CH651833A5 - Pyrido(1,4)benzodiazepines phenyl-substituees methanones correspondantes et medicaments les contenant. - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouvelles pyrido-[l,4]-benzo-diazépines phénylsubstituées, les méthanones correspondantes et les médicaments antidépresseurs les contenant.

Le brevet britannique N° 907646 décrit la préparation de certaines dibenzodiazépines substituées par des radicaux phényles sur le carbone et par des radicaux alkyles ou aminoalkyles sur l'atome d'azote de pontage entre les cycles phényles.

Greig, M.E. et coll., dans «J. Med. Chem.», 14, N° 2, p. 153 (1971) décrivent des dibenzodiazépines semblables à celles décrites dans le brevet précité utiles contre le choc anaphylactique.

Le brevet japonais N° 73/43 520 («C.A.», 80: 133501n) décrit des 6-phényl-2,3,4,4a-tétrahydro-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépines ayant une activité anticonvulsivante que l'on prépare par exemple à partir de 2-aminobenzophénones et d'Ornithine.

Les nouvelles pyrido-[l,4]-benzodiazépines de l'invention répondent à la formule (I) :

Ar

(H)

où:

R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, —alk1—NR'R2 ou — alk1—N=CH—OC2H5;

R1 et R2 sont choisis parmi le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou — C(0)0 — alkyle inférieur, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux 1-phtalimido, 1-pyrrolidinyle, 4-morpholino, 1-pipérazino et pipérazine-l-yle 4-subs-titué;

Ar est choisi parmi le groupe constitué par les radicaux 2-, 3- et 4-pyridinyle, 2- ou 3-thiényle, phényle ou phényl substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi les radicaux halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou nitro pouvant être semblables ou différents;

alk1 représente une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée comportant 1 à 8 atomes de carbone;

Z est choisi parmi un atome d'hydrogène et les radicaux halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy ou nitro ;

Y est choisi parmi le groupe constitué par un atome d'hydrogène ou un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxy qui peuvent être semblables ou différents;

n est égal à 0 ou 1 et, lorsqu'il est égal à 0, le trait discontinu est une double liaison,

et leurs sels d'addition d'acides.

Les composés de formule (I) sont utiles comme antidépresseurs pour traiter les dépressions ou comme intermédiaires pour la préparation d'autres composés de formule (I).

Les nouvelles [2-[(aminopyridinyl)amino]phényl]arylméthanones intermédiaires (ou précurseurs) qui se forment dans le mélange réac-tionnel avant la cyclisation en diazépines et qui sont de plus utiles comme antidépresseurs pour le traitement des dépressions sont représentées par la formule (II):

H

où Ar, Z et Y ont la même définition que ci-dessus, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie.

Dans la définition complémentaire des symboles des formules ci-dessus et partout où elles apparaissent dans la présente description et dans les revendications, certaines expressions répondent aux définitions suivantes.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 833

4

La chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée de raccordement alk1 contenant 1 à 8 atomes de carbone est par exemple un radical méthylène (—CH2), éthylène (—CH2—CH2—), propylène (-CH2CH2CH2-), éthylidène

[—CH—], 1,2-propylène [—CH —CH2 ou

I I

ch3 ch3

h ch3

I i

—CH2 — C—], isopropylidène [—C—] ou

I I

ch3 ch3

1,3-butylène [—CH—CH2 — CH2 — ] et similaires.

I

ch3

Le terme alkyle inférieur englobe les radicaux hydrocabonés à chaîne droite ou ramifiée comportant jusqu'à 8 atomes de carbone inclusivement tels que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle, iso-pentyle, hexyle, heptyle, octyle et similaires.

Le terme halogéno englobe les radicaux chloro, bromo, fluoro, et iodo et de préférence chloro, bromo et fluoro.

Le terme pipêrazine-l-yle 4-substitué désigne une pipérazine substituée en position 4 par un groupe de blocage alkyle inférieur ou alkylcarbonyle que l'on peut ensuite éliminer pour obtenir la pipérazine non substituée.

Les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie sont les sels formés par les pyridobenzodiazépines de l'invention avec un acide quelconque compatible avec la physiologie des animaux à sang chaud, ces sels étant formés avec des acides forts ou faibles. On peut citer comme exemples d'acides forts les acides chlorhydrique, sulfu-rique et phosphórique. On peut citer comme exemple d'acides faibles les acides fumarique, maléique, succinique, oxalique, cyclo-hexamique et similaires.

Les 6-aryl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépines et leurs dérivés 5,6-dihydro englobés par la formule (I) répondent à la formule (Iw) :

Ar

CH)

R

Les 6-aryl-l lH-pyrido-[3,4-b]-[l,4]-benzodiazépines et leurs dérivés 5,6-dihydro englobés par la formule (I) répondent à la formule (Ix):

Ar

(H)

Les 10-aryl-5H-pyrido-[4,3-b]-[l,4]-benzodiazépines et leurs dérivés 10,11-dihydro englobés par la formule (I) répondent à la formule (Iy):

Ar

(H)

Les 10-aryl-5H-pyrido-[3,2-b]-[l,4]-benzodiazépines et leurs dérivés 10,11-dihydro englobés par la formule (I) répondent à la formule (Iz) :

Ar

(H)

(H)

R

Dans toutes les formules (Iw) à (Iz), les symboles R, Ar, Z et Y ont la même définition que précédemment.

Pour évaluer l'activité antidépressive des composés de l'invention, on a utilisé de la façon suivante le mode opératoire décrit par Englehardt, E.L. et coll., «J. Med. Chem.», 11(2): 325 (1968) qui, auparavant, a mis en évidence l'utilité de composés pour le traitement de la dépression chez l'homme: on administre 200 mg/kg du composé à étudier à cinq souris femelles adultes (souche ICR-DUB) par voie intrapéritonéale 30 min avant l'administration d'une dose provoquant une ptôsis (32 mg/kg i.p.) de tétrabénazine (sous forme de méthanesulfonate). 30 min après, on évalue sur chaque animal la présence ou l'absence d'une fermeture complète des paupières (ptoôsis). On peut établir une dose efficace médiane (DEä0) pour chaque composé étudié relativement à l'inhibition de la dépression provoquée par la tétrabénazine chez la souris, selon la technique décrite par Litchfield et coll., «J. Pharmacol. Exp. Therap.», 96: 99-113(1949).

Les composés de l'invention englobés par la formule (I) qui ont une activité antidépressive dans l'essai précédent répondent à la formule (Ip) :

Ar

CH)

(H)

■

R

dans laquelle:

R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alk1 — N — R1 R2 ;

R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux 1-pyrrolidinyle, 4-morpholinyle, 1-pipérazinyle ou 4-alkyl inférieur-pipérazine-1-yle;

Ar représente un radical 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2- ou 3-thiényle, phényle ou phênylsubstitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi les radicaux halogéno, alkyl inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyl ou nitro pouvant être semblables ou différents;

alk1 représente une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée comportant 1 à 8 atomes de carbone;

Z représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy ou nitro;

Y représente un atome d'hydrogène ou un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxy pouvant être semblables ou différents;

n est égal à 0 ou à 1 et, lorsque n est égal à 0, le trait discontinu est une double liaison,

et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie.

Les composés de formule (Ip) où R représente — alk1—NR^2 et R1 et R2 représentent un radical alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène se sont révélés avoir peu d'effets secondaires antihista-miniques, anticholinergiques et cardiotoxiques lorsqu'on les a étudiés sur l'animal.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

651 833

Les pyridobenzodiazépines préférées utiles dans le procédé de traitement de la dépression sont les suivantes :

Exemple N°

Ingrédient actif (base libre)

9

N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

benzodiazépine-11-propanamine

23

6-(4-fluorophényl)-N,N-diméthyl-11 H-pyrido-

[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine

25

6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazé-

pine-11-propanamine

28

N-méthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

benzodiazépine-11-propanamine

52b

6-(2-chlorophényl)-N,N-diméthyl-11 H-pyrido-

[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine

Certains des composés de formule (I) dans lesquels le symbole R comporte un fragment phtalimido, chloro, carbamoyle ou imidate sont des intermédiaires plutôt que des agents antidépresseurs.

L'invention a donc pour objet:

de nouvelles 6-aryl-llH-pyrido-[l,4]-benzodiazêpines ayant une activité antidépressive;

des procédés de traitement de la dépression et des compositions pharmaceutiques utiles à cet effet, et de nouveaux intermédiaires pour préparer des 1 lH-pyrido-[l,4]-benzodiazépines arylsubstituées qui sont des antidépresseurs, certains de ces intermédiaires ayant également une activité antidépressive.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit du meilleur mode de mise en pratique de l'invention et des revendications jointes.

L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée.

L'invention concerne de nouvelles pyridobenzodiazépines et des intermédiaires de type méthanone représentés par les formules (I) et (II), ainsi que des compositions les contenant et l'emploi de ces composés comme antidépresseurs ou comme intermédiaires dans la préparation d'autres composés antidépresseurs.

Description de la préparation des composés

La séquence réactionnelle de préparation des composés de l'invention est illustrée par le schéma 1. D'autres procédés de préparation de certains composés de formule (I) sont représentés par les schémas 2, 3 et 4.

Mëthanones, formule (II), voir schéma 1

On prépare les méthanones intermédiaires par chauffage d'un mélange de l'halogénoaminopyridine et d'une aminobenzophénone pendant une durée plus brève que celle nécessaire pour la cyclisation en pyridobenzodiazépine, comme indiqué par l'analyse de spectro-scopie de masse par ionisation chimique. Pour les [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]méthanones, les conditions nécessaires sont environ 1 à 1,5 h à 170-200° C. On peut isoler, si on le désire, les méthanones contituant le produit principal par refroidissement et addition d'un solvant organique approprié, tel que par exemple le chlorure de méthylène, qui dissout les matières de départ n'ayant pas réagi et certains composés cyclisés (la) suivis des techniques habituelles d'isolement, telles que le partage entre le solvant et une base aqueuse ou une base aqueuse méthanolique suivi d'un lavage, d'un séchage, d'une évaporation de la couche de solvant et d'une recristallisation dans un solvant approprié.

Pyridobenzodiazépines non substituées, formules (la) et (Ia-I) (R = H), voir schéma 1

On peut, de plus, chauffer dans un solvant aprotique les composés (II) purifiés ou les composés (II) bruts pour les cycliser en composés de formule (la) et éliminer l'eau du mélange réactionnel de façon classique, par exemple à reflux avec un piège à eau de Dean-Stark. Cependant, il n'est pas nécessaire d'arrêter le chauffage au stade intermédiaire; généralement, il suffit de poursuivre le chauffage du mélange réactionnel d'origine, c'est-à-dire de (III) + (IV), pendant une période plus importante pendant laquelle la cyclisation de (la) s'effectue. Dans le stade de cyclisation, quelle que soit la façon dont on opère, la relation entre la température et le temps varie dans une certaine mesure selon les composés réagissants utilisés et il suffit de chauffer pendant une durée suffisante pour obtenir le produit désiré, comme indiqué par la spectrométrie de masse par ionisation chimique. On purifie les pyridobenzodiazépines non substituées par partage entre un solvant approprié tel que le chlorure de méthylène et une base aqueuse, lavage et séchage de la couche de solvant, évaporation et Chromatographie dans un système solvant approprié tel qu'un mélange acétone/benzène. On peut préparer la dihydrodiazépine correspondante par réduction par la borocyanhy-drine sodique.

Pyridobenzodiazépines substituées, formules (Ib) et (Ib-1) (R = alkyle inférieur), voir schéma 1

On alkylamine les composés de formule (la) ou (Ia-1) où R représente un atome d'hydrogène ou on introduit des radicaux qui conduisent à une alkylamination par réaction d'abord avec l'hydrure de sodium puis avec un composé réagissant approprié représenté par la formule halogéno—alk1 —Q où alk1 a la signification précédemment indiquée et Q a la même définition que dans le schéma 1. On ajoute les composés en suspension dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide à une suspension agitée d'hydrure de sodium dans le même solvant. On ajoute le composé réagissant halogéno—alk1 —Q (agent d'alkylamination ou agent conduisant à une alkylamination) au voisinage de la température ordinaire et on agite le mélange réactionnel pendant une durée telle que la réaction s'achève, comme déterminé par exemple par Chromatographie en couche mince. On décompose l'hydrure de sodium n'ayant pas réagi par addition d'eau et on extrait le produit avec un solvant approprié, tel que le chlorure de méthylène, puis on extrait la couche de solvant avec un acide aqueux et on isole le produit de la couche aqueuse par neutralisation et réextraction par le chlorure de méthylène, suivie d'une évaporation et d'une précipitation, de préférence sous la forme d'un sel d'addition, tel que le fumarate, le chlorhydrate, l'oxalate, le maléate et similaires. Généralement, après avoir obtenu et purifié un sel d'addition d'acide, on peut régénérer la base libre par partage du sel entre une base aqueuse et un solvant approprié tel que le chlorure de méthylène et évaporation de la couche de chlorure de méthylène. On peut préparer les dihydro-diazépines correspondantes par réduction par la borocyanhydrine sodique. Sinon, on peut transformer les composés de formule (Ib) où Q représente un radical halogéno en composés où Q représente —N—(alkyl inférieur^ par réaction avec une dialkylamine appropriée comme indiqué par le schéma 2.

On prépare les aminés primaires de formule (le) (R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hydrogène) à partir des dérivés de type —alk1 — co-(l -phtalimido), comme indiqué par le schéma 1, par réaction avec l'hydrate d'hydrazine selon la méthode décrite dans «Org. Syn. Coll.», vol. III, pp. 151-153. Généralement, une durée de reflux d'environ 2 à 3 h suffît, puis on ajoute un acide aqueux et on filtre le mélange. On isole les dérivés de type —alk1 — aminés primaires avec des solvants appropriées, tels que l'alcool isopropylique. Les sels que l'on préfère dans ce stade d'isolement sont les chlorhydrates et les chlorhydrates hydratés. On peut obtenir les dihydrodiazépines correspondantes par réduction avec la borocyanhydrine sodique.

On peut préparer les —alk1 — ra-monoalkylamines (formule le); par exemple R1 = méthyle, R2 = hydrogène, comme indiqué dans le schéma 1 par réaction des dérivés —alk1 —NH2 primaires (le) ou (Ic-1) avec de l'orthoformiate de triéthyle à reflux pendant une période suffisante pour former un ester d'acide méthanimidique (Id) que l'on fait ensuite réagir avec du borohydrure de sodium. On décompose le borohydrure n'ayant pas réagi avec de l'eau et on extrait

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 833

6

le produit avec un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle et on peut purifier par Chromatographie sur colonne et partage avec un solvant basique. Dans le stade d'isolement, les chlorhydrates constituent les sels préférés. Le procédé est illustré plus en détail par les exemples 27 et 28. On peut ensuite préparer les dihydrobenzodiazé-pines correspondantes par réduction avec la borocyanhydrine sodique.

