LU83798A1 - (AMINOALKYL) -5 PHENYL-11 5H-DIBENZO (B, E) (1,4) DIAZEPINES USEFUL AS ANTIDEPRESSANT AND INTERMEDIATE MEDICINES FOR THEIR PREPARATION - Google Patents
(AMINOALKYL) -5 PHENYL-11 5H-DIBENZO (B, E) (1,4) DIAZEPINES USEFUL AS ANTIDEPRESSANT AND INTERMEDIATE MEDICINES FOR THEIR PREPARATION Download PDFInfo
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Description
- 1 f i- 1 f i
La présente invention concerne des (aminoalkyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépines utiles comme médicaments antidépresseurs et des intermédiaires pour leur préparation. Certains de ces composés sont nouveaux.The present invention relates to (aminoalkyl) -5 phenyl-11 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepines useful as antidepressant drugs and intermediates for their preparation. Some of these compounds are new.
5 Le brevet britannique n° 907 646 décrit la préparation de certaines des dibenzodiazépines utiles comme médicaments selon l'invention ; par exemple l'ingrédient actif du composé de l'exemple 1 ci-après sous forme du maléate.British Patent No. 907,646 describes the preparation of some of the dibenzodiazepines useful as medicaments according to the invention; for example the active ingredient of the compound of Example 1 below in the form of the maleate.
Le brevet britannique n° 959 994 décrit l'utilité de 10 formes réduites, par exemple des (aminoalkyl)-5 phényl-11 dihydro-10,11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépines comme parasympatholytiques, antihistaminiques, spasmolytiques, tranquillisants et psychostimulants.British Patent No. 959,994 describes the usefulness of 10 reduced forms, for example (aminoalkyl) -5 phenyl-11 dihydro-10,11 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepines as parasympatholytics, antihistamines , spasmolytics, tranquilizers and psychostimulants.
Greig, M.E., et coll. Dans J. Med. Chem. 14, n° 2 page 153 (1971) décrivent l'activité anaphylactique de certains homo-15 logues de dibenzodiazépines chez La souris en particulier de la chloro-2 (diméthylaminoéthyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazé-pine.Greig, M.E., et al. In J. Med. Chem. 14, No. 2 page 153 (1971) describe the anaphylactic activity of certain homo-15 dibenzodiazepines in mice, in particular chloro-2 (dimethylaminoethyl) -5 phenyl-11 5H-dibenzo [b, e] [ l, 4] diazé-pine.
Les composés utiles comme médicaments antidépresseurs de l'invention répondent à la formuleThe compounds useful as antidepressant drugs of the invention correspond to the formula
20 _ X20 _ X
(y)(y)
✓J^/ll l&V^9v formule X✓J ^ / ll l & V ^ 9v formula X
25 (CH2)3NRlR2 1 2 oQ R et R représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et X représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.(CH2) 3NRlR2 1 2 oQ R and R represent a hydrogen atom or a methyl radical, and X represents a hydrogen, chlorine, bromine or fluorine atom, and their suitable acid addition salts in pharmacies.
1 21 2
Les composés où R et R représentent tous deux un 30 atome d'hydrogène, ou un représente un radical méthyle et l'autre un atome d'hydrogène, sont nouveaux.The compounds where R and R both represent a hydrogen atom, or one represents a methyl radical and the other represents a hydrogen atom, are new.
Les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie sont les sels physiologiquement compatibles, tels que les sels formés ‘ avec des acides forts ou faibles. On peut citer comme exemples '2 d'acides forts, les acides chlorhydrique, sulfurique et phosphorique. On peut citer comme exemples d'acides faibles les acides fumarique, maléique, succinique, oxalique, cyclohexamique et similaires.The pharmaceutically acceptable acid addition salts are the physiologically compatible salts, such as the salts formed ‘with strong or weak acids. As examples' 2 of strong acids, hydrochloric, sulfuric and phosphoric acids can be mentioned. Examples of weak acids that may be mentioned include fumaric, maleic, succinic, oxalic, cyclohexamic acids and the like.
Pour mettre en évidence l'activité antidépressive des 5 composés de formule I, on a utilisé de la façon suivante la technique décrite par Englehardt, E. L. et coli., J; Med. Chem. 1JL(2) : 325 (1968) que l'on a déjà utilisée pour indiquer l'utilité de composés pour le traitement de la dépression chez l'homme ; on a administré 20 mg/kg du composé à étudier à cinq souris femelles adultes (souche 10 ICR-DUB) par voie intrapéritonéale 30 minutes avant l'administration d'une dose provoquant un ptosis (32 mg/kg, i.p.) de tétrabénazine (sous forme du méthanesulfonate). 30 minutes après, la présence ou l'absence d'une fermeture complète des paupières (ptosis) a été déterminée sur chaque animal. On peut, pour chaque composé étudié, établir 15 la DEj.q (dose efficace médiane) relative à l'inhibition de la dépression induite par la tétrabénazine chez la souris, selon la technique indiquée par Litchfield et coli., J. Pharmacol. Exp. Therap. 96 : 99-113 (1949). La dibenzodiazépine que l'on préfère selon l'invention est l'agent actif de l'exemple 1, c'est-à-dire la (diméthylamino-20 3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine.To demonstrate the antidepressant activity of the compounds of formula I, the technique described by Englehardt, E. L. et al., J was used as follows; Med. Chem. 1JL (2): 325 (1968) which has already been used to indicate the usefulness of compounds for the treatment of depression in humans; 20 mg / kg of the test compound were administered to five adult female mice (strain 10 ICR-DUB) intraperitoneally 30 minutes before the administration of a dose causing ptosis (32 mg / kg, ip) of tetrabenazine ( in the form of methanesulfonate). 30 minutes later, the presence or absence of a complete closure of the eyelids (ptosis) was determined on each animal. It is possible, for each compound studied, to establish the DEj.q (median effective dose) relating to the inhibition of depression induced by tetrabenazine in mice, according to the technique indicated by Litchfield et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 96: 99-113 (1949). The dibenzodiazepine which is preferred according to the invention is the active agent of Example 1, that is to say the (dimethylamino-20 3 propyl) -5 phenyl-11 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
L'invention a également pour objet un procédé pour traiter la dépression et des compositions pharmaceutiques utiles à cet effet.The invention also relates to a method for treating depression and to pharmaceutical compositions useful for this purpose.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention 25 ressortiront de la lecture de la description qui suit et des revendications.Other characteristics and advantages of the invention will emerge from reading the following description and the claims.
