LU83798A1 - (aminoalkyl)-5 phenyl-11 5h-dibenzo(b,e)(1,4)diazepines utiles comme medicaments antidepresseurs et intermediaires pour leur preparation - Google Patents
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Description
- 1 f i
La présente invention concerne des (aminoalkyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépines utiles comme médicaments antidépresseurs et des intermédiaires pour leur préparation. Certains de ces composés sont nouveaux.
5 Le brevet britannique n° 907 646 décrit la préparation de certaines des dibenzodiazépines utiles comme médicaments selon l'invention ; par exemple l'ingrédient actif du composé de l'exemple 1 ci-après sous forme du maléate.
Le brevet britannique n° 959 994 décrit l'utilité de 10 formes réduites, par exemple des (aminoalkyl)-5 phényl-11 dihydro-10,11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépines comme parasympatholytiques, antihistaminiques, spasmolytiques, tranquillisants et psychostimulants.
Greig, M.E., et coll. Dans J. Med. Chem. 14, n° 2 page 153 (1971) décrivent l'activité anaphylactique de certains homo-15 logues de dibenzodiazépines chez La souris en particulier de la chloro-2 (diméthylaminoéthyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazé-pine.
Les composés utiles comme médicaments antidépresseurs de l'invention répondent à la formule
20 _ X
(y)
✓J^/ll l&V^9v formule X
25 (CH2)3NRlR2 1 2 oQ R et R représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et X représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.
1 2
Les composés où R et R représentent tous deux un 30 atome d'hydrogène, ou un représente un radical méthyle et l'autre un atome d'hydrogène, sont nouveaux.
Les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie sont les sels physiologiquement compatibles, tels que les sels formés ‘ avec des acides forts ou faibles. On peut citer comme exemples '2 d'acides forts, les acides chlorhydrique, sulfurique et phosphorique. On peut citer comme exemples d'acides faibles les acides fumarique, maléique, succinique, oxalique, cyclohexamique et similaires.
Pour mettre en évidence l'activité antidépressive des 5 composés de formule I, on a utilisé de la façon suivante la technique décrite par Englehardt, E. L. et coli., J; Med. Chem. 1JL(2) : 325 (1968) que l'on a déjà utilisée pour indiquer l'utilité de composés pour le traitement de la dépression chez l'homme ; on a administré 20 mg/kg du composé à étudier à cinq souris femelles adultes (souche 10 ICR-DUB) par voie intrapéritonéale 30 minutes avant l'administration d'une dose provoquant un ptosis (32 mg/kg, i.p.) de tétrabénazine (sous forme du méthanesulfonate). 30 minutes après, la présence ou l'absence d'une fermeture complète des paupières (ptosis) a été déterminée sur chaque animal. On peut, pour chaque composé étudié, établir 15 la DEj.q (dose efficace médiane) relative à l'inhibition de la dépression induite par la tétrabénazine chez la souris, selon la technique indiquée par Litchfield et coli., J. Pharmacol. Exp. Therap. 96 : 99-113 (1949). La dibenzodiazépine que l'on préfère selon l'invention est l'agent actif de l'exemple 1, c'est-à-dire la (diméthylamino-20 3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine.
L'invention a également pour objet un procédé pour traiter la dépression et des compositions pharmaceutiques utiles à cet effet.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention 25 ressortiront de la lecture de la description qui suit et des revendications.
<· Les formes d'administration usuelles sont constituées d'un ingrédient actif de formule I et d'un véhicule pharmaceutique approprié à l'obtention de solutions, de sirops, d'élixirs, de com-30 primés, de capsules, de suppositoires, de poudres et similaires.
Pour préparer des composés de formule I dont la position 5 est substituée par le radical diméthylamino-3 propyle, on effectue une cyclodéshydratation d'une N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine comme dans le brevet britannique n° 907 646 35 précité avec un catalyseur de déshydratation-condensation, par exemple le pentoxyde de phosphore ou de préférence des oxyhalogénures de 3 phosphore dans un solvant approprié, par exemple le tétrachloro- 1,1,2,2 éthane. L'équation est la suivante : x POC1 5 c~nh -> V\ <°u°) &Ά IIa (CH ) ^3 Ia , 2;3 N(OL)9 n(ch3)2 10 où X a la signification indiquée pour la formule I ci-dessus.
