JPH0227329B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は或る種の４−アミノ−３−キノリンカ
ルボン酸およびそのエステル類の新規な薬学的用
途と薬剤組成物に関する。より具体的には、本発
明はヒスタミン、テトラガストリンおよび食物の
ような分泌促進物質により刺激される胃酸分泌を
低下させ、それにより人および哺乳動物の消化性
潰瘍の予防と治療に有用である或る種の４−アミ
ノ−３−キノリンカルボン酸およびエステル類に
関する。これらの化合物の一部は新規である。
或る種の４−アニリノ−３−キノリンカルボン
酸エステルおよびその６−クロロ誘導体の利尿お
よび抗抑うつ作用は、J.W.Hanifinにより米国特
許第3470186およびJ.Med.Chem.、1969、12(6)、
1096−７に開示されている。
Kermack et al.、J.Chem.Soc.、1951、1389−
92は、６−置換−４−アニリノ−３−キノリンカ
ルボン酸およびそのエステルの製造を開示してい
る。Sen et al.、J.Indian Chem.Soc.、34、906
−８（1957）は７−置換−４−アミノ−３−キノ
リンカルボン酸アミドを開示している。Elslager
et al.、J.Med.Pharm.Chem.5、546−58（1962）
は４−アニリノ−７−クロロ−３−キノリンカル
ボン酸およびそのエチルエステルの製造を開示し
ている。
４−アミノ−３−キノリンカルボン酸およびエ
ステル類の分泌抑制（antisecretory）または抗
潰瘍（anti−ulcer）作用は、本発明より以前に
は開示がない。
本発明による人および哺乳動物の塩酸分泌の抑
制および消化性潰瘍の治療法に有用な化合物は、
下記一般式を有する４−アミノ−３−キノリンカ
ルボン酸およびエステルならびにその薬学的に許
容される付加塩である。
式中、
R1は低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、Ｓ−
低級アルキル、およびハロゲンよりなる群から選
ばれ；
R2はフエニル、並びに低級アルキル、Ｏ−低
級アルキル、Ｓ−低級アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、およびトリフルオロメチルから選ばれた
１〜２個の基で置換されたフエニルよりなる群か
ら選ばれ；
R3は水素および低級アルキルよりなる群から
選ばれ；
ｎは０、１または２である。
本発明の４−アミノ−３−キノリンカルボン酸
エステルを経口、皮下、腹腔内、十二指腸内およ
び静脈内投与した場合に、幽門結さつ処理したラ
ツトの胃液および塩酸の流れの低下という分泌抑
制効果が実証された。幽門結さつ処理したラツト
において潰瘍形成の低下にも有効であることが実
証された。上記の一般式（）の化合物は、たと
えばヒスタミン、テトラガストリンおよびメタコ
リンにより誘発される胃酸分泌を低下させること
も示された。食物で刺激したハイデンハイン小胃
犬（Heidenhain Pouch dog）における胃酸分泌
量も低下した。
よつて、本発明の目的は、上記一般式（）の
化合物（式中、R1、R2、R3およびｎは上記定義
のとおり）を、胃酸の低下に有効な量で供与する
ことからなる、人を含む哺乳動物における新規な
過剰胃酸分泌の抑制法を提供することである。
別の目的は、一般式（）の４−アミノ−３−
キノリンカルボン酸またはエステル化合物（式
中、R1、R2、R3およびｎは上記定義のとおり）
を、消化性潰瘍の防止に有効な量で投与すること
からなる、人を含む哺乳動物の消化性潰瘍形成の
新規な治療法を提供することである。
さらに別の目的は、特に胃潰瘍の抑制に有効な
新規な４−アミノ−３−キノリンカルボン酸およ
びエステルを提供することである。
さらにまた別の目的は、本発明の或る種の化合
物と、各種の投与経路に適した製剤用担体からな
る、上記目的を達成するための薬剤組成物を提供
することである。
本発明のさらに別の目的と利点は当業者には明
らかであり、またその他の目的と利点は以下の本
発明の好適実施態様の説明から明らかとなろう。
本明細書で使用した“低級アルキル”とは、炭
素数８以下の直鎖および分岐鎖アルキル基を含
み、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミ
ル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
などの基である。