<· Les formes d'administration usuelles sont constituées d'un ingrédient actif de formule I et d'un véhicule pharmaceutique approprié à l'obtention de solutions, de sirops, d'élixirs, de com-30 primés, de capsules, de suppositoires, de poudres et similaires.<· The usual administration forms consist of an active ingredient of formula I and of a pharmaceutical vehicle suitable for obtaining solutions, syrups, elixirs, award-winning com-30, capsules, suppositories , powders and the like.
Pour préparer des composés de formule I dont la position 5 est substituée par le radical diméthylamino-3 propyle, on effectue une cyclodéshydratation d'une N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine comme dans le brevet britannique n° 907 646 35 précité avec un catalyseur de déshydratation-condensation, par exemple le pentoxyde de phosphore ou de préférence des oxyhalogénures de 3 phosphore dans un solvant approprié, par exemple le tétrachloro- 1,1,2,2 éthane. L'équation est la suivante : x POC1 5 c~nh -> V\ <°u°) &Ά IIa (CH ) ^3 Ia , 2;3 N(OL)9 n(ch3)2 10 où X a la signification indiquée pour la formule I ci-dessus.To prepare compounds of formula I whose position 5 is substituted by the 3-dimethylamino-propyl radical, a cyclodehydration of an N- (3-dimethylamino-propyl) o-benzamidodiphenylamine is carried out as in the aforementioned British patent No. 907 646 35 with a dehydration-condensation catalyst, for example phosphorus pentoxide or preferably phosphorus oxyhalides in a suitable solvent, for example tetrachloro-1,1,2,2 ethane. The equation is as follows: x POC1 5 c ~ nh -> V \ <° u °) & Ά IIa (CH) ^ 3 Ia, 2; 3 N (OL) 9 n (ch3) 2 10 where X has the meaning indicated for formula I above.
On prépare les nouveaux composés de formule 1 dont la position 5 est substituée par le radical amino-3 propyle par cyclodéshydratation de nouvelles N-[-phtalimido-l)-3 propyl] o-benzamido-diphénylamines (Ilb) puis transformation du radical phtalimido en 15 radical amino (NH^) avec l'hydrazine et un acide. L'équation est la suivante : frvî-x (Ο-)—X 1) nh9nh9 I 0+-* [y T POCln ky 22 kx 3 v y 2) acide . [_ ά2)3 . ' (CH2)3 IIb VVm “* Ib -ô- Û (o) où X a les significations indiquées pour la formule I. Les composés de formule XII sont également nouveaux.The new compounds of formula 1 are prepared, the 5 position of which is substituted by the 3-amino propyl radical by cyclodehydration of new N - [- phthalimido-1) -3 propyl] o-benzamido-diphenylamines (Ilb) then transformation of the phthalimido radical. as an amino radical (NH 4) with hydrazine and an acid. The equation is as follows: frvî-x (Ο -) - X 1) nh9nh9 I 0 + - * [y T POCln ky 22 kx 3 v y 2) acid. [_ ά2) 3. '(CH2) 3 IIb VVm “* Ib -ô- Û (o) where X has the meanings indicated for formula I. The compounds of formula XII are also new.
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On prépare les nouveaux composés de formule I dont la position 5 est substituée par le radical monométhylamino-3 propyle par réaction complémentaire du composé de type amino-3 propyle avec 1'orthoformiate de triéthyle puis réaction avec le borohydrure de 5 sodium (technique de Crocket et Blanton, 1974(1) : 55-6 Synthesis). L'équation est la suivante : 1) (EtO)-CH \ .The new compounds of formula I are prepared, the 5 position of which is substituted by the 3-methyl-amino-propyl radical by complementary reaction of the 3-amino propyl compound with triethyl orthoformate then reaction with sodium borohydride (Crocket technique). and Blanton, 1974 (1): 55-6 Synthesis). The equation is as follows: 1) (EtO) -CH \.
CGH„)o ‘“ï’s Ic NH, lbCGH „) o‘ “ï’s Ic NH, lb
On prépare les composés de départ de type benzamido II (lia et Ilb) selon une modification du procédé du brevet britannique 15 n° 907 646 précité. On effectue tout d'abord l'alkylation par réduction de l'o-nitro-diphénylamine avec une solution de p-chloropropyl-diméthylamine ou de (phtalimido-l)-3 chloro-1 propane puis on réduit le radical nitro avec de l'hydrogène sur du charbon palladié pour obtenir le composé o-amino correspondant. On fait ensuite réagir le 20 radical amino en position ortho avec un halogénure de benzoyle ou un halogénure de benzoyle substitué. L'équation est la suivante : °2n <§Κ.Λ§)The starting compounds of the benzamido II type (lia and Ilb) are prepared according to a modification of the method of British Patent No. 907,646 cited above. The alkylation is first carried out by reduction of o-nitro-diphenylamine with a solution of p-chloropropyl-dimethylamine or (phthalimido-1) -3-chloro-propane and then the nitro radical is reduced with l hydrogen on palladium on carbon to obtain the corresponding o-amino compound. The amino radical is then reacted in the ortho position with a benzoyl halide or a substituted benzoyl halide. The equation is as follows: ° 2n <§Κ.Λ§)
HH
25 ! 1) NaH25! 1) NaH
^ 2) C1-(CH2)3Q^ 2) C1- (CH2) 3Q
/-\ °’V\ «Va/ - \ ° ’V \" Go
30 Q30 Q
i ¥pd-c t* CŒ2)3i ¥ pd-c t * CŒ2) 3
5 ? Vr\ S5? Vr \ S
pyridine J /— C-Cl (oV* v«° c~nh (§Χ^§)11 «K’apyridine J / - C-Cl (oV * v "° c ~ nh (§Χ ^ §) 11" K’a
Q = -NCCH^Îg ou phtalimido-1.Q = -NCCH ^ Îg or phthalimido-1.