On prépare les nouveaux composés de formule 1 dont la position 5 est substituée par le radical amino-3 propyle par cyclodéshydratation de nouvelles N-[-phtalimido-l)-3 propyl] o-benzamido-diphénylamines (Ilb) puis transformation du radical phtalimido en 15 radical amino (NH^) avec l'hydrazine et un acide. L'équation est la suivante : frvî-x (Ο-)—X 1) nh9nh9 I 0+-* [y T POCln ky 22 kx 3 v y 2) acide . [_ ά2)3 . ' (CH2)3 IIb VVm “* Ib -ô- Û (o) où X a les significations indiquées pour la formule I. Les composés de formule XII sont également nouveaux.
4
On prépare les nouveaux composés de formule I dont la position 5 est substituée par le radical monométhylamino-3 propyle par réaction complémentaire du composé de type amino-3 propyle avec 1'orthoformiate de triéthyle puis réaction avec le borohydrure de 5 sodium (technique de Crocket et Blanton, 1974(1) : 55-6 Synthesis). L'équation est la suivante : 1) (EtO)-CH \ .
CGH„)o ‘“ï’s Ic NH, lb
On prépare les composés de départ de type benzamido II (lia et Ilb) selon une modification du procédé du brevet britannique 15 n° 907 646 précité. On effectue tout d'abord l'alkylation par réduction de l'o-nitro-diphénylamine avec une solution de p-chloropropyl-diméthylamine ou de (phtalimido-l)-3 chloro-1 propane puis on réduit le radical nitro avec de l'hydrogène sur du charbon palladié pour obtenir le composé o-amino correspondant. On fait ensuite réagir le 20 radical amino en position ortho avec un halogénure de benzoyle ou un halogénure de benzoyle substitué. L'équation est la suivante : °2n <§Κ.Λ§)
H
25 ! 1) NaH
^ 2) C1-(CH2)3Q
/-\ °’V\ «Va
30 Q
i ¥pd-c t* CŒ2)3
5 ? Vr\ S
pyridine J /— C-Cl (oV* v«° c~nh (§Χ^§)11 «K’a
Q
Q = -NCCH^Îg ou phtalimido-1.
Préparation X
15 N-(diméthylamino-3 propyl) o-aminodiphénylamine.
On agite, sous atmosphère d'azote â la température ordinaire pendant 1 heure, un mélange de 32,0 g (0,107 mol) de N-Cdiméthyl-amino-3 propyl) o-nitrodiphénylamine (E. l55°G/0,53 mbar à 174°C/0,44 mbar), 100 ml d'alcool éthylique à 100% en volume et 20 1,5 g de catalyseur constitué de charbon palladié à 10%,. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été pratiquement absorbée, on sépare le catalyseur par filtration sur un gâteau de filtre de célite et on chasse le solvant sous pression réduite. On distille le résidu sous vide poussé de la façon suivante : 25 E., °C Quantité, g fraction 1 80-130°C/0,26 mbar 4,0 2 130-137°C/0,26 mbar 7,0 3 137-l42°C/0,26 mbar 15,5
La chromatographie en couche mince avec un mélange à 20% d'alcool 30 méthylique et 80% de benzène sur gel de silice montre que la fraction 3 est tout à fait pure.
•6
Préparation 2 N-(diméthylaraino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine.
A une solution de 15,5 g (0,0575 mol) de N-(diméthyl-amino-3 propyl) o-aminodiphénylamine dans 100 ml de pyridine refroi-5 die à environ 5°G sous atmosphère d'azote, on ajoute 17,8 g (0,063 mol) de chlorure de benzoyle. On utilise une petite quantité de benzène pour entraîner dans le réacteur le reste de chlorure de benzoyle. On agite le mélange pendant une heure et on bouche le récipient puis on le place au réfrigérateur pendant le week-end. On évapore ensuite le 10 solvant sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans 100 ml de chlorure de méthylène et on lave une fois la solution avec 100 ml d'hydroxyde de sodium 3N et trois fois avec 250 ml d'eau. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On chasse ensuite la pyridine 15 résiduelle sous vide poussé (0,26 mbar) pendant une nuit. Le poids de l'huile résiduelle, sous forme de la base libre, est de 24,9 g.
