NL8105892A - METHOD FOR TREATING DEPRESSIONS WITH 5- (AMINOALKYL) -11-PHENYL-5H-DIBENZOB, E1,4 DIAZEPINES. - Google Patents
METHOD FOR TREATING DEPRESSIONS WITH 5- (AMINOALKYL) -11-PHENYL-5H-DIBENZOB, E1,4 DIAZEPINES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8105892A NL8105892A NL8105892A NL8105892A NL8105892A NL 8105892 A NL8105892 A NL 8105892A NL 8105892 A NL8105892 A NL 8105892A NL 8105892 A NL8105892 A NL 8105892A NL 8105892 A NL8105892 A NL 8105892A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- diazepine
- dibenzo
- formula
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
♦- J♦ - J
•r· 1 ~~ — VO 2538• r · 1 ~~ - VO 2538
Werkvijze om depressies te behandelen met 5-(aminoalkyl)-11 —fenyl-5H-dibenzo [b, e] [ 1, U] diazepinen._Method of treatment of depression with 5- (aminoalkyl) -11-phenyl-5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepines.
De uitvinding heeft betrekking op een verkvijze om depressies bij mensen te behandelen met bepaalde 54aminoalkyl)-1-fenyl-5H-dibenzo [b,e][1j diazepinen. Sommige van deze verbindingen zijn nieuw.The invention relates to an option to treat depression in humans with certain 54-aminoalkyl) -1-phenyl-5H-dibenzo [b, e] [1] diazepines. Some of these connections are new.
Het Britse octrooischrift 907.6U6 beschrijft de bereiding vac 5 sommige van de volgens de uitvinding gebruikte dibenzodiazepinen: bijvoorbeeld de actieve conponent van de verbinding uit onderstaand voorbeeld I in de vorm van het maleinezuurzout.British patent 907.6U6 describes the preparation of some of the dibenzodiazepines used according to the invention: for example the active component of the compound of Example 1 below in the form of the maleic acid salt.
Het Britse octrooischrift 959*99^ beschrijft de toepassing van gereduceerde vormen, bijvoorbeeld 5-(aminoalkyl)-11-fenyl 10,11-di- 10 hydro-5H-dibenzo[b,e][l,VJdiazepinen als parasynrpathologica, antihista- minca,spasmolytica, als tranquilizers en als psychische energizers.British patent 959 * 99 ^ describes the use of reduced forms, for example 5- (aminoalkyl) -11-phenyl-10,11-di-hydro-5H-dibenzo [b, e] [1,2 Vdiazepines as parasynrpathologica, antihistatic minca, antispasmodics, as tranquilizers and as psychic energizers.
In een artiekel in J. Med. Chem. No. 2, bladz. 153 (1971) is een anaphylactische verkzaamheid beschreven van sommige dibenzodiazepine- homologen bij rnuizen in het bijzonder van 2-ehloor-5- (dimethylaminoethyl )- 15 11-fenyl-5E-dibenzo [b,e][1,U]diazepine.In an article in J. Med. Chem. No. 2, p. 153 (1971), an anaphylactic dullness of some dibenzodiazepine homologues in mice, in particular 2-chloro-5- (dimethylaminoethyl) -15-phenyl-5E-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine, has been described.
De verbindingen, die verkzaam zijn om depressies te behandelen volgens de uitvinding hebben de algemene formule 1 van het formuleblad, 1 2 vaarin R en R zijn gekozen uit vaterstofatomen of methyl, X een vaterstof-, ehloor-, broom- of fluoratoom voorstellen en de farma- 20 ceutisch aanvaardbare zuuraddities daarvan.The compounds which are useful to treat depressions according to the invention have the general formula 1 of the formula sheet, 1 2 in which R and R are selected from hydrogen atoms or methyl, X represent a hydrogen, chlorine, bromine or fluorine atom and the pharmaceutically acceptable acid additions thereof.
1 21 2
De verbindingen vaarin R en R elk een vaterstofatoom voorstellen of vaarin 1 een methylgroep is en de andere een vaterstofatoom is, zijn nieuv.The compounds of R and R each representing a hydrogen atom or where 1 is a methyl group and the other is a hydrogen atom are new.
Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten zijn zouten velke 25 fysiologisch aanvaardbaar zijn, velke zouten gevormd vorden door sterke of door zvakke zuren. Representatieve sterke zuren zijn zoutzuur, zvavel-zuur en fosforzuur. Representatieve zvakke zuren zijn fumaarzuur, maleine-zuur, barnsteenzuur, oxaalzuur, cyclohexaanzuur en dergelijke.Pharmaceutically acceptable acid addition salts are salts which are physiologically acceptable, which are formed by strong or by strong acids. Representative strong acids are hydrochloric, sulfuric and phosphoric acids. Representative acids include fumaric, maleic, succinic, oxalic, cyclohexanoic and the like.
Om de anti-depressieve toepassing van de verbindingen met formule 30 1 aan te tonen verd de methode gebruikt beschreven door Englehardt E.L.To demonstrate the anti-depressant use of the compounds of formula 30 1, dilute the method used by Englehardt E.L.
et al, J. Med. Chem. 11(2):325 (1968) velke ook eerder al is toegepast om bruikbaarheid van verbindingen voor behandeling van menselijke depressies aan te tonen. Het aantonen gebeurde als volgt: 20 mg/kg van de te onderzoeken verbindingen verd toegediend aan vijf volvassen vrouvelijke 35 rnuizen (stam ICR-DUB) langs intraperitonale veg, 30 minuten voor de toe-diening van een ptotische dosis (32 mg/kg), I.P.) tetrabenazine (als 8105892 -2- I ‘ methaansulfonaatzout). 30 minuten later werd de aanwezigheid of af- wezigheid van volledige sluiting van het ooglid (ptosis) bij elk dier vastgesteld. Een ED (Mediale effectieve dosis) kan voor elke onder-zochte verbinding worden bepaald voor blokkeren van door tetrabenazine 5 veroorzaakte depressiebij muizen volgens de procedure beschreven door Litchfield et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 96:99-113 (19^9). Het bij voorkeur gebruikte dibenzodiazepine, dat bruikbaar is volgens de uit-vinding is de verbinding uit voorbeeld I namelijk 5-( 3-dimethylamino-propyl)-11-fenyl-5H-dibenzo[b,e][1,diazepine.et al., J. Med. Chem. 11 (2): 325 (1968) has also been used previously to demonstrate usefulness of compounds for treating human depression. Detection was as follows: 20 mg / kg of the test compounds administered to five adult female mice (strain ICR-DUB) along intraperitoneal veg, 30 minutes before administration of a ptotic dose (32 mg / kg) , IP) tetrabenazine (as 8105892 -2-1 'methanesulfonate salt). 30 minutes later, the presence or absence of complete eyelid closure (ptosis) in each animal was determined. An ED (Medially Effective Dose) can be determined for any compound tested to block tetrabenazine 5-induced depression in mice according to the procedure described by Litchfield et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 96: 99-113 (19 ^ 9). The preferred dibenzodiazepine useful according to the invention is the compound of Example I, namely 5- (3-dimethylamino-propyl) -11-phenyl-5H-dibenzo [b, e] [1, diazepine.
% 10 Een doel van de uitvinding is daarom een methode te verschaffen om depressies te bestrijden en om farmaceutische preparaten te verschaffen voor dit doel.An object of the invention is therefore to provide a method to combat depression and to provide pharmaceutical preparations for this purpose.
Andere doelen en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk zijn voor deskundigen en andere zullen blijken uit de volgende besehrij- .Other objects and advantages of the invention will be apparent to those skilled in the art, and others will become apparent from the following description.
15 ving van de voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding en uit de con-clusies.15 of the preferred embodiment of the invention and from the claims.
