CH651028A5 - (AMINOALKYL) -5 PHENYL-11 5H-DIBENZO (B, E) (1,4) DIAZEPINES USEFUL AS ANTIDEPRESSANT DRUGS. - Google Patents
(AMINOALKYL) -5 PHENYL-11 5H-DIBENZO (B, E) (1,4) DIAZEPINES USEFUL AS ANTIDEPRESSANT DRUGS. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne des (aminoalkyl)-5phényl-l 1 5H-dibenzo-[b,e] [l,4]-diazépines utiles comme médicaments antidépresseurs. The present invention relates to (aminoalkyl) -5phenyl-1 1 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepines useful as antidepressant drugs.
Le brevet britannique N° 907646 décrit la préparation de certaines des dibenzodiazépines utiles comme médicaments selon l'invention, par exemple, l'ingrédient actif du composé de l'exemple 1 ci-après sous la forme du maléate. British Patent No. 907646 describes the preparation of some of the dibenzodiazepines useful as medicaments according to the invention, for example, the active ingredient of the compound of Example 1 below in the form of maleate.
Le brevet britannique N° 959994 décrit l'utilité de formes réduites, par exemple des (aminoalkyl)-5 phényl-11 dihydro-10,11 5H-dibenzo-[b,e] [l,4]-dïazépines commeparasympatholytiques, antihis-taminiques, spasmolytiques, tranquillisants et psychostimulants. British Patent No. 959994 describes the utility of reduced forms, for example (aminoalkyl) -5-phenyl-11,10,11 dihydro-10,11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepines as parasympatholytic, antihis- taminics, spasmolytics, tranquilizers and psychostimulants.
Greig, M.E., et coll., dans «J. Med. Chem.», 14, N° 2, p. 153 (1971), décrivent l'activité anaphylactique de certains homologues de dibenzodiazépines chez la souris, en particulier de la chloro-2 (di-méthylaminoéthyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e] [l,4]-diazêpine. Greig, M.E., et al., In "J. Med. Chem. ”, 14, No. 2, p. 153 (1971), describe the anaphylactic activity of certain dibenzodiazepine homologs in mice, in particular chloro-2 (di-methylaminoethyl) -5 phenyl-11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine.
Les composés utiles comme médicaments antidépresseurs de l'invention répondent à la formule: The compounds useful as antidepressant drugs of the invention correspond to the formula:
/—N /-NOT
Il lff où R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical mé-thyle, et X représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. It lff where R1 and R2 represent a hydrogen atom or a methyl radical, and X represents a hydrogen, chlorine, bromine or fluorine atom, and their acid addition salts suitable for pharmacy.
Les composés où R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hydrogène, ou l'un représente un radical méthyle et l'autre un atome d'hydrogène, sont nouveaux. The compounds in which R1 and R2 both represent a hydrogen atom, or one represents a methyl radical and the other a hydrogen atom, are new.
Les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie sont les sels physiologiquement compatibles, tels que les sels formés avec des acides forts ou faibles. On peut citer comme exemples d'acides forts les acides chlorhydrique, sulfurique et phosphorique. On peut citer comme exemples d'acides faibles les acides fumarique, maléique, succinique, oxalique, cyclohexamique et similaires. The pharmaceutically acceptable acid addition salts are physiologically compatible salts, such as the salts formed with strong or weak acids. Examples of strong acids that may be mentioned include hydrochloric, sulfuric and phosphoric acids. Examples of weak acids that may be mentioned include fumaric, maleic, succinic, oxalic, cyclohexamic acids and the like.
Pour mettre en évidence l'activité antidépressive des composés de formule I, on a utilisé de la façon suivante la technique décrite par Englehardt, E.L. et coll., «J. Med. Chem.», 11 (2): 325 (196B) que l'on a déjà utilisée pour indiquer l'utilité de composés pour le traitement de la dépression chez l'homme; on a administré 20 mg/kg du composé à étudier à cinq souris femelles adultes (souche ICR-DUB) par voie intrapéritonéale 30 min avant l'administration d'une dose provoquant un ptosis (32 mg/kg i.p.) de tétrabénazine (sous la forme du méthanesulfonate). 30 min après, la présence ou l'absence d'une fermeture complète des paupières (ptosis) a été déterminée sur chaque animal. On peut, pour chaque composé étudié, établir la To demonstrate the antidepressant activity of the compounds of formula I, the technique described by Englehardt, E.L. et al., "J. Med. Chem. ”, 11 (2): 325 (196B) which has already been used to indicate the usefulness of compounds for the treatment of depression in humans; 20 mg / kg of the test compound were administered to five adult female mice (strain ICR-DUB) intraperitoneally 30 min before administration of a dose causing ptosis (32 mg / kg ip) of tetrabenazine (under the form of methanesulfonate). 30 min later, the presence or absence of a complete closure of the eyelids (ptosis) was determined on each animal. We can, for each compound studied, establish the
2 2
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3
651 028 651,028
DE5() (dose efficace médiane) relative à l'inhibition de la dépression induite par la tétrabénazine chez la souris, selon la technique indiquée par Litchfield et coll., «J. Pharmacol. Exp. Therap.», 96: 99-113 (1949). La dibenzodiazépine que l'on préfère selon l'invention est l'agent actif de l'exemple 1, c'est-à-dire la (diméthylamino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e] [l,4]-diazépine. DE5 () (median effective dose) relating to the inhibition of depression induced by tetrabenazine in mice, according to the technique indicated by Litchfield et al., "J. Pharmacol. Exp. Therap. ”, 96: 99-113 (1949). The dibenzodiazepine which is preferred according to the invention is the active agent of Example 1, that is to say (3-dimethylamino propyl) -5 phenyl-11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine.