Préparation XPreparation X
15 N-(diméthylamino-3 propyl) o-aminodiphénylamine.N- (3-dimethylamino propyl) o-aminodiphenylamine.
On agite, sous atmosphère d'azote â la température ordinaire pendant 1 heure, un mélange de 32,0 g (0,107 mol) de N-Cdiméthyl-amino-3 propyl) o-nitrodiphénylamine (E. l55°G/0,53 mbar à 174°C/0,44 mbar), 100 ml d'alcool éthylique à 100% en volume et 20 1,5 g de catalyseur constitué de charbon palladié à 10%,. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été pratiquement absorbée, on sépare le catalyseur par filtration sur un gâteau de filtre de célite et on chasse le solvant sous pression réduite. On distille le résidu sous vide poussé de la façon suivante : 25 E., °C Quantité, g fraction 1 80-130°C/0,26 mbar 4,0 2 130-137°C/0,26 mbar 7,0 3 137-l42°C/0,26 mbar 15,5A mixture of 32.0 g (0.107 mol) of N-Cdimethyl-amino-3-propyl) o-nitrodiphenylamine (E.155 ° G / 0.53) is stirred under nitrogen at ordinary temperature for 1 hour. mbar at 174 ° C / 0.44 mbar), 100 ml of ethyl alcohol at 100% by volume and 1.5 g of catalyst consisting of 10% palladium on carbon. When the theoretical amount of hydrogen has been practically absorbed, the catalyst is filtered off on a celite filter cake and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is distilled under a high vacuum as follows: 25 E., ° C Quantity, g fraction 1 80-130 ° C / 0.26 mbar 4.0 2 130-137 ° C / 0.26 mbar 7.0 3 137-142 ° C / 0.26 mbar 15.5
La chromatographie en couche mince avec un mélange à 20% d'alcool 30 méthylique et 80% de benzène sur gel de silice montre que la fraction 3 est tout à fait pure.Thin layer chromatography with a mixture of 20% methyl alcohol and 80% benzene on silica gel shows that fraction 3 is completely pure.
•6• 6
Préparation 2 N-(diméthylaraino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine.Preparation 2 N- (3-dimethylaraino propyl) o-benzamidodiphenylamine.
A une solution de 15,5 g (0,0575 mol) de N-(diméthyl-amino-3 propyl) o-aminodiphénylamine dans 100 ml de pyridine refroi-5 die à environ 5°G sous atmosphère d'azote, on ajoute 17,8 g (0,063 mol) de chlorure de benzoyle. On utilise une petite quantité de benzène pour entraîner dans le réacteur le reste de chlorure de benzoyle. On agite le mélange pendant une heure et on bouche le récipient puis on le place au réfrigérateur pendant le week-end. On évapore ensuite le 10 solvant sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans 100 ml de chlorure de méthylène et on lave une fois la solution avec 100 ml d'hydroxyde de sodium 3N et trois fois avec 250 ml d'eau. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On chasse ensuite la pyridine 15 résiduelle sous vide poussé (0,26 mbar) pendant une nuit. Le poids de l'huile résiduelle, sous forme de la base libre, est de 24,9 g.To a solution of 15.5 g (0.0575 mol) of N- (dimethyl-amino-3-propyl) o-aminodiphenylamine in 100 ml of pyridine cooled 5-die at about 5 ° G under nitrogen atmosphere, is added 17.8 g (0.063 mol) of benzoyl chloride. A small amount of benzene is used to carry the rest of the benzoyl chloride into the reactor. The mixture is stirred for one hour and the container is capped and then placed in the refrigerator over the weekend. The solvent is then evaporated under reduced pressure. The residual oil is dissolved in 100 ml of methylene chloride and the solution is washed once with 100 ml of 3N sodium hydroxide and three times with 250 ml of water. The methylene chloride layer is dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residual pyridine is then removed under high vacuum (0.26 mbar) overnight. The weight of the residual oil, in the form of the free base, is 24.9 g.
Oxalate - A une solution chaude de 4,0 g de la base libre dans l'alcool isopropylique, on ajoute 1,35 g (0,0107 mol) d'acide oxalique dihydraté. L'oxalate précipité du composé désiré pèse 3,5 g et fond 20 à 162-165°C. Le sel après une heure de séchage à 97-98°C (alcool pro-pylique à reflux) et une nuit à la température ordinaire, dans les deux cas sous 0,13 mbar a l'analyse suivante :Oxalate - To a hot solution of 4.0 g of the free base in isopropyl alcohol, 1.35 g (0.0107 mol) of oxalic acid dihydrate is added. The precipitated oxalate of the desired compound weighs 3.5 g and melts at 162-165 ° C. The salt after one hour of drying at 97-98 ° C (pro-pyl alcohol at reflux) and overnight at room temperature, in both cases under 0.13 mbar has the following analysis:
Analyse : théorique pour ^26^29^3°5 1 C = H = 6,31 ; N - 9,06 trouvée : C =67,42 ; H = 6,35 ; N = 9,01.Analysis: theoretical for ^ 26 ^ 29 ^ 3 ° 5 1 C = H = 6.31; N - 9.06 found: C = 67.42; H = 6.35; N = 9.01.