Bij de werkvijze volgens de uitvinding worden de gebruikelijke doseringsvormen van werkzame stoffen toegepast, velke vormen bestaan uit de werkzame stof met formule 1 met een geschikte farmaceutische dra-20 ger als oplossingen, stropen, elixers, tabletten, capsules, supposito-ria, poeders en dergelijke.In the method according to the invention the usual dosage forms of active substances are used, many forms consist of the active substance of formula 1 with a suitable pharmaceutical carrier as solutions, syrups, elixirs, tablets, capsules, supplements, powders and of such.
De verbindingen met formule 1, waarin op de 5-plaats een 3-di-methylaminopropylgroep aanwezig is, worden bereid door cyclodehydratatie van de N-(3-dimethylaminopropyl)-0-benzamidodifenylaminen, evenals in 25 het Britse octrooischrift 901.6k6 onder toepassing van een dehydratatie-condensatiekatalysator; bijvoorbeeld kan men fosforpentoxyde of fosfor-oxyhalogenide gebruiken, bij voorkeur de laatste, in een geschikt oplos-middel, zoals 1.1.2.2 -tetrachloorethaan. De reactievergelijking is die met de· formules 2a en 1a, waarin X de bij formule 1 genoemde betekenis 30 heeft.The compounds of formula 1, in which a 5-dimethylamino-propyl group is present in the 5-position, are prepared by cyclodehydration of the N- (3-dimethylaminopropyl) -O-benzamidodiphenylamines, as well as in British Patent 901.6k6 using a dehydration condensation catalyst; for example, one can use phosphorus pentoxide or phosphorus oxyhalide, preferably the latter, in a suitable solvent, such as 1.1.2.2-tetrachloroethane. The reaction equation is that of formulas 2a and 1a, wherein X has the meaning given in formula 1.
De nieuwe verbindingen met formule 5S welke op de 5-plaats een 3_aminopropylgroep bevatten, worden bereid door cyclodehydratatie van nieuwe N-[3-( 1-ftaalimido)propyl]-0-benzamido-difenylaminen (2b) waarna het ftaalimidogedeelte wordt omgezet in een aminogroep (M^) met hydra-35 zine en zuur. De vergelijking is die met de formules 2b, 3 en 1b, waar- * in X weer de bij formule 1 genoemde betekenis heeft. De verbindingen met formule 3 zijn eveneens nieuw.The new compounds of formula 5S containing a 5-aminopropyl group in the 5-position are prepared by cyclodehydration of new N- [3- (1-phthalimido) propyl] -O-benzamido-diphenylamines (2b) after which the phthalimido moiety is converted into a amino group (M 2) with hydra-35 zine and acid. The equation is that of formulas 2b, 3 and 1b, in which * again has the meaning mentioned in formula 1. The compounds of formula 3 are also new.
De nieuwe verbindingen met formule 1, welke op de 5-plaats een 8105892 ...............The new compounds of formula 1, which in 5-place an 8105892 ...............
« 1 -3- » 3-monomethylaminopropylgroep bevatten worden bereid door verdere omzet-ting van de 3-aminopropylverbindingen met triethylorthoformaat gevolgd door reactie met natriumboorhydride (procedure van Crocket & Blanton, 197¼ (1):55-6 Synthesis). De reactie is die met de formules Tb en 1c."1-3" 3-monomethylaminopropyl group are prepared by further reaction of the 3-aminopropyl compounds with triethyl orthoformate followed by reaction with sodium borohydride (procedure of Crocket & Blanton, 197¼ (1): 55-6 Synthesis). The reaction is that with formulas Tb and 1c.
5 De als uitgangsmateriaal gebruikte benzamidoverbindingen met formule 2 (2a en 2b) worden bereid volgens een modificatie van de procedure uit bet Britse octrooischrift 907.6b6. Eerst wordt o-nitrodi-fenylamine reductief gealkyleerd met een oplossing ran 3-chloorpropyl-dietbylamine of 3-(l-ftaalimido)-1-chloorpropaan en daama -wordt het 10 nitrogedeelte gereduceerd met waterstof en palladium op kool onder vorming van de overeenkomstige o-aminoverbinding. De aminogroep op de ortboplaats wordt dan omgezet met benzoylhalogenide of met een gesub-stitueerd benzoylhalogenide. De reactie verloopt volgens de vergelij-kingen met de formules 6, 5, b en 2.The benzamido compounds of formula 2 (2a and 2b) used as starting material are prepared according to a modification of the procedure from British patent specification 907.6b6. First, o-nitrodiphenylamine is reductively alkylated with a solution of 3-chloropropyl-dietbylamine or 3- (1-phthalimido) -1-chloropropane and then the nitro portion is reduced with hydrogen and palladium on carbon to form the corresponding o -amino compound. The amino group at the ortho site is then reacted with benzoyl halide or with a substituted benzoyl halide. The reaction proceeds according to the equations of formulas 6, 5, b and 2.
15 Bereiding 1.15 Preparation 1.
H-(3-dimethylaminopropyl)-0-aminodifenylamine.H- (3-dimethylaminopropyl) -0-aminodiphenylamine.
Een mengsel van 32,0 g (0,107 mol) N-(3-dimethylaminopropyl)-0-nitrofenylamine (kookpunt 155° bij 0,¼ mm kwikdruk tot 17^°C bij 0,33 mm kwikdruk) 100 ml van "200 proof" ethanol en 1,5 g 10 % palladium-op-20 kool katalysator werd in een waterstof atmosfeer bij kamertemperatuur 1 uur geschud. Nadat ongeveer de theoretische hoeveelheid waterstof was opgenomen werd de katalysator afgefiltreerd door een Celite filterkoek en het oplosmiddel werd onder verminderde druk vervijderd. Het residu werd in hoog vacuum gedestilleerd met de volgende resultaten: 25 Kookpunt °C GramA mixture of 32.0 g (0.107 mol) N- (3-dimethylaminopropyl) -0-nitrophenylamine (boiling point 155 ° at 0.14 mm mercury pressure to 17 ^ C at 0.33 mm mercury pressure) 100 ml of "200 proof Ethanol and 1.5 g of 10% palladium-on-20 carbon catalyst were shaken in a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. After about the theoretical amount of hydrogen was taken up, the catalyst was filtered through a Celite filter cake and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was distilled in high vacuum with the following results: Boiling point ° C Gram
Fractie 1 80 - 130°/0,2 mm k,0Fraction 1 80 - 130 ° / 0.2 mm k, 0
Fractie 2 130 - 137°/0,2 mm 7,0Fraction 2 130 - 137 ° / 0.2 mm 7.0
Fractie 3 137 - lb2°/0,2 mm 15,5Fraction 3 137 - lb2 ° / 0.2 mm 15.5
Dunnelaagchromatografie met 20 % methanol/80 % benzeen op sili-30 cagel toonde dat fractie 3 zeer zuiver was.Thin layer chromatography with 20% methanol / 80% benzene on silica gel showed fraction 3 to be very pure.
3ereiding 2.3cleaning 2.
H-(3-dimethylaminopropyl)-0-benzamido-difenylamine.H- (3-dimethylaminopropyl) -O-benzamido-diphenylamine.