Les formes d'administration usuelles sont constituées d'un ingrédient actif de formule I et d'un véhicule pharmaceutique approprié à l'obtention de solutions, de sirops, d'élixirs, de comprimés, de capsules, de suppositoires, de poudres et similaires. The usual administration forms consist of an active ingredient of formula I and of a pharmaceutical vehicle suitable for obtaining solutions, syrups, elixirs, tablets, capsules, suppositories, powders and the like. .
Pour préparer des composés de formule I dont la position 5 est substituée par le radical diméthylamino-3 propyle, on effectue en général une cyclodéshydratation d'une N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine comme dans le brevet britannique N° 907646 précité avec un catalyseur de déshydratation-condensa-tion, par exemple le pentoxyde de phosphore ou, de préférence, des oxyhalogénures de phosphore dans un solvant approprié, par exemple le tétrachloro-1,1,2,2 éthane. L'équation est la suivante: .x ,x To prepare compounds of formula I whose position 5 is substituted by the 3-dimethylamino-propyl radical, a cyclodehydration of an N- (3-dimethylamino-propyl) o-benzamidodiphenylamine is generally carried out as in the abovementioned British patent No. 907646 with a dehydration-condensation catalyst, for example phosphorus pentoxide or, preferably, phosphorus oxyhalides in a suitable solvent, for example 1,1,2,2,2-tethane. The equation is as follows: .x, x
N(ch3)2 N (ch3) 2
où X a la signification indiquée pour la formule I ci-dessus. where X has the meaning given for formula I above.
On prépare les nouveaux composés de formule I dont la position 5 est substituée par le radical amino-3 propyle par cyclodéshydratation de nouvelles N-[(phtalimido-l)-3 propyl] o-benzamidodiphényl-amines (IIb), puis transformation du radical phtalimido en radical amino (NH:) avec l'hydrazine et un acide. L'équation est la suivante: The new compounds of formula I are prepared whose position 5 is substituted by the 3-amino propyl radical by cyclodehydration of new N - [(phthalimido-1) -3 propyl] o-benzamidodiphenyl-amines (IIb), then transformation of the radical phthalimido as an amino radical (NH :) with hydrazine and an acid. The equation is as follows:
so où X a les significations indiquées pour la formule I. Les composés de formule III sont également nouveaux. so where X has the meanings indicated for formula I. The compounds of formula III are also new.
On prépare les nouveaux composés de formule I dont la position 5 est substituée par le radical monométhylamino-3 propyle par réaction complémentaire du composé de type amino-3 propyle (Ib) avec l'orthoformiate de triéthyle, puis réaction avec le borohydrure de sodium (technique de Crocket et Blanton, 1974 (I): 55-6, «Synthe-sis»). L'équation est la suivante: The new compounds of formula I are prepared whose position 5 is substituted by the 3-methyl-amino-propyl radical by complementary reaction of the 3-amino propyl compound (Ib) with triethyl orthoformate, then reaction with sodium borohydride ( technique by Crocket and Blanton, 1974 (I): 55-6, "Synthe-sis"). The equation is as follows:
on peut préparer les composés de départ de type benzamido II (IIa et IIb) selon une modification du procédé du brevet britannique N° 907646 précité. On effectue tout d'abord l'alkylation par réduction de l'o-nitrodiphénylamine avec une solution de ß-chloropropyl-diméthylamine ou de (phtalimido-1)-3 chloro-1 propane, puis on réduit le radical nitro avec de l'hydrogène sur du charbon palladié pour obtenir le composé o-amino correspondant. On fait ensuite réagir le radical amino en position ortho avec un halogénure de ben-zoyle ou un halogénure de benzoyle substitué. L'équation est la suivante: the starting compounds of the benzamido II type (IIa and IIb) can be prepared according to a modification of the method of British patent No. 907646 cited above. The alkylation is first carried out by reduction of the o-nitrodiphenylamine with a solution of ß-chloropropyl-dimethylamine or (1-phthalimido-3-chloro-propane), then the nitro radical is reduced with hydrogen on palladium on carbon to obtain the corresponding o-amino compound. The amino radical is then reacted in the ortho position with a benzoyl halide or a substituted benzoyl halide. The equation is as follows:
(VI) (VI)
2) C1-(CH2)3Q 2) C1- (CH2) 3Q
(V) (V)
«Va j. vpa-c "Go j. vpa-c
30 30
(IV) (IV)
Pyridine i w- Pyridine i w-
(ii) (ii)
Q = —N(CH3)2ouphtalimido-l. Q = —N (CH3) 2ouphtalimido-l.