“フエニル低級アルキル”基の例は、ベンジル
（フエニルメチル）、α−メチルベンジル、フエニ
ルエチル、フエニルプロピル、フエニルブチルな
どである。
本発明の化合物は、下記の反応式により示され
るように、適当な４−クロロ−３−キノリンカル
ボン酸エステルから製造される。
（式中、R1、R2およびｎは上記定義のとおりで
あり、R3は低級アルキルである。）
一般式（）の化合物は、一般にKermack他、
J.Chem.Soc.1951、p1389−92に記載の方法によ
り、適当な４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボ
ン酸エステルをオキシ塩化リンにより塩素化する
ことにより製造される。反応式を次に示す。
（式中、R1とｎは上記定義のとおりであり、R3
は低級アルキルである。）
一般式（）でR3がエチルである化合物は、
Price他、J.Am.Chem.Soc.68、1204−８に記載の
ように、適当に置換されたアニリンとエトキシメ
チレンマロン酸ジエチルとの混合物を加熱して中
間体のアニリノアクリレートを生成させ、その後
ジフエニルオキシドのような高沸点溶媒中で閉環
させることにより製造された。この反応は、次の
反応式で表わされる。
本発明の酸（R3＝Ｈ）は、エステル（R3＝低
級アルキル）から通常の加水分解法により製造す
ることができ、本発明のその他のエステルは通常
の再エステル化法により製造されうる。
人を含む哺乳動物における胃酸分泌の抑制およ
び／または消化性潰瘍の治療もしくは予防におけ
る有効性のために好ましい化合物は、下記の一般
式を有する化合物およびその薬学的に許容される
付加塩である。
式中、
R1は低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、Ｓ−
低級アルキル、またはハロゲンであり；
R2はフエニル、または低級アルキル、Ｏ−低
級アルキル、Ｓ−低級アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、およびトリフルオロメチルから選ばれた
１〜２個の基で置換されたフエニルであり；
R3は水素または低級アルキルである。たとえ
ば、８−メトキシ−４−［（２−メチルフエニル）
アミノ］−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸塩
のヒスタミン誘発胃酸分泌への効果は、６−メト
キシ−４−［（２−メチルフエニル）アミノ］−３
−カルボン酸エチルに比べて、半分の用量水準で
43％以上も有効性が高いことが認められた。
前出のPrice他の論文に記載の方法を利用して、
下記の一般式（）の４−ヒドロキシ−３−キノ
リンカルボン酸エチル化合物を、エトキシメチレ
ンマロン酸ジエチルとアニリンまたは既知のアニ
リン誘導体とから製造した。４−ヒドロキシキノ
リン−３−カルボン酸エチル（アニリンから、
m.p.280−283℃）；
４−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−キノリン
カルボン酸エチル（２−メトキシアニリンから、
m.p.243−246℃）；
４−ヒドロキシ−８−エトキシ−３−キノリン
カルボン酸エチル（２−エトキシアニリンから、
m.p.198−200℃）；
４−ヒドロキシ−５，８−ジメトキシ−３−キ
ノリンカルボン酸エチル（２，５−ジメトキシア
ニリンから、m.p.197−199.5℃）；
４−ヒドロキシ−８−メトキシ−５−メチル−
３−キノリンカルボン酸エチル（２−メトキシ−
５−メチルアニリンから、m.p.180−182℃）；
４−ヒドロキシ−８−フエニル−３−キノリン
カルボン酸エチル（２−アミノビフエニルから、
m.p.250−252.5℃）；
４−ヒドロキシ−８−メチル−３−キノリンカ
ルボン酸エチル（２−メチルアニリンから、m.
p.271−274℃）；
４−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−３
−キノリンカルボン酸エチル（２−トリフルオロ
メチルアニリンから、m.p.211−213.5℃）；
４−ヒドロキシ−８−メチルチオ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル（２−メチルチオアニリンか
ら、m.p.201−204℃）；
４−ヒドロキシ−８−クロロ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル（２−クロロアニリンから、m.