Aan een oplossing van 15,5 £ (0,0575 mol) N-(3-dimethylaminopropyl )-o-amino-difenylamine in 100 ml pyridine welke was afgekoeld 35 tot ongeveer 5°C werd onder een stikstof atmosfeer 17,8 g (0,063 mol) benzoylehloride toegevoegd. Een kleine hoeveelheid benzeen werd gebruikt om het resterende benzoylehloride in het reactievat te spoelen. Het mengsel werd 1 uur geroerd en daama werd het vat afgesloten en een 8105892 % * -4- weekeind in een koelkast geplaatst. Daarna ward het oplosmiddel verdampt onder verminderde druk. De achterblijvende olie verd opgelost in 100 ml methyleenchloride en de oplossing werd eenmaal gewassen met 150 ml 3 n NaOH oplossing en driemaal met 250 ml water. De methyleenchlorielaag 5 verd gedroogd met magnesiumsulfaat en onder verminderde druk droogge-dampt. Daarna verd het resterende pyridine verwijderd gedurende een nacht onder hoog vacuum (0,2 mm kvikdruk). Het gewicht van de achterge-bleven olie, de vrije "base, vas 2^,90 g.To a solution of 15.5 lb (0.0575 mol) of N- (3-dimethylaminopropyl) -o-amino-diphenylamine in 100 ml of pyridine cooled to about 5 ° C under a nitrogen atmosphere was 17.8 g ( 0.063 mol) of benzoyle chloride. A small amount of benzene was used to rinse the residual benzoyle chloride in the reaction vessel. The mixture was stirred for 1 hour and then the vessel was sealed and placed in a refrigerator for 8105892% * -4 weekend. The solvent is then evaporated under reduced pressure. The residual oil was dissolved in 100 ml of methylene chloride and the solution was washed once with 150 ml of 3N NaOH solution and three times with 250 ml of water. The methylene chlorine layer 5 is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. Then, remove the remaining pyridine removed overnight under high vacuum (0.2 mm Kvik pressure). The weight of the residual oil, the free base, contained 2.90 g.
Oxalaatzout - 10 Aan een hete oplossing van ^,0 g van de vrije "base in isopropanol verd 1,35 g (0,0107 mol) oxaalzuurdihydraat toegevoegd. Het neergeslagen oxalaat van de in de aanhef genoemde verhinding voog 3,5 g en smolt bi«j 162 - 165°C. la 1 uur drogen bij 97 - 98°C (kokende propanol) en een nacht staan bij kamertemperatuur, alles bij 0,1 mm kvikdruk, had het de 15 volgende analyse.Oxalate salt - 10 To a hot solution of 0.0 g of the free base in isopropanol, added 1.35 g (0.0107 mol) of oxalic acid dihydrate. The precipitated oxalate of the above-mentioned compound yielded 3.5 g and melted At 162 DEG-165 DEG C., drying for 1 hour at 97 DEG-98 DEG C. (boiling propanol) and standing overnight at room temperature, all at 0.1 mm CV pressure, had the following analysis.
Analyse: Berekend voor C^E^E^O^: C 67,37, Ή 6,31, H 9,06 Gevonden: C 67,^2, H 6,35, N 9,01Analysis: Calculated for C ^ E ^ E ^ O ^: C 67.37, 6.31, H 9.06 Found: C 67, ^ 2, H 6.35, N 9.01
Bereiding 3.Preparation 3.
Volgens -dezelfde procedure als in bereiding 2 maar met in plaats 20 van benzoylchloride: 2-chloorbenzoylchloride, 3~chloorbenzoylchloride, 2- fluorbenzoylchloride, 3- fluorbenzoylchloride, 25 2-broombenzoylehloride, 3-broombenzoylchloride en ll-chloorbenzoylchloride, verkrijgt men N-(3-dimethylaminopropyl)-0-(2-chloorbenzamido)difenylamine, 30 H-(3-dimethylaminopropyl)-0-(3-chloorbenzamido)-difenylamine, N-( 3-dimethylaminopropyl) -o-( 2-fluorbenzamido) dif enylamine, IT— (3-dimethylaminopropyl) -o- (3-f luorbenzamido) -dif enylamine, I- (3-dimethylaminopropyl )-0-( 2-broombenzamido) dif enylamine, N-( 3-dimethylaminopropyl )-0-( 3-broombenzami do)-dif enylamine, 35· en H- (3-dimethylaminopropyl) -0- (^-chloorb enzamido) -dif enylamine.By the same procedure as in Preparation 2 but instead of benzoyl chloride: 2-chlorobenzoyl chloride, 3-chlorobenzoyl chloride, 2-fluorobenzoyl chloride, 3-fluorobenzoyl chloride, 2-bromobenzoyl chloride, 3-bromobenzoyl chloride and 11-chlorobenzoyl chloride, N-( 3-dimethylaminopropyl) -0- (2-chlorobenzamido) diphenylamine, 30 H- (3-dimethylaminopropyl) -0- (3-chlorobenzamido) diphenylamine, N- (3-dimethylaminopropyl) -o (2-fluorobenzamido) diphenylamine , IT— (3-dimethylaminopropyl) -o (3-fluorobenzamido) -dif enylamine, I- (3-dimethylaminopropyl) -0- (2-bromobenzamido) dif enylamine, N- (3-dimethylaminopropyl) -0- ( 3-bromobenzamino) -diphenylamine, 35 and H- (3-dimethylaminopropyl) -O- (1-chlorobenzamido) -diphenylamine.
8 1 0 5 8 92 - --------- ---------------- -8 1 0 5 8 92 - --------- ---------------- -
« I«I
-5--5-
Bereiding k.Preparation k.
M—[3—(1 -ftaalimido) -propyl] -o-aminodifenylamine.M - [3- (1-phthalimido) -propyl] -o-aminodiphenylamine.
o-nitrodifenylamine vordt omgezet met natriumhydroxyde en 3-(1-f taalimido) -1 -chloorpropaan onder vorming van N-3-( 1-ftaalimido)propyl-o-5 nitrodifenylamine, dat daarna vordt gereduceerd met vaterstof en palladium op kool in ethanol onder vorming van de in de aanhef genoemde ver-tinding.o-nitrodiphenylamine is reacted with sodium hydroxide and 3- (1-language imido) -1-chloropropane to form N-3- (1-phthalimido) propyl-o-5 nitrodiphenylamine, which is then reduced with hydrogen and palladium on carbon in ethanol to form the title mentioned above.
Bereiding 5.Preparation 5.
Wanneer men K-3-(1-ftaalimido) -propyl-o-aminodifenylamine omzet 10 met een van de volgende acylchloriden in overmaat op de manier nit bereiding 2.When K-3- (1-phthalimido) -propyl-o-aminodiphenylamine is reacted with one of the following acyl chlorides in excess in the manner nit preparation 2.
2- chloorbenzoylchloride, 3- chloorbenzoylchloride, 2-fluorbenzoylchloride, 15 3-fluorbenzoylchloride, 2- broombenzoylchloride, 3- broombenzoylehloride, en li-chloorbenzoylchloride, dan verkrijgt men 20 N- 3-( 1-ftaalimido)propyl-o-(2-chloorbenzamido)difenylamine, K-2-(1-ftaalimido)propyl-o-(3-chloorbenzamido)difenylamine, N-3-(1-ftaa-imido)propyl-o-(2-f luorbenzamido)difenylamine, N-3-( 1-ftaalimido )propyl-o-( 3-flnorbenzamido) difenylamine, 11-3-( 1-ftaalimido }propyl-o-( 2-broombenzamido) dif enylamine, 25 N-3-( 1 -ftaalimi do )propyl-o-( 3-broombenzamido) difenylami ne, en 11-3-( 1 -ftaalimido )propyl-o- (4-chloorbenzamido) dif enylamine.2-chlorobenzoyl chloride, 3-chlorobenzoyl chloride, 2-fluorobenzoyl chloride, 3-fluorobenzoyl chloride, 2-bromobenzoyl chloride, 3-bromobenzoyl chloride, and 1-chlorobenzoyl chloride, 20 N- 3- (1-phthalimido) propyl-o- (2- chlorobenzamido) diphenylamine, K-2- (1-phthalimido) propyl-o- (3-chlorobenzamido) diphenylamine, N-3- (1-ftaa-imido) propyl-o- (2-fluorobenzamido) diphenylamine, N-3 - (1-phthalimido) propyl-o- (3-florobenzamido) diphenylamine, 11-3- (1-phthalimido} propyl-o- (2-bromobenzamido) diphenylamine, 25 N-3- (1-phthalimino do) propyl -o (3-bromobenzamido) diphenylamine, and 11-3- (1-phthalimido) propyl-o- (4-chlorobenzamido) diphenylamine.