On peut préparer également les —alk1 — co-monométhylamines par réaction de l'amine primaire avec le chloroformiate d'éthyle comme dans l'exemple 29, puis réduire avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, comme illustré par le schéma 3.

Une autre possibilité plus générale d'introduction de radicaux —alk1 — ca-monoalkylamines inférieures consiste à passer par le

O

II

radical —alk1—N—C—O— alkyle inférieur. Voir le schéma 1.

I

alkyle inférieur

5

Toutes les formules (la), (Ia-1), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), (Ib-4), (le), (Ic-1), (Ic-2), (Id), (le), (Ie-1) sont englobées par la formule (I).

On obtient les composés de formule (I) où le fragment — NR1!*.2 10 est un radical 1-pipérazinyle non substitué par hydrolyse d'un composé de formule (I) où —NRSR2 est un radical pipérazino substitué en position 4 par un radical alkylcarbonyle, tel que tert.-butoxycarbonyle.

y

SCHEMA 1

C_Ar

NHz

-Nffe halqgéni III IV

Période de chauffage

Chauffage prolongé

-Hj.0

■y SîaBHaCN, I acide

H V

Xa-J

chauffage additionnel lorsque n - 0

NaH + solvant halogéno-alk^-Q

ofi®

lorsque Q est (1-phtalimido)

hydrate d'hydrazine alcoolique

Ie-1 alkI-N-CH3

lorsque n = n iH)

NaBH3CN, acide

Id alOc1-K=CH-OCEH3

NEBH«

le

*Q est choisi parmi les radicaux N-(alkyle inférieur)2, 1-pyrroli-dinyle, 1-pipéridinyle, pipérazine-l-yle4-substitué, 4-morpholino,

O

II

1-phtalimido, —N—C —O—alkyle inférieur, ou halogéno.

alkyle inférieur

651 833

SCHEMA 2

SCHEMA 3

y

SCHEMA 4

La préparation des nouvelles [(aminopyridyl)aminophénylarylj-méthanones qui sont des intermédiaires de la préparation des pyri-do-[l,4]-benzodiazépines phénylsubstituées est illustrée relativement aux intermédiaires 1 à 16 suivants. Les structures des intermédiaires sont illustrées par le tableau 1.

Préparation de méthanones intermédiaires Intermédiaire 1 :

[ 2-[ f 3-Amino-2-pyridinyl) amino JphénylJphénylméthanone

On chauffe à 180° C sous atmosphère d'azote pendant 1,5 h un mélange agité de 39,4 g (0,020 mol) de 2-aminobenzophénone et 28,3 g (0,22 mol) de 3-amino-2-chloropyridine. On laisse le mélange refroidir quelque peu et on ajoute lentement 200 ml de chlorure de méthylène. Après 3 h d'agitation et une nuit de repos à la température ordinaire, on sépare par filtration 40,1 g de solide que l'on recristallise deux fois dans un mélange de méthanol et d'éther iso-propylique pour obtenir 4,3 g d'un produit qui est vraisemblablement le chlorhydrate; F. 187-190° C. On dissout ce solide dans un

50 mélange d'eau et de méthanol, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'éther isopropylique (charbon) pour obtenir 2,1 g de 55 produit; F. 91-93° C. Avant l'analyse, on sèche pendant une nuit à la température ordinaire/0,026 mbar.

Analyse pour CiaH!5N30:

Calculé: C 74,72 H 5,23 N 14,52%

60 Trouvé: C 74,94 H 5,23 N 14,69%

Intermédiaire 2:

[2-[ (3-Amino-2-pyridinyl) amino ]-4-chlorophénylJphénylméthanone

On chauffe à 180° C sous atmosphère d'azote pendant 2,5 h un 65 mélange agité de 23,2 g (0,1 mol) de 2-amino-4'-chlorobenzophé-none et 14,2 g (0,11 mol) de 3-amino-2-chloropyridine. Le mélange se solidifie par refroidissement à la température ordinaire et on le divise avec une spatule. On met le solide en suspension dans 100 ml

651833

8

de chlorure de méthylène et on recueille par filtration. On dissout le gâteau de filtre dans un mélange d'eau et de méthanol, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on extrait deux fois par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On triture dans l'éther isopropylique le résidu qui a cristallisé et on recueille le solide (16,7 g) par filtration. On recristallise un échantillon de 3 g dans l'éther isopropylique pour obtenir 1,6 g de produit; F. 153-155° C.

Analyse pour C18H14C1N30:

Calculé: C 66,77 H 4,36 N 12,98%

Trouvé: C 67,06 H 4,36 N 13,17%

Intermédiaire 3:

[2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-méthylphényl)métha-

none

On chauffe sous atmosphère d'azote à 180° C pendant 2,0 h un mélange agité de 20,0 g (0,095 mol) de 2-amino-4'-méthylbenzophé-none et 13,95 g (0,104 mol) de 3-amino-2-chloropyridine (96%). On refroidit le mélange pour former un solide vitreux que l'on divise et triture dans du chlorure de méthylène, puis on agite le mélange pendant une nuit. On recueille le solide par filtration et on le dissout dans du méthanol chaud. On alcalinise la solution avec de l'hydroxyde de sodium 3N, on dilue avec 500 ml d'eau et on extrait trois fois avec 250 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On recristallise deux fois dans un mélange de benzène et d'isooctane le résidu qui cristallise par repos pour obtenir 4,2 g de produit; F. 126-127,5° C.

Analyse pour C19H17N30:

Calculé: C 75,23 H 5,65 N 13,85%

Trouvé: C 75,81 H 5,69 N 13,96%

Intermédiaire 4:

[2-[ (3-Amino-2-pyridinyl) amino J-5-chlorophénylJ-f2-chloro-phênyl)mêthanone

On chauffe à 190° C sous atmosphère d'azote pendant 5,5 h un mélange agité de 20,0 g (0,156 mol) de 3-amino-2-chloropyridine et 37,3 g (0,14 mol) de 2-amino-2',5-dichlorobenzophénone. La Chromatographie en couche mince (alcool méthylique à 5% dans le benzène sur gel de silice) indique qu'il ne s'est pratiquement pas produit de réaction. On agite le mélange pendant une nuit à 190° C, on refroidit quelque peu et on ajoute avec précaution 100 ml de chlorure de méthylène. On agite la suspension pendant 2 h et on sépare par filtration le solide noir formé. On met le solide en suspension dans 500 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 300 ml d'hydroxyde de sodium dilué. Il se forme une émulsion et on filtre le mélange, puis on laisse les couches se séparer. On lave la couche de chlorure de méthylène avec deux portions de 250 ml d'eau pour l'extraire, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans le benzène et on filtre sur une colonne de 300 g de Florisil pour éliminer une matière ayant un Rf faible. On combine toutes les fractions et on évapore sous pression réduite. La Chromatographie en couche mince montre la présence de deux composants principaux dont celui dont la tache à Rf le plus faible prédomine. On dissout le résidu dans le benzène et on Chromatographie sur une colonne garnie de 600 g de Florisil dans du benzène. On élue avec de l'acétone à 1 % dans le benzène la matière ayant le Rf le plus élevé. Après évaporation, on triture le résidu dans le benzène et on recristallise dans un mélange de benzène et d'isooctane pour obtenir 2,7 g de produit; F. 162-164° C.

Analyse pour C18H13C12N30:

Calculé: C 60,35 H 3,66 NI 1,73%

Trouvé: C 60,67 H 3,67 NI 1,77%

Intermédiaires 5a à 5u:

Selon les modes opératoires décrits pour l'intermédiaire 3 et en remplaçant la 2-amino-4'-méthylbenzophénone par des quantités molaires égales des composés suivants:

la 2-amino-4'-éthylbenzophénone, la 2-amino-4'-isopropylbenzophénone, la 2-amino-4'-bromobenzophénone, la 2-amino-3'-fluorobenzophénone,

io la 2-amino-4'-éthoxybenzophénone, la 2-amino-4'-nitrobenzophénone, la 2-amino-4'-trifluorométhylbenzophénone, la 2-amino-3'-méthylbenzophénone, la 2-amino-3'-éthylbenzophênone, 15 la 2-amino-3'-mêthoxybenzophénone, la 2-amino-3'-éthoxybenzophénone, la 2-amino-2'-nitrobenzophénone, la2-amino-3'-trifiuorométhylbenzophénone, la 2-amino-2'-méthylbenzophénone, 20 la 2-amino-2'-éthylbenzophénone, la 2-amino-2'-méthoxybenzophénone, la 2-amino-2',4'-dichlorobenzophénone, la 2-amino-3',4',5'-triméthoxybenzophénone, la 2-amino-2'-fluorobenzophénone, 25 la 2-amino-2'-chlorobenzophénone, et la 2-amino-2'-bromobenzophénone,

on obtient:

a) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-éthylphényl)-30 méthanone,

b) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-isopropylphényl)-méthanone,

c) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phênyl]-(4-bromophényl)-méthanone,

35 d) la [2-[(3-amino-2-pyridinyI)ammo]phényl]-(3-fluorophényl)-méthanone,

e) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-éthoxyphényl)-méthanone,

f) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-nitrophényl)métha-40 none,

g) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-trifluorométhyl-phényl)méthanone,

h) la [2-[(3-amino-2-pyridmyl)ammo]phényl]-(3-méthylphényl)-méthanone,

45 i) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-éthylphényl)métha-none,

j) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-méthoxyphényl)-méthanone,

k) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-éthoxyphényl)-50 méthanone,

1) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-nitrophényl)métha-none,

m) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-trifluorométhyl-phényl)méthanone, 55 n) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-méthylphényl)-méthanone,

o) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-éthylphényl)métha-none,

p) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phênyl]-(2-méthoxyphényl)-60 méthanone,

q) la[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2,4-dichlorophényl)-méthanone,

r) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3,4,5-triméthoxy-phényl)méthanone, « s) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényI]-(2-fïuorophényI)-méthanone,

t) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-chlorophényl)-méthanone, et

9

651 833

u) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-bromophênyl)-méthanone.

Intermédiaires 6a à 6o:

Selon les modes opératoires décrits pour l'intermédiaire 2 et en remplaçant la 2-amino-4-chlorobenzophénone par des quantités molaires égales des composés suivants :

la 2-amino-5-chlorobenzophénone, la 2-amino-6-chlorobenzophénone, la 2-amino-4-fluorobenzophénone, la 2-amino-4-bromobenzophénone, la 2-amino-4-trifluorométhylbenzophénone, la 2-amino-4-méthylbenzophénone, la 2-amino-5-méthylbenzophénone, la 2-amino-6-méthylbenzophénone,

la 2-amino-4-éthylbenzophénone, la2-amino-4-méthoxybenzophénone, la 2-amino-4-éthoxybenzophénone,

la 2-amino-4-nitrobenzophénone,

la 2-amino-5-nitrobenzophénone,

la 2-amino-3-méthylbenzophénone, et la 2-amino-3-chlorobenzophénone,

on obtient:

a) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-chlorophényl]phényl-méthanone,

b) la [2-[(3-amino-2-pyridinyI)amino]-6-chlorophényl]phényl-méthanone,

c) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-fluorophényl]phényl-méthanone,

d) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-bromophényl]phényl-méthanone,

e) la [2-[(3-amino-2-pyridmyl)amino]-4-trifluorométhylphényl-]phénylméthanone,

f) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-méthylphényl]phényl-méthanone,

g) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)ammo]-5-méthylphényl]phényl-méthanone,

h) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-6-méthylphényl]phênyl-méthanone,

i) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-éthylphényl]phényl-

méthanone,

j) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-méthoxyphényl]phényl-méthanone,

k) la [2-[(3-ammo-2-pyridinyl)amino]-4-éthoxyphényl]phényl-méthanone,

1) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-nitrophényl]phényl-méth anone,

m) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-nitrophényl]phényl-méthanone,

n) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-3-méthylphényl]phényl-méthanone, et o) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-3-chlorophényl]phényl-méthanone.

Intermédiaires 7a à 7c:

Selon le mode opératoire de la préparation 1 et en remplaçant la 3-amino-2-chloropyridine par des quantités molaires égales des composés suivants :

la 4-amino-3-chloropyridine,

la 3-amino-4-chloropyridine, et la 2-amino-3-chloropyridine,

on obtient:

a) la [2-[(4-amino-3-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone,

b) la [2-[(3-amino-4-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, et c) la [2-[(2-amino-3-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone.

Intermédiaires:

[2-[ ( 3-Amino-2-pyridinyl)amino Jphényl]- ( 3-chloro-phényl) méthanone

On chauffe à 180° C pendant 2 h un mélange agité de 35 g (0,152 mol) de 2-amino-3'-chlorobenzophénone et 23,4 g (0,182 mol) de 3-amino-2-chloropyridine. On laisse la masse fondue chaude refroidir à 110° C, puis on ajoute goutte à goutte 100 ml de toluène chaud en agitant énergiquement. On laisse le mélange refroidir en l'agitant à 30° C et on ajoute 50 ml de chlorure de méthylène. Après encore 0,5 h d'agitation, on filtre le mélange et on met le gâteau de filtre en suspension dans du chlorure de méthylène en agitant pendant 0,5 h et on sépare le chlorure de méthylène par filtration. On dissout partiellement le gâteau de filtre contenant le produit (25,4 g) dans du méthanol chaud (volume total 150 ml) et on ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux à 50% jusqu'à ce que le mélange soit alcalin. On ajoute de l'eau glacée et on extrait la solution par le chlorure de méthylène. On lave cet extrait dans le chlorure de méthylène avec de l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore à sec. On dissout le résidu dans l'alcool isopropylique et on fait bouillir avec du charbon. On filtre le mélange et on concentre pour obtenir une première récolte de cristaux pesant 16 g (33%). On recristallise une portion des cristaux dans l'alcool isopropylique pour obtenir un solide rouge brique fondant à 119-120° C.