.A - .AT -
Préparation 1 Preparation 1
N- (diméthylamino-3 propyl) o-aminodiphénylamine. N- (3-dimethylamino propyl) o-aminodiphenylamine.
On agite, sous atmosphère d'azote à la température ordinaire pendant 1 h, un mélange de 32,0 g (0,107 mol) de N-(diméthyl-amino-3 propyl) o-nitrodiphénylamine (éb. 155° C/0,53 mbar à 174° C/0,44 mbar), 100 ml d'alcool éthylique à 100% en volume et 1,5 g de catalyseur constitué de charbon palladié à 10%. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été pratiquement absorbée, on sépare le catalyseur par filtration sur un gâteau de filtre de célite et on chasse le solvant sous pression réduite. On distille le résidu sous vide poussé de la façon suivante : A mixture of 32.0 g (0.107 mol) of N- (dimethyl-amino-3-propyl) o-nitrodiphenylamine (eb. 155 ° C / 0) is stirred under a nitrogen atmosphere at ordinary temperature for 1 h. 53 mbar at 174 ° C / 0.44 mbar), 100 ml of 100% ethyl alcohol by volume and 1.5 g of catalyst consisting of 10% palladium on carbon. When the theoretical amount of hydrogen has been practically absorbed, the catalyst is filtered off on a celite filter cake and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is distilled under a high vacuum as follows:
Eb. (°C/mbar) Eb. (° C / mbar)
Quantité (g) Quantity (g)
Fraction 1 Fraction 1
80-130/0,26 80-130 / 0.26
4,0 4.0
Fraction 2 Fraction 2
130-137/0,26 130-137 / 0.26
7,0 7.0
Fraction 3 Fraction 3
137-142/0,26 137-142 / 0.26
15,5 15.5
La Chromatographie en couche mince avec un mélange à 20% d'alcool méthylique et 80% de benzène sur gel de silice montre que la fraction 3 est tout à fait pure. Thin layer chromatography with a mixture of 20% methyl alcohol and 80% benzene on silica gel shows that fraction 3 is completely pure.
651 028 651,028
4 4
Préparation 2 Preparation 2
N-( diméthylamino-3 propyl j o-benzamidodiphénylamine. N- (3-dimethylamino propyl j o-benzamidodiphenylamine.
A une solution de 15,5 g (0,0575 mol) de N-(diméthylamino-3 propyl) o-aminodiphénylamine dans 100 ml de pyridine refroidie à environ 5 C sous atmosphère d'azote, on ajoute 17,8 g (0,063 mol) de chlorure de benzoyle. On utilise une petite quantité de benzène pour entraîner dans le réacteur le reste de chlorure de benzoyle. On agite le mélange pendant 1 h et on bouche le récipient, puis on le place au réfrigérateur pendant le week-end. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans 100 ml de chlorure de méthylène et on lave une fois la solution avec 100 ml d'hydroxyde de sodium 3N et trois fois avec 250 ml d'eau. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On chasse ensuite la pyridine résiduelle sous vide poussé (0,26 mbar) pendant une nuit. Le poids de l'huile résiduelle, sous forme de la base libre, est de 24,9 g- To a solution of 15.5 g (0.0575 mol) of N- (3-dimethylamino propyl) o-aminodiphenylamine in 100 ml of pyridine cooled to about 5 C under a nitrogen atmosphere, 17.8 g (0.063) is added mol) of benzoyl chloride. A small amount of benzene is used to carry the rest of the benzoyl chloride into the reactor. The mixture is stirred for 1 hour and the container is capped, then placed in the refrigerator over the weekend. The solvent is then evaporated off under reduced pressure. The residual oil is dissolved in 100 ml of methylene chloride and the solution is washed once with 100 ml of 3N sodium hydroxide and three times with 250 ml of water. The methylene chloride layer is dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residual pyridine is then removed under high vacuum (0.26 mbar) overnight. The weight of the residual oil, in the form of the free base, is 24.9 g-
Oxalate. Oxalate.