De verbindingen die bruikbaar tijn bij de werkwijze volgens de uit-vinding vorden verder toegelicht door de volgende niet beperkenae voor-beelden.The compounds useful in the method of the invention are further illustrated by the following non-limiting examples.
30 Voorbeeld I.Example I.
5-(3-dimethylaminopropyl)-11-fenyl-5H-dibenzo[b,e] [1 ,U] diazepine, fumaraat [1:11._5- (3-dimethylaminopropyl) -11-phenyl-5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine, fumarate [1: 11._
Een geroerd mengsel van 18,9 g (0,05 mol) N-(3-dimethylaminopropyl)- o-benzamidodifenylamine en 32,19 g (0,2 mol) fosforoxychloride in 50 ml 1.1.2.2-tetrachloorethaan verd onder stikstof 1,5 uur verhit op 150°C. Het 35 mengsel werd enigszins afgekoeld en daarna uitgegoten op ongeveer 1000 ml gemalen ijs en daarna verdund met genoeg water om het eindvolume te bren- gen op 1000 ml. De waterige suspensie werd tweemaal geextraheerd met ' 8 1 0 5 8 92 '..... ...... '....... - «»6— ♦ methyleenchlori de en de methyleenchloridelaag werd weggeworpen. De vate-rige laag werd basisch gemaakt met 3b baOH oplossing en geexfcraheerd met drie porties van elk 250 ml methyleenchlori.de. Deze drie porties methyl-eenchloride werden verenigd, gedroogd met magnesiumsulfaat en droogge-5 dampt onder verminderde druk waarbij als residu een olie werd verkregen met een gevicht yan 13-,8 g, de vrije base van de in de aanhef genoemde verbinding. Deze olie werd opgelost in hete isopropanol en omgezet met '1,5 g (0,039 mol) f umaarzuur. ba affiltreren en drogen werd 13 g van bet fumaraat verkregen met smeltpunt 168 — -170OC.A stirred mixture of 18.9 g (0.05 mole) of N- (3-dimethylaminopropyl) -o-benzamidodiphenylamine and 32.19 g (0.2 mole) of phosphorus oxychloride in 50 ml of 1.1.2.2-tetrachloroethane under nitrogen 1, Heated at 150 ° C for 5 hours. The mixture was cooled slightly and then poured onto about 1000 ml of crushed ice and then diluted with enough water to bring the final volume to 1000 ml. The aqueous suspension was extracted twice with "8 1 0 5 8 92" ..... ...... "....... - 6" methylene chloride and the methylene chloride layer was discarded. The aqueous layer was made basic with 3b baOH solution and extracted with three portions of 250 ml of methylene chloride each. These three portions of methylene chloride were combined, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to give as an residue an oil with a yield of 13.8 g, the free base of the title compound. This oil was dissolved in hot isopropanol and reacted with 1.5 g (0.039 mol) of formic acid. After filtration and drying, 13 g of the fumarate were obtained, m.p. 168-170 ° C.
10 Analyse:.Berekend voor: ^28^29¾¾ ^ »32, H 6,20, b 8,9110 Analysis: Calculated for: ^ 28 ^ 29¾¾ ^ »32, H 6.20, b 8.91
Gevonden: C 71,19, H 6,19, IT 8,89 "Voorbeeld II.Found: C 71.19, H 6.19, IT 8.89 "Example II.
Op dezelfde manier als in voorbeeld I maar met in plaats van N-(3-dimethylaminopropyl)-o-benzamidodifenylamine een gelijke molaire 15 hoeveelheid van b- (3-dimethylaminopr opyl) -o- (2-chloorbenzami do) dif enylamine, b-( 3-dimethylaminopropyl )-0-( 3-chloorbenzami do) dif enylamine, b-( 3-dimethylaminopropyl )-0-( 2-fluorbenzami do) dif enylamine, b- (3-dimethylaminopropyl )-0-( 3-fluorbenzamido) dif enylamine, 20 b-( 3-dimethylaminopropyl)-o-( 2-broombenzami do )dif enylamine, b-( 3-dimethylaminopropyl )-0-( 3-broombenzami do) dif enylamine, en b-( 3-dimethylaminopropyl )-0-( 1-chloorbenzamido) dif enylamine, verkreeg men 25 . 11 -.(.2-chloorf enyl) -5- (3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo [b, e] [ 1., 1] diazepinefumaraat, 11 - (3-chloorf enyl )-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo [b, e] [ 1,1] - diazepinefumaraat, 11 - (2-fluorfenyl )-5-( 3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [b, e] [ 1,1] · diazepinefumaraat, 30 11-(3-fluorfenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[b,e][1,¾] diazepinefumaraat, 11-(2-broomf enyl )-5-( 3-dimethylaminopropyl )-5H-dibenzo[b,e] [1,4] diazepinefumaraat, 11-( 3-broomf enyl) -5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [b, e] [ 1, diazepinefumaraat, en 35 -·:11-(l^-chloorfenyl )-5-( 3-dimethylaminopropyl )-5H-dibenzo[b ,e] [1 ,U] diazepinefumaraat.In the same manner as in Example I but with an equal molar amount of b- (3-dimethylamino-propyl) -o (2-chlorobenzamine) diphenylamine, b instead of N- (3-dimethylaminopropyl) -o-benzamidodiphenylamine - (3-dimethylaminopropyl) -0- (3-chlorobenzami do) dif enylamine, b- (3-dimethylaminopropyl) -0- (2-fluorobenzami do) dif enylamine, b- (3-dimethylaminopropyl) -0- (3- fluorobenzamido) dif enylamine, 20 b- (3-dimethylaminopropyl) -o (2-bromobenzami do) dif enylamine, b- (3-dimethylaminopropyl) -0- (3-bromobenzami do) dif enylamine, and b- (3- dimethylaminopropyl) -0- (1-chlorobenzamido) diphenylamine, 25 were obtained. 11 -. (. 2-chlorophenyl) -5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [b, e] [1., 1] diazepine fumarate, 11 - (3-chlorophenyl) -5- (3-dimethylaminopropyl ) -5H-dibenzo [b, e] [1,1] - diazepine fumarate, 11 - (2-fluorophenyl) -5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,1] diazepine fumarate, 11- (3-Fluorophenyl) -5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, ¾] diazepine fumarate, 11- (2-bromophenyl) -5- (3-dimethylaminopropyl) -5H -dibenzo [b, e] [1,4] diazepine fumarate, 11- (3-bromophenyl) -5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, diazepine fumarate, and 35 -: 11 - (11-chlorophenyl) -5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine fumarate.
8 1 0 5 8 9 2 - * -7-8 1 0 5 8 9 2 - * -7-
Voorbeeld III.Example III.
Wanneer men in de procedure van voorbeeld I vo6r het toevoegen van fumaarzuur de volgende verbindingen gebruikt in plaats van IT—C 3— dimethylaminopropyl)-o-benzamido-difenylamine: 5 N-3-(1-ftaalimido)propyl-o-benzaraidofenylamine, N-3-(-1 -ftaalimido )propyl-o- (2-chloorbenzamido) difenylamine, .In the procedure of Example 1, before the addition of fumaric acid, the following compounds are used in place of IT-C 3-dimethylaminopropyl) -o-benzamido-diphenylamine: 5 N-3- (1-phthalimido) propyl-o-benzaraidophenylamine, N-3 - (-1-phthalimido) propyl-o- (2-chlorobenzamido) diphenylamine,.
