La présente invention concerne certains acides et
<EMI ID=1.1>
d'Amérique n' 3 470 186 et dans J. Med. Chem. 1969, 12(6), pages 1096-
1097.
<EMI ID=2.1>
Les composés utiles selon l'invention pour inhiber
la sécrétion de l'acide chlorhydrique et traiter les ulcères peptiques
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1> <EMI ID=6.1>
par la nourriture a également été réduit.
L'invention a donc pour objet une nouvelle méthode
<EMI ID=7.1>
l'invention pour diverses voies d'administration.
D'autres objets et.avantages de l'invention appa-
<EMI ID=8.1>
l'équation suivante
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
un groupe alkyle inférieur.
On prépare les composés de formule II par chlorura-
<EMI ID=11.1>
tion réactionnelle est la suivante
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
groupe alkyle inférieur.
On prépare les composés de formule III dans laquelle
<EMI ID=14.1>
pages 1204-1208. La réaction est représentée par l'équation suivante :
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
lyse et on peut préparer d'autres esters de l'invention par des techniques habituelles de réeetérification.
<EMI ID=17.1>
formule générale
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1> <EMI ID=20.1>
rieur, (alkyl inférieur)alcoxy inférieur ou allyle, et leurs sels d'addition d'acides acceptables an pharmacie.
Par exemple, on a trouvé que l'effet du chlorhydrate
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
On décrit ci-après la synthèse utilisée pour préparer les composés 4-chloro de formule II qui sont les produits de ' départ utilisés pour la préparation des composés da formule 1. Préparation 1
<EMI ID=23.1>
d'oxychlorure de phosphore jusqu'à ce que tout le solide se soit dissous, et on chauffe ensuite au reflux pendant 2 h. Après refroidissement au-dessous de 100[deg.]C, on concentre le mélange dans un évapora teur rotatif. On dissout l'huile résiduelle dans 100 ml d'acétone
et on verse la solution sur 800 ml d'un mélange glace-eau. On neutra-
<EMI ID=24.1>
solide successivement par 450 ml, 250 ml et 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les extraits, on lave à l'eau, on sèche sur
<EMI ID=25.1>
d'une huile qui cristallise au refroidissement en un solide blanc sale. F. 75-77*C.
<EMI ID=26.1>
Ce qui précède cet une description générale de la préparation des *@tort de l'invention. Les exemples 1 et 2 ci-après illustrent d'une manière générale la préparation des esters. Les
<EMI ID=27.1>
d'acides est illustrée dans les exemples 72 et 73, où l'ester est hydrolysé en acide. Les sels métalliques des acides, tels que les sels de métaux alcalins, peuvent aussi être préparés par les méthodes habituelles de réaction avec une base de métal alcalin et isolement des tels. Les exemples 85 à 88 illustrent encore la conversion des
<EMI ID=28.1>
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1
<EMI ID=29.1>
(rendement 95,7%) de produit que l'on recristallise trois fois dans le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle; F. 191-193,5'C.
<EMI ID=30.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=31.1>
après repos pendant 10 min, il commence. précipiter un solide jaune. On maintient le mélange à la température ambiante pendant 18 h. On élimine le solvant dans un évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans 200 ml de méthanol et on alcalinise légèrement (pH 8) par le bicarbonate de sodium. On ajoute 700 ml d'eau et il se
forme une huile qui se solidifie il cristallisa encore un solide après repos. On filtre ce solide et on la sèche à l'air pour obtenir 6,9 g (rendement 957.) de produit brut. On dissout le solide dans
<EMI ID=32.1>
Après refroidissement, il se sépare 6,5 (rendement 89%) d'aiguilles jaune pâle; F. 120-121[deg.]C.
<EMI ID=33.1>
EXEMPLE 3 à 71
<EMI ID=34.1>
carboxylate d'éthyle, à partir du. composé de l'exemple 3 et d'acide sulfurique,
<EMI ID=35.1>
léinecarboxylate d'éthyle, à partir du composé de l'exemple 3 et d'acide phosphorique,
<EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1>
d'éthyles partir du composé de la préparation 1 et de n-butylamine,
<EMI ID=38.1>
carboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de m-toluidine,
<EMI ID=39.1>
carboxylate d'éthyle monohydraté., a partir du composé de la préparation 1 et de p-toluidine,
<EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1>
mercaptoaniline,
24. méthanolate (1:1) du phosphate (1:1) du 4-benzylamino-8-méthoxy-
<EMI ID=42.1>
d'éthyle, a partir du composé de la préparation 1 et de 2,6dichloroaniline, <EMI ID=43.1>
carboxylate d'éthyle, . partir du composé de la préparation 3 et de o-aniaidine,
<EMI ID=44.1>
carboxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation 14 et de o-toluidine,
<EMI ID=45.1> <EMI ID=46.1>
boxylate d'éthyle, à partir du composé de la préparation S et de o-toluidine,
<EMI ID=47.1>
partir du composé de la préparation 6 et d'aniline, <EMI ID=48.1>
d'éthyle, , partir du composé de la préparation 2 et de 2-chloroaniline,
<EMI ID=49.1>
carboxylate d'éthyle, à partir du compote de la préparation 15 et de l'aniline,
<EMI ID=50.1>
o-toluidine, <EMI ID=51.1>
aniline.