A une solution chaude de 4,0 g de la base libre dans l'alcool iso-propylique, on ajoute 1,35 g (0,0107 mol) d'acide oxalique dihy-draté. L'Oxalate précipité du composé désiré pèse 3,5 g et fond à 162-165' C. Le sel, après 1 h de séchage à 97-98" C (alcool propyli-que à reflux) et une nuit à la température ordinaire, dans les deux cas sous 0,13 mbar, a l'analyse suivante: To a hot solution of 4.0 g of the free base in isopropyl alcohol is added 1.35 g (0.0107 mol) of dihydric oxalic acid. The Oxalate precipitated from the desired compound weighs 3.5 g and melts at 162-165 ° C. The salt, after 1 hour of drying at 97-98 "C (propyl alcohol only at reflux) and overnight at ordinary temperature , in both cases under 0.13 mbar, to the following analysis:
Analyse pour C26H29N3O5: Analysis for C26H29N3O5:
Calculé: C 67,37 H 6,31 N 9,06% Calculated: C 67.37 H 6.31 N 9.06%
Trouvé: C 67,42 H 6,35 N9,01% Found: C 67.42 H 6.35 N9.01%
Préparation 3 Preparation 3
Selon le mode opératoire de la préparation 2, en remplaçant le chlorure de benzoyle par les chlorures suivants : According to the procedure of Preparation 2, replacing the benzoyl chloride with the following chlorides:
chlorure de chloro-2 benzoyle chlorure de chloro-3 benzoyle chlorure de fluoro-2 benzoyle chlorure de fluoro-3 benzoyle chlorure de bromo-2 benzoyle chlorure de bromo-3 benzoyle, et chlorure de chloro-4 benzoyle, 2-chloro-benzoyl chloride 3-chloro-benzoyl chloride 2-fluoro-benzoyl chloride 3-fluoro-benzoyl chloride 2-bromo-benzoyl chloride 3-bromo-benzoyl chloride, and 4-chloro-benzoyl chloride,
on obtient: we obtain:
la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-2 benzamido)diphényl-amine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (2-chloro benzamido) diphenyl-amine,
la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-3 benzamido)diphényl-amine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (3-chloro benzamido) diphenyl-amine,
la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-2 benzamido)diphényl-amine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (2-fluoro benzamido) diphenyl-amine,
la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-3 benzamido)diphényl-amine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (3-fluoro benzamido) diphenyl-amine,
la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-2 benzamido)diphényl-amine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (2-bromo benzamido) diphenyl-amine,
la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-3 benzamido)diphényl-amine, et la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-4 benzamido)diphényl-amine. N- (3-dimethylamino propyl) o- (3-bromo benzamido) diphenyl-amine, and N- (3-dimethylamino propyl) o- (4-chloro-benzamido) diphenyl-amine.
Préparation 4 Preparation 4
N-[ (phtalimido-1 )-3 propyl] o-aminodiphénylamine. N- [(phthalimido-1) -3 propyl] o-aminodiphenylamine.
On fait réagir l'o-nitrodiphénylamine avec l'hydrure de sodium et le (phtalimido-1)-3 chloro-1 propane pour obtenir la N-(phtal-imido-l)-3 propyl o-nitrodiphénylamine que l'on réduit ensuite par l'hydrogène sur du charbon palladié dans l'éthanol pour obtenir le composé désiré. O-nitrodiphenylamine is reacted with sodium hydride and (phthalimido-1) -3 chloro-1 propane to obtain N- (phthalimido-1) -3 propyl o-nitrodiphenylamine which is reduced then with hydrogen on palladium-on-carbon in ethanol to obtain the desired compound.
Préparation 5 Preparation 5
Lorsque, selon le mode opératoire de la préparation 2, on fait réagir la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-aminodiphénylamine avec chacun des chlorures d'acyle suivants en excès: When, according to the procedure of Preparation 2, the N- (phthalimido-1) -3 propyl o-aminodiphenylamine is reacted with each of the following excess acyl chlorides:
chlorure de chloro-2 benzoyle, 2-chloroyl benzoyl chloride,
chlorure de chloro-3 benzoyle, 3-chloroyl benzoyl chloride,
chlorure de fluoro-2 benzoyle, 2-fluoro benzoyl chloride,
chlorure de fluoro-3 benzoyle, 3-fluoro benzoyl chloride,
chlorure de bromo-2 benzoyle, 2-bromo benzoyl chloride,
chlorure de bromo-3 benzoyle, et chlorure de chloro-4 benzoyle, 3-bromo benzoyl chloride, and 4-chloro benzoyl chloride,
on obtient: we obtain:
la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-2 benzamido)diphényl-amine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (2-chloro benzamido) diphenyl-amine,
la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-3 benzamido)diphényl-amine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (3-chloro benzamido) diphenyl-amine,
la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-2 benzamido)diphényl-amine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (2-fluoro benzamido) diphenyl-amine,
la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-3 benzamido)diphényl-amine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (3-fluoro benzamido) diphenyl-amine,
la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-2 benzamido)diphényl-amine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (2-bromo benzamido) diphenyl-amine,
la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-3 benzamido)diphényl-amine, et la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-4 benzamido)diphényl-amine. N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (3-bromo benzamido) diphenyl-amine, and N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (4-chloro-benzamido) diphenyl-amine.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent, de plus, les composés de l'invention utiles comme médicaments. The following nonlimiting examples further illustrate the compounds of the invention useful as medicaments.
Exemple 1 Example 1
Fumarate de (diméthylamino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e][ 1,4 ]-diazêpine-[ljl ]. (3-Dimethylamino-propyl) -5 phenyl-11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine- [ljl] fumarate.