25 Préparation 325 Preparation 3
Selon le mode opératoire de la préparation 2, en remplaçant le chlorure de benzoyle par les chlorures suivants : chlorure de chloro-2 benzoyle chlorure de chloro-3 benzoyle 30 chlorure de fluoro-2 benzoyle chlorure de fluoro-3 benzoyle chlorure de brorao-2 benzoyle chlorure de bromo-3 benzoyle et chlorure de chloro-4 benzoyle, 35 on obtient : * ' 7 la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-2 benzamido)diphénylamine, la N-(diméthylamino-3 propyl) o-Cchloro-3 benzamido)diphénylamine, la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-2 benzamido)diphénylamine, la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-3 benzamido)diphénylamine, 5 la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-2 benzamido)diphénylamine, la N-(diméthylamino-3 propyl) o-Cbromo-3 benzamido)diphénylamine et la N-(diméthylamino-3 propyl) o*(chloro-4 benzamido)diphénylamine. Préparation 4 N-[(phtaliraido-l)-3 propyl] σ-aminodiphénylamine.According to the procedure of Preparation 2, replacing the benzoyl chloride with the following chlorides: 2-chloro chloride benzoyl 3-chloro chloride benzoyl 30 2-fluoro chloride benzoyl 3-fluoro chloride benzoyl 2-broro chloride benzoyl 3-bromo benzoyl chloride and 4-chloro benzoyl chloride, 35 we obtain: * '7 N- (3-dimethylamino propyl) o- (2-chloro benzamido) diphenylamine, N- (3-dimethylamino propyl) o-3-Chloro benzamido) diphenylamine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (2-fluoro benzamido) diphenylamine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (3-fluoro benzamido) diphenylamine, 5 N - (3-dimethylamino propyl) o- (2-bromo benzamido) diphenylamine, N- (3-dimethylamino propyl) o-Cbromo-3 benzamido) diphenylamine and N- (3-dimethylamino propyl) o * (chloro-4 benzamido) diphenylamine. Preparation 4 N - [(phthaliraido-1) -3 propyl] σ-aminodiphenylamine.
10 On fait réagir 1'o-nitrodiphénylamine avec 1'hydrure de sodium et le (phtalimido-l)-3 chloro-1 propane pour obtenir la N“(phtalimido-l)-3 propyl o-nitrodiphénylamine que l’on réduit ensuite par l'hydrogène sur du charbon palladié dans l'éthanol pour obtenir le composé désiré.O-nitrodiphenylamine is reacted with sodium hydride and (phthalimido-1) -1-chloro-propane to give N "(phthalimido-1) -3 propyl o-nitrodiphenylamine which is then reduced with hydrogen on palladium on carbon in ethanol to obtain the desired compound.
15 Préparation 515 Preparation 5
Lorsque, selon le mode opératoire de la préparation 2, on fait réagir la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-aminodiphénylamine avec chacun des chlorures d'acyle suivants en excès : chlorure de chloro-2 benzoyle, 20 chlorure de chloro-3 benzoyle, chlorure de fluoro-2 benzoyle, chlorure de fluoro-3 benzoyle, chlorure de brorao-2 benzoyle, chlorure de bromo-3 benzoyle, et 25 chlorure de chloro-4 benzoyle, on obtient la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-2 benzamido)diphénylamine, la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-3 benzamido)diphénylamine, la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-2 benzamido)diphénylamine, 30 la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-3 benzamido)diphénylamine, la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-2 benzamido)diphénylamine, la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-3 benzamido)diphénylamine et la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-4 benzaraido)diphénylamine.When, according to the procedure of Preparation 2, the N- (phthalimido-1) -3 propyl o-aminodiphenylamine is reacted with each of the following excess acyl chlorides: 2-chloro benzoyl chloride, chloro chloride -3 benzoyl, 2-fluoro benzoyl chloride, 3-fluoro benzoyl chloride, 2-brorao benzoyl chloride, 3-bromo benzoyl chloride, and 4-chloro benzoyl chloride, N- (phthalimido-1 is obtained ) -3 propyl o- (2-chloro benzamido) diphenylamine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (3-chloro benzamido) diphenylamine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (fluoro -2 benzamido) diphenylamine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (3-fluoro benzamido) diphenylamine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (2-bromo benzamido) diphenylamine N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (3-bromo-benzamido) diphenylamine and N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (4-chloro benzaraido) diphenylamine.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent de 35 plus lés composés de l'invention utiles comme médicaments.The following nonlimiting examples further illustrate the compounds of the invention useful as medicaments.
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Exemple 1Example 1
Fumarate de (diraéthylamino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b, e] [l,4]diazépine, [1/1].(3-diraethylamino-propyl) -5 phenyl-11 5H-dibenzo fumarate [b, e] [1,4] diazepine, [1/1].
On chauffe à 150°C sous atmosphère d'azote pendant 5 1,5 heure un mélange agité de 18,9 g (0,05 mol) de N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine et 32,19 g (0,2 mol) d'oxychlorure de phosphore dans 50 ml de tétrachloro-1,1,2,2 éthane. On refroidit quelque peu le mélange et on le verse sur environ 1 000 ml de glace pilée puis on dilue avec suffisamment d'eau pour obtenir un volume *·0 final de 1 000 ml. On extrait deux fois la suspension aqueuse avec du chlorure de méthylène et on rejette la couche de chlorure de méthylène. On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on extrait avec trois portions de 250 ml de chlorure de méthylène. On combine ces trois portions de chlorure de méthylène, on 15 sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile résiduelle pesant 13,8 g constituée du composé désiré sous forme de la base libre. On dissout l'huile dans l'alcool isopropylique chaud et on fait réagir avec 4,5 g (0,039 mol) d'acide fumarique. On recueille le fumarate par filtration ; rendement 13 g 20 après séchage ; F. 168~170°C,A stirred mixture of 18.9 g (0.05 mol) of N- (3-dimethylamino-propyl) o-benzamidodiphenylamine and 32.19 g (0) is heated at 150 ° C. under a nitrogen atmosphere for 1.5 hours. , 2 mol) of phosphorus oxychloride in 50 ml of tetrachloro-1,1,2,2 ethane. The mixture is cooled slightly and poured onto approximately 1000 ml of crushed ice, then diluted with sufficient water to obtain a final volume of 1000 ml. The aqueous suspension is extracted twice with methylene chloride and the layer of methylene chloride is discarded. The aqueous layer is made alkaline with 3N sodium hydroxide and extracted with three 250 ml portions of methylene chloride. These three portions of methylene chloride are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain a residual oil weighing 13.8 g consisting of the desired compound in the form of the free base. The oil is dissolved in hot isopropyl alcohol and reacted with 4.5 g (0.039 mol) of fumaric acid. The fumarate is collected by filtration; yield 13 g 20 after drying; Mp 168 ~ 170 ° C,
Analyse : théorique pour ^28^29^3^4 : ^ > H a 6,20 ; N = 8,91 trouvé : C * 71,19 ; H ~ 6,19 ; N = 8,89.Analysis: theoretical for ^ 28 ^ 29 ^ 3 ^ 4: ^> H a 6.20; N = 8.91 found: C * 71.19; H ~ 6.19; N = 8.89.