EXEMPLE 72
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
EXEMPLE 73
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
d'éthyle, à partir du composé de la préparation 1 et de 2-nitroaniline,
<EMI ID=57.1>
l'éthanol absolu.
EXEMPLE 81
<EMI ID=58.1>
50 ml de 2-propanol anhydre. On agit* la solution et on chauffe au
<EMI ID=59.1>
jette. On évapora le solvant et.on dissout le résidu dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2,9 M et on ajoute 100 ml d'eau. On ajuste la
<EMI ID=60.1>
"EMPLI 86
<EMI ID=61.1>
absolu.
EXEMPLE 89
<EMI ID=62.1>
PHARMACOLOGIE
On a étudié chez les rite et les chiens l'action
<EMI ID=63.1>
l'invention présentent des effets qualitativement semblables dans, un ou plusieurs de ces essaie@ On administre le composé de l'exemple 1 à des rats <EMI ID=64.1>
en solutions, émulsions, suspensions, pilules, tablettes, pastillas,
<EMI ID=65.1>
par- exemple, un solide ou un liquide. A titre d'exemples de supporte solides, on peut citer le lactose, la saccharose, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme arabique, le stéarate
<EMI ID=66.1>
Bien que de très faibles quantités des -substances actives de l'invention soient efficaces dans le ces d'une thérapie mineure pour l'irritation gastrique ou dans des cas d'administration à des sujets de faible poids corporel, les dotes unitaires contiennent ordinairement une quantité de l'ingrédient actif correspondant à
<EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1>
que l'on obtienne une dote efficace, convenable en rapport avec la forme de dosage utilisée. Les, doses individuelles "actes, ainsi que les doses journalières, sont bien entendu déterminées selon les prin*
<EMI ID=69.1>
d'administration des composée de l'invention.
1. capsules
<EMI ID=70.1>
On mélange et on remplit avec le mélange des capsules de gélatine.
2. Tablettes
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
On mélange ensuite/ vigoureusement le produit granulé séché avec la <EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
Il :et entendu que l'invention n'ait pas limitée aux
<EMI ID=75.1>
tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention.
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=87.1>
raie
<EMI ID=88.1>
dans laquelle R. représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle
<EMI ID=89.1>
0, 1 ou 2, et leurs sale d'addition d'acides.
The present invention relates to certain acids and
<EMI ID = 1.1>
America No. 3,470,186 and in J. Med. Chem. 1969, 12 (6), pages 1096-
1097.
<EMI ID = 2.1>
Compounds useful according to the invention for inhibiting
secretion of hydrochloric acid and treat peptic ulcers
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1> <EMI ID = 6.1>
by food has also been reduced.
The subject of the invention is therefore a new method
<EMI ID = 7.1>
the invention for various routes of administration.
Other objects and advantages of the invention appear
<EMI ID = 8.1>
the following equation
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
a lower alkyl group.
The compounds of formula II are prepared by chlorura-
<EMI ID = 11.1>
reaction is as follows
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
lower alkyl group.
The compounds of formula III are prepared in which
<EMI ID = 14.1>
pages 1204-1208. The reaction is represented by the following equation:
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
lysis and other esters of the invention can be prepared by usual techniques of re-esterification.
<EMI ID = 17.1>
general formula
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1> <EMI ID = 20.1>
laughing, (lower alkyl) lower alkoxy or allyl, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
For example, we found that the effect of hydrochloride
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
The synthesis used to prepare the 4-chloro compounds of formula II which are the starting materials used for the preparation of the compounds of formula 1 is described below. Preparation 1
<EMI ID = 23.1>
of phosphorus oxychloride until all the solid has dissolved, and then heated to reflux for 2 h. After cooling below 100 ° C., the mixture is concentrated in a rotary evaporator. The residual oil is dissolved in 100 ml of acetone
and the solution is poured onto 800 ml of an ice-water mixture. We neutralized
<EMI ID = 24.1>
solid successively with 450 ml, 250 ml and 100 ml of methylene chloride. The extracts are combined, washed with water, dried over
<EMI ID = 25.1>
of an oil which crystallizes on cooling into a dirty white solid. F. 75-77 * C.