Analyse pour C18H14N30C1:

Calculé: C 66,77 H 4,36 N 12,98%

Trouvé: C 66,78 H 4,42 N 12,94%

Intermédiaire 9:

[2-[ ( 3-Amino-2-pyridinyl) amino jphényl]-( 4-fluoro-phényl) méthanone

On chauffe à 175-180° C pendant 2,5 h un mélange agité de 35 g (0,163 mol) de 2-amino-4'-fluorobenzophénone et 27 g (0,21 mol) de 3-amino-2-chloropyridine. On laisse le mélange refroidir à 110° C, puis on ajoute 100 ml de toluène chaud. Après refroidissement à 50° C, on ajoute 50 ml de chlorure de méthylène. On décante la couche de solvant pour laisser une masse solide noire qu'on dissout dans du méthanol chaud. On réduit le volume de la solution de moitié et on laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On filtre le mélange et on lave deux fois le gâteau de filtre en le mettant en suspension dans du chlorure de méthylène. Le solide brut produit pèse 22,5 g. On dissout le solide dans du méthanol et on alcalinise avec une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange par le chlorure de méthylène et on sèche l'extrait puis on le concentre. On cristallise deux fois le résidu dans l'alcool isopropylique en décolorant par ébullition avec du charbon la seconde fois pour obtenir 14 g (28%) d'un solide rouge orangé; F. 121,5-122,5° C.

Analyse pour CI8H14N3OF:

Calculé: C 70,35 H 4,59 N 13,67%

Trouvé: C 70,23 H 4,59 N 13,64%

Intermédiaire 10:

J 2-[ ( 3-Amino-2-pyridinyl) amino Jphényl]- (2-thiényl) méthanone

Selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 9, on fait réagir la (2-aminophényl)-(2-thiényl)méthanone, préparée selon le

Intermédiaire 13:

[ 2-[ ( 3-A mino-2-pyridinyl) amino Jphényl]- ( 3-pyridinyl) méthanone

On prépare le composé désiré par réaction de la (2-amino-phényl)-(3-pyridinyl)méthanone préparée comme décrit par Abra-movitch R.A. & Tertzakian, G., «Tetrahedron Letters», 1963, 1511-15 et Abramovitch, R.A. et coll., «Can. J. Chem.», 43(4), 725-31 ( 1965) avec la 3-amino-2-chloropyridine.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651833

10

Intermédiaire 14:

[2-[ (3-Amino-2-pyridinyl) amino JphénylJ- ( 4-pyridinyl) méthanone

On prépare le composé désiré par réaction de la (2-amino-phényl)-(4-pyridinyl)méthanone préparée comme décrit par Nann, AJ. et Schofield, K., «J. Chem. Soc.», 1952, 583-9 avec la 3-amino-2-chloropyridine.

Intermédiaires 15a à 15g:

Selon le mode opératoire décrit pour la préparation 1 et en remplaçant la 3-amino-2-chloropyridine par des quantités équimolaires des composés suivants:

la 3-amino-2-chloro-4-méthylpyridine, la 3-amino-2-chloro-5-méthylpyridine, la 3-amino-2-chloro-6-méthylpyridine, la 3-amino-2-chloro-5,6-diméthylpyridine, la 3-amino-2-chloro-6-méthoxypyridine, la 3-amino-4-chloro-2-méthylpyridine, et la 3-amino-2-chloro-5-méthoxypyridine,

on obtient:

a) la [2-[(3-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phényl-méthanone,

b) la [2-[(3-amino-5-méthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phényl-méthanone,

c) la [2-[(3-amino-6-méthyl-2-pyridinyl)amino]phényI]phényl-méthanone,

d) la [2-[(3-amino-5,6-diméthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phényI-méthanone,

e) la [2-[(3-amino-6-méthoxy-2-pyridinyl)amino]phényl]phényl-méthanone,

f) la [2-[(3-amino-2-mèthyl-4-pyridinyl)amino]phényl]phényl-méthanone, et g) la [2-[(3-amino-5-méthoxy-2-pyridinyl)amino]phényl]phényl-méthanone.

Intermédiaires 16a à 16f:

Selon le mode opératoire décrit pour la préparation 1 et en remplaçant la 3-amino-2-chloropyridine par des quantités équimolaires des composés suivants:

la 2-amino-3-chloro-5-méthylpyridine, la 2-amino-3-chloro-4,6-diméthylpyridine, la 2-amino-3-chloro-5-éthylpyrid'ine, la4-ammo-3-chloro-5-méthylpyridine, la 4-amino-3-chloro-2,6-diméthylpyridine, et la 4-amino-3-chloro-2-mêthylpyridine,

on obtient:

a) la [2-[(2-amino-5-méthyl-3-pyridinyl)amino]phényl]phényl-méthanone,

b) la [2-[(2-amino-4,5-diméthyl-3-pyridinyl)amino]phényl]phényl-

méthanone,

c) la [2-[(2-amino-5-éthyl-3-pyridinyl)amino]phényl]phényl-méthanone,

d) la [2-[(4-amino-5-mêthyl-3-pyridinyl)amino]phényl]phényl-méthanone,

e) la [2-[(4-amino-6-méthyl-3-pyridinyl)amino]phényl]phényl-méthanone, et f) la [2-[(4-amino-2-méthyl-3-pyridinyl)amino]phényl]phényl-méthanone.

La préparation des nouvelles pyrido-[l,4]-benzodiazépines phé-nylsubstituées de l'invention et le nouveau procédé sont illustrés plus en détail par les exemples suivants. Les structures des composés des exemples sont illustrées par le tableau 2. Ces exemples ne limitent en rien le cadre de l'invention.

Exemple 1:

6-Phényl-l lH-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4 J-benzodiazépine

On chauffe sous atmosphère d'azote à 190° C pendant 1,75 h un mélange de 19,7 g (0,1 mol) de 2-aminobenzophénone et 15,0 g

(0,12 mol) de 3-ammo-2-chloropyridine. On refroidit le mélange à la température ordinaire et on le soumet à un partage entre de l'hydr-oxyde de sodium aqueux 3N et du chlorure de méthylène. On lave à l'eau les extraits dans le chlorure de méthylène combinés, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu, 32,7 g, dans du benzène et on Chromatographie sur une colonne garnie de Florisil dans le benzène en éluant avec du benzène et des mélanges de 1 à 2% d'acétone dans le benzène. Après évaporation, on cristallise le solide dans le benzène pour obtenir 7,3 g de produit; F. 106-108° C.

Analyse pour C18HI3N3 :

Caclulé: C 79,68 H 4,83 N 15,49%

Trouvé: C 79,70 H 4,81 N 15,42%

Exemple 2:

8-Chloro-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[1,4J-benzodiazépine

On chauffe à 200° C (au bain d'huile) pendant 0,75 h sous atmosphère d'azote un mélange de 15,0 g (0,0647 mol) de 2-amino-5-chlorobenzophénone et 9,1 g (0,068 mol) de 3-amino-2-chloro-pyridine. On refroidit le mélange et on ajoute du chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 1 h, puis on laisse reposer pendant une nuit. On sépare par filtration le précipité solide brun pesant 8,7 g. On évapore le filtrat sous pression réduite. On combine le résidu avec le solide brun et on soumet à un partage entre de l'hydr-oxyde de sodium aqueux et du chlorure de méthylène, puis on isole le produit brut comme dans l'exemple I, si ce n'est que le solvant de cristallisation est l'éthanol. Après recristallisation dans l'éthanol et séchage pendant une nuit à 82e C/0,13 mbar, on obtient 3,0 g de produit; F. 156,5-158,5° C.

Analyse pour C18H12C1N3 :

Calculé: C 70,71 H 3,96 N 13,74%

Trouvé: C 70,24 H 4,01 N 13,76%

Exemple 3:

9-Chloro-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[ 1,4J-benzodiazépine

On chauffe à reflux une nuit sous atmosphère d'azote une suspension de 6,6 g (0,02 mol) de [2-[(3-ammo-2-pyridyl)amino]-4-chlorophényljphénylméthanone (intermédiaire 2) dans 200 ml de toluène. On filtre le mélange réactionnel à chaud et on chauffe à nouveau le filtrat à la température de reflux. On sépare par filtration le précipité formé par refroidissement à la température ordinaire et on le recristallise dans le benzène, puis on le sèche pendant 4 h à 97-98° C/0,13 mbar et pendant une nuit à la température ordinaire/0,13 mbar pour obtenir 3,7 g de produit; F. 250,5 à 252° C. L'analyse élémentaire du carbone est élevée et on sèche à nouveau le produit à 139° C (xylènes dans un pistolet de séchage) pendant 8 h. Bien que l'analyse du carbone demeure élevée, le spectre de résonance magnétique nucléaire protonique et le spectre de masse correspondent à la structure proposée.

Analyse pour C16H12C1N3:

Calculé: C 70,71 H 3,96 N 13,74%

Trouvé: C 71,46 H 4,06 N 13,46%

Exemple 4:

8-Chloro-6- ( 2-chlorophényl ) -5,6-dihydro-llH-pyrido-[2,3-b J-J1.4 J-benzodiazépine

On élue à nouveau la colonne de Florisil dans la préparation de l'intermédiaire 4 avec de l'acétone à 10-15% dans le benzène et du méthanol à 5-25% dans le benzène pour obtenir deux fractions du composé désiré dans le présent exemple, pesant respectivement 6,4 g et 5,7 g, la seconde étant nettement impure. On recristallise la fraction de 6,4 g dans un mélange de benzène et d'isooetane pour obtenir 3,7 g de solide; F. 203-206° C (décomposition) que l'on identifie par la spectrométrie de masse par ionisation chimique ainsi que

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

651833

la résonance magnétique nucléaire — 'H et — 13C comme la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-5,6-dihydro-11 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine.

Exemple 5:

6-(4-Chlorophényl)-llH-pyrido-[ 2,3-b ]-[ 1,4 J-benzodiazépine

On chauffe pendant 1,5 h à 180° C sous atmosphère d'azote un mélange de 23,2 g (0,10 mol) de 2-amino-4'-chlorobenzophénone et 14,7 g (0,11 mol) de 3-amino-2-chloropyridine (96%). On refroidit le mélange à la température ordinaire et on ajoute du chlorure de méthylène. Après 30 min d'agitation, on sépare la matière solide par filtration et on la triture dans de l'éthanol chaud à 95% en volume. On recueille par filtration la matière insoluble résiduelle et on la recristallise dans un mélange de benzène et d'isooctane pour obtenir 2,7 g de produit; F. 203-204,5° C. Avant l'analyse, on chauffe pendant une nuit à 97-98° C/0,13 mbar.

Analyse pour C18HI2C1N3 :

Calculé: C 70,71 H 3,96 N 13,74%

Trouvé: C 70,76 H 3,92 N 13,95%

Exemple 6:

6-( 4-Méthylphényl)-l lH-pyrido-[ 2,3-b ]-[l,4J-benzodiazépine

On traite avec une quantité catalytique d'acide p-toluène-sulfonique une solution de 3,6 g (0,012 mol) de [2-[(3-amino-2-pyridyl)amino]phényl]-(4-méthylphényl)méthanone dans 100 ml de toluène anhydre et on porte à reflux pendant une nuit en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On filtre le mélange réactionnel à chaud. Le produit précipite dans le filtrat lorsqu'on le refroidit à la température ordinaire et on le recueille par filtration. Après évaporation du solvant, le solide pèse 2,5 g; F. 203,5-205° C (décomposition).

Analyse pour C19H1SN3:

Calculé: C 79,98 H 5,30 N 14,73%

Trouvé: C 79,95 H 5,27 N 14,76%

Exemple 7:

6-( 4-Méthoxyphényl)-l lH-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4 J-benzodiazépine

On chauffe à 180° C sous atmosphère d'azote pendant 2,0 h un mélange agité de 20,0 g (0,088 mol) de 2-amino-4'-méthoxy-benzophénone et 13,0 g (0,097 mol) de 3-amino-2-chloropyridine (96%). On refroidit le mélange réactionnel à environ 70° C et on ajoute lentement 100 ml de chlorure de méthylène. Après avoir refroidi le mélange à la température ordinaire, on rajoute 50 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant une nuit. On recueille le solide en suspension par filtration, on sèche à l'air, on dissout dans le méthanol et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 3N. On dilue la suspension avec 500 ml d'eau et on extrait avec trois portions de 250 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. L'analyse par spec-trométrie de masse (impact électronique et ionisation chimique) indique que le résidu est un mélange de [2-[(3-amino-2-pyridyl)-amino]phényl]-(4-méthoxyphényl)méthanone et du composé désiré. On dissout le résidu composé dans 250 ml de toluène avec une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique et on porte la solution à reflux pendant une nuit sous atmosphère d'azote en séparant l'eau dans un piège de Dean-Stark. On filtre le mélange réactionnel à chaud. Le produit précipite dans le filtrat lorsqu'on le refroidit à la température ordinaire et on le recueille par filtration. Après recristallisation dans le benzène, le produit pèse 1,8 g; F. 198,5-200,5° C (décomposition).

Analyse pour C10H15N3O:

Calculé: C 75,73 H 5,02 N 13,94%

Trouvé: C 75,65 H 4,98 N 14,03%

Exemple 8:

8-Chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4]-benzo-diazépine-11-propanamine, Oxalate f ljl]

A une suspension agitée de 1,05 g (0,044 mol) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions sous atmosphère d'azote 6,1 g (0,02 mol) de 8-chloro-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 1,5 h et le dégagement d'azote cesse pendant cette période. On ajoute au mélange par portions 3,5 g (0,022 mol) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle. Après une nuit d'agitation à la température ordinaire, on verse le mélange réactionnel dans 1600 ml d'eau et on extrait avec trois portions de 250 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits dans le chlorure de méthylène combinés avec deux portions de 250 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans le benzène et on Chromatographie avec un mélange d'acétone et de benzène sur une colonne garnie de 300 g de Florisil dans le benzène. On récupère 1,6 g de matière de départ dans l'éluat benzénique et on. obtient 3,6 g contenant le produit sous la forme de la base libre après évaporation du solvant du produit d'élution par le mélange d'acétone et de benzène. On dissout une portion (2,5 g) de la base libre brute dans de l'alcool isopropylique chaud et on fait réagir avec 0,8 g (0,0064 mol) d'acide oxalique dihy-draté. On recueille par filtration l'oxalate qui précipite par refroidissement et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 2,2 g de produit; F. 206-208° C. Les conditions de séchage avant l'analyse sont les suivantes: 5 h à 97-98° C/0,026 mbar; une nuit à la température ordinaire/0,026 mbar.