N-3 (1 -ftaalimido )propyl-o-( 3-ehloorbenzamido) dif enylamine, N-3( 1 -ftaalimido )propyl-o- (2-fluorbenzamido) dif enylamine, N-3(1-ftaalimido)propyl-o-(3-fluorbenzamido)difenylamine,.N-3 (1-phthalimido) propyl-o- (3-chlorobenzamido) dif enylamine, N-3 (1-phthalimido) propyl-o- (2-fluorobenzamido) dif enylamine, N-3 (1-phthalimido) propyl- o- (3-fluorobenzamido) diphenylamine ,.
10 N—3—(1-f taalimido)propyl-o-(2-broombenzamido)difenylamine, N-3-0-ftaalimido)propyl-o-(3-broombenzamido)difenylamine, en N-3( 1-ftaalimido )propyl-o-( lj—chloorbenzami do) dif enylamine, dan verkrijgt men 15 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-fenyl- 5H-dibenzo[b,e][1,h]diazepine, 5-[3-( 1-ftaalimido)propyl]-11 - (2-chloorf enyl) -5H-dibenzo [b, e] [ 1 ,½] diazepine, 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-(3-chloarfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazepine, 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-(2-fluorfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,¾] 20 diazepine, 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-(3-fluorfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,^] diazepine, 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-(2-broomfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1 ,¾ diazepine, 5-C3-(1-ftaalimido )propyl]-11-(3-broomfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,U] 25 diazepine, 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-(U-chloorfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,U] diazepine.10 N — 3— (1-phthalimido) propyl-o- (2-bromobenzamido) diphenylamine, N-3-0-phthalimido) propyl-o- (3-bromobenzamido) diphenylamine, and N-3 (1-phthalimido) propyl-o- (11-chlorobenzamine) diphenylamine, 5- [3- (1-phthalimido) propyl] -11-phenyl-5H-dibenzo [b, e] [1, h] diazepine, 5 are obtained - [3- (1-phthalimido) propyl] -11 - (2-chlorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, ½] diazepine, 5- [3- (1-phthalimido) propyl] -11 - (3-chlorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, 5- [3- (1-phthalimido) propyl] -11- (2-fluorophenyl) -5H-dibenzo [b, e ] [1, ¾] 20 diazepine, 5- [3- (1-phthalimido) propyl] -11- (3-fluorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, ^] diazepine, 5- [3- (1-phthalimido) propyl] -11- (2-bromophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, ¾ diazepine, 5-C3- (1-phthalimido) propyl] -11- (3-bromophenyl) - 5H-dibenzo [b, e] [1, U] 25 diazepine, 5- [3- (1-phthalimido) propyl] -11- (U-chlorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine.
Voorbeeld IV.Example IV.
5-(3-aminonropyl)-11-fenyl-5H-dibenzo[b,e][1,U1diazepine hydrochloride.5- (3-aminonropyl) -11-phenyl-5H-dibenzo [b, e] [1,1Diazepine hydrochloride.
Een mengsel van 0,035 mol 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-fenyl-30 5H-dibenzo[b,e][l,U]diazepine, 0,039 mol hydrazinehydraat en 175 ml "190 proof" .ethanol vordt 2,5 uur gekoeld onder terugvloeikoeling en men laat het mengsel daama enkele uren staan. Een oplossing van 10 ml geconcentreerd zoutzuur in 60 ml water vordt aan het mengsel toegevoegd en het mengsel vordt enkele uren geroerd. Het mengsel vordt gefiltreerd 35 en het filtraat vordt onder verminderde druk drooggedampt. Het hydro- ' chloride vordt gelsoleerd en herkristalliseerd uit een geschikt oplos-middel en gedroogd bij verminderde druk.A mixture of 0.035 mol 5- [3- (1-phthalimido) propyl] -11-phenyl-30 5H-dibenzo [b, e] [1,1U] diazepine, 0.039 mol hydrazine hydrate and 175 ml "190 proof" ethanol is cooled to reflux for 2.5 hours and the mixture is then left to stand for several hours. A solution of 10 ml of concentrated hydrochloric acid in 60 ml of water is added to the mixture and the mixture is stirred for several hours. The mixture is filtered and the filtrate evaporated to dryness under reduced pressure. The hydrochloride is isolated and recrystallized from a suitable solvent and dried under reduced pressure.
'8 1 0 5 892 ---------------------------------------------- - -8- »'8 1 0 5 892 -------------------------------------------- - - -8- »
Voorbeeld V.Example V.
Met dezelfde procedure als in voorbeeld IV maar met equimolaire hoeveelheden van de volgende verbindingen in plaats van ^ 5- [3- (1 -ftaalimidopropyl] -11 -fenyl-5H-dibenzo [b,e] [1, U] diazepine: 5 11-(2-chloorfenyl)-5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-5H-dibenzo[b,e][1 diazepine, 11 - (3-chloorf enyl) -5- [ 3- (1 -ftaalimido) propyl] -5H-dibenzo [b, e] [1,1] diazepine, 11-(2-fluorfenyl)-5-[3-(1-ftaalimi do)propyl]-5H-dibenzo[b,e][1,U] diazepine, u 10 11-(3-f luorfenyl)-5-[3-( 1-ftaalimido)propj^]-5H-dibenzo[b ,e] [1,4] diazepine, 11-(2-broomfenyl)-5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-5E-dibenzo[b,e][1,4] diazepine, 11-(3-broomfenyl)-5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-5H-dibenzo[b,e][1,¾ diazepine, 15 en 11-( ^-chloorf enyl )-5-[3-(1 -ftaalimido )propyl] -5H-dibenzo [b, e] [ 1, U] diazepine . » ...Using the same procedure as in Example IV but with equimolar amounts of the following compounds in place of 5- [3- (1-phthalimidopropyl] -11-phenyl-5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine: 5 11- (2-chlorophenyl) -5- [3- (1-phthalimido) propyl] -5H-dibenzo [b, e] [1 diazepine, 11 - (3-chlorophenyl) -5- [3- (1 - phthalimido) propyl] -5H-dibenzo [b, e] [1,1] diazepine, 11- (2-fluorophenyl) -5- [3- (1-phthalimido) propyl] -5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine, u 10 11- (3-fluorophenyl) -5- [3- (1-phthalimido) propyl] - 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, 11- ( 2-bromophenyl) -5- [3- (1-phthalimido) propyl] -5E-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, 11- (3-bromophenyl) -5- [3- (1-phthalimido ) propyl] -5H-dibenzo [b, e] [1, ¾ diazepine, 15 and 11- (1-chlorophenyl) -5- [3- (1-phthalimido) propyl] -5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine. »...
verkrijgt men : , ' 5-(3-aminopropyl)-11-(2-chloorfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,U] diazepine hydrochloride, 20 5-(3-aminopropyl)-11-(3-chloorfenyl)-5H-dibenzo[b,e] [1 ,U]diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl )-11-( 2-f luorf enyl) -5H-dibenzo [b, e] [ 1,4] diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl )-11-( 3-f luorfenyl) -5H-dibenzo [b, e] [ 1,4] diazepine hydrochloride, 25 5-( 3-aminopropyl )-11-( 2-broomf enyl) -5H-dibenzo [b,e] [1 ,U] diazepine hydrochloride, 5-( 3-aminopropyl )-11-( 3-br oomfenyl) - 5H-dibenzo [b, e] [ 1, V] di azepine hydrochloride, 5- (.3-aminopropyl )-111( 1+-chloorf enyl) -5H-dibenzo [b ,e] [1 ,¼] diazepine hydrochloride.5- (3-aminopropyl) -11- (2-chlorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl) -11- (3 -chlorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl) -11- (2-fluorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4 ] diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl) -11- (3-fluorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl) -11- (2 -bromophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl) -11- (3-bromophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, V ] di azepine hydrochloride, 5- (.3-aminopropyl) -111 (1 + -chlorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, ¼] diazepine hydrochloride.