Oxalate - A une solution chaude de 4,0 g de la base libre dans l'alcool isopropylique, on ajoute 1,35 g (0,0107 mol) d'acide oxalique dihydraté. L'oxalate précipité du composé désiré pèse 3,5 g et fond 20 à 162-165°C. Le sel après une heure de séchage à 97-98°C (alcool pro-pylique à reflux) et une nuit à la température ordinaire, dans les deux cas sous 0,13 mbar a l'analyse suivante :
Analyse : théorique pour ^26^29^3°5 1 C = H = 6,31 ; N - 9,06 trouvée : C =67,42 ; H = 6,35 ; N = 9,01.
25 Préparation 3
Selon le mode opératoire de la préparation 2, en remplaçant le chlorure de benzoyle par les chlorures suivants : chlorure de chloro-2 benzoyle chlorure de chloro-3 benzoyle 30 chlorure de fluoro-2 benzoyle chlorure de fluoro-3 benzoyle chlorure de brorao-2 benzoyle chlorure de bromo-3 benzoyle et chlorure de chloro-4 benzoyle, 35 on obtient : * ' 7 la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-2 benzamido)diphénylamine, la N-(diméthylamino-3 propyl) o-Cchloro-3 benzamido)diphénylamine, la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-2 benzamido)diphénylamine, la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-3 benzamido)diphénylamine, 5 la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-2 benzamido)diphénylamine, la N-(diméthylamino-3 propyl) o-Cbromo-3 benzamido)diphénylamine et la N-(diméthylamino-3 propyl) o*(chloro-4 benzamido)diphénylamine. Préparation 4 N-[(phtaliraido-l)-3 propyl] σ-aminodiphénylamine.
10 On fait réagir 1'o-nitrodiphénylamine avec 1'hydrure de sodium et le (phtalimido-l)-3 chloro-1 propane pour obtenir la N“(phtalimido-l)-3 propyl o-nitrodiphénylamine que l’on réduit ensuite par l'hydrogène sur du charbon palladié dans l'éthanol pour obtenir le composé désiré.
15 Préparation 5
Lorsque, selon le mode opératoire de la préparation 2, on fait réagir la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-aminodiphénylamine avec chacun des chlorures d'acyle suivants en excès : chlorure de chloro-2 benzoyle, 20 chlorure de chloro-3 benzoyle, chlorure de fluoro-2 benzoyle, chlorure de fluoro-3 benzoyle, chlorure de brorao-2 benzoyle, chlorure de bromo-3 benzoyle, et 25 chlorure de chloro-4 benzoyle, on obtient la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-2 benzamido)diphénylamine, la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-3 benzamido)diphénylamine, la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-2 benzamido)diphénylamine, 30 la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-3 benzamido)diphénylamine, la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-2 benzamido)diphénylamine, la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-3 benzamido)diphénylamine et la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-4 benzaraido)diphénylamine.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent de 35 plus lés composés de l'invention utiles comme médicaments.
*
« S
8
Exemple 1
Fumarate de (diraéthylamino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b, e] [l,4]diazépine, [1/1].
On chauffe à 150°C sous atmosphère d'azote pendant 5 1,5 heure un mélange agité de 18,9 g (0,05 mol) de N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine et 32,19 g (0,2 mol) d'oxychlorure de phosphore dans 50 ml de tétrachloro-1,1,2,2 éthane. On refroidit quelque peu le mélange et on le verse sur environ 1 000 ml de glace pilée puis on dilue avec suffisamment d'eau pour obtenir un volume *·0 final de 1 000 ml. On extrait deux fois la suspension aqueuse avec du chlorure de méthylène et on rejette la couche de chlorure de méthylène. On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on extrait avec trois portions de 250 ml de chlorure de méthylène. On combine ces trois portions de chlorure de méthylène, on 15 sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile résiduelle pesant 13,8 g constituée du composé désiré sous forme de la base libre. On dissout l'huile dans l'alcool isopropylique chaud et on fait réagir avec 4,5 g (0,039 mol) d'acide fumarique. On recueille le fumarate par filtration ; rendement 13 g 20 après séchage ; F. 168~170°C,
Analyse : théorique pour ^28^29^3^4 : ^ > H a 6,20 ; N = 8,91 trouvé : C * 71,19 ; H ~ 6,19 ; N = 8,89.