Exemple 2Example 2
Selon le mode opératoire de l'exemple 1 et en rempla-25 çant la N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine par des quantités équimoléculaires des composés suivants : N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-2 benzamido)diphénylamine, N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-3 benzamido)diphénylamine, N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-2 benzamido)diphénylamine, 30 N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-3 benzamido)diphénylamine, „ N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-2 benzamido)diphénylamine, N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-3 benzamido)diphénylamine, et N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-4 benzamido)diphénylamine, on obtient ; 35 le fumarate de (chloro-2 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 * 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, .9 t le fumarate de (chloro-3 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, le fumarate de (fluoro-2 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine, 5 le fumarate de (fluoro-3 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, le fumarate de (bromo-2 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, le fumarate de (bromo-3 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 10 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine, et le fumarate de (chloro-4 phényl)-ll (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine.According to the procedure of Example 1 and by replacing the N- (3-dimethylamino propyl) o-benzamidodiphenylamine with equimolecular amounts of the following compounds: N- (3-dimethylamino propyl) o- (2-chloro benzamido ) diphenylamine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (3-chloro benzamido) diphenylamine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (2-fluoro benzamido) diphenylamine, 30 N- (3-dimethylamino propyl) o- (3-fluoro benzamido) diphenylamine, „N- (3-dimethylamino propyl) o- (2-bromo benzamido) diphenylamine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (3-bromo benzamido) diphenylamine, and N- (dimethylamino -3 propyl) o- (4-chloro benzamido) diphenylamine, one obtains; 35 (2-chloro-phenyl) -ll fumarate (3-dimethylamino-propyl) -5 * 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, .9 t (3-chloro-phenyl) fumarate (dimethylamino-3 propyl) -5 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, fumarate of (2-fluoro-phenyl) -ll (dimethylamino-3 propyl) -5 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, 5 (3-fluoro-phenyl) fumarate-3 (3-dimethylamino propyl) -5 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, (2-bromo-phenyl fumarate) ) -ll (3-dimethylamino propyl) -5 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, (3-bromo-phenyl) fumarate -5 (dimethylamino-3 propyl) -5 10 5H-dibenzo [ b, e] [1,4] diazepine, and fumarate of (4-chloro-phenyl) -ll (3-dimethylamino-propyl) -5 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
Exemple 3Example 3
Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 1, avant 15 l'addition de l'acide fumarique, on remplace la N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine par les composés suivants : N-(phtalimido-l)-3 propyl o-benzamidodiphénylamine, N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-2 benzaraido)diphénylamine, N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-3 benzamido)diphénylamine, 20 N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-2 benzamido)diphénylamine, N-(phta.limido-l)-3 propyl o-(fluoro-3 benzamido)diphénylamine, N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-2 benzamido)diphénylamine, N-(phtalimido~l)-3 propyl o-(bromo-3 benzamido)diphénylamine, et N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-4 benzamido)diphénylamine, 25 on obtient : la C(phtalimido-D-3 propyl]-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine, „ la C(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (chloro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo[b,e]- [1.4] diazépine, la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (chloro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo[b,e]- 30 [1,4]diazépine, la [(phtaliraido-l)-3 propyl]-5 (fluoro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo[b,e]- y [1.4] diazépine, la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (fluoro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo[b, e’j- [1.4] diazépine, 35 la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (bromo-2 phényl)-ll 5H-dibenzo[b,e]- , [l,4]diazépine, 10 la [(phtalimido-D-3 propyl]-5 (bromo-3 phényl)-ll 5H-dibenzo[b, e]- [1.4] diazépine, et la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (bromo-3 phényl)-ll 5H-dibenzo[b,e]- [1.4] diazépine.When in the procedure of Example 1, before the addition of the fumaric acid, the N- (3-dimethylamino propyl) o-benzamidodiphenylamine is replaced by the following compounds: N- (phthalimido-1) -3 propyl o-benzamidodiphenylamine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (2-chloro benzaraido) diphenylamine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (3-chloro benzamido) diphenylamine, 20 N- (phthalimido -l) -3 propyl o- (2-fluoro benzamido) diphenylamine, N- (phta.limido-l) -3 propyl o- (3-fluoro benzamido) diphenylamine, N- (phthalimido-l) -3 propyl o- (2-bromo benzamido) diphenylamine, N- (phthalimido ~ l) -3 propyl o- (3-bromo benzamido) diphenylamine, and N- (phthalimido-l) -3 propyl o- (4-chloro benzamido) diphenylamine, 25 we obtain: C (phthalimido-D-3 propyl] -5 phenyl-11 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, „C (phthalimido-l) -3 propyl] -5 (chloro- 2 phenyl) -ll 5H-dibenzo [b, e] - [1.4] diazepine, [(phthalimido-l) -3 propyl] -5 (3-chloro phenyl) -ll 5H-dibenzo [b, e] - 30 [1,4] diazepine, [(phthaliraido-1) -3 propyl] -5 (fluoro-2 phenyl) -ll 5H-dibenzo [b, e] - y [1.4] diazepine, [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 (fluoro-3 phenyl) -ll 5H-dibenzo [b, e'j- [1.4] diazepine , 35 la [(phtalimido-l) -3 propyl] -5 (2-bromo phenyl) -ll 5H-dibenzo [b, e] -, [l, 4] diazepine, 10 la [(phtalimido-D-3 propyl ] -5 (3-bromo phenyl) -ll 5H-dibenzo [b, e] - [1.4] diazepine, and [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 (bromo-3 phenyl) -ll 5H-dibenzo [b, e] - [1.4] diazepine.
5 Exemple 45 Example 4
Chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]-diazépine.(3-amino-propyl) -5 phenyl-11 5H-dibenzo hydrochloride [b, e] [1,4] -diazepine.