30 Voorbeeld VI.Example VI.
N-methyl-11-fenyl-5S-dibenzo[b,e][1,diazepine-5-propaanamine hydro-chloride. _N-methyl-11-phenyl-5S-dibenzo [b, e] [1, diazepine-5-propanamine hydrochloride. _
Het hydrochloride van 5-(3-aminopropyl)-11-fenyl-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepine wordt omgezet in de vrije base door het te verdelen tussen een verdunde liaOH oplossing en methyleenchloride, drogen en droog- 35 dampen van de methyleenchloridelaag, toevoegen van droge benzeen en op- nieuw droogdampen om de benzeen te verkrijgen. De verkregen vrije base 8 1 0 5 8 92.................~ ...... ” - m i -9- vordt opgelost in een grote overmaat vers gedestilleerd triethylortho-formaat en enkele uren gekookt onder terugvloeikoeling. Het mengsel vordt in vacuum ingedampt, ethanol vordt toegevoegd en het mengsel vordt opnieuv ingedampt. Het verkregen imidaat vordt opgelost in ethanol en 5 natriumboorhydride vordt toegevoegd onder roeren bij 15 - 20°C, totdat dunnelaagchromatogra.fie aangeeft dat geen noemensvaardige hoeveelheden uitgangsmateriaal meer aanvezig zijn. Het mengsel vordt afgekoeld en ge-leidelijk vordt een overmaat vater toegevoegd, gevolgd door extractie met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag vordt gevassen tot die neutraal 10 is en uitgezouten, gefiltreerd en ingedampt. De ruve vrije base vordt geisoleerd door kolomchromatografie en omgezet met etherisch HC1 en herkristalliseerd vaarbij de in de aanhef genoemde verbinding vordt verkregen.The hydrochloride of 5- (3-aminopropyl) -11-phenyl-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine is converted into the free base by partitioning between a dilute liaOH solution and methylene chloride, dry and dry 35 vapors of the methylene chloride layer, adding dry benzene and again drying vapors to obtain the benzene. The free base obtained 8 1 0 5 8 92 ................. ~ ...... ”- mi -9- is dissolved in a large excess of freshly distilled triethyl ortho- size and refluxed for several hours. The mixture is evaporated in vacuo, ethanol is added and the mixture is evaporated again. The resulting imidate is dissolved in ethanol and sodium borohydride is added with stirring at 15-20 ° C until thin layer chromatography indicates that no significant amounts of starting material are present anymore. The mixture is cooled and an excess more gradually added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is passed until neutral 10 and salted out, filtered and evaporated. The crude free base is isolated by column chromatography and reacted with ethereal HCl and recrystallized to yield the title compound.
Voorbeeld VII.Example VII.
15 Op dezelfde vijze als in voorbeeld VI meer met gebruik van equimo- laire hoeveelheden van de onderstaande verbindingen in plaats van 5-(3_aa2inopropyl)-l 1-fenyl-5H-dibenzoEh»e] [1 ,U]diazepinet 5-(3-aminopropyl)-H-(2-chloorfenyl)-5H-dibenzo [b ,e] [ 1, diazepxne hydrochloride, 5-(3-aminopropyl)-11-(3-chloorfenyl)-5H-dibenzo[b, e] [1,l]diazepine 20 hydrochloride, 5-(3-aminopropyl)-1_1-(2-fluorfenyl)-5H-dibenzo[b,e] [l ,l]diazepine hydrochloride, 5-( 3-aminopropyl )-11-(3-fluorfenyl)-5H-dibenzo[b,e] [1 ,^]diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl )-11-( 2-broomfenyl) -5H-dibenzo [b, e] [ 1, U] diazepine 25 hydrochloride, 5-(3-aminopropyl)-11-(3-broomfenyl)-5H-dibenzo[b ,e][1,4]diazepine hydrochloride, en 5-(3-aminopropyl)-11-(U-chloorfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,U]diazepine hydrochloride, 30 verkrijgt men 11-(2-chloorfenyl)-N-methyl-5H-dibenzo[b,e] [1 ,U]diazepine-5-propaan-amine hydrochloride, 11-( 3-chloorfenyl)-N-methyl-5H-dibenzo [b ,e] [1, U] diazepine-5-propaan-amine hydrochloride, 11-(2-fluori,enyl)-H-methyl-5H-dibenzo[b,e] [l ,k]diazepine-5-propaan-35 amine hydrochloride, 11-(3-fluorfenyl)-5r-methyl-5H-dibenzo[b,e] [1 ,^]diazepine-5-propaan-amine hydrochloride, 8105892' - η * -ΙΟΙ 1 - (2-broomfenyl) -N-methyl-5H-dihenzo [h ,e,] [1, U] diazepine-5-propaan-amine hydrochloride, 11-( 3-hroomfenyl) -N-methyl-5H-dihenzo [h, e] [ 1, ^] diazepine-5-propaan-amine hydrochloride, en 11-( U-chloorfenyl)-N-methyl-5H-dihenzo[h ,e] [1, diazepine-5-propaan-5 amine hydrochloride.In the same manner as in Example VI, more using equivalent amounts of the compounds below instead of 5- (3-alpha-2-inopropyl) -1-phenyl-5H-dibenzoH [e] [1, U] diazepinet 5- (3 -aminopropyl) -H- (2-chlorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, diazepxne hydrochloride, 5- (3-aminopropyl) -11- (3-chlorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,1] diazepine 20 hydrochloride, 5- (3-aminopropyl) -1_1- (2-fluorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,1] diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl) -11 - (3-fluorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, ^] diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl) -11- (2-bromophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine 25 hydrochloride, 5- (3-aminopropyl) -11- (3-bromophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine hydrochloride, and 5- (3-aminopropyl) -11- ( U-chlorophenyl) -5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine hydrochloride, 11- (2-chlorophenyl) -N-methyl-5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine are obtained -5-propaneamine hydrochloride, 11- (3-chlorophenyl) -N-methyl-5H-dibenzo [b, e] [1, U] diazepine-5-propaneamine hydrochloride 11- (2-fluoro, enyl) -H-methyl-5H-dibenzo [b, e] [1, k] diazepine-5-propane-35 amine hydrochloride, 11- (3-fluorophenyl) -5r-methyl- 5H-dibenzo [b, e] [1, ^] diazepine-5-propan-amine hydrochloride, 8105892 '- η * -ΙΟΙ 1 - (2-bromophenyl) -N-methyl-5H-dihenzo [h, e,] [1, U] diazepine-5-propaneamine hydrochloride, 11- (3-hromophenyl) -N-methyl-5H-dihenzo [h, e] [1,1] diazepine-5-propaneamine hydrochloride, and 11 - (U-chlorophenyl) -N-methyl-5H-dihenzo [h, e] [1, diazepine-5-propan-5 amine hydrochloride.
Formulering en toediening.Formulation and Administration.
Werkzame hoeveelheden van de hovengenoem.de farmacologisch werk-zame verhindingen met formule 1 kunnen am mensen worden toegediend voor 10 therapeutische doeleinden met gehruikelijke toedieningsmethoden en in gehruikelijke toedieningsvormen hijvoorbeeld oraal in de vorm. van op-lossingen, emulsies, suspensies, pillen, tahletten en capsules, in far-maceutisch aanvaardhare dragers of parenteraal in de vorm van steriele oplossingen.Effective amounts of the above-mentioned pharmacologically active compounds of formula 1 can be administered to humans for therapeutic purposes by conventional administration methods and in conventional administration forms, for example, orally in the form. of solutions, emulsions, suspensions, pills, tahlets and capsules, in pharmaceutically acceptable carriers or parenterally in the form of sterile solutions.
15 Voorheelden van vaste dragers voor orale toediening zijn hijvoor- heeld lactose, magnesiumstearaat, terra alba, sucrose, talk, stearine-zuur, gelatine, agar, pectine of acacia.Examples of solid carriers for oral administration are, for example, lactose, magnesium stearate, terra alba, sucrose, talc, stearic acid, gelatin, agar, pectin or acacia.