Exemple 2
Selon le mode opératoire de l'exemple 1 et en rempla-25 çant la N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine par des quantités équimoléculaires des composés suivants : N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-2 benzamido)diphénylamine, N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-3 benzamido)diphénylamine, N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-2 benzamido)diphénylamine, 30 N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-3 benzamido)diphénylamine, „ N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-2 benzamido)diphénylamine, N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-3 benzamido)diphénylamine, et N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-4 benzamido)diphénylamine, on obtient ; 35 le fumarate de (chloro-2 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 * 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, .9 t le fumarate de (chloro-3 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, le fumarate de (fluoro-2 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine, 5 le fumarate de (fluoro-3 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, le fumarate de (bromo-2 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, le fumarate de (bromo-3 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 10 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine, et le fumarate de (chloro-4 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine.
Exemple 3
Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 1, avant 15 l'addition de l'acide fumarique, on remplace la N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine par les composés suivants : N-(phtalimido-l)-3 propyl o-benzamidodiphénylamine, N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-2 benzaraido)diphénylamine, N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-3 benzamido)diphénylamine, 20 N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-2 benzamido)diphénylamine, N-(phta.limido-l)-3 propyl o-(fluoro-3 benzamido)diphénylamine, N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-2 benzamido)diphénylamine, N-(phtalimido~l)-3 propyl o-(bromo-3 benzamido)diphénylamine, et N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-4 benzamido)diphénylamine, 25 on obtient : la C(phtalimido-D-3 propyl]-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine, „ la C(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (chloro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo[b,e]- [1.4] diazépine, la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (chloro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo[b,e]- 30 [1,4]diazépine, la [(phtaliraido-l)-3 propyl]-5 (fluoro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo[b,e]- y [1.4] diazépine, la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (fluoro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo[b, e’j- [1.4] diazépine, 35 la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (bromo-2 phényl)-ll 5H-dibenzo[b,e]- , [l,4]diazépine, 10 la [(phtalimido-D-3 propyl]-5 (bromo-3 phényl)-ll 5H-dibenzo[b, e]- [1.4] diazépine, et la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (bromo-3 phényl)-ll 5H-dibenzo[b,e]- [1.4] diazépine.
5 Exemple 4
Chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]-diazépine.
On porte à reflux pendant 2,5 heures un mélange de 0,035 mol de [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 phényl-11 5H-dibenzo[b, e]-10 [l,4]diazépine, 0,039 mol d'hydrate d'hydrazine et 175 ml d'alcool éthylique à 95% en volume et on laisse reposer pendant plusieurs heures. On ajoute au mélange une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 50 ml d'eau et on agite pendant plusieurs heures. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous pression 15 réduite. On isole le chlorhydrate par recristallisation dans un solvant approprié et on sèche sous pression réduite.
Exemple 5
Selon le mode opératoire de l'exemple 4 et en remplaçant la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]~ 20 diazépine par des quantités équimoléculaires des composés suivants : (chloro-2 phényl)-ll [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5H-dibenzo[b,e][l,4]-diazépine, (chloro-3 phényl)-ll C(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5H-dibenzo[b, e][l,4]** diazépine, 25 (fluoro-2 phényl)-ll [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5H-dibenzo[b,e][l,4]-diazépine, . (fluoro-3 phényl)-ll [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5H-dibenzo[b,e][l,4]“ diazépine, (bromo-2 phényl)-ll C(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5Il-dibenzo[b,e][l,4]-30 diazépine, (bromo-3 phényl)-ll C(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5H-dibenzo[b,e][l,4]-diazépine, et (chloro-4 phényl)-ll [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5H-dibenzo[b, ej[l,4l·” diazépine, 35 on obtient : ♦ 11 le chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 Cchloro-2 phényl)«ll 5H-dibenzo-[b,e][1, 4]diazépine, le chlorhydrate de (amino-3 propyD-5 (chloro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][lj4]diazépine, 5 le chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (fluoro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazépine, le chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (fluoro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][lj 4]diazépine, le chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (bromo-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-10 [b,e][l,4]diazépine, le chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (bromo-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l,4]diazépine, et le chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (chloro-4 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l,4]diazépine.