Analyse pour C25H25CIN4O4:

Calculé: C 62,43 H 5,24 N 11,65%

Trouvé: C 62,52 H 5,23 N 11,76%

Exemple 9:

N,N-Diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4J-benzo-diazépine-11-propanamine, fumarate [1/1 ]

A une suspension agitée de 1,68 g (0,070 mol) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions sous atmosphère d'azote une suspension de 8,0 g (0,029 mol) de 6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine dans 20 ml de diméthylformamide anhydre. On agite le mélange pendant 30 min après achèvement de l'addition, on chauffe à 65° C pendant 15 min et on refroidit à nouveau à la température ordinaire. On ajoute au mélange 5,6 g (0,035 mol) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle. Après une nuit d'agitation à la température ordinaire, la Chromatographie en couche indique que la réaction est presque complète. On verse le mélange réactionnel dans 1500 ml d'eau et on extrait avec 250 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait dans le chlorure de méthylène avec trois portions de 250 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on extrait avec des portions de 100 ml et 150 ml d'acide chlorhydrique 3N. La 6-phényl-l 1H-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine de départ n'ayant pas réagi précipite dans la solution acide aqueuse et on la sépare en décantant soigneusement le liquide. On alcalinise la solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir 7,7 g d'un résidu qui est constitué par la base libre du composé désiré. On fait réagir une solution de 6,6 g du résidu dans l'alcool isopropylique chaud avec 2,15 g d'acide fu-marique et on chauffe le mélange jusqu'à dissolution complète.

Après 48 h de repos, on recueille par filtration le sel précipité. Après recristallisation dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique, on obtient 5,9 g de produit; F. 171-173° C. Les condi-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 833

12

tions de séchage avant l'analyse sont les suivantes: 4 h à 90° C/0,13 mbar; une nuit à la température ordinaire/0,13 mbar.

Analyse pour C27H28N404:

Calculé: C 68,63 H 5,97 N 11,86%

Trouvé: C 68,37 H 6,05 N 11,73%

Exemple 10:

N,N-Diméthyl-6-phényl-l 1 H-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4 ]-benzo-diazêpine-11-éthanamine, fumarate [1/1 ]

A une suspension agitée de 1,48 g (0,062 mol) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 35 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 7,0 g (0,026 mol) de 6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à la température ordinaire, on ajoute par portions 4,46 g (0,031 mol) de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle et on poursuit l'agitation pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans 1500 ml d'eau et on extrait le mélange obtenu avec 250 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait dans le chlorure de méthylène avec trois portions de 500 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir 8,6 g d'une huile qui est la base libre du composé désiré. On fait réagir une partie de l'huile (6,9 g) avec une quantité équimoléculaire d'acide fumarique dans l'alcool isopropylique. Par addition d'éther isopropylique, on obtient un solide huileux. On évapore le mélange sous pression réduite et le résidu cristallise par repos. On triture les cristaux avec de l'acétone et on recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique pour obtenir 4,3 g du fumarate; F. 175-177,5° C.

Analyse pour C26H26N404:

Calculé: C 68,11 H 5,72 N 12,22%

Trouvé: C 67,88 H 5,72 N 12,17%

Exemple 11:

ll-[3-(4-Morpholinyl)propylJ-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[ 1,4]-benzodiazèpine,fumarate [1/1]

A une suspension agitée de 1,10 g (0,046 mol) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 25 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 5,0 g (0,0184 mol) de 6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant

15 min, on chauffe à 65-70° C pendant 10 min et on laisse refroidir à la température ordinaire. On ajoute par portions au mélange 4,1 g (0,02 mol) de chlorhydrate de 4-(3-chloropropyl)morpholine. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant

16 h, puis on verse dans 800 ml d'eau. On extrait deux fois ce mélange avec des portions de 200 ml de chlorure de méthylène. On extrait les extraits dans le chlorure de méthylène combinés avec

150 ml et 75 ml d'acide chlorhydrique 3N et on alcalinise les extraits aqueux combinés avec de l'hydroxyde de sodium 3N. On extrait la suspension obtenue avec deux portions de 150 ml de chlorure de méthylène et on combine ensuite les deux extraits, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On fait réagir le résidu qui est la base libre du composé désiré avec une quantité équi-molaire d'acide fumarique dans l'alcool isopropylique chaud et on traite le mélange avec de l'éther isopropylique. On recueille le fumarate par filtration et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 5,6 g de produit; F. 154-157° C. Les conditions de séchage avant l'analyse sont les suivantes: 4 h à 97-98° C/0,13 mbar; une nuit à la température ordinaire/0,13 mbar.

Analyse pour C29H30N4O5 :

Calculé: C 67,69 H 5,88 N 10,88%

Trouvé: C 67,52 H 5,84 N 10,90%

Exemple 12:

N,N-Diêthyl-6-phênyl-l lH-py rido-[2,3-b ]-[ 1,4 J-benzo-diazépine-11-propanamine, Oxalate [1/1]

A une suspension agitée de 1,10 g (0,0461 mol) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 25 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 5,0 g (0,0184 mol) de 6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 0,5 h, on chauffe à 65-70° C et on refroidit lentement à la température ordinaire. On ajoute par portions au mélange 3,77 g (0,020 mol) de chlorhydrate de chlorure de 3-diéthylaminopropyle et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 16 h. On verse le mélange dans 750 ml d'eau et on l'extrait avec trois portions de 150 ml de chlorure de méthylène. On extrait les extraits combinés dans le chlorure de méthylène avec 150 ml et 75 ml d'acide chlorhydrique 3N. On alcalinise les extraits aqueux combinés avec de l'hydroxyde de sodium 3N, puis on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir 7,5 g de la base libre du composé désiré. On fait réagir une portion, 5,6 g, avec une quantité équimo-laire d'acide oxalique dihydraté dans l'alcool isopropylique chaud. On recueille 1'Oxalate par filtration pour obtenir 5,5 g de produit; F. 196-199° C. Les conditions de séchage avant l'analyse sont: 1 h à 97-98° C/0,13 mbar.

Analyse pour C27H30N4O4:

Calculé: C 68,34 H 6,37 N 11,81%

Trouvé: C 68,31 H 6,43 N 11,86%

Exemple 13:

9-Chloro-N,N-dimêthyl-6-phênyl-llH-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4]-benzo-diazêpine-11-propanamine, fumarate [1/1]

A une suspension agitée de 0,98 g (0,041 mol) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 25 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 5,0 g (0,016 mol) de 9-chloro-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine en 45 min. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 1 h, on chauffe à 70° C, puis on refroidit lentement à la température ordinaire. On ajoute au mélange par portions en 30 min 2,84 g (0,018 mol) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 17 h. On verse le mélange dans 750 ml d'eau et on extrait avec 150 ml et deux portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits dans le chlorure de méthylène combinés avec deux portions de 100 ml d'eau, puis on extrait avec 100 ml et 75 ml d'acide chlorhydrique 3N. On combine les extraits acides et on filtre pour éliminer le précipité qui s'est formé et on alcalinise le filtrat avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on filtre sur un lit de 50-60 g de Florisil sur un entonnoir de verre fritté. On lave successivement le lit avec des mélanges de méthanol à 1, 2, 3 et 5% dans le chlorure de méthylène, on combine les filtrats et on évapore sous pression réduite pour obtenir la base libre du composé désiré. On fait réagir la base libre avec une quantité équimolaire d'acide fumarique dans l'alcool isopropylique chaud pour obtenir 3,3 g de fumarate; F. 199-202° C.

Analyse pour C27H27N404C1:

Calculé: C 63,96 H 5,37 N 11,05%

Trouvé: C 63,63 H 5,36 N 11,00%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

651 833

Exemple 14:

6-Phényl-l l-[3-( l-pipéridinyl)propyl]-l lH-pyrido-[23-b]-[ 1,4 ]-benzodiazèpine, fumarate [ 1/1 ]

A une suspension agitée de 1,10 g (0,461 mol) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 25 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 5,0 g (0,018 mol) de 6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min, on chauffe à 70° C et on refroidit à la température ordinaire. On ajoute par portions au mélange 4,14 g (0,0203 mol) de chlorhydrate de N-(3-chloropropyl)-pipéridine et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 16 h. On verse le mélange dans 750 ml d'eau et on extrait avec 150 ml de chlorure de méthylène en agitant pendant 15 min. On extrait la couche aqueuse avec deux portions additionnelles de 100 ml de chlorure de méthylène. On extrait les extraits dans le chlorure de méthylène combinés avec 150 ml et 75 ml d'acide chlorhydrique 3N et on alcalinise les extraits acides combinés avec de l'hydroxyde de sodium 3N, puis on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On combine les extraits dans le chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans un minimum de chlorure de méthylène et on filtre sur un lit de 100 g de Florisil dans un entonnoir en verre fritté. On lave successivement le lit avec du chlorure de méthylène, et des mélanges de méthanol à 1, 2, 3 et 5% dans le chlorure de méthylène. On combine tous les filtrats et on évapore sous pression réduite. On fait réagir le résidu avec 1,3 g d'acide fumarique dans l'isopropanol chaud et on ajoute de l'éther iosopropylique. Il se forme un précipité amorphe. On évapore à sec la totalité du mélange et on dissout le résidu dans 200 ml d'éthanol. On chauffe la solution à reflux, on filtre et on ajoute de l'éther isopropylique au filtrat. On sépare par filtration les cristaux qui se forment dans la nuit pour obtenir 4,1 g de fumarate; F. 153-156° C. Les conditions de séchage avant l'analyse sont les suivantes: 4 h à 97-98° C/0,13 mbar.

Analyse pour C30H32N4O4:

Calculé: C 70,29 H 6,29 N 10,93%

Trouvé: C 70,38 H 6,32 N 10,92%

Exemple 15:

6- ( 4-Chlorophényl) -N,N-diméthyl-l 1 H-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4 J-benzo-diazèpine-11-propanamine, fumarate [1/1 ]

A une suspension agitée de 1,57 g (0,065 mol) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute sous atmosphère d'azote 8,0 g (0,026 mol) de 6-(4-chlorophényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à la température ordinaire, on chauffe à 80° C pendant 15 min et on refroidit à la température ordinaire. On ajoute par portions au mélange 4,55 g (0,029 mol) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle et on agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire. On verse le mélange dans 750 ml d'eau et on agite pendant 30 min avec 150 ml de chlorure de méthylène. On extrait la phase aqueuse avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir la base libre du composé désiré. On fait réagir la base libre avec une quantité équimolaire d'acide fumarique dans l'isopropanol chaud. Par refroidissement, 3,6 g du fumarate précipitent; F. 200,5-202,5° C. On sèche ensuite le produit à l'air avant l'analyse.

Analyse pour C27H27C1N404:

Calculé: C 63,96 H 5,37 N 11,05%

Trouvé: C 64,18 H 5,33 N 11,07%

Exemple 16:

8-Chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[ 1,4 J-benzodiazépine-11-éthanamine, Oxalate [1/1 ]

A une suspension agitée de 1,05 g (0,044 mol) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions 6,1 g (0,02 mol) de 8-chloro-6-phényl-1 lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une période de 1,5 h pendant laquelle le dégagement d'hydrogène cesse. On refroidit le mélange réactionnel à 5° C et on ajoute par portions 3,2 g (0,022 mol) de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle, puis on agite à la température ordinaire pendant environ 60 h. On verse le mélange réactionnel dans 1600 ml d'eau et on extrait trois fois le mélange avec des portions de 500 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits combinés avec deux portions de 500 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. La Chromatographie en couche mince (méthanol à 20% dans le benzène/gel de silice) indique la présence de la base libre du composé désiré et de matière de départ. On dissout le résidu dans le benzène et on Chromatographie sur une colonne garnie de 200 g de Florisil dans le benzène. On élue la matière de départ constitué de 1,3 g de 8-chloro-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine avec le benzène et on élue la base libre du composé désiré avec des mélanges d'acétone dans le benzène. On fait réagir la base libre avec une quantité équimolaire d'acide oxalique dihydraté dans l'alcool isopropylique à reflux et le produit recristallisé dans l'alcool isopropylique pèse 1,6 g; F. 228,5-232° C. Les conditions de séchage avant l'analyse sont les suivantes: 6 h à 82° C/0,13 mbar; une nuit à la température ordinaire.

Analyse pour C24H23C1N404 :

Calculé: C 61,74 H 4,96 N 12,00%

Trouvé: C 61,62 H 4,95 N 11,98%

Exemple 17:

8-Chloro-l l-méthyl-6-phényl-l 1 H-pyrido-[ 2,3-b ]-[ 1,4 J-benzodiazépine

A une suspension agitée de 0,25 g (0,01 mol) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 15 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions 3,05 g (0,01 mol) de 8-chloro-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiapézine. On chauffe le mélange à environ 60° C pendant 1 h. On ajoute goutte à goutte en 0,5 h une solution de 1,42 g (0,01 mol) d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide anhydre et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une nuit, puis on verse dans 400 ml d'eau et on agite pendant 2 h. On recristallise deux fois dans l'alcool isopropylique le solide précipité pour obenir 2,0 g de produit; F. 153-156" C. Les conditions de séchage avant l'analyse sont: 1 h à 82° C/0,13 mbar.

Anaylse pour C19Hi4C1N3 :

Calculé: C 71,36 H 4,41 N 13,14%

Trouvé: C 71,64 H 4,43 N 13,32%

Exemple 18:

N,N-Diméthyl-6- (4-mëthylphènyl)-1 lH-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4]-benzo-diazépine-11-propanamine, fumarate [ 1/1 ]

A une suspension agitée de 0,51 g (0,022 mol) d'hydrure de sodium dans 25 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 4,2 g (0,0147 mol) de 6-(4-méthyl-phênyl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine en 45 min. On agite le mélange pendant 1 h à la température ordinaire, on chauffe à 75-80 ' C pendant 1 h, on refroidit à la température ordinaire et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,0184 mol de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. On agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire et

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 833

14

on verse dans 1000 ml d'eau. On extrait la suspension avec trois portions de 150 ml de chlorure de méthylène et on extrait les extraits dans le chlorure de méthylène combinés avec deux portions de 150 ml d'acide chlorhydrique 3N. On sépare par filtration un précipité formé dans la solution acide et on le rejette, ©n alcalinise le filtrat avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile qui est la base libre du composé désiré. On dissout cette huile résiduelle dans l'alcool isopropylique chaud et on fait réagir avec une quantité équimolaire d'acide fumarique. La fumarate cristallise dans la solution refroidie à la température ordinaire et on le recristallise deux fois dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique pour obtenir 1,7 g de produit; F. 187-189° C (décomposition).