Voorheelden van vloeihare dragers voor orale toediening zijn plantaardige olien en water. · 20 Voor intramusculaire toediening kan de drager of het excipiehs hestaan uit een steriele, parenteraal aanvaardhare vloeistof, hijvoor-heeld water of een parenteraal aanvaardhare olie, bijvoorbeeld arachifle-:. olie in ampullen.Examples of liquid carriers for oral administration are vegetable oils and water. · For intramuscular administration, the vehicle or excipient may consist of a sterile parenterally acceptable fluid, pre-filled water or a parenterally acceptable oil, for example arachifle. oil in ampoules.
Hoewel zeer kleine hoeveelheden van de werkzame stoffen volgens 25 de uitvinding werkzaam zijn, wanneer het gaat om een lichte therapie of in gevallen van toediening aan patienten met een hetrekkelijk klein lichaamsgewicht is de eenheidsdosis gewoonlijk 5 nig of meer en hij voorkeur 10, 25, 50.of 100 mg of zelfs meer, bij voorkeur 3 of b maal per dag toegediend, afhankelijk uiteraard van de hehoefte van de situatie, 30 de gehruikte verhinding en het gewenste resultaat. 25 - 200 mg lijkt optimaal per eenheidsdosis en een gebruikelijk ruim gehied lijkt te zijn ' ongeveer 10 - 500 mg per eenheidsdosis. De gewoonlijk nodige dagelijkse dosis zal varieren van ongeveer 0,5 - 20 mg/kg/dag en hij voorkeur 0,5 -10 mg/kg/dag. De werkzame stof volgens de uitvinding kan worden gecomhi-35 neerd met andere farmacologisch werkzame verhindingen zoals reeds gezegd is. Het is slechts nodig dat de actieve stof een werkzame hoeveelheid omvat, dat wil zeggen dat een geschikte effectieve dosering zal worden 8 1 0 5 8 92 ~ ' ' Γ' ' * ψ -11- verkregen, die consistent is met de gebruikte doseringsvorm. Uiteraard kunnen verschillende doseringseenheden ongeveer tegelijk vorden toege-diend. De juiste individueie doseringen en dagelijkse doseringen zullen uiteraard vorden volgens gebruikelijke medische principes en onder aam-5 vijzingen van een arts of veearts.Although very small amounts of the active substances according to the invention are effective, in light therapy or in cases of administration to patients with a very small body weight, the unit dose is usually 5 nig or more and preferably 10, 25, 50 or 100 mg or even more, preferably administered 3 or b times a day, depending of course on the need of the situation, the treatment used and the desired result. 25-200 mg appears to be optimal per unit dose, and a usual broad range appears to be about 10-500 mg per unit dose. The usually required daily dose will range from about 0.5 - 20 mg / kg / day and preferably 0.5 - 10 mg / kg / day. The active compound according to the invention can be combined with other pharmacologically active compounds as has already been said. It is only necessary that the active substance comprise an effective amount, that is to say that a suitable effective dose will be obtained, which is consistent with the dosage form used. Of course, different dosage units can be administered approximately simultaneously. The correct individual dosages and daily dosages will, of course, be made according to customary medical principles and under the direction of a physician or veterinarian.
De volgende formuleringen zijn representatief voor de farmacolo-gisch verkzame verbindingen volgens de uitvinding.The following formulations are representative of the pharmacologically adulterated compounds of the invention.
1. Capsules.1. Capsules.
Capsules met 10 mg en 50 mg actieve stof per capsule vorden 10 klaargemaakt. Bij grotere hoeveelheden actieve stof kan de hoeveelheid lactose vorden verminderd.Capsules containing 10 mg and 50 mg of active substance per capsule are prepared. With larger amounts of active substance, the amount of lactose can be reduced.
Sypisck. mengsel voor capsules: 10 mg per cap- 50 mg per cap-sule_ sule_ 15 actieve stof, als zout 10 50 - lactose 259 219 zetmeel 126 126 magnesiumstearaat U 4 totaal 399 399 20 ' 'Sypisck. mixture for capsules: 10 mg per cap- 50 mg per cap-sule_ sule_ 15 active substance, as salt 10 50 - lactose 259 219 starch 126 126 magnesium stearate U 4 total 399 399 20 ''
Andere capsuleformuleringen bevatten bij voorkeur een grotere dosis actieve stof en zijn als volgt:Other capsule formulations preferably contain a higher dose of active ingredient and are as follows:
Componenten 100 mg per cap- 250 mg per cap- 500 mg per _sule_sule_capsule actieve stof als zout 100 250 500 lactose 21U 163 - 95 zetmeel 8j 81 ...... kj magnesiumstearaat ·_k _6 ' _8 30 totaal ' 1*05 500 650Components 100 mg per cap- 250 mg per cap- 500 mg per _sule_sule_capsule active substance as salt 100 250 500 lactose 21U 163 - 95 starch 8y 81 ...... kj magnesium stearate · _k _6 '_8 30 total' 1 * 05 500 650
In elk van de gevallen vordt de gekozen verkzame stof gelijkmatig gemengd met de lactose, het zetmeel en het magnesiumstearaat, vaama het mengsel in de capsules vordt afgevuld. ‘ 35 2. Tabletten.In either case, the chosen refrigerant is mixed evenly with the lactose, starch and magnesium stearate, after which the mixture is filled into the capsules. "35 2. Tablets.
Een typiscbe formulering voor een tablet van 5,0 mg verkzame stof per tablet volgt hieronder. Deze formulering kan eveneens vorden gebruikt voor andere sterkten aan verkzame stof door bijregelen van de hoeveel-beid dicalciumfosfaat.A typical formulation for a tablet of 5.0 mg of the refrigerant per tablet follows below. This formulation can also be used for other additive strengths by adjusting the amount of dicalcium phosphate.
8 1 0 5 8 9 2 ; ...... “ : - -12-8 1 0 5 8 9 2; ...... “: - -12-
Per tablet, mg 1. actieve stof 1Q,0 2. maiszetmeel 15 »0 3. maiszetmeel (pasta) 12s0 5 k. lactose 35»0 5. dicalciumfosfaat 132,0 6. calciumstearaat 2,0 totaal 206,0 10 Meng de componenten 1, 2, 4 en 5 gelijkmatig. Bereid 3 als een 10 % pasta in -water. Granuleer het mengsel met de zetmeelpasta en vrijf de natte massa door een zeef met openingen van 2,¼ mm. De ge-droogde granules vorden gemengd met het calciumstearaat en daarna tot tahletten geslagen.Per tablet, mg 1. active substance 1Q, 0 2. corn starch 15 »0 3. corn starch (pasta) 12s0 5 k. lactose 35 »0 5. dicalcium phosphate 132.0 6. calcium stearate 2.0 total 206.0 10 Mix components 1, 2, 4 and 5 evenly. Prepare 3 as a 10% paste in water. Granulate the mixture with the starch paste and pass the wet mass through a sieve with 2 ¼ mm openings. The dried granules are mixed with the calcium stearate and then beaten into tahletlets.
15 3. Steriele 2 % in,iectie oolossing.15 3. Sterile 2% in, discharge solution.
Per cc.Per cc.
actieve stof 20 mg preservatief hijvoorheeld chloor-butanol v/vol % 0,5 20 water per injecte q.s.active substance 20 mg preservative pre-chlorine-butanol v / vol% 0.5 20 water per injection q.s.
Bereid de oplossing, klaar deze door filtreren, vul de oplos-sing af in ampullen, sluit die en steriliseer ze in een autoclaaf.Prepare the solution, prepare it by filtration, fill the solution into ampoules, seal it and sterilize it in an autoclave.