On chauffe à 150° C sous atmosphère d'azote pendant 1,5 h un mélange agité de 18,9 g (0,05 mol) de N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine et 32,19 g (0,2 mol) d'oxychlorure de phosphore dans 50 ml de tétrachloro-1,1,2,2 éthane. On refroidit quelque peu le mélange et on le verse sur environ 1000 ml de glace pilée, puis on dilue avec suffisamment d'eau pour obtenir un volume final de 1000 ml. On extrait deux fois la suspension aqueuse avec du chlorure de méthylène et on rejette la couche de chlorure de méthylène. On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on extrait avec trois portions de 250 ml de chlorure de méthylène. On combine ces trois portions de chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile résiduelle pesant 13,8 g constituée du composé désiré sous la forme de la base libre. On dissout l'huile dans l'alcool isopropylique chaud et on fait réagir avec 4,5 g (0,039 mol) d'acide fumarique. On recueille le fumarate par filtration; rendement 13 g après séchage; F. 168-170° C. Heated to 150 ° C under a nitrogen atmosphere for 1.5 h a stirred mixture of 18.9 g (0.05 mol) of N- (3-dimethylamino propyl) o-benzamidodiphenylamine and 32.19 g (0, 2 mol) of phosphorus oxychloride in 50 ml of tetrachloro-1,1,2,2 ethane. The mixture is cooled slightly and poured onto approximately 1000 ml of crushed ice, then diluted with sufficient water to obtain a final volume of 1000 ml. The aqueous suspension is extracted twice with methylene chloride and the layer of methylene chloride is discarded. The aqueous layer is made alkaline with 3N sodium hydroxide and extracted with three 250 ml portions of methylene chloride. These three portions of methylene chloride are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain a residual oil weighing 13.8 g consisting of the desired compound in the form of the free base. The oil is dissolved in hot isopropyl alcohol and reacted with 4.5 g (0.039 mol) of fumaric acid. The fumarate is collected by filtration; yield 13 g after drying; Mp 168-170 ° C.
Analyse pour C28H29N3O4: Analysis for C28H29N3O4:
Calculé: C 71,32 H 6,20 N8,91% Calculated: C 71.32 H 6.20 N8.91%
Trouvé: C 71,19 H 6,19 N8,89% Found: C 71.19 H 6.19 N 8.89%
Exemple 2 Example 2
Selon le mode opératoire de l'exemple 1 et en remplaçant la N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine par des quantités équimoléculaires des composés suivants: According to the procedure of Example 1 and by replacing N- (3-dimethylamino propyl) o-benzamidodiphenylamine by equimolecular amounts of the following compounds:
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-2 benzamido)diphényl-amine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (2-chloro benzamido) diphenyl-amine,
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-3 benzamido)diphényl-amine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (3-chloro benzamido) diphenyl-amine,
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-2 benzamido)diphényl-amine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (2-fluoro benzamido) diphenyl-amine,
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-3 benzamido)diphényl-amine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (3-fluoro benzamido) diphenyl-amine,
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-2 benzamido)diphényl-amine, N- (3-dimethylamino propyl) o- (2-bromo benzamido) diphenyl-amine,
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-3 benzamido)diphényl-amine, et N- (3-dimethylamino propyl) o- (3-bromo benzamido) diphenyl-amine, and
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-4 benzamido)diphényl-amine. N- (3-dimethylamino propyl) o- (4-chloro benzamido) diphenyl-amine.
s s
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
651 028 651,028
on obtient: we obtain:
le fumarate de (chloro-2 phényl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, (2-chloro-phenyl) -l 1 (3-dimethylamino-propyl) -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine fumarate,
le fumarate de (chloro-3 phênyl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, (3-chloro phenyl) -l 1 (3-dimethylamino propyl) -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine fumarate,
le fumarate de (fluoro-2 phényl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, (2-fluoro-phenyl) fumarate-1 (3-dimethylamino-propyl) -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
le fumarate de (fluoro-3 phényl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, (3-fluoro-phenyl) -l 1 (3-dimethylamino-propyl) -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine fumarate,
le fumarate de (bromo-2 phényl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, (2-bromo-phenyl) -l 1 (3-dimethylamino-propyl) -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine fumarate,
le fumarate de (bromo-3 phényl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, et le fumarate de (chloro-4 phényl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine. (3-bromo-phenyl) -l 1 (3-dimethylamino-propyl) -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine fumarate, and (4-chloro-phenyl) -l 1 fumarate (3-dimethylamino propyl) -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine.
Exemple 3 Example 3
Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 1, avant l'addition de l'acide fumarique, on remplace la N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine par les composés suivants : N-(phtalimido-l)-3 propyl o-benzamidodiphénylamine, N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-2 benzamido)diphényl-amine, When, in the procedure of Example 1, before the addition of fumaric acid, the N- (3-dimethylamino propyl) o-benzamidodiphenylamine is replaced by the following compounds: N- (phthalimido-1) -3 propyl o-benzamidodiphenylamine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (2-chloro benzamido) diphenyl-amine,
N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-3 benzamido)diphényl-amine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (3-chloro benzamido) diphenyl-amine,
N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-2 benzamido)diphényl-amine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (2-fluoro benzamido) diphenyl-amine,
N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-3 benzamido)diphényl-amine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (3-fluoro benzamido) diphenyl-amine,
N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-2 benzamido)diphényl-amine, N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (2-bromo benzamido) diphenyl-amine,
N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-3 benzamido)diphényl-amine, et N- (phthalimido-1) -3 propyl o- (3-bromo benzamido) diphenyl-amine, and
N-(phtalimido-~l)-3 propyl o-(chloro-4 benzamido)diphényl-amine, N- (phthalimido- ~ l) -3 propyl o- (4-chloro benzamido) diphenyl-amine,
on obtient: we obtain:
la [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 phenyl-11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
la [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 (chloro-2 phényl)-l 1 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 (2-chloro phenyl) -1 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (chloro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 (3-chloro-phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
la [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 (fluoro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 (fluoro-2 phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
la [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 (fluoro-3 phényl)-l 1 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 (fluoro-3 phenyl) -1 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (bromo-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][ 1,4]-diazépine, [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 (2-bromo-phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (bromo-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, et la [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 (bromo-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine. [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 (bromo-3 phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine, and [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 (bromo-3 phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine.