Analyse pour C28H30N4O4:

Calculé: C 69,12 H 6,22 N 11,52%

Trouvé: C 68,86 H 6,32 N 11,36%

Exemple 19:

6-( 4-Méthoxyphènyl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b ]-[l,4J-benzodiazépine-11-propanamine, fumarate [1/1J

A une suspension agitée de 0,45 g (0,0187 mol) d'hydrure de sodium dans 25 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute 4,5 g (0,015 mol) de 6-(4-méthoxyphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4j-benzodiazépine en 30 min. On agite le mélange pendant 30 min à la température ordinaire puis on chauffe à 80-90° C pendant 1 h, on refroidit à la température ordinaire et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,019 mol de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 5 ml de diméthylformamide anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ordinaire et on verse dans 800 ml d'eau. On extrait la suspension avec deux portions de 150 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits combinés avec 500 ml d'eau puis on extrait avec deux portions de 100 ml d'acide chlorhydrique 3N. On sépare par filtration le solide précipité dans les extraits combinés et on le rejette. On alcalinise le filtrat avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. L'huile résiduelle cristallise partiellement et on la triture dans du chlorure de méthylène puis on filtre pour obtenir 0,32 g de résidu. On évapore le filtrat sous pression réduite et on triture l'huile résiduelle dans du benzène chaud et on filtre pour obtenir 0,8 g de résidu. On évapore le filtrat benzénique sous pression réduite et on. fait réagir l'huile résiduelle avec 1,02 g d'acide fumarique dans l'alcool isopropylique chaud. Par refroidissement, une huile se sépare de la solution. On décante le liquide surnageant et on ensemence l'huile. Après cristallisation partielle, on filtre le mélange pour obtenir 2,5 g de solide; F. 157-160° C. Lorsqu'on tente de recristalliser dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique, on obtient un mélange huile/solide. On réchauffe le mélange avec une quantité additionnelle d'alcool isopropylique, on solubilise, on filtre, on ensemence et on refroidit. Le fumarate précipite et on recueille 2,0 g par filtration; F. 159-161° C.

Analyse pour C28H30N4Os :

Calculé: C 66,92 H 6,02 N 11,15%

Trouvé: C 66,90 H 6,08 N 11,08%

Exemple 20:

6-(3-Chlorophênyl)-l lH-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4 ]-benzodiazépine

On chauffe à reflux pendant une nuit en recueillant l'eau avec un piège de Dean-Stark un mélange de 14 g (0,0433 mol) de [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-chlorophényl)méthanone et 0,3 g d'acide p-toluènesulfonique dans 500 ml de toluène. Après la période de reflux, on chasse par distillation environ 250 ml de toluène et on filtre la solution chaude. On ajoute de l'éther de pétrole (30-60° C) jusqu'au point de trouble. On réfrigère la solution pendant une nuit et on la filtre pour obtenir après séchage à l'air 10 g (76%) de cristaux dorés. On recristallise une portion dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique; F. 160-160,5° C.

Analyse pour C18H12N3C1:

Calculé: C 70,71 H 3,96 N 13,74%

Trouvé: C 70,47 H 3,98 N 13,62%

Exemple 21:

6-(3-Chlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b ]-[l,4 ]-benzo-diazépine-11-propanamine, fumarate [1/1 ]

A une suspension agitée de 3,4 g (0,07 mol) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 250 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions sous atmosphère d'azote 8,5 g (0,028 mol) de 6-(3-chlorophényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine. On agite le mélange pendant 30 min à la température ordinaire. On élève la température à 80° C pendant 3 h puis on laisse refroidir à la température ordinaire. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel une solution de 4,9 g (0,031 mol) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 30 ml de diméthylformamide en 20 min. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une nuit sous atmosphère d'azote. La Chromatographie en couche mince indique la présence d'une certaine quantité de matière de départ. On rajoute 1,4 g (0,03 mol) d'hydrure de sodium et, après 15 min, on ajoute 4,7 g (0,03 mol) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle puis on agite pendant 4,5 h. On ajoute goutte à goutte 20 ml d'eau et on filtre le mélange réactionnel puis on concentre avec un évaporateur rotatif. On soumet le résidu à un partage entre de l'éther éthylique et de l'hydroxyde de sodium dilué. On lave trois fois la couche éthérée et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. On alcalinise la couche aqueuse avec des pastilles d'hydroxyde de sodium et on extrait par la chlorure de méthylène. On sèche la couche de chlorure de méthylène et on la concentre pour obtenir un résidu constitué de 7,5 g de produit. On fait réagir la base libre avec l'acide fumarique et on recristallise le fumarate dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol; F. 167,5-168,5° C.

Analyse pour C23H23N4C1:

Calculé: C 63,96 H 5,47 N 11,05%

Trouvé: C 63,95 H 5,39 NI 1,00%

Exemple 22:

6-( 4-Fluorophênyl)-llH-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4J-benzodiazépine

On porte à reflux pendant 24 h en utilisant un piège de Dean-Stark pour recueillir l'eau un mélange de 11,5 g (0,037 mol) de [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-fluorophényl)méthanone et 0,6 g d'acide p-toluènesulfonique dans le toluène. A la fin du reflux, on chasse par distillation une partie du toluène (300 ml) et on filtre la solution chaude. On ajoute de l'éther de pétrole (30-60°C) jusqu'au point de trouble. On réfrigère la solution pendant une nuit (0° C) et on filtre pour obtenir 10,7 g de cristaux. On recristallise une partie de la matière dans l'alcool isopropylique et on sèche sous vide pendant une nuit à 65° C; F. 203-205° C.

Analyse pour C18H12N3F :

Calculé: C 74,73 H 4,18 N 14,52%

Trouvé: C 74,61 H 4,17 N 14,54%

Exemple 23 :

6-( 4-Fluorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b ]-[l,4 ]-benzo-diazêpine-11-propanamine, chlorhydrate hémihydraté

A une suspension agitée de 3,6 g (0,075 mol) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 250 ml de diméthylformamide

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

651833

anhydre, on ajoute par portions sous atmosphère d'azote 8,7 g (0,03 mol) de 6-(4-fluorophényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine. On agite le mélange pendant 30 min à la température ordinaire. On porte la température à 80° C pendant 3,5 h puis on laisse refroidir à 45° C. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel une solution de 5,2 g (0,033 mol) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 30 ml de diméthylformamide. Après une nuit d'agitation à la température ordinaire, la Chromatographie en couche mince indique la présence de matière de départ. On rajoute 3,6 g (0,075 mol) d'hydrure de sodium et, après 45 min d'agitation, on chauffe le mélange réactionnel à 50-60° C pendant 0,5 h. Il se forme une coloration verte avec dégagement de gaz. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 3 h. On ajoute goutte à goutte une solution de 5,2 g (0,033 mol) de chlorure de 3-diméthyl-aminopropyle dans 30 ml de diméthylformamide. (Vers la moitié de l'addition, il se forme une coloration verte et on arrête provisoirement l'addition pendant environ 1 h.) On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ordinaire. On ajoute au mélange 30 ml d'eau en refroidissant. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on filtre le mélange et on concentre avec un évaporateur rotatif. On soumet le résidu à un partage entre l'éther éthylique et l'eau et on extrait la couche éthérée avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique. On filtre la couche aqueuse après 1,5 h pour éliminer la matière solide. On alcalinise le filtrat avec des pastilles d'hydroxyde de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche l'extrait et on concentre. On divise le résidu en deux parties égales et on purifie par Chromatographie sur colonne sèche avec deux colonnes (50 x 1,3 cm) de gel de silice que l'on a désactivé avec le solvant de développement (10% de méthanol, 1% d'hydroxyde d'ammonium concentré, 89% de chlorure de méthylène). On découpe la portion centrale des colonnes et on extrait avec le solvant de développement. On concentre sous pression réduite les extraits combinés et on dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recristallise le chlorhydrate dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On sépare le solide par filtration et on le sèche à 99° C pendant 48 h pour obtenir le composé désiré sous la forme du monochlorhydrate hémidraté; F. 120-123° C.

Analyse pour C40H50N8F2Cl2O:

Calculé: C 65,78 H 6,00 N 13,34%

Trouvé: C 65,58 H 5,77 N 13,47%

Exemple 24:

11-[3- (1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-îndole-2-yl)propylJ-6-phényl-HH-pyrido-[2,3-b]-[ 1,4J-benzodiazépine

A une suspension agitée de 0,56 g (0,023 mol) d'hydrure de sodium dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions 5,0 g (0,0184mol) de 6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine. On chauffe le mélange réactionnel à 80 ± 2° C pendant 1 h et on refroidit à la température ordinaire. On ajoute goutte à goutte une solution de 5,55 g (0,020 mol) de N-(3-bromo-propyl)phtalimide dans 10 ml de diméthylformamide anhydre et, après 16 h d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans 650 ml d'eau et on agite pendant 30 min. On recueille le solide jaune par filtration et on le recristallise trois fois dans l'alcool isopropylique pour obtenir 3,7 g de produit; F. 170-172° C.

Analyse pour C29H22N4O2 :

Calculé: C 75,97 H 4,84 N 12,22%

Trouvé: C 76,25 H 4,87 N 12,34%

Exemple 25:

6-Phényl-llH-pyrido-f2,3-b ]-[ 1,4J-benzodiazépine-11-propanamine, dichlorhydrate hémihydraté

On porte à reflux pendant 2,5 h un mélange de 16,2 g (0,035 mol) de 6-phényl-l l-[3-(phtalimido)propyl]-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

benzodiazépine et 2,29 g (0,0387 mol) d'hydrate d'hydrazine à 85% dans 175 ml d'alcool éthylique à 95% en volume. On ajoute au mélange une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 50 ml d'eau. On agite le mélange pendant une nuit. On recueille par filtration le solide précipité et on le rejette. On évapore le filtrat sous pression réduite. On met le résidu légèrement humide en suspension dans 200 ml d'eau et on agite le mélange pendant 2 h puis on filtre sur célite. On évapore le filtrat sous pression réduite et on met le résidu en suspension dans 100 ml d'alcool éthylique à 100% en volume et on évapore sous pression réduite. On répète deux fois cette dernière opération. On recristallise le résidu brut humide (42,1 g) dans l'isopropanol en laissant reposer pendant environ 15 h. On recueille le solide par filtration et on le sèche à 82° C sur de l'anhydride phosphorique sous 0,13 mbar pendant 3 h; F. 210-220° C (décomposition).

Analyse pour C42H46Cl4NsO:

Calculé: C 61,47 H 5,65 N 13,65%

Trouvé: C 61,36 H 5,72 N 13,90%

Exemple 26:

6-Phényl-l 1 H-pyrido-J2,3-b]-[ 1,4 J-benzodiazépine-11-propanamine

On dissout dans l'eau une portion du 6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine, dichlorhydrate hémihydraté obtenu dans l'exemple 25, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait avec trois portions de chlorure de méthylène. On filtre les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur un lit de 50-60 g de Florisil dans un entonnoir en verre fritté. On lave le lit successivement avec des mélanges de méthanol à 1, 2, 3 et 5% dans le chlorure de méthylène, on combine les filtrats et on évapore sous pression réduite pour obtenir le composé désiré sous la forme de la base libre.

Exemple 27:

Ester éthylique de l'acide N-[3-[6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4J-benzodiazépine-11-yl]propylJméthanimidique

On chauffe à reflux pendant 4,5 h une solution de 8,8 g (0,021 mol) de 6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine dans 150 ml d'orthoformiate de triéthyle et on laisse reposer pendant une nuit. On concentre le mélange sous vide et on lave le résidu avec de l'éther de pétrole (30-60° C). La spectrométrie de masse par ionisation chimique indique que le produit est un mélange contenant le composé désiré.

Exemple 28:

N-Méthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4J-benzodiazépine-11-propanamine, dichlorhydrate

Préparation de l'ester de type imidate

[Méthode de Crochet, T.A. & Blanton, C.D., Jr. «Synthesis», 1974 (1) 55-56]

On transforme 25 g (0,06 mol) du 6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine dichlorhydrate hémihydraté de l'exemple 25 en la base libre par partage entre de l'hydroxyde de sodium dilué et du chlorure de méthylène, séchage et concentration à sec de la couche de chlorure de méthylène, addition de benzène anhydre puis nouvelle concentration pour chasser le benzène. On dissout la base libre obtenue dans 300 ml (267 g; 1,8 mol) d'orthoformiate de triéthyle fraîchement distillé en portant à reflux pendant 9 h. On concentre le mélange sous vide, on ajoute de l'éthanol et on concentre à nouveau le mélange.

Conversion de l'amidate en amine

On dissout les 23,4 g (0,061 mol) d'amidate préparé précédemment dans 200 ml d'éthanol et on ajoute du borohydrure de sodium en agitant entre 15 et 20° C jusqu'à ce que la Chromatographie en couche mince montre pratiquement l'absence de matière de départ

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 833

16

indiquant que la réaction est essentiellement achevée. On ajoute lentement 50 ml d'eau en agitant et on poursuit le refroidissement pendant 15 min après l'addition d'eau. On ajoute au mélange 21 d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau jusqu'à ce que le liquide de lavage soit neutre puis on sature avec du chlorure de sodium. ON sèche et on concentre la couche d'acétate d'éthyle obtenue. On ajoute de l'éther éthylique et on refroidit le mélange. On sépare par filtration une certaine quantité de matière insoluble que l'on rejette. On concentre la couche d'éther et on Chromatographie le produit sur une colonne d'alumine (neutre, activé: 1) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle, de méthanol et de traces de triéthylamine. On soumet les fractions contenant une quantité non négligeable de produit (Chromatographie en couche mince) à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'hydroxyde de sodium aqueux. On ajoute de l'acide chlorhydrique dans l'éther à la couche d'acétate d'éthyle et on recristallise le produit cristallin dans un mélange d'acétonitrile et d'eau. Le produit a un point de fusion de 139-141° C.

Analyse pour C22H24N4CI2:

Calculé: C 63,62 H 5,82 N 13,49%

Trouvé: C 63,81 H 6,15 N 13,60%

Exemple 29:

Ester éthylique de l'acide N-[3-[6-phényl-l1 H-pyrido-[2,3-b]-[ 1,4]-benzodiazépine-ll-yl]propyl] carbamique

A une solution de 1,6 g (0,0045 mol) de 6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine dans du chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 0,53 g (0,0052 mol) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte à cette solution en refroidissant 0,54 g (0,0050 mol) de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 h. On lave la solution dans le chlorure de méthylène du produit (comme indiqué par la spectrométrie de masse par ionisation chimique) avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium saturée en chlorure de sodium, on sèche et on concentre sous vide. On triture le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient 1,5 g du produit désiré.