Voor deskundigen zullen diverse modificaties en equivalenten 25 duidelijk zijn en deze kunnen worden toegepast in de verhindingen, preparaten en de werkwijze volgens de uitvinding zonder af te wi.jken van de geest of de omvang daarvan en de uitvinding is dan ook alleen heperkt door de omvang van de hieronder volgende conclusies.Various modifications and equivalents will be apparent to those skilled in the art and can be used in the compositions, compositions and method of the invention without departing from the spirit or scope thereof and the invention is therefore only limited by the scope of the following claims.
8105892..... ' 7 ~~ '8105892 ..... '7 ~~'
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30507681A | 1981-09-24 | 1981-09-24 | |
| US30507681 | 1981-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8105892A true NL8105892A (en) | 1983-04-18 |
Family
ID=23179221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8105892A NL8105892A (en) | 1981-09-24 | 1981-12-29 | METHOD FOR TREATING DEPRESSIONS WITH 5- (AMINOALKYL) -11-PHENYL-5H-DIBENZOB, E1,4 DIAZEPINES. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5865280A (en) |
| KR (1) | KR880001866B1 (en) |
| AT (1) | AT383121B (en) |
| AU (2) | AU549806B2 (en) |
| BE (1) | BE891535A (en) |
| CA (1) | CA1199325A (en) |
| CH (2) | CH657126A5 (en) |
| DE (1) | DE3149923A1 (en) |
| DK (1) | DK531281A (en) |
| ES (1) | ES507970A0 (en) |
| FI (1) | FI813975L (en) |
| FR (1) | FR2513249B1 (en) |
| GB (1) | GB2106894B (en) |
| GR (1) | GR75123B (en) |
| HK (1) | HK85785A (en) |
| HU (1) | HU187394B (en) |
| IE (1) | IE51880B1 (en) |
| IL (1) | IL64257A (en) |
| IN (1) | IN155657B (en) |
| IT (1) | IT1146729B (en) |
| LU (1) | LU83798A1 (en) |
| NL (1) | NL8105892A (en) |
| NO (1) | NO813838L (en) |
| NZ (1) | NZ198986A (en) |
| PH (1) | PH16696A (en) |
| PL (1) | PL234420A1 (en) |
| PT (1) | PT74285B (en) |
| SE (1) | SE448453B (en) |
| SG (1) | SG65485G (en) |
| YU (1) | YU43070B (en) |
| ZA (1) | ZA818481B (en) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT228215B (en) * | 1959-01-23 | 1963-07-10 | Wander Ag Dr A | Process for the production of new diazepine derivatives |
| GB907646A (en) * | 1959-01-23 | 1962-10-10 | Wander S A A | Method of production of new derivatives of diazepin |
| NL256053A (en) * | 1959-09-22 | |||
| AT226721B (en) * | 1959-09-22 | 1963-04-10 | Wander Ag Dr A | Process for the preparation of new, 5-substituted diazepines |
-
1981
- 1981-11-06 SE SE8106594A patent/SE448453B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 IL IL64257A patent/IL64257A/en unknown
- 1981-11-12 NO NO813838A patent/NO813838L/en unknown
- 1981-11-13 IN IN1260/CAL/81A patent/IN155657B/en unknown
- 1981-11-16 GB GB08134501A patent/GB2106894B/en not_active Expired
- 1981-11-17 GR GR66552A patent/GR75123B/el unknown
- 1981-11-17 NZ NZ198986A patent/NZ198986A/en unknown
- 1981-11-25 IE IE2770/81A patent/IE51880B1/en unknown
- 1981-11-25 PH PH26538A patent/PH16696A/en unknown
- 1981-11-27 FR FR8122288A patent/FR2513249B1/en not_active Expired
- 1981-11-27 LU LU83798A patent/LU83798A1/en unknown
- 1981-11-27 CH CH65/85A patent/CH657126A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 CH CH7633/81A patent/CH651028A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-30 DK DK531281A patent/DK531281A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-12-07 ZA ZA818481A patent/ZA818481B/en unknown
- 1981-12-09 AT AT0526981A patent/AT383121B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 FI FI813975A patent/FI813975L/en not_active Application Discontinuation
- 1981-12-10 IT IT68607/81A patent/IT1146729B/en active
- 1981-12-15 ES ES507970A patent/ES507970A0/en active Granted
- 1981-12-15 AU AU78513/81A patent/AU549806B2/en not_active Ceased
- 1981-12-15 HU HU813778A patent/HU187394B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-16 DE DE19813149923 patent/DE3149923A1/en not_active Ceased
- 1981-12-18 BE BE0/206880A patent/BE891535A/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 PL PL23442081A patent/PL234420A1/en unknown
- 1981-12-29 NL NL8105892A patent/NL8105892A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-12-29 JP JP56215952A patent/JPS5865280A/en active Granted
-
1982
- 1982-01-14 CA CA000394124A patent/CA1199325A/en not_active Expired
- 1982-01-15 PT PT74285A patent/PT74285B/en unknown
- 1982-02-02 KR KR8200419A patent/KR880001866B1/en active
- 1982-03-23 YU YU624/82A patent/YU43070B/en unknown
-
1985
- 1985-09-09 SG SG654/85A patent/SG65485G/en unknown
- 1985-10-18 AU AU48905/85A patent/AU576010B2/en not_active Ceased
- 1985-10-31 HK HK857/85A patent/HK85785A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69836B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC MEDICINAL PRODUCTS 4-PHENYL-1,3-BENZODIAZEPINDERIVAT | |
| GB2214181A (en) | 1,2-ethylene diamine compounds | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| NL8105892A (en) | METHOD FOR TREATING DEPRESSIONS WITH 5- (AMINOALKYL) -11-PHENYL-5H-DIBENZOB, E1,4 DIAZEPINES. | |
| US4267185A (en) | Antidepressant pyrrolylpiperidines, their pharmaceutical compositions and method of use | |
| IL26724A (en) | Benzodiazepine derivatives and process for the manufacture thereof | |
| KR850000452B1 (en) | Process for preparing carbamoylamino-1,4-benzodiazepines | |
| BG63917B1 (en) | 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ones with disubstituted amine residue in the 4th place, with anti-convulsive effect and method for their preparation | |
| JP2815150B2 (en) | Substituted dibenzocycloheptenimine | |
| JPS6137249B2 (en) | ||
| KR870000279B1 (en) | Process for preparing pyrido(1,4)benzodiazepine and (2-((nitro pyridinyl)amino)phenyl)arylmethanones | |
| JP3251954B2 (en) | Azabicyclo derivatives | |
| EP0001585B1 (en) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepines, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4694003A (en) | Method of treating depression with 5-(aminoalkyl)-11-phenyl-5H-dibenzo(b,e)(1,4) diazepines | |
| JPH09508917A (en) | Phenylpyrrole derivatives and their use as dopamine D-3 antagonists | |
| Corral et al. | N-Substituted 2-amino-1-(2-thienyl) ethanols as. beta.-adrenergic blocking agents | |
| NO852616L (en) | PHENYLAMINOPROPIOPHENONE DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF. | |
| AU662730B2 (en) | Neuroprotectant agents | |
| JPS6212222B2 (en) | ||
| CA1184493A (en) | Anti-depressant compositions | |
| LU83865A1 (en) | PYRIDO (1,4) BENZODIAZEPINES PHENYL-SUBSTITUTED AND INTERMEDIATES THEREOF, USEFUL AS ANTIDEPRESSANT MEDICINAL PRODUCTS | |
| JPS634545B2 (en) | ||
| JPH0378397B2 (en) | ||
| DE2347757A1 (en) | DERIVATIVES OF 1,4-BENZODIOXANES, METHOD OF MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS | |
| NZ206992A (en) | 5-(3-aminopropyl)-11-phenyl-5h-dibenzo(b,e)(1,4)-diazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: AHP SUBSIDIARY (9) CORPORATION |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ROBINS COMPANY, INCORPORATED. A.H. - |
|
| BV | The patent application has lapsed |