On porte à reflux pendant 2,5 heures un mélange de 0,035 mol de [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 phényl-11 5H-dibenzo[b, e]-10 [l,4]diazépine, 0,039 mol d'hydrate d'hydrazine et 175 ml d'alcool éthylique à 95% en volume et on laisse reposer pendant plusieurs heures. On ajoute au mélange une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 50 ml d'eau et on agite pendant plusieurs heures. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous pression 15 réduite. On isole le chlorhydrate par recristallisation dans un solvant approprié et on sèche sous pression réduite.A mixture of 0.035 mol of [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 phenyl-11 5H-dibenzo [b, e] -10 [1,4] diazepine, 0.039 mol d is brought to reflux for 2.5 hours. hydrazine hydrate and 175 ml of 95% ethyl alcohol by volume and left to stand for several hours. A solution of 10 ml of concentrated hydrochloric acid in 50 ml of water is added to the mixture and the mixture is stirred for several hours. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The hydrochloride is isolated by recrystallization from an appropriate solvent and dried under reduced pressure.
Exemple 5Example 5
Selon le mode opératoire de l'exemple 4 et en remplaçant la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]~ 20 diazépine par des quantités équimoléculaires des composés suivants : (chloro-2 phényl)-ll [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5H-dibenzo[b,e][l,4]-diazépine, (chloro-3 phényl)-ll C(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5H-dibenzo[b, e][l,4]** diazépine, 25 (fluoro-2 phényl)-ll [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5H-dibenzo[b,e][l,4]-diazépine, . (fluoro-3 phényl)-ll [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5H-dibenzo[b,e][l,4]“ diazépine, (bromo-2 phényl)-ll C(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5Il-dibenzo[b,e][l,4]-30 diazépine, (bromo-3 phényl)-ll C(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5H-dibenzo[b,e][l,4]-diazépine, et (chloro-4 phényl)-ll [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 5H-dibenzo[b, ej[l,4l·” diazépine, 35 on obtient : ♦ 11 le chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 Cchloro-2 phényl)«ll 5H-dibenzo-[b,e][1, 4]diazépine, le chlorhydrate de (amino-3 propyD-5 (chloro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][lj4]diazépine, 5 le chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (fluoro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazépine, le chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (fluoro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][lj 4]diazépine, le chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (bromo-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-10 [b,e][l,4]diazépine, le chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (bromo-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l,4]diazépine, et le chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (chloro-4 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l,4]diazépine.According to the procedure of Example 4 and by replacing the [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 phenyl-11 5H-dibenzo [b, e] [1,4] ~ 20 diazepine by equimolecular amounts of the compounds following: (2-chloro-phenyl) -ll [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 5H-dibenzo [b, e] [1,4] -diazepine, (3-chloro-phenyl) -ll C (phthalimido- l) -3 propyl] -5 5H-dibenzo [b, e] [1,4] ** diazepine, 25 (2-fluoro phenyl) -ll [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 5H-dibenzo [ b, e] [1,4] -diazepine,. (3-fluoro-phenyl) -ll [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 5H-dibenzo [b, e] [1, 4] “diazepine, (2-bromo-phenyl) -ll C (phthalimido-1) -3 propyl] -5 5Il-dibenzo [b, e] [1,4] -30 diazepine, (3-bromo phenyl) -ll C (phthalimido-l) -3 propyl] -5 5H-dibenzo [b, e ] [1,4] -diazepine, and (4-chloro-phenyl) -ll [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 5H-dibenzo [b, ej [1,4l · ”diazepine, 35 we get: ♦ 11 (3-amino-propyl) hydrochloride -5 (2-Chloro phenyl) "ll 5H-dibenzo- [b, e] [1, 4] diazepine, (3-amino propyD-5 (chloro-3 phenyl hydrochloride) ) -ll 5H-dibenzo- [b, e] [lj4] diazepine, 5 (3-amino-propyl) hydrochloride -5 (2-fluoro phenyl) -ll 5H-dibenzo- [b, e] [1,4 ] diazepine, (3-amino-propyl) -5 (3-fluoro-phenyl) -ll hydrochloride 5H-dibenzo- [b, e] [lj 4] diazepine, (3-amino-propyl) -5 hydrochloride (bromo -2 phenyl) -ll 5H-dibenzo-10 [b, e] [1,4] diazepine, hydrochloride of (3-amino propyl) -5 (bromo-3 phenyl) -ll 5H-dibenzo- [b, e ] [1,4] diazepine, and (3-amino-propyl) -5 (4-chloro-phenyl) -11 5H-dibenzo- hydrochloride [b, e] [1,4] diazepine.
- 15 Exemple 6- 15 Example 6
Chlorhydrate de N-méthyl phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine-5-propanamine.N-methylphenyl-11 5H-dibenzo hydrochloride [b, e] [1,4] diazepine-5-propanamine.
On transforme le chlorhydrate de la (amino-3 propyi)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine en la base libre par partage 20 entre de 1'hydroxyde de sodium dilué et du chlorure de méthylène, séchage et concentration à sec de la couche de chlorure de méthylène, addition de benzène anhydre puis à nouveau concentration pour chasser le benzène. On dissout la base libre obtenue dans un grand excès d'orthoformiate de triéthyle fraîchement distillé avec reflux pendant 25 plusieurs heures. On concentre le mélange sous vide, on ajoute de l'éthanol et on concentre à nouveau le mélange. On dissout l'imidate „ obtenu dans l'éthanol et on ajoute du borohydrure de sodium en agi tant à 15-20°C jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince indique pratiquement l'absence de la matière de départ. On refroidit 30 le mélange, on lui ajoute progressivement de l'eau puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle jusqu'à neutralité, on ajoute du sel, on filtre et on évapore. On isole la base libre brute par chromatographie sur colonne, on la fait réagir avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther et on recristallise pour 35 obtenir le composé désiré.The 3-amino-5-phenyl-11 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine hydrochloride is converted to the free base by partitioning between dilute sodium hydroxide and sodium chloride. methylene, drying and dry concentration of the methylene chloride layer, addition of anhydrous benzene, then concentration again to drive off the benzene. The free base obtained is dissolved in a large excess of freshly distilled triethyl orthoformate with reflux for several hours. The mixture is concentrated in vacuo, ethanol is added and the mixture is concentrated again. The imidate obtained is dissolved in ethanol and sodium borohydride is added, acting at 15-20 ° C, until thin layer chromatography indicates practically the absence of the starting material. The mixture is cooled, water is gradually added thereto and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed until neutral, salt is added, filtered and evaporated. The crude free base is isolated by column chromatography, reacted with hydrochloric acid in ether and recrystallized to obtain the desired compound.