Exemple 30:

5,6-Dihydro-N,N-dimêthyl-6-phênyl-l lH-py rido-[2,3-b ]-[l,4 ]-benzo-diazépine-11-propanamine, dichlorhydrate hémihydraté

On ajuste à pH 5,6 avec une solution d'acide chlorhydrique dans le méthanol une solution de 3,0 g (0,0065 mol) de N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine dans du méthanol absolu. On ajoute en une seule fois à cette solution 0,7 g (0,011 mol) de NaBH3CN et on porte le mélange réactionnel à reflux pendant 20 min. On chasse l'éthanol sous vide et on soumet le résidu à un partage entre de l'hydroxyde de sodium dilué et du chlorure de méthylène. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on concentre pour laisser un résidu qu'on cristallise deux fois dans de l'isopropanol et de l'éther isopropylique. On obtient 1,6 g (57%) d'un solide jaune qui perd sa structure cristalline par chauffage àpartir de 156-160° C et se décompose à 180-195° C.

Analyse pour c46H5SN8OCl4:

Calculé: C 62,73 H 6,64 N 12,72%

Trouvé: C 62,40 H 6,90 N 12,62%

Exemples 31aà31r:

Selon le mode opératoire de l'exemple 6, on cyclise les dérivés de méthanone suivants:

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-éthylphényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-isopropylphényl)-méthanone,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-bromophênyl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-fluorophényl)métha-none,

s la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-éthoxyphényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-nitrophényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-trifluorométhylphényl)-10 méthanone,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-méthylphényl)mêtha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-éthylphényl)métha-none,

15 la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phênyl]-(3-méthoxyphênyl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-êthoxyphényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-nitrophényl)métha-20 none,

la[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-trifluorométhylphényl)-méthanone,

la[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-méthylphényl)métha-none,

25 la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-éthylphényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-méthoxyphényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2,4-dichlorophényl)-30 méthanone, et la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3,4,5-triméthoxyphényl)-

méthanone,

en les pyridobenzodiazépines suivantes: a) la 6-(4-éthylphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazêpine, 35 b) la 6-(4-isopropylphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l ^J-benzodiazépine,

c) la 6-(4-bromophényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine,

d) la6-(4-fluorophényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

e) la 6-(4-éthoxyphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, 40 f) la 6-(4-nitrophényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

g) la 6-(4-trifluorométhylphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine,

h) la 6-(3-méthylphényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazêpine,

i) la 6-(3-éthylphényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine,

45 j) la 6-(3-méthoxyphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, k) la 6-(3-éthoxyphényl)-l IH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, 1) la 6-(2-nitrophényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, m) la 6-(3-trifluorométhylphényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l^J-benzodiazépine,

50 n) la 6-(2-méthylphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazêpine, 0) la6-(2-éthylphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, p) la 6-(2-méthoxyphényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, q) la 6-(2,4-dichlorophényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l ^J-benzodiazépine, et

55 r) la 6-(3,4,5-triméthoxyphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine.

Exemples 32a à 32o:

Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on cyclise les dérivés de se méthanone suivants:

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-chlorophênyl](phényl)mêtha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-6-chlorophényl](phényl)métha-none,

65 la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-bromophényl](phényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-fluorophényl](phényl)métha-none,

17

651 833

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-trifluorométhylphényl](phényl)-méthanone,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-méthylphényl](phényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-méthylphényl](phényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-6-méthylphényl](phényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-éthylphényl](phényl)métha-none,

la [2-[(3-ammo-2-pyridinyl)amino]-4-méthoxyphényl](phényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-éthoxyphényl](phényl)mêtha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-nitrophényl](phênyl)métha-none,

la [2-[(3-ammo-2-pyridinyl)amino]-5-nitrophényl](phényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)ammo]-3-méthylphényI](phényl)métha-none, et la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-3-chlorophényl](phényl)métha-none,

pour obtenir les benzodiazépines suivantes :

a) la 8-chloro-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

b) la 7-chloro-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

c) la 9-bromo-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

d) la 9-fluoro-6-phényl-l 1 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine,

e) la 6-phényl-9-trifluorométhyl-11 H-pyrido-[2,3-b]-[l ^J-benzodiazépine,

0 la 9-méthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

g) la 8-méthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

h) la 7-méthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

i) la 9-éthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

j) la 9-méthoxy-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, k) la 9-éthoxy-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, 1) la 9-nitro-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, m) la 8-nitro-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, n) la 10-méthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, et

0) la 10-chloro-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine.

Exemples 33a à 33r:

Selon le mode opératoire de l'exemple 15, mais en utilisant des quantités équimolaires de chacun des composés préparés dans l'exemple 31, on prépare les pyridobenzodiazépines 6-phénylsubsti-tuées suivantes:

a) la 6-(4-éthylphényl)-N,N-diméthyl-11 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

b) la N,N-diméthyl-6-[4-(l-méthyléthyl)phényl]-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine,

c) la 6-(4-bromophényl)-N,N-diméthyl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

d) la 6-(4-fluorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

e) la 6-(4-éthoxyphényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

f) la N,N-diméthyl-6-(4-nitrophényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

g) la N,N-diméthyl-6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine,

h) laN,N-diméthyl-6-(3-méthylphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

1) la 6-(3-éthylphényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

benzodiazépine-11-propanamine, j) la 6-(3-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

k) la 6-(3-éthoxyphényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

benzodiazépine-11-propanamine, 1) la N,N-diméthyl-6-(2-nitrophényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

benzodiazépine-11-propanamine, m) la N,N-diméthyl-6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-l lH-pyrido-[2,3-

b]-[l,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine, n) la N,N-dimêthyl-6-(2-mêthylphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

0) la 6-(2-éthylphényl)-N,N-dimêthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

p) la 6-(2-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

benzodiazépine-11-propanamine, q) la 6-(2,4-dichlorophényI)-N,N-diméthyI-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

benzodiazépine-11-propanamine, et r) la N,N-diméthyl-6-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[1,4]-benzodiazépine-11 -propanamine.

Exemples 34a à 34o:

Selon le mode opératoire de l'exemple 13, mais en utilisant des quantités équimolaires des composés préparés dans l'exemple 32 au Heu de la 9-chloro-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodi-azépine, on prépare les pyridobenzodiazépines suivantes:

a) la 8-chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

b) la 7-chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

c) la 9-bromo-N,N-dimêthyl-6-phênyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

d) la 9-fluoro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

e) la N,N-diméthyl-6-phényl-9-(trifluorométhyl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine-11 -propanamine,

0 la N,N,9-triméthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine-11-propanamine,

g) la N,N,8-triméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine-11-propanamine,

h) la N,N,7-triméthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l ^J-benzodiazépine-1 1 -propanamine,

1) la9-éthyl-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

diazépine-11 -propanamine, j) la9-méthoxy-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

benzodiazépine-11-propanamine, k) la 9-éthoxy-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

benzodiazépine-11-propanamine, 1) laN,N-diméthyl-9-nitro-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

diazépine-11-propanamine, m) la N,N-diméthyl-8-nitro-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

benzodiazépine-11-propanamine, n) la N,N,10-triméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

diazépine-11-propanamine, et o) la 10-chloro-N,N-diméthyl-6-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazêpine-11-propanamine.

Exemples 35a à 35 c:

Selon le mode opératoire de l'exemple 1 et en remplaçant la 3-amino-2-chIoropyridine par des quantités équimolaires des composés suivants :

la 4-amino-3-chloropyridine,

la 3-amino-4-chloropyridine, et la 2-amino-3-chloropyridine,

on obtient:

a) la 6-phényl-l lH-pyrido-[3,4-b]-[l,4]-benzodiazépine,

b) la 10-phényl-5-pyrido-[4,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, et c) la 10-phényl-5H-pyrido-[3,2-b]-[l,4]-benzodiazépine.

Exemples 36a à 36c:

Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme les composés suivants :

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 833

18

la [2-[(4-amino-3-pyridinyl)amino]phénylméthanone, la [2-[(3-amino-4-pyridinyl)amino]phénylméthanone, et la [2-[(2-amino-3-pyridinyl)amino]phénylméthanone,

en les composés suivants:

a) la 6-phényl-llH-pyrido-[3,4-b]-[l,4]-benzodiazépine,

b) la 10-phényl-5H-pyrido-[4,3-b]-[l,4]-benzodiazêpine, et c) la 10-phényl-5H-pyrido-[3,2-b]-[l,4]-benzodiazépine.

Exemples 37a à 37c:

Selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais en remplaçant la 6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine par des quantités équimolaires des composés suivants :

la 6-phényl-l lH-pyrido-[3,4-b]-[l,4]-benzodiazépine, la 10-phényl-5H-pyrido-[4,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, et la 10-phényl-5H-pyrido-[3,2-b]-[l ,4]-benzodiazépine,

on obtient les composés suivants:

a) le N,N-diméthyl-6-phényl-l 1 H-pyrido-[3,4-b]-[l ,4]-benzo-diazépine-11-propanamine, fumarate,

b) le N,N-diméthyl-10-phényl-5H-pyrido-[4,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine-5-propanamine, fumarate, et c) le N,N-dimêthyI-I0-phényl-5H-pyrido-[3,2-b]-[l,4]-benzo-diazépine-5-propanamine, fumarate.

Exemple 38:

5,6-Dihydro-6-phényl-N-méthyl-llH-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4J-benzo-diazépine-11-propanamine

A une solution de 1,4 g (0,0035 mol) d'ester méthylique de l'acide N-[3-[6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-ll-yl]-pro-pyl]carbamique (de l'exemple 29) dans le tétrahydrofuranne, on ajoute sous atmosphère d'azote 0,4 g (0,0105 mol) d'hydrure de lithium et d'aluminium et il se produit une réaction légèrement exothermique. On refroidit le mélange pour éviter une surchauffe. On agite le mélange à la température de reflux pendant 16 h. La Chromatographie en couche mince indique que seule une conversion partielle s'est produite. On rajoute 0,4 g (0,0105 mol) d'hydrure de lithium et d'aluminium et on porte le mélange à reflux pendant une nuit. La Chromatographie en couche mince indique que le produit est principalement constitué du composé désiré.

Exemple 39:

6-(2-Thiènyl)-llH-pyrïdo-[2,3-b ]-[l,4 ]-benzodiazèpine

Selon le mode opératoire de l'exemple 20, on chauffe la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amîno]phényl]-(2-thiényl)méthanone avec de l'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur dans un solvant organique en chassant l'eau avec un piège de Dean-Stark pour obtenir le composé désiré.

Exemple 40:

6-(3-Thiényl)-llH-pyrido-[2,3-b ]-[l,4 J-benzodiazépine

Selon le mode opératoire de l'exemple 20, on chauffe la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-thiényl)méthanone avec de l'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur dans un solvant organique en chassant l'eau avec un piège de Dean-Stark pour obtenir le composé désiré.

Exemple 41:

6-(2-Pyridinyl)-llH-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4J-benzodiazépine

Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on cyclise la [2-[(3-ami-no-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-pyridinyl)méthanone pour obtenir le composé désiré.

Exemple 42:

6-(3-Pyridinyl)-llH-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4 J-benzodiazépine

Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on cyclise la [2-[(3-ami-no-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-pyridinyl)méthanone pour obtenir le composé désiré.

Exemple 43:

6-(4-Pyridinyl)-l lH-pyrido-[2,3-bJ-J1.4J-benzodiazépine

Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on cyclise la [2-[(3-ami-no-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-pyridinyl)méthanone pour obtenir le composé désiré.

Exemple 44:

N,N-Diméthyl-6-(2-thiényl-llH-pyrido-[2,3-b ]-[ 1,4J-benzo-diazépine-11-propanamine

Selon le mode opératoire de l'exemple 23, on fait réagir la 6-(2-thiényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine avec de l'hydrure de sodium puis avec du chlorure de 3-diméthylaminopropyle pour obtenir le composé désiré.

Exemple 45:

N,N-Diméthyl-6- (3-thiényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[ 1,4J-benzo-diazêpine-11-propanamine

Selon le mode opératoire de l'exemple 23, on fait réagir la 6-(3-thiényl-1 lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine avec l'hydrure de sodium puis avec le chlorure de 3-diméthylaminopropyle pour obtenir le composé désiré.

Exemple 46:

N,N-Diméthyl-6- ( 2-pyridinyl) -1 lH-pyrido-[2,3-b}-[1,4J-benzodiazépine-1 1-propanamine

Selon le mode opératoire de l'exemple 23, on fait réagir la 6-(2-pyridinyl)-l 1 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine avec l'hydrure de sodium puis avec le chlorure de 3-diméthylaminopropyle pour obtenir le composé désiré.

Exemple 47:

N,N-Diméthyl-6- (3-pyridinyl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[ 1,4J-benzodiazépine-1 1-propanamine

Selon le mode opératoire de l'exemple 23, on fait réagir la 6-(3-pyridinyl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine avec l'hydrure de sodium puis avec le chlorure de 3-diméthylaminopropyle pour obtenir le composé désiré.

Exemple 48:

N,N-Diméthyl-6-( 4-pyridinyl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[ 1,4J-benzo-diazépine-11-propanamine

Selon le mode opératoire de l'exemple 23, on fait réagir la 6-(4-pyridinyl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine avec l'hydrure de sodium puis avec le chlorure de 3-diméthylaminopropyle.

Exemples 49a à 49g:

Selon le mode opératoire de l'exemple 6, on transforme les dérivés de méthanone suivants correspondant aux intermédiaires 15a à 15g:

la [2-[(3-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylmétha-none,

la [2-[(3-amino-5-méthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylmétha-none,

la [2-[(3-amino-6-mêthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylmétha-none,

la [2-[(3-amino-5,6-diméthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylmétha-none,

la [2-[(3-amino-6-méthoxy-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylmétha-none,

la [2-[(3-amino-2-méthyl-4-pyridinyl)amino]phényl]phénylmétha-none, et la [2-[(3-amino-5-mêthoxy-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylmétha-none,

en les pyridobenzodiazépines suivantes:

a) la 4-méthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

b) la 3-méthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

651 833

c) la 2-mêthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

d) la 2,3-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodi-azépine,

e) la 2-méthoxy-6-phênyl-llH-pyrido-t2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

f) la l-méthyl-10-phényl-5H-pyrido-[4,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, et g) la 3-mêthoxy-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine.