p.255−259℃）；
４−ヒドロキシ−６，８−ジメチル−３−キノ
リンカルボン酸エチル（２，４−ジメチルアニリ
ンから）；
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−キノリン
カルボン酸エチル（４−メトキシアニリンから、
m.p.283−287℃）；
４−ヒドロキシ−８−シアノ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル（２−シアノアニリンから、m.
p.234−236℃）；
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−キノリン
カルボン酸エチル（３−メトキシアニリンから、
m.p.280−2825℃）；
４−ヒドロキシ−８−ジメチルアミノ−３−キ
ノリンカルボン酸エチル（２−ジメチルアミノア
ニリンから、m.p.176−180℃）。
次の製造例１は、一般式（）の化合物の製造
に使用される出発物質である一般式（）の４−
クロロ化合物の製造に使用した合成法を例示す
る。
製造例 １
４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカル
ボン酸エチル
４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−３−
カルボン酸エチル66.63ｇ（0.269モル）とオキシ
塩化リン（350ml）との撹拌された混合物を、固
体がすべて溶解してしまうまで加温し、その後２
時間還流温度に加熱した。100℃より低温に冷却
した後、混合物を回転蒸発器で濃縮した。残留油
を100mlのアセトンに溶解し、この溶液を氷水
（800ml）上に投じた。得られた混合物を6N水酸
化ナトリウム溶液で中和し、固体生成物を順に
450ml、250mlおよび100mlの塩化メチレンで抽出
した。抽出液を合わせて、水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮して、68.16ｇの粗生
成物を得た。この粗生成物を500mlの熱トルエン
に溶解し、別して少量の不溶性物質を除去し
た。トルエン溶液を250ｇのフロリシル
（florisil）の床を通して過し、続いてトルエ
ン２とクロロホルム４を床に通した。精製
された溶液を濃緒して、64.17ｇの油状物（89％）
を得た。これは冷却により結晶化して、オフホワ
イト色の固体になつた。この固体の融点は75−77
℃であつた。
分析値：C13H12NO3Cl
計算値：Ｃ、58.77；Ｈ、4.55；Ｎ、5.27
実測値：Ｃ、58.58；Ｈ、4.61；Ｎ、5.33
製造例 ２〜15
製造例１の方法を利用し、先に列挙した一般式
（）の適当な４−ヒドロキシ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル化合物から出発して、下記の４−
クロロキノリン−３−カルボン酸エチル化合物を
製造し、これをそのまま使用した。
(2) ４−クロロ−３−キノリンカルボン酸エチル
(3) ４−クロロ−８−エトキシ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル
(4) ４−クロロ−５，８−ジメトキシ−３−キノ
リンカルボン酸エチル
(5) ４−クロロ−８−メトキシ−５−メチル−３
−キノリンカルボン酸エチル
(6) ４−クロロ−８−フエニル−３−キノリンカ
ルボン酸エチル
(7) ４−クロロ−８−メチル−３−キノリンカル
ボン酸エチル
(8) ４−クロロ−８−トリフルオロメチル−３−
キノリンカルボン酸エチル
(9) ４−クロロ−８−メチルチオ−３−キノリン
カルボン酸エチル
(10) ４，８−ジクロロ−３−キノリンカルボン酸
エチル
(11) ４−クロロ−６，８−ジメチル−３−キノリ
ンカルボン酸エチル
(12) ４−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル
(13) ４−クロロ−８−シアノ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル
(14) ４−クロロ−７−メトキシ−３−キノリン
カルボン酸エチル
(15) ４−クロロ−８−（ジメチルアミノ）−３−
キノリンカルボン酸エチル
本発明の一般式（）のエステル（R3＝低級
アルキル）の一般的な製造方法は、テトラヒドロ
フランまたはジオキサンのような極性の中性（非
プロトン性）溶媒中で適当な４−クロロ−３−キ
ノリンカルボン酸エステルを適当なアミンと反応
させ、その際に薄層クロマトグラフイーにより反
応を追跡し、温度と時間を変えて反応を完結させ
ることからなる。場合によつては、反応物質のア
ミンを反応溶媒として使用してもよい。再結晶に
は各種の溶媒が使用される。塩から遊離塩基を製
造するには、この塩を溶解し、水酸化ナトリウム
のような塩基を添加し、遊離塩基を適当な有機溶