Exemple 4 Example 4
Chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-diben:o-[b,e][ 1,4]-diazêpine. (3-amino-propyl) -5 phenyl-11 5H-diben hydrochloride: o- [b, e] [1,4] -diazepine.
On porte à reflux pendant 2,5 h un mélange de 0,035 mol de [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazé-pine, 0,039 mol d'hydrate d'hydrazine et 175 ml d'alcool éthylique à 95% en volume et on laisse reposer pendant plusieurs heures. On ajoute au mélange une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 50 ml d'eau et on agite pendant plusieurs heures. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous pression réduite. On isole le chlorhydrate par recristallisation dans un solvant approprié et on sèche sous pression réduite. A mixture of 0.035 mol of [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 phenyl-11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazed-pine, 0.039 is brought to reflux for 2.5 h. mol of hydrazine hydrate and 175 ml of 95% ethyl alcohol by volume and allowed to stand for several hours. A solution of 10 ml of concentrated hydrochloric acid in 50 ml of water is added to the mixture and the mixture is stirred for several hours. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The hydrochloride is isolated by recrystallization from an appropriate solvent and dried under reduced pressure.
Exemple 5 Example 5
Selon le mode opératoire de l'exemple 4 et en remplaçant la [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazé-pine par des quantités équimoléculaires des composés suivants : According to the procedure of Example 4 and by replacing the [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 phenyl-11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazé-pine by equimolecular amounts of the following compounds:
(chloro-2 phényl)-ll [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, (2-chloro-phenyl) -ll [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
(chloro-3 phényl)-ll [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (3-chloro-phenyl) -ll [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
(fluoro-2 phényl)-ll [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (2-fluoro-phenyl) -ll [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
(fluoro-3 phényl)-ll [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (3-fluoro phenyl) -ll [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
(bromo-2 phényl)-ll [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (2-bromo phenyl) -ll [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
(bromo-3 phényl)-il [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, et (3-bromo-phenyl) -il [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine, and
(chloro-4 phényl)-11 [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (4-chloro-phenyl) -11 [(phthalimido-1) -3 propyl] -5 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
on obtient: we obtain:
le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (chloro-2 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, (3-amino-propyl) -5 (2-chloro-phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine hydrochloride,
le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (chloro-3 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, (3-amino-propyl) -5 (3-chloro-phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine hydrochloride,
le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (fluoro-2 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (3-amino-propyl) -5 (2-fluoro-phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine hydrochloride,
le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (fluoro-3 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (3-amino-propyl) -5 (3-fluoro-phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine hydrochloride,
le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (bromo-2 phényl)-l 1 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (3-amino-propyl) -5 (2-bromo-phenyl) -1 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine hydrochloride,
le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (bromo-3 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, et le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (chloro-4 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine. (3-amino propyl) -5 (3-bromo-phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine hydrochloride, and (3-amino propyl) -5 hydrochloride (4-chloro-phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine.
Exemple 6 Example 6
Chlorhydrate de N-méthylphényl-11 5H-dibenzo-[b,eJ[ 1,4]-diazépi-ne-5-propanamine. N-methylphenyl-11 5H-dibenzo- [b, eJ [1,4] -diazepi-ne-5-propanamine hydrochloride.
On transforme le chlorhydrate de l'(amino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine en la base libre par partage entre de l'hydroxyde de sodium dilué et du chlorure de méthylène, séchage et concentration à sec de la couche de chlorure de méthylène, addition de benzène anhydre, puis à nouveau concentration pour chasser le benzène. On dissout la base libre obtenue dans un grand excès d'or-thoformiate de triéthyle fraîchement distillé avec reflux pendant plusieurs heures. On concentre le mélange sous vide, on ajoute de l'éthanol et on concentre à nouveau le mélange. On dissout l'imidate obtenu dans l'éthanol et on ajoute du borohydrure de sodium en agitant à 15-20° C jusqu'à ce que la Chromatographie en couche mince indique pratiquement l'absence de la matière de départ. On refroidit le mélange, on lui ajoute progressivement de l'eau, puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle jusqu'à neutralité, on ajoute du sel, on filtre et on évapore. On isole la base libre brute par Chromatographie sur colonne, on la fait réagir avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther et on recristallise pour obtenir le composé désiré. The hydrochloride of (3-amino-propyl) -5 phenyl-11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine is converted into the free base by partitioning between dilute sodium hydroxide and methylene chloride, drying and dry concentration of the methylene chloride layer, addition of anhydrous benzene, then concentration again to drive off the benzene. The free base obtained is dissolved in a large excess of freshly distilled triethyl gold-thoformate with reflux for several hours. The mixture is concentrated in vacuo, ethanol is added and the mixture is concentrated again. The imidate obtained is dissolved in ethanol and sodium borohydride is added with stirring at 15-20 ° C until thin layer chromatography indicates practically the absence of the starting material. The mixture is cooled, water is gradually added thereto, then extraction is carried out with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed until neutral, salt is added, filtered and evaporated. The crude free base is isolated by column chromatography, reacted with hydrochloric acid in ether and recrystallized to obtain the desired compound.