• * 4 12• * 4 12
Exemple 7Example 7
Selon le mode opératoire de l’exemple 6 et en remplaçant la (amino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo[b3e][l,4]diazdpine par des quantités équimoléculaires des composés suivants : 5 chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (chloro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazépine, chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (chloro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[bJeKlJ4]diazépine} chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (fluoro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-10 [b,e][l,4]diazépine, chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (fluoro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l,4]diazépine, chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (bromo-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][1j 43 diazépine, 15 chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (bromo-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e3[l,4]diazdpine} et chlorhydrate de (amino-3 propyl)-5 (chloro-4 phényl)-ll 5H-dibenzo-According to the procedure of Example 6 and replacing the (3-amino-propyl) -5 phenyl-11 5H-dibenzo [b3e] [1,4] diazdpine by equimolecular amounts of the following compounds: 5 (amino- 3 propyl) -5 (2-chloro-phenyl) -ll 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] diazepine, (3-amino propyl) hydrochloride -5 (3-chloro-phenyl) -ll 5H-dibenzo - [bJeKlJ4] diazepine} (3-amino propyl) -5 (2-fluoro phenyl) -ll 5H-dibenzo-10 hydrochloride [b, e] [1,4] diazepine, (3-amino propyl) hydrochloride - 5 (3-fluorophenyl) -ll 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] diazepine, (3-amino propyl) hydrochloride -5 (2-bromo-phenyl) -ll 5H-dibenzo- [b, e] [1d 43 diazepine, (3-amino-propyl) hydrochloride -5 (3-bromo-phenyl) -ll 5H-dibenzo- [b, e3 [1,4] diazdpine} and (3-amino propyl) hydrochloride -5 (4-chloro-phenyl) -11 5H-dibenzo-
Cb,e]Cl,43diazépine, on obtient : 20 le chlorhydrate de (chloro-2 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibenzo[b,e][l,4l·· diazépine-5-propanamine, le chlorhydrate de (chloro-3 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibanzo[b,e][l,4]"· diazépine-5-propanamine, le chlorhydrate de (fluoro-2 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibenzo[b,e][l,4]** 25 diazépine-5-propanamine, le chlorhydrate de (fluoro-3 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibenzo[b,e][l,4]·" » diazépine-5-propanamine, le chlorhydrate de (bromo-2 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibenzo[b, e][l,4l·“ diazépine-5-propanamine, 30 le chlorhydrate de (bromo-3 phényl)-ll N-méthyl SH-dibenzoCbjelCl^]-* diazépine-5-propanamine, et le chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibenzo[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine.Cb, e] Cl, 43diazepine, one obtains: 20 (2-chloro-phenyl) hydrochloride-III N-methyl 5H-dibenzo [b, e] [1,4l · diazepine-5-propanamine, hydrochloride of ( 3-chloro-phenyl) -ll N-methyl 5H-dibanzo [b, e] [1, 4] "· diazepine-5-propanamine, (2-fluoro-phenyl) hydrochloride N-methyl 5H-dibenzo [b , e] [1,4] ** 25 diazepine-5-propanamine, (3-fluorophenyl) hydrochloride-N N-methyl 5H-dibenzo [b, e] [1,4] · "» diazepine-5 -propanamine, (2-bromo-phenyl) -ll hydrochloride N-methyl 5H-dibenzo [b, e] [1,4l · “diazepine-5-propanamine, (3-bromo-phenyl) hydrochloride -ll N -methyl SH-dibenzoCbjelCl ^] - * diazepine-5-propanamine, and (4-chloro-phenyl) -ll N-methyl 5H-dibenzo hydrochloride [b, e] [1,4] -diazepine-5-propanamine.
On peut administrer à l'homme à des fins thérapeutiques 35 des quantités efficaces des composés à activité pharmacologique de • formule I selon les modes usuels d'administration et sous des formes 13 habituelles, par exemple par voie orale, sous forme de solutions, émulsions, suspensions, pilules, comprimés et capsules, dans des véhicules convenant en pharmacie et par voie parantérale sous forme de solutions stériles.Effective amounts of the pharmacologically active compounds of formula I can be administered for therapeutic purposes according to the usual modes of administration and in usual forms, for example orally, in the form of solutions, emulsions , suspensions, pills, tablets and capsules, in suitable vehicles in pharmacies and paranterally in the form of sterile solutions.
5 On peut citer comme exemples de véhicules solides convenant à l’administration orale, le lactose, le stéarate de magnésium, le gypse, le saccharose, le talc, l’acide stéarique, la gélatine;, la gélose, la pectine ou la gomme arabique.As examples of solid vehicles suitable for oral administration, lactose, magnesium stearate, gypsum, sucrose, talc, stearic acid, gelatin, agar, pectin or gum may be mentioned. Arabic.
On peut citer comme exemples de véhicules liquides 10 pour l’administration orale, les huiles végétales et l'eau.As examples of liquid vehicles 10 for oral administration, vegetable oils and water can be cited.
Pour l'administration intramusculaire, le véhicule ou excipient peut être un liquide stérile convenant à la voie parentérale, par exemple l'eau ou une huile convenant à la voie parentérale telle que de l'huile d'arachide contenue dans des ampoules.For intramuscular administration, the vehicle or excipient may be a sterile liquid suitable for the parenteral route, for example water or an oil suitable for the parenteral route such as peanut oil contained in ampoules.