- 15 Exemple 6
Chlorhydrate de N-méthyl phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine-5-propanamine.
On transforme le chlorhydrate de la (amino-3 propyi)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine en la base libre par partage 20 entre de 1'hydroxyde de sodium dilué et du chlorure de méthylène, séchage et concentration à sec de la couche de chlorure de méthylène, addition de benzène anhydre puis à nouveau concentration pour chasser le benzène. On dissout la base libre obtenue dans un grand excès d'orthoformiate de triéthyle fraîchement distillé avec reflux pendant 25 plusieurs heures. On concentre le mélange sous vide, on ajoute de l'éthanol et on concentre à nouveau le mélange. On dissout l'imidate „ obtenu dans l'éthanol et on ajoute du borohydrure de sodium en agi tant à 15-20°C jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince indique pratiquement l'absence de la matière de départ. On refroidit 30 le mélange, on lui ajoute progressivement de l'eau puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle jusqu'à neutralité, on ajoute du sel, on filtre et on évapore. On isole la base libre brute par chromatographie sur colonne, on la fait réagir avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther et on recristallise pour 35 obtenir le composé désiré.
• * 4 12
Exemple 7
Selon le mode opératoire de l’exemple 6 et en remplaçant la (amino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b3e][l,4]diazdpine par des quantités équimoléculaires des composés suivants : 5 chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (chloro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazépine, chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (chloro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[bJeKlJ4]diazépine} chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (fluoro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-10 [b,e][l,4]diazépine, chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (fluoro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l,4]diazépine, chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (bromo-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][1j 43 diazépine, 15 chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (bromo-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e3[l,4]diazdpine} et chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (chloro-4 phényl)-ll 5H-dibenzo-
Cb,e]Cl,43diazépine, on obtient : 20 le chlorhydrate de (chloro-2 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibenzo[b,e][l,4l·· diazépine-5-propanamine, le chlorhydrate de (chloro-3 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibanzo[b,e][l,4]"· diazépine-5-propanamine, le chlorhydrate de (fluoro-2 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibenzo[b,e][l,4]** 25 diazépine-5-propanamine, le chlorhydrate de (fluoro-3 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibenzo[b,e][l,4]·" » diazépine-5-propanamine, le chlorhydrate de (bromo-2 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibenzo[b, e][l,4l·“ diazépine-5-propanamine, 30 le chlorhydrate de (bromo-3 phényl)-ll N-méthyl SH-dibenzoCbjelCl^]-* diazépine-5-propanamine, et le chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibenzo[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine.
On peut administrer à l'homme à des fins thérapeutiques 35 des quantités efficaces des composés à activité pharmacologique de • formule I selon les modes usuels d'administration et sous des formes 13 habituelles, par exemple par voie orale, sous forme de solutions, émulsions, suspensions, pilules, comprimés et capsules, dans des véhicules convenant en pharmacie et par voie parantérale sous forme de solutions stériles.
5 On peut citer comme exemples de véhicules solides convenant à l’administration orale, le lactose, le stéarate de magnésium, le gypse, le saccharose, le talc, l’acide stéarique, la gélatine;, la gélose, la pectine ou la gomme arabique.
On peut citer comme exemples de véhicules liquides 10 pour l’administration orale, les huiles végétales et l'eau.
Pour l'administration intramusculaire, le véhicule ou excipient peut être un liquide stérile convenant à la voie parentérale, par exemple l'eau ou une huile convenant à la voie parentérale telle que de l'huile d'arachide contenue dans des ampoules.