Exemple 7 Example 7
Selon le mode opératoire de l'exemple 6 et en remplaçant l'(amino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine par des quantités équimoléculaires des composés suivants: According to the procedure of Example 6 and replacing (3-amino-propyl) -5 phenyl-11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine with equimolecular amounts of the following compounds:
chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (chloro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (3-amino-propyl) hydrochloride -5 (2-chloro-phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (chloro-3 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (3-amino-propyl) hydrochloride -5 (3-chloro-phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (fluoro-2 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (3-amino-propyl) hydrochloride -5 (2-fluoro-phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
651 028 651,028
6 6
chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (fluoro-3 phênyl)-l 1 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (3-amino-propyl) -5 (3-fluoro phenyl) hydrochloride-1 1 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (bromo-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (3-amino-propyl) hydrochloride -5 (2-bromo-phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (bromo-3 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, et chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (chloro-4 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, (3-amino propyl) -5 (3-bromo-phenyl) hydrochloride -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine, and (3-amino propyl) -5 hydrochloride (chloro -4 phenyl) -11 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine,
on obtient: we obtain:
le chlorhydrate de (chloro-2 phényl)-11 N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine, (2-chloro-phenyl) hydrochloride -11 N-methyl 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine-5-propanamine,
le chlorhydrate de (chloro-3 phényl)-l 1 N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine, (3-chloro phenyl) hydrochloride -1 N-methyl 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine-5-propanamine,
le chlorhydrate de (fluoro-2 phényl)-l 1 N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine, (2-fluorophenyl) hydrochloride-1 N-methyl 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine-5-propanamine,
le chlorhydrate de (fluoro-3 phényl)-11 N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine, (3-fluorophenyl) hydrochloride -11 N-methyl 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine-5-propanamine,
le chlorhydrate de (bromo-2 phényl)-11 N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine, (2-bromo-phenyl) hydrochloride -11 N-methyl 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine-5-propanamine,
le chlorhydrate de (bromo-3 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine-5-propanamine, et le chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-l 1 N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine. (3-bromo-phenyl) -ll N-methyl 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine-5-propanamine hydrochloride, and (4-chloro-phenyl) hydrochloride -l 1 N- methyl 5H-dibenzo- [b, e] [1,4] -diazepine-5-propanamine.
On peut administrer à l'homme à des fins thérapeutiques des quantités efficaces des composés à activité pharmacologique de formule I selon les modes usuels d'administration et sous des formes habituelles, par exemple par voie orale, sous forme de solutions, émulsions, suspensions, pilules, comprimés et capsules, dans des véhicules convenant en pharmacie, et par voie parentérale sous forme de solutions stériles. Effective amounts of the pharmacologically active compounds of formula I can be administered to humans for therapeutic purposes according to the usual modes of administration and in usual forms, for example by the oral route, in the form of solutions, emulsions, suspensions, pills, tablets and capsules, in vehicles suitable for use in pharmacies, and parenterally in the form of sterile solutions.
On peut citer comme exemples de véhicules solides convenant à l'administration orale le lactose, le stéarate de magnésium, le gypse, le saccharose, le talc, l'acide stéarique, la gélatine, la gélose, la pectine ou la gomme arabique. Mention may be made, as examples of solid vehicles suitable for oral administration, of lactose, magnesium stearate, gypsum, sucrose, talc, stearic acid, gelatin, agar, pectin or gum arabic.
On peut citer comme exemples de véhicules liquides pour l'administration orale les huiles végétales et l'eau. As examples of liquid vehicles for oral administration, vegetable oils and water can be cited.
Pour l'administration intramusculaire, le véhicule ou excipient peut être un liquide stérile convenant à la voie parentérale, par exemple l'eau ou une huile convenant à la voie parentérale telle que de l'huile d'arachide contenue dans des ampoules. For intramuscular administration, the vehicle or excipient may be a sterile liquid suitable for the parenteral route, for example water or an oil suitable for the parenteral route such as peanut oil contained in ampoules.