Exemples 50a à 50g:

Selon le mode opératoire de l'exemple 23, on fait réagir les pyridobenzodiazépines préparées dans l'exemple 49 avec l'hydrure de sodium et le chlorure de 3-diméthylaminopropyle pour obtenir les composés suivants:

a) la N,N,4-triméthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine-11-propanamine,

b) la N,N,3-triméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine-11-propanamine,

c) la N,N,2-triméthyl-6-phényl-11 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzo-diazépine-11-propanamine,

d) la N,N,2,3-tétraméthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine-11-propanamine,

e) la 2-méthoxy-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine,

i) la N,N,l-triméthyl-10-phényl-5H-pyrido-[4,3-b]-[l,4]-benzo-

diazépine-5-propanamine, et g) la 3-méthoxy-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine.

Exemples 51a à 51c:

Selon le mode opératoire de l'exemple 22, mais en utilisant au lieu de la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-fluorophényl)-méthanone les composés suivants:

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-fluorophényl)métha-none,

la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)ammo]phényl]-(2-chlorophényl)métha-none, et la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-bromophényl)métha-none,

on obtient les composés suivants:

a) la 6-(2-fluorophényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

b) la 6-(2-chlorophényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, et c) la 6-(2-bromophényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine.

Exemples 52a à 52c:

Selon le mode opératoire de l'exemple 23 en remplaçant la 6-(4-fluorophényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine par les pyrido-[l ,4]-benzodiazépines suivantes : la 6-(2-fluorophényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, la 6-(2-chlorophényl)-l 1 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine, et la 6-(2-bromophényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine, on obtient:

a) la6-(2-fluorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine, F. 92-94° C; solvant de recristallisation: alcool isopropylique/éther isopropylique,

b) la 6-(2-chlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine, F. 104-105° C; solvant de recristallisation: éther isopropylique, et c) la 6-(2-bromophényl-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine, F. 96-98° C; solvant de recristallisation: éther isopropylique.

Exemples 53a et 53b:

Selon le mode opératoire de l'exemple 9 en remplaçant le chlorure de 3-diméthylaminopropyle par le chlorure de 3-diméthyl-amino-2-méthylpropyle et le chlorure de 4-diméthylaminobutyle, on obtient:

a) la N,N,P-triméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine-11-propanamine, fumarate, et b) le N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine-11-butanamine, fumarate.

Exemples 54a et 54b:

On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en remplaçant le 4-(3-chlorophényl)morpholine, chlorhydrate par les composés suivants:

le l-(3-chloropropyl)pyrrolidine, chlorhydrate, et le l-(3-chloropropyl)-4-méthylpipérazine, chlorhydrate pour obtenir les composés suivants:

la 6-phényl-ll-[-3-(l-pyrrolidinyl)proypl]-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

benzodiazépine, et la 6-phényl-l l-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propyl]-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine.

Exemples 55a à 55c:

On reprend le mode opératoire de l'exemple 9 en remplaçant la 6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine par les composés suivants:

la 8-méthyl-6-phényl-11 H-pyrido-[3,4-b]-[l ,4]-benzodiazépine, la 6-(4-chlorophényl)-llH-pyrido-[3,4-b]-[l,4]-benzodiazépine, et la 3-méthoxy-6-phényl-l lH-pyrido-[3,4-b]-[l,4]-benzodiazépine pour obtenir les composés suivants:

a) la N,N,8-triméthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[3,4-b]-[l,4]-benzo-diazépine-11-propanamine,

b) la 6-(4-chlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[3,4-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine, et c) la 3-méthoxy-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[3,4-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-propanamine.

Exemples 56a à 56d:

On reprend le mode opératoire de l'exemple 17 en remplaçant la

8-chloro-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine par les composés suivants:

la 6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, la 8-chloro-6-(2-nitrophényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine,

la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine, et la 8-chloro-6-(2-bromophényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

diazépine pour obtenir les composés suivants:

a) la ll-méthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

b) la 8-chloro-ll-méthyl-6-(2-nitrophényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, F. 165-166° C; solvant de recristallisation:

alcool éthylique,

c) la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-ll-méthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, F. 150-152° C; solvant de recristallisation: alcool isopropylique/éther isopropylique, et d) la 6-(2-bromophényl)-8-chloro-ll-méthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, F. 121-123° C; solvant de recristallisation: éther isopropylique.

Exemple 57:

Ester méthylique de l'acide N-méthyl-N-[(ll-H-pyrido-[2,3-b]-[1,4 ]-benzodiazèpine-ll-yl)propyl]carbamique

On prépare le composé désiré par réaction de la 6-phényl-l 1H-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine et de l'ester méthylique de l'acide (3-chloropropyl)méthylcarbamique.

Exemple 58:

9-Hydroxy-N,N-dimèthyl-6-phênyl-l lH-pyrido-[ 2,3-b ]-[ 1,4J-benzo-diazépine-11 -propanamine

On prépare le composé désiré par réaction de la 1 l-[3-(diméthyl-amino)propyl]-9-méthoxy-6-phényl-11 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzo-diazépine avec l'acide iodhydrique et l'acide acétique glacial.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 833

20

Exemple 59:

3-Hydroxy-N,N-diméthyl-6-phényl-l 1 H-pyrido-[2,3-b ]-[l ,4]-benzo-diazépine-11-propanamine

On prépare le composé désiré par réaction de la 3-méthoxy-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine avec l'acide iodhydrique et l'acide acétique glacial.

Compositions et administration

On peut administrer des quantités efficaces des composés à activité pharmacologique de formule (Ip) et/ou de formule (II) à l'homme à des fins thérapeutiques selon les modes habituels d'administration et sous des formes habituelles par voie orale, sous forme de solutions, émulsions, suspensions, pilules, comprimés, capsules avec des véhicules acceptables en pharmacie et par voie parentérale sous forme de solutions stériles.

Des exemples de véhicules solides pour l'administration orale sous le lactose, le stéarate de magnésium, le gypse, le saccharose, le talc, l'acide stéarique, la gélatine, la gélose, la pectine ou la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides pour l'administration orale sont les huiles végétales et l'eau.

Pour l'administration intramusculaire, le véhicule ou excipient peut être un liquide stérile convenant à la voie parentérale tel que l'eau ou une huile convenant à la voie parentérale, telle que de l'huile d'arachide contenue dans des ampoules.

Bien que de très petites quantités des matières actives de l'invention soient efficaces dans le cas d'un traitement mineur ou dans le cas d'administration à des sujets ayant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont généralement de 5 mg ou plus et de préférence de 10, 25, 50 ou 100 mg ou même plus et on les administre de préférence trois ou quatre fois par jour selon, bien entendu, l'urgence de la situation, le composé utilisé et le résultat particulièrement désiré. Des doses unitaires de 25 à 200 mg semblent être optimales, une gamme plus étendue semblant être d'environ 10 à 50 mg. Les doses journalières généralement nécessaires sont comprises entre environ 0,3 et environ 20 mg/kg et de préférence 0,3 à 10 mg/kg pour les composés les plus actifs. On peut combiner les ingrédients actifs de l'invention à d'autres agents à activité pharmacologique compatible. Il suffit que l'ingrédient actif soit en une quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne une posologie appropriée conforme à la forme d'administration utilisée. Bien entendu, on peut administrer pratiquement simultanément plusieurs doses unitaires. Les po-sologies individuelles ainsi que les posologies journalières doivent bien entendu être déterminées selon les principes médicaux classiques sous la direction d'un médecin.

Des compositions caractéristiques contenant les composés à activité pharmacologique de l'invention figurent ci-après.

Compositions 1. Capsules

On prépare des capsules contenant 10 à 50 mg d'ingrédient actif. Pour des quantités plus importantes d'ingrédient actif, on peut réduire la quantité de lactose.

Mélange typique pour capsule

10 mg par capsule

50 mg par capsule

Ingrédient actif sous la forme

d'un sel

10

50

Lactose

259

219

Amidon

126

126

Stéarate de magnésium

4

4

Total

399

399

D'autres compositions pour capsules contenant de préférence une quantité plus importante d'ingrédient actif sont les suivantes:

5

Ingrédients

100 mg par capsule

250 mg par capsule

500 mg par capsule

Ingrédient actif sous

la forme d'un sel

100

250

500

10

Lactose

214

163

95

Amidon

87

81

47

Stéarate de magnésium

4

6

8

Total

399

500

650

Dans tous les cas, on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on introduit le mélange dans des capsules.

20 2. Comprimés

Une composition typique pour préparer des comprimés contenant chacun 5,0 mg d'ingrédient actif figure ci-après. On peut utiliser la composition avec d'autres quantités d'ingrédient actif par modification du poids du phosphate dicalcique.

Par comprimé (mg)

1. Ingrédient actif

10,0

2. Amidon de maïs

15,0

3. Amidon de maïs (empois)

12,0

4. Lactose

35,0

5. Phosphate dicalcique

132,0

6. Stéarate de calcium

2,0

Total

202,0

On mélange uniformément 1, 2, 4 et 5. On prépare 3 sous la forme d'un empois à 10% dans l'eau. On granule le mélange avec 40 l'empois d'amidon et on fait passer la masse humide au tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche les granulés humides et on les fait passer au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granulés sêchés avec le stéarate de calcium et on façonne en comprimés.

45

3. Solution stérile injectable à 2% Parmi

Ingrédient actif (mg) 20

Conservateur, par exemple chlorobutanol (% p/v) 0,5

50 Eau injectable q.s.

On prépare la solution, on clarifie par filtration, on conditionne dans des flacons, on bouche et on autoclave.

Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être 55 décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.

Tableau 1

60

21

651833

Tableau / (suite)

Intermédiaire

Ar

Y

Z

1

c6h5-

H

H

2

c6h5-

H

4-C1

3

4-CH3-C6H4-

H

H

4

2-Cl-C6H4-

H

5-C1

5a)

4-C2H5-C6H4-

H

H

b)

4-Ì-C3H7—C6H4-

H

H

c)

4-Br —CöH4

H

H

d)

3-F-C6H4-

H

H

e)

4-OC2Hs-C6H4-

H

h f)

4-N02—C6H4—

H

h g)

4-CF3 —C6H4—

h h

h)

3-CH3 —C6H4

h

H

i)

3-C2H5-C6H4

H

H

j)

3-OCH3 — C6H4 —

H

H

k)

3-OC2H 5—C6H4 —

H

H

D

2-N02-CöH4-

H

H

m)

3-cf3-CÄ-

h h

n)

2-CH3—C6H4—

h h

o)

2-C2H5 —C6H4

h h

p)

2-OCH3 — C6H4 —

h

H

q)

2,4-Cl2 — C6H3 —

h h

r)

3,4,5-(OCH3)3—C6H2 —

h h

s)

2-F—c6h4—

h h

t)

2-C1 —CöH4

h h

u)

2-Br—c6h4

h h

6a)

cöh5-

h

5-C1

b)

c6h5-

h

6-C1

c)

c6h5-

h

4-F

d)

c6h5-

h

4-Br e)

c6h5-

h

4-cf3

0

c6h5-

h

4-Me g)

cöh5-

h

5-Me h)

c6h5-

h

6-ch3

i)

c6h5-

h

4-C2H5

j)

c6h5-

h

4-OCH3

k)

c6hs-

h

4-OC2H5

1)

c6h5-

h

4-N02

m)

qh5-

h

5-N02

n)

c6h5-

h

3-ch3

o)

c6h5-

h

3-C1

8

3-C1—C6H4 —

h h

9

4-F —c6h4 —

h h

10

2-thiényle h

h

11

3-thiényle h

h

12

2-pyridinyle h

h

13

3-pyridinyle h

h

14

4-pyridinyle

H

H

15a)

c6h5-

4-CH3

H

15b)

c6h5-

5-CH3

H

15c)

C6hs-

6-CH3-

H

15d)

QH5-

5,6-(CH3)2

H

15e)

c6h5-

6-OCH3

H

15g)

c6hs-

5-OCH3

H

Tableau 1 (suite)

Inter

A v v

7

médiaire

Ar

I

Z.

0

for

z-—J. (

1 \

n~~y

I

h

7a)

c6h5-

h h

16d)

c6hs-

5-ch3

h e)

c6h5-

6-ch3

H

f)

c6h5-

2-CH3

h

0

z

^-*3^ j

1

h

7b)

c6h5-

h h

15f)

c6hs-

2-CH3

h

0

Cy~

1

> i-i rù

O^LY

1

h

7c)

c6h5-

h h

16a)

c6hs-

5-ch3

h b)

c6h5-

4,6-(CH3)2

H

0

c6h5-

5-c2h5

H

( Tableau 2 en tête de la page suivante)

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

651833

22

Tableau 2

Exemple r

Ar y

z n

Sel

1

h c6hs-

h h

0

2

h c6h5

h

8-c1

0

—

3

h c6h5

h

9-c1

0

—

4

h

2-c1—côh4 —

h

8-c1

1

—

5

h

4-c1—c6h4

h h

0

—

6

h

4-ch3-c6h4-

h h

0

—

7

h

4-och3—c6h4—

h h

0

—

8

-(ch2)3-n(ch3)2

c6hs—

h

8-c1

0

Oxalate

9

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5—

h h

0

fumarate

10

-(ch2)2-n(ch3)2

c6h5-

H

H

0

fumarate

11

—(CH2)3-4-morpholinyle c6h5-

H

H

0

fumarate

12

— (ch2)3—n(c2h5)2

csh5-

H

H

0

Oxalate

13

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

H

9-c1

0

fumarate

14

—(CH2)3-1 -pipêridinyle c6h5-

H

H

0

fumarate

15

-(ch2)3-n(ch3)2

4-c1—c6h4—

H

h q

fumarate

16

-(ch2)3-n(ch3)2

C6H5-

H

8-c1

0

Oxalate

17

-ch3

c6h5-

h

8-ci

0

—

18

— (ch2)3 —n(ch3)2

4-ch3—c6h4—

H

! H

0

fumarate

19

-(ch2)3-n(ch3)2

4-och3 — c6h4—

H

H

0

fumarate

20

h

3-Cl-C6H4-

H

h

: ©

: —

21

-(ch2)3-n(ch3)2

3-c1—c6h4-

H

H

0

fumarate

22

h

4-f—c6h4—

H

H

0

—

23

-(ch2)3-n(ch3)2

4-f—c6h4 —

H

H

0

HCl, % H20

24

—(CH2)3 -1 -phtalimidoyle c6h5-

H

H

0

—

25 -

-(ch2)3-nh2

c6h5-

H

H

0

2 HCl, 2H20

26

-(ch2)3-nh2

c6h5-

H

H

0

—

27

—(ch2)3 — n=ch—oc2h5

c6h5-

H

H

0

—

28

— (ch2)3 — nhch3

c6hs-

H

H

0

2 HCl

29

- (ce2)3 - NHC(o) - OC2H5

c6h5-

H

H

0

—

30

—(ch2)3—n(ch3)2

c6h5-

H

H

1

2 HCl, 0,5 H20

31a)

H

4-C2hs—c6h4 —

H

H

0

—

b)

H

4-i-c3h7—c6h4—

H

0

0

—

c)

H

4-Br-C6H4-

H

H

0

—

d)

H

4-f—c6h4—

H

H

0

—

e)

H

4-OC2hs —c6h4—

H

H

0

—

0

H

4-n02-c6h4-

H

H

0

—

g)

H

4-CF3-csh4-

H

H

0

—

h)

H

4-ch3-c6h4—

H

H

0

—

0

H

3-c2h5—c6h4 —

H

H

0

—

j)

H

3-och3—c6h4—

H

H

0

—

k)

H

3-oc2hs—c6h4—

H

H

0

—

d

H

2-n02 — c6h4—

H

H

0

—

m)

H

3-cf3—c6h4—

H

H

0

—

n)

H

2-ch3-c6h4-

H

H

0

—

o)

H

2-C2hs—c6h4 —

H

H

0

—

P)

H

2-och3—c6h4

H

H

0

—

q)

H

2,4-(Cl)2 — C6H3 —

H

H

0

—

r)

H

3,4,5-(och3)3 — c6h2 —

H

H

0

—

32a)

H

c6H5-

h

8-c1

0

—

b)

h c6h5-

H

7-c1

0

—

c)

H

c6h5-

h

9-Br

0

—

d)

H

c6h5-

H

9-f

0

—

e)

H

c6h5-

H

9-cf3

0

—

f)

H

c6hs-

H

9-ch3

0

—

g)

H

c6h5-

h

8-ch3

0

—

h)

H

c6h5-

h

7-ch3

0

—

23

Tableau 2 (suite)

651 833

Exemple r

Ar y

z n

Sel

32i)

h c6h5-

h

9-c2h5

0

—

j)

h c6h5-

h

9-och3

0

—

k)

h c6h5-

h

9-oc2h5

0

—

D

h c6hs-

h

9-n02

0

—

m)

h c6h5-

h

8-n02

0

—

n)

h c6h5-

h

10-chj

0

—

o)

h c6h5-

h

10-c1

0

—

33a)

—(ch2)3—n(ch3)2

4-C2hs—c6h4—

h h

0

—

b)

-(ch2)3-n(ch3)2

4-i-c3h7—c6h4—

h h

0

—

c)

-(ch2)3-n(ch3)2

4-Br—c6h4 —

h h

0

—

d)

-(ch2)3-n(ch3)2

4-f—c6h4—

h h

0

—

e)

-(ch2)3-n(ch3)2

4-oc2h5—c6h4 —

h h

0

—

f)

~ (ch2)3—n(ch3)2

4-n02-c6h4-

h h

0

—

g)

-(ch2)3-n(ch3)2

4-cf3-c6h4-

h h

0

—

h)

—(ch2)3—n(ch3)2

3-ch3-c6h4-

h h

0

—

i)

-(ch2)3-n(ch3)2

3-c2h5-c6h4-

h h

0

—

j)

—(ch2)3—n(ch3)2

3-och3—c6h4—

h h

0

—

k)

-(ch2)3-n(ch3)2

3-oc2h5 — c6h4—

h h

0

—

1)

-(ch2)3-n(ch3)2

2-n02 — c6h4 —

h h

0

—

m)

-(ch2)3-n(ch3)2

3-cf3-c6h4-

h h

0

—

n)

-(ch2)3-n(ch3)2

2-ch3-c6h4-

h h

0

—

o)

-(ch2)3-n(ch3)2

2-c2h5—c6h4—

H

H

0

—

P)

—(ch2)3—n(ch3)2

2-och3 — c6h4—

H

H

0

—

q)

—(ch2)3—n(ch3)2

2,4-(Cl)2—C6H4—

H

H

0

—

r)

-(ch2)3-n(ch3)2

3,4,5-(och3)3—cshz

H

H

0

—

34a)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

H

8-c1

0

—

b)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

H

7-c1

0

—

c)

~ (ch2)3—n(ch3)2

c6h5-

H

9-Br

0

—

d)

-(ch2)3-n(ch3)2

C6Hs-

H

9-f

0

—

e)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

H

9-cf3

0

—

f)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

H

9-ch3

0

—

g)

-(ch2)3-n(ch3)2

QH5-

h

8-ch3

0

—

h)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

H

7-ch3

0

—

i)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

H

9-c2h5

0

—

j)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

H

9-och3

0

—

k)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

H

9-oc2h5

0

—

D

~ (ch2)3—n(ch3)2

c6h5-

H

9-n02

0

—

m)

—(ch2)3 — n(ch3)2

c6h5-

H

8-n02

0

—

n)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

H

io-ch3

0

—

o)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

H

10-c1

0

—

38

-(ch2)3nhch3

c6hs-

H

H

1

—

39

H

2-thiényle

H

H

0

—

40

H

3-thiényle

H

H

0

—

41

H

2-pyridinyle

H

H

0

—

42

H

3-pyridinyle

H

H

0

—

43

H

4-pyridinyle

H

H

0

—

44

-(ch2)3-n(ch3)2

2-thiényle

H

H

0

—

45

-(ch2)3-n(ch3)2

3-thiényle

H

H

0

—

46

-(ch2)3-n(ch3)2

2-pyridinyle

H

H

0

—

47

-(ch2)3-n(ch3)2

3-pyridinyle

H

H

0

—

48

-(ch2)3-n(ch3)2

4-pyridinyle

H

H

0

—

49a)

H

c6h5-

4-ch3

H

0

—

b)

H

c6h5-

3-ch3

H

0

—

c)

H

c6h5-

2-ch3

H

0

—

d)

H

c6h5-

2,3-(ch3)2

H

e)

H

c6hs-

2-och3

H

0

—

g)

H

c6h5-

3-och3

H

0

—

50a)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6hs-

4-ch3

H

0

—

b)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

3-ch3

H

0

—

c)

— (ch2)3 —n(ch3)2

c6h5-

2-ch3

H

0

—

d)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

2,3-(ch3)2

H

0

—

e)

-(ch2)3-n(ch3)2

c6h5-

2-och3

H

0

—

g)

-(ch2)3-n(ch3)2

C6Hs-

3-och3

H

0

-

651833

24

Tableau 2 (suite)

Exemple

51a)

b)

c) 52a)

b)

c) 53a)

b) 54a)

b) 56a)

b)

c)

d)

57

58

59

r

H H H

—(CH2)3—N(CH3)2 —(CH2)3 — N(CH3)2 -(CH2)3-N(CH3)2 -CH2CH(CH3)CH2-N(CH3)2 —(CH2)4—N(CH3)2

— (CH2)3-l-pyrrolidinyle

—(CH2)3-4-méthylpipérazine 1-yle -CH3

-ch3 -ch3 -ch3

- (CH2)3 — N(CH3) - C(0)0CH3 -(CH2)3-N(CH3)2 -(CH2)3-N(CH3)2

Ar

2-f-c6h4-2-c1—c6h4— 2-Br—c6h4— 2-f-c6h4-2-c1—c6h4— 2-Br—c6h4 C6Hs-c6h5-c6h5-c#h5-

CeH5-

2-n02-c6h4-

2-Cl-C6H4-

2-Br-C6H4-

côh5—

c6h5-c6h5-

H H H H H H H H H H H H H H H H

3-OH

H H H H H H H H H H H

8-C1 8-C1

8-C1 H

9-OH H

Sel fumarate fumarate

35a)

h c6h5-

h h

0

—

36a)

h c5h5-

h h

0

—

37a)

—(ch2)3—n(ch3)2

c6h5-

h h

0

fumarate

55a)

— (ch2)3—n(ch3)2

c6h5-

h

8-ch3

0

—

b)

—(ch2)3—n(ch3)2

c6h5-

3-och3

h

0

—

c)""

—(ch2)3—n(ch3)2

csh5-

h h

0

—

Ar (H)n

35b) 36b) 37b) 49f) 50f)

H H

—(CH2)3 —N(CH3)2 H

— (ch2)3—n(ch3)2

c6h5-c6h5-c6h5-c6h5-c6h5-

h h h

1-ch3

i-ch3

H H H H H

fumarate

Ar

35c) 36c) 37c)

h h

- (CH2)3—N(CH3)2

c6h5-c6h5-c6h5-

H H H

H H H

fumarate

R

Claims (8)

1. 651 833
2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en:

   la 6-phényl-l 1 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine, la 8-chloro-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, la 9-chloro-6-phényl-I lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, la 6-(4-chlorophényl)-l 1 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine, la 6-(4-méthylphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, la 6-(4-méthoxyphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, la 8-chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine,

   le 8-chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-11 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine, Oxalate [1/1], la N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-11-éthanamine,

   le N,N-dimêthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine-

   11-éthanamine, fumarate [1/1], la 1 l-[3-(4-morpholinyl)propyl]-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

   le ll-[3-(4-morpholinyl)propyl]-6-phênyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

   benzodiazépine, fumarate [1/1],

   la N,N-diêthyl-6-phényl-l 1 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine,

   le N,N-diéthyl-6-phényl-11 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine-

   11-propanamine, Oxalate [1/1], la 9-chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-11 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine,

   le 9-chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine, fumarate [1/1],

   la 6-phényl-l l-[3-(l-pipéridinyl)propyl]-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

   le 6-phényl-l l-[3-(l-pipéridinyl)propyl]-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

   benzodiazépine, fumarate [1/1] la 6-(4-chlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine, le 6-(4-chlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine, fumarate [1/1], la 8-chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

   diazépine-11-éthanamine, le 8-chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

   diazépine-11-éthanamine, Oxalate [1/1], la 8-chloro-ll-méthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-diazépine,

   la N,N-diméth.yl-6-(4-méthylphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine, leN,N-diméthyl-6-(4-méthylphényl)-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine, fumarate [1/1], la 6-(4-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-

   benzodiazépine-11-propanamine, le 6-(4-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

   benzodiazépine-11-propanamine, fumarate [1/1], la 6-(3-chlorophényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, la 6-(3-chlorophényl)-N,N-diméthyI-l 1 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine,

   la 6-(4-fluorophényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, la 6-(4-fluorophényl)-N,N-diméthyl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine, la ll-[3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indoIe-2-yI)propyl]-6-phényl-

   llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine, la6-phéiiyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-lI-propan-amine,

   le 6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[I,4]-benzodiazépine-I I-propan-

   amine, dichlorhydrate hémihydraté,

   l'ester éthylique de l'acide N-[3-[6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

   benzodiazépine-11 -yl]-propyl]méthanimidique, la N-méthyl-6-phênyl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine-l 1-propanamine,

   le N-méthyl-6-phénly-l 1 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzodiazépine- II-

   propanamine, dichlorhydrate,

   l'ester éthylique de l'acide N-[3-[6-phènyl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-

   benzodiazépine-ll-yl]propyl]carbamique, la 5,6-dihydro-N,N-diméthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l>4]-

   benzodiazépine-11-propanamine, le 5,6-dihydro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b]-[l,4]-

   benzodiazépine-11-propanamine, dichlorhydrate hémihydraté, la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-5,6-dihydro-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

   la 5,6-dihydro-N-méthyl-6-phényl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine, la 6-(2-fhiorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine, la 6-(2-chlorophényl)-N,N-diméthyl-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine, la 6-(2-bromophényl)-N,N-dimétliyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine, la 8-chloro-ll-méthyl-6-(2-nitrophényl)-l lH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

   la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-ll-méthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

   la 6-(2-bromophényl)-8-chloro-l l-mêthyl-llH-pyrido-[2,3-b]-[l,4]-benzodiazépine,

   le 6-(3-chlorophényl)-N,N-diméthyl-11 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzo-

   diazépine-11-propanamine, fumarate [1/1], ou le 6-(4-fluorophényl)-N,N-diméthyl-11 H-pyrido-[2,3-b]-[l ,4]-benzo-diazépine-11-propanamine, chlorhydrate hémihydraté. 3. Médicaments utiles notamment pour le traitement de la dépression, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1 ou 2 ou leurs sels acceptables en pharmacie.

   2

   REVENDICATIONS 1. Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I):

   Ar

   (H)

   R

   où

   R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, —alk1 —NR'R2 ou

   H

   I

   —alk1—N = C—OC2H5;

   R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou — C(0)0—alkyle inférieur, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux I-phtalimido, 1-pyrrolidinyle, 5-morpholinyle, I-pipérazinyle, et pipérazine-l-yle 4-substitué;

   Ar représente un radical 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2- ou 3-thiényle, phényle ou phênylsubstitué par un à trois radicaux choisis parmi les radicaux halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluoro-méthyle ou nitro pouvant être semblables ou différents;

   alk1 représente une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée comportant 1 à 8 atomes de carbone;

   Z représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy ou nitro;

   Y représente un atome d'hydrogène ou un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxy qui peuvent être semblables ou différents;

   n est égal à 0 ou 1 et, lorsque n est égal à 0, le trait discontinu est une double liaison,

   et leurs sels d'addition d'acides.
3. 3

   651833
4. 4. Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils contiennent 10 à 500 mg et, mieux, de 25 à 200 mg de produit actif par unité.
5. 5. Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule

   Vb-Ar

   Z

   H

   Ar représente un radical 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou 2- ou 3-thié-nyle, phényle ou phényle substitué par un à trois radicaux choisis parmi les radicaux halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou nitro pouvant être semblables ou différents;

   Z représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy ou nitro;

   Y représente un atome d'hydrogène ou un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, hydroxy, ou alcoxy inférieur qui peuvent être semblables ou différents, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie.

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65
6. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste en:

   la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-chlorophényl]phényl-méthanone,

   la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)ammo]phényl]-(4-mêthylphényl)métha-none,

   la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-chlorophényl]-(2-chloro-

   phényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-3-chlorophényl]phénylmétha-none,

   la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-fluorophényl]phénylmêtha-none,

   la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-chlorophényl)métha-none,

   la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-fluorophényl)métha-none,

   la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-trifluorométhyl-

   phênyl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-fluorophényl)métha-none,

   la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-fluorophényl)métha-none,

   la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-chlorophényl)métha-none, ou la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-bromophényl)métha-none.
7. 7. Médicaments utiles notamment pour le traitement de la dépression, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif l'un au moins des composés selon l'une des revendications 5 ou 6, ou leurs sels acceptables en pharmacie.
8. 8. Médicaments selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils contiennent 10 à 500 mg et, mieux, de 25 à 200 g de produit actif par unité.