<EMI ID = 26.1>
The foregoing is a general description of the preparation of the wrongs of the invention. Examples 1 and 2 below illustrate in general the preparation of the esters. The
<EMI ID = 27.1>
of acids is illustrated in Examples 72 and 73, where the ester is hydrolyzed to acid. The metal salts of the acids, such as the alkali metal salts, can also be prepared by the usual methods of reaction with an alkali metal base and isolation of such. Examples 85 to 88 further illustrate the conversion of
<EMI ID = 28.1>
The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 29.1>
(yield 95.7%) of product which is recrystallized three times from the methylene chloride-ethyl acetate mixture; F. 191-193.5'C.
<EMI ID = 30.1>
EXAMPLE 2
<EMI ID = 31.1>
after resting for 10 min, it begins. precipitate a yellow solid. The mixture is kept at room temperature for 18 h. The solvent is removed in a rotary evaporator. The residue is dissolved in 200 ml of methanol and slightly basified (pH 8) with sodium bicarbonate. 700 ml of water are added and it
forms an oil which solidifies it still crystallizes a solid after rest. This solid is filtered and dried in air to obtain 6.9 g (yield 957.) of crude product. We dissolve the solid in
<EMI ID = 32.1>
After cooling, it separates 6.5 (89% yield) from pale yellow needles; F. 120-121 [deg.] C.
<EMI ID = 33.1>
EXAMPLE 3 to 71
<EMI ID = 34.1>
ethyl carboxylate, from. composed of Example 3 and sulfuric acid,
<EMI ID = 35.1>
ethyl leinecarboxylate, from the compound of Example 3 and phosphoric acid,
<EMI ID = 36.1> <EMI ID = 37.1>
ethyl from the compound of Preparation 1 and n-butylamine,
<EMI ID = 38.1>
ethyl carboxylate, from the compound of preparation 1 and m-toluidine,
<EMI ID = 39.1>
ethyl carboxylate monohydrate., starting from the compound of preparation 1 and p-toluidine,
<EMI ID = 40.1> <EMI ID = 41.1>
mercaptoaniline,
24. 4-benzylamino-8-methoxy- (1: 1) phosphate methanolate (1: 1)
<EMI ID = 42.1>
ethyl, from the compound of Preparation 1 and 2,6dichloroaniline, <EMI ID = 43.1>
ethyl carboxylate,. from the compound of preparation 3 and o-aniaidine,
<EMI ID = 44.1>
ethyl carboxylate, from the compound of preparation 14 and o-toluidine,
<EMI ID = 45.1> <EMI ID = 46.1>
ethyl boxylate, from the compound of preparation S and o-toluidine,
<EMI ID = 47.1>
from the compound of preparation 6 and aniline, <EMI ID = 48.1>
ethyl, from the compound of preparation 2 and 2-chloroaniline,
<EMI ID = 49.1>
ethyl carboxylate, from the compote of preparation 15 and aniline,
<EMI ID = 50.1>
o-toluidine, <EMI ID = 51.1>
aniline.
EXAMPLE 72
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
EXAMPLE 73
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
ethyl, from the compound of preparation 1 and 2-nitroaniline,
<EMI ID = 57.1>
absolute ethanol.
EXAMPLE 81
<EMI ID = 58.1>
50 ml of anhydrous 2-propanol. The solution is acted upon and heated to
<EMI ID = 59.1>
throw. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in 50 ml of 2.9 M hydrochloric acid and 100 ml of water are added. We adjust the
<EMI ID = 60.1>
"EMPLI 86
<EMI ID = 61.1>
absolute.
EXAMPLE 89
<EMI ID = 62.1>
PHARMACOLOGY
We studied in rites and dogs the action
<EMI ID = 63.1>
the invention exhibit qualitatively similar effects in one or more of these tests. The compound of Example 1 is administered to rats <EMI ID = 64.1>
in solutions, emulsions, suspensions, pills, tablets, pastillas,
<EMI ID = 65.1>
for example, a solid or a liquid. As examples of solid supports, there may be mentioned lactose, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, stearate
<EMI ID = 66.1>
Although very small amounts of the active substances of the invention are effective in the treatment of minor therapy for gastric irritation or in cases of administration to subjects of low body weight, unit dotes usually contain a amount of the active ingredient corresponding to
<EMI ID = 67.1> <EMI ID = 68.1>
that we obtain an effective dowry, suitable in relation to the dosage form used. The, individual doses "acts, as well as the daily doses, are of course determined according to the prin *
<EMI ID = 69.1>
administration of the compounds of the invention.
1. capsules
<EMI ID = 70.1>
Mix and fill with the mixture of gelatin capsules.
2. Tablets
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
The dried granulated product is then vigorously mixed with the <EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
He: and understood that the invention was not limited to
<EMI ID = 75.1>
tion and that those skilled in the art can make various modifications and various changes without however departing from the scope and spirit of the invention.
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1> <EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
CLAIMS
<EMI ID = 87.1>
skate
<EMI ID = 88.1>
in which R. represents a halogen atom or an alkyl group
<EMI ID = 89.1>
0, 1 or 2, and their acid addition rooms.