15 Bien que de très petites quantités des produits actifs de l'invention soient efficaces dans le cas d'un traitement mineur ou dans le cas d'administration à des sujets ayant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont généralement de 5 mg ou plus et de préférence de 10, 25, 50 ou 100 mg ou même plus et on 20 les administre de préférence trois ou quatre fois par jour, selon bien entendu l'urgence de la situation, le composé utilisé et le résultat particulier désiré. Une dose unitaire optimale semble être de 25 à 200 mg et une gamme plus étendue semble être de 10 à 500 mg. Généralement la posologie journalière doit être comprise entre environ 25 0,5 et environ 20 mg/kg et de préférence entre 0,5 et 10 mg/kg. On peut combiner les ingrédients actifs de l'invention à d'autres agents „ à activité pharmacologique comme précédemment indiqué. Il suffit que l'ingrédient actif soit présent en une quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne une posologie efficace en accord avec la forme d'admi-30 nistration employée. Bien entendu on peut administrer plusieurs doses unitaires à peu près en même temps. La posologie individuelle précise et les doses journalières doivent être établies selon les principes médicaux habituels sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire.Although very small amounts of the active products of the invention are effective in the case of minor treatment or in the case of administration to subjects having a relatively low body weight, the unit doses are generally 5 mg or more and preferably 10, 25, 50 or 100 mg or even more and they are preferably administered three or four times a day, depending of course on the urgency of the situation, the compound used and the particular result desired. An optimal unit dose appears to be 25 to 200 mg and a wider range appears to be 10 to 500 mg. Generally the daily dosage should be between about 0.5 and about 20 mg / kg and preferably between 0.5 and 10 mg / kg. The active ingredients of the invention can be combined with other agents with pharmacological activity as previously indicated. It is sufficient that the active ingredient is present in an effective amount, that is to say that an effective dosage is obtained in accordance with the form of administration used. Of course, several unit doses can be administered approximately at the same time. The precise individual dosage and daily doses should be established according to usual medical principles under the guidance of a doctor or veterinarian.
Des compositions caractéristiques des composés à 35 activité pharmacologique de l'invention figurent ci-après.Compositions characteristic of the pharmacologically active compounds of the invention are set out below.
* 14* 14
COMPOSITIONSCOMPOSITIONS
1, capsules.1, capsules.
On prépare des capsules contenant 10 mg ou 50 mg d'ingrédient actif. Pour des quantités plus importantes d'ingrédient 5 actif, on doit réduire la quantité de lactose.Capsules containing 10 mg or 50 mg of active ingredient are prepared. For larger amounts of active ingredient, the amount of lactose should be reduced.
Mélange typique pour capsules 10 mg par 50 mg par capsule capsule ingrédient actif, sous forme d'un sel 10 50 lactose 259 219 10 amidon 126 126 stéarate de magnésium 4 4 total 399 399 D'autres compositions pour capsules contiennent une quantité plus importante d'ingrédient actif et sont les suivantes : ~ * 15 ingrédients 100 mg par 250 mg par 500 mg par capsule capsule capsule ingrédient actif, sous forme 10Q 250 500 d'un sel lactose 214 163 95 20 amidon 87 81 47 stéarate de magnésium 4 6 8 total 399 500 650Typical mixture for capsules 10 mg by 50 mg per capsule capsule active ingredient, in the form of a salt 10 50 lactose 259 219 10 starch 126 126 magnesium stearate 4 4 total 399 399 Other compositions for capsules contain a greater amount of active ingredient and are as follows: ~ * 15 ingredients 100 mg per 250 mg per 500 mg per capsule capsule capsule active ingredient, in the form 10Q 250 500 of a lactose salt 214 163 95 20 starch 87 81 47 magnesium stearate 4 6 8 total 399 500 650
Dans tous les cas on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium 25 et on introduit le mélange dans des capsules.In all cases, the active ingredient chosen is uniformly mixed with the lactose, starch and magnesium stearate and the mixture is introduced into capsules.
2. comprimés ·»·····*·*·*·*·2. tablets · »····· * · * · * · * ·
Une composition typique pour un comprimé contenant 50 mg d'ingrédient actif figure ci-après. On peut utiliser la composition avec d'autres quantités d'ingrédient actif par ajustement du 30 poids du phosphate dicalcique.A typical composition for a tablet containing 50 mg of active ingredient is shown below. The composition can be used with other amounts of active ingredient by adjusting the weight of the dicalcium phosphate.
par comprimé, mg 1. ingrédient actif 10,0 2. amidon de maïs 15,0 3. amidon de maïs (empois) 12,0 35 4, lactose · 35,0 5. phosphate dicalcique 132,0 6. stéarate de calcium 2,0 total ' 202,0 15 Mélanger uniformément 1, 2, 4 et 5. Préparer 3 sous forme d'un empois à 10% dans l'eau. Granuler le mélange avec l'empois d'amidon et faire passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche les granulés humides et on 5 les fait passer au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granulés secs avec le stéarate de calcium et on comprime.per tablet, mg 1. active ingredient 10.0 2. corn starch 15.0 3. corn starch (poison) 12.0 35 4, lactose · 35.0 5. dicalcium phosphate 132.0 6. calcium stearate 2.0 total '202.0 15 Mix evenly 1, 2, 4 and 5. Prepare 3 as a 10% paste in water. Granulate the mixture with the starch paste and pass the wet mass through a 2.38 mm mesh screen. The wet granules are dried and passed through a 1.41 mm mesh opening sieve. The dry granules are mixed with the calcium stearate and compressed.
3. Solution stérile iniectable â 2% 3 par cm ingrédient actif 20 mg 10 conservateur, par exemple le chlorobutanol, % p/v 0,5 eau injectable q.s.3. Sterile solution for injection at 2% 3 per cm active ingredient 20 mg 10 preservative, for example chlorobutanol,% w / v 0.5 water for injection q.s.
Préparer la solution, clarifier par filtration, conditionner dans des flacons, boucher et passer à l'autoclave.Prepare the solution, clarify by filtration, condition in bottles, stopper and autoclave.
Bien entendu diverses modifications peuvent être - * 15 apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.Of course, various modifications can be made by a person skilled in the art to the devices or methods which have just been described solely by way of nonlimiting examples without departing from the scope of the invention.
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