媒に抽出する。酸付加塩を製造するには、遊離塩
基を酸、たとえばリン酸または硫酸のアルコール
溶液と混合する。
上記に述べたのは、本発明のエステルの製法の
一般的説明である。下記の実施例１および２はこ
のエステル化合物の製造を例示する。実施例３〜
71および74〜80のエステルも適当なアミンを製造
例１〜15から選ばれた適当な４−クロロ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルと反応させることにより
製造された。実施例81〜84および89は、R3が低
級アルキルであるエステルの再エステル化によ
る、R3が低級アルキル、低級アルキルジメチル
アミノ、低級アルキル低級アルコキシまたはアリ
ルであるエステルの製造を例示する。一般式
（）の酸（R3＝Ｈ）および酸塩の製造は、エス
テルを酸に加水分解する例である実施例72および
73に例示されている。酸の金属塩、たとえばアル
カリ金属塩も、アルカリ金属塩基と反応させ、塩
を単離するという常法により製造できる。実施例
85〜88は、本発明のエステルの遊離塩基からその
酸付加塩への転化をさらに例示する。得られた物
理学的データおよび分析値は第１表と第２表にあ
る。ただし、実施例の呈示は、一般式（）で示
す本発明の化合物の範囲の制限と考えるべきでは
ない。
実施例 １
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸塩
４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカル
ボン酸エチル5.31ｇ（19.98ミリモル）を40mlの
テトラヒドロフランにとかした溶液に、40mlのテ
トラヒドロフランにとかしたｏ−トルイジン2.15
ｇ（20.06ミリモル）を添加した。得られた溶液
を60℃で水分を除去しながら18時間撹拌した。黄
色の固体析出物を別し、イソプロピルエーテル
で洗浄した。収量7.13ｇ（95.7％）。この生成物
を塩化メチレン／酢酸エチルから３回再結晶し
た、m.p.191−193.5℃。
分析値：C20H21ClN2O3
計算値：Ｃ、64.43；Ｈ、5.68；Ｎ、7.51
実測値：Ｃ、64.36；Ｈ、5.65；Ｎ、7.62
実施例 ２
４−（フエニルアミノ）−８−メトキシ−３−キ
ノリンカルボン酸エチル
４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカル
ボン酸エチル6.0ｇ（22.5ミリモル）を80mlのテ
トラヒドロフランにとかした溶液に、60mlのテト
ラヒドロフランにとかしたアニリン2.3ｇ（24.8
ミリモル）を加えた。得られた溶液を短時間加温
した後、10分間静置すると、黄色の固体が析出し
はじめた。この混合物を室温に18時間保持した。
溶媒を回転蒸発器により蒸発させた。残渣を200
mlのメタノールに溶解し、PHを重炭酸ナトリウム
でやや塩基性（PH８）にした。水700mlを加える
と、油状物が生成した。これは固化し、静置後に
さらに固体が晶出した。析出した固体を別し、
風乾して、6.9ｇ（95％）の粗生成物を得た。こ
の固体を300mlの熱イソオクタンに溶解し、この
溶液を活性炭処理し、過した。液の量を150
mlに濃縮した。冷却後、淡黄色の針状結晶が分離
した。収量6.5ｇ（89％）；m.p.120−121℃。
分析値：C19H18N2O3
計算値：Ｃ、70.79；Ｈ、5.63；Ｎ、8.69
実測値：Ｃ、70.91；Ｈ、5.65；Ｎ、8.77
実施例 ３〜71
３ ８−メトキシ−４−〔（２−メトキシフエニ
ル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチ
ル；実施例１の中和による。
４ ８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）
アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル硫酸
塩（１：１）；実施例３と硫酸から。
５ ８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）
アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチルリン
酸塩（１：１）；実施例３とリン酸から。
６ ８−メトキシ−４−（フエニルアミノ）−３−
キノリンカルボン酸エチル塩酸塩；製造例１と
アニリンから。
７ ８−メトキシ−４−〔（２−メトキシフエニ
ル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル
塩酸塩；製造例１とｏ−アニシジンから。
８ ８−メトキシ−４−〔（２−メチルチオフエニ
ル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル
塩酸塩；製造例１と２−メチルチオアニリンか