Bien que de très petites quantités des produits actifs de l'invention soient efficaces dans le cas d'un traitement mineur ou dans le cas d'administration à des sujets ayant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont généralement de 5 mg ou plus, et de préférence de 10, 25, 50 ou 100 mg ou même plus, et on les administre de préférence trois ou quatre fois par jour, selon bien entendu l'urgence de la situation, le composé utilisé et le résultat particulier désiré. Une dose unitaire optimale semble être de 25 à 200 mg et une gamme plus étendue semble être de 10 à 500 mg. Généralement, la posologie journalière doit être comprise entre environ 0,5 et environ 20 mg/kg et de préférence entre 0,5 et 10 mg/kg. On peut combiner les ingrédients actifs de l'invention à d'autres agents à activité pharmacologique comme précédemment indiqué. Il suffit que l'ingrédient actif soit présent en une quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne une posologie efficace en accord avec la forme d'administration employée. Bien entendu on peut administrer plusieurs doses unitaires à peu près en même temps. La posologie individuelle précise et les doses jounalières doivent être établies selon les principes médicaux habituels sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire. Although very small amounts of the active products of the invention are effective in the case of a minor treatment or in the case of administration to subjects with a relatively low body weight, the unit doses are generally 5 mg or more , and preferably 10, 25, 50 or 100 mg or even more, and they are preferably administered three or four times a day, depending of course on the urgency of the situation, the compound used and the particular result desired. An optimal unit dose appears to be 25 to 200 mg and a wider range appears to be 10 to 500 mg. Generally, the daily dosage should be between about 0.5 and about 20 mg / kg and preferably between 0.5 and 10 mg / kg. The active ingredients of the invention can be combined with other agents with pharmacological activity as previously indicated. It is sufficient that the active ingredient is present in an effective amount, that is to say that an effective dosage is obtained in accordance with the form of administration used. Of course, several unit doses can be administered approximately at the same time. The precise individual dosage and daily doses should be established according to usual medical principles under the direction of a doctor or veterinarian.
Des compositions caractéristiques des composés à activité pharmacologique de l'invention figurent ci-après. Compositions characteristic of the compounds with pharmacological activity of the invention appear below.
COMPOSITIONS 1. Capsules COMPOSITIONS 1. Capsules
On prépare des capsules contenant 10 ou 50 mg d'ingrédient actif. Pour des quantités plus importantes d'ingrédient actif, on doit réduire la quantité de lactose. Capsules containing 10 or 50 mg of active ingredient are prepared. For larger amounts of active ingredient, the amount of lactose should be reduced.
Mélange typique pour capsules Typical blend for capsules
10 mg par capsule 10 mg per capsule
50 mg par capsule 50 mg per capsule
Ingrédient actif, sous la forme d'un sel Active ingredient, in the form of a salt
Lactose Lactose
Amidon Starch
Stéarate de magnésium Magnesium stearate
Total Total
10 259 126 4 399 10,259,126 4,399
50 219 126 4 399 50,219,126 4,399
D'autres compositions pour capsules contiennent une quantité plus importante d'ingrédient actif et sont les suivantes: Other compositions for capsules contain a greater amount of active ingredient and are the following:
Ingrédients Ingredients
100 mg par capsule 100 mg per capsule
250 mg par capsule 250 mg per capsule
500 mg par capsule 500 mg per capsule
Ingrédient actif, Active ingredient,
sous la forme d'un sel Lactose Amidon in the form of a Lactose Starch salt
Stéarate de magnésium Total Total magnesium stearate
100 214 87 4 399 100 214 87 4 399
250 163 81 6 250 163 81 6
500 500
500 95 47 8 500 95 47 8
650 650
Dans tous les cas on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on introduit le mélange dans des capsules. In all cases, the active ingredient chosen is uniformly mixed with lactose, starch and magnesium stearate and the mixture is introduced into capsules.
2. Comprimés 2. Tablets
Une composition typique pour un comprimé contenant 50 mg d'ingrédient actif figure ci-après. On peut utiliser la composition avec d'autres quantités d'ingrédient actif par ajustement du poids du phosphate dicalcique. A typical composition for a tablet containing 50 mg of active ingredient is shown below. The composition can be used with other amounts of active ingredient by adjusting the weight of the dicalcium phosphate.
Par comprimé (mg) Per tablet (mg)
1. ingrédient actif 1. active ingredient
10,0 10.0
2. amidon de maïs 2. corn starch
15,0 15.0
3. amidon de maïs (empois) 3. corn starch (poison)
12,0 12.0
4. lactose 4. lactose
35,0 35.0
5. phosphate dicalcique 5. dicalcium phosphate
132,0 132.0
6. stéarate de calcium 6. calcium stearate
2,0 2.0
Total Total
202,0 202.0
Mélanger uniformément 1, 2, 4 et 5. Préparer 3 sous forme d'un empois à 10% dans l'eau. Granuler le mélange avec l'empois d'amidon et faire passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche les granulés humides et on les fait passer au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granulés secs avec le stéarate de calcium et on comprime. Mix 1, 2, 4 and 5 evenly. Prepare 3 in the form of a 10% paste in water. Granulate the mixture with the starch paste and pass the wet mass through a 2.38 mm mesh screen. The wet granules are dried and passed through a 1.41 mm mesh opening sieve. The dry granules are mixed with the calcium stearate and compressed.
3. Solution stérile injectable à 2% 3. 2% sterile solution for injection
par cm3 per cm3
ingrédient actif 20 mg conservateur, par exemple le chlorobutanol, % p/v 0,5 active ingredient 20 mg preservative, e.g. chlorobutanol,% w / v 0.5
eau injectable q.s. injectable water q.s.
Préparer la solution, clarifier par filtration, conditionner dans des flacons, boucher et passer à l'autoclave. Prepare the solution, clarify by filtration, condition in bottles, stopper and autoclave.
Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. Of course, various modifications can be made by those skilled in the art to the devices or methods which have just been described only by way of nonlimiting examples without departing from the scope of the invention.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
R R
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