15 Bien que de très petites quantités des produits actifs de l'invention soient efficaces dans le cas d'un traitement mineur ou dans le cas d'administration à des sujets ayant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont généralement de 5 mg ou plus et de préférence de 10, 25, 50 ou 100 mg ou même plus et on 20 les administre de préférence trois ou quatre fois par jour, selon bien entendu l'urgence de la situation, le composé utilisé et le résultat particulier désiré. Une dose unitaire optimale semble être de 25 à 200 mg et une gamme plus étendue semble être de 10 à 500 mg. Généralement la posologie journalière doit être comprise entre environ 25 0,5 et environ 20 mg/kg et de préférence entre 0,5 et 10 mg/kg. On peut combiner les ingrédients actifs de l'invention à d'autres agents „ à activité pharmacologique comme précédemment indiqué. Il suffit que l'ingrédient actif soit présent en une quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne une posologie efficace en accord avec la forme d'admi-30 nistration employée. Bien entendu on peut administrer plusieurs doses unitaires à peu près en même temps. La posologie individuelle précise et les doses journalières doivent être établies selon les principes médicaux habituels sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire.
Des compositions caractéristiques des composés à 35 activité pharmacologique de l'invention figurent ci-après.
* 14
COMPOSITIONS
1, capsules.
On prépare des capsules contenant 10 mg ou 50 mg d'ingrédient actif. Pour des quantités plus importantes d'ingrédient 5 actif, on doit réduire la quantité de lactose.
Mélange typique pour capsules 10 mg par 50 mg par capsule capsule ingrédient actif, sous forme d'un sel 10 50 lactose 259 219 10 amidon 126 126 stéarate de magnésium 4 4 total 399 399 D'autres compositions pour capsules contiennent une quantité plus importante d'ingrédient actif et sont les suivantes : ~ * 15 ingrédients 100 mg par 250 mg par 500 mg par capsule capsule capsule ingrédient actif, sous forme 10Q 250 500 d'un sel lactose 214 163 95 20 amidon 87 81 47 stéarate de magnésium 4 6 8 total 399 500 650
Dans tous les cas on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium 25 et on introduit le mélange dans des capsules.
2. comprimés ·»·····*·*·*·*·
Une composition typique pour un comprimé contenant 50 mg d'ingrédient actif figure ci-après. On peut utiliser la composition avec d'autres quantités d'ingrédient actif par ajustement du 30 poids du phosphate dicalcique.
par comprimé, mg 1. ingrédient actif 10,0 2. amidon de maïs 15,0 3. amidon de maïs (empois) 12,0 35 4, lactose · 35,0 5. phosphate dicalcique 132,0 6. stéarate de calcium 2,0 total ' 202,0 15 Mélanger uniformément 1, 2, 4 et 5. Préparer 3 sous forme d'un empois à 10% dans l'eau. Granuler le mélange avec l'empois d'amidon et faire passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche les granulés humides et on 5 les fait passer au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granulés secs avec le stéarate de calcium et on comprime.
3. Solution stérile iniectable â 2% 3 par cm ingrédient actif 20 mg 10 conservateur, par exemple le chlorobutanol, % p/v 0,5 eau injectable q.s.
Préparer la solution, clarifier par filtration, conditionner dans des flacons, boucher et passer à l'autoclave.
Bien entendu diverses modifications peuvent être - * 15 apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
Claims (6)
1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : r—y>X Y^rN 5 (ch2)3nrV où X représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de 1 2 fluor et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou R, » 2 L : ’ représente un atome d'hydrogène et R représente un radical méthyle, 10 et leurs sels d'addition d'acides.
2. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antidépresseurs caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un composé répondant à la formule : ψ 15 (ch2)3nr1r2 1 2 où R et R représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et X représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, 20 et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie.
3. Nouveaux médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que le produit actif est la (diméthylamino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine et/ou le fumarate de (diméthyl-amino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine, [1/1], « i : 17 ** *
4. Médicaments selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 5 mg à 500 mg du produit actif par voie orale ou parentérale,
5. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule y®' HN\ ©J® 10 (ÇH_), xV oùX représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor.
6. 5-(3-phtalimidopropyl)-ll-phényl-5H-dibenzo[b,e] [1,4]- diazépines utiles comme intermédiaires dans la préparation des com- 1 2 posés de formule I selon la revendication 1 dans lesquels R et R sont l'hydrogène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (0> <0 (0¾ )3 (o) dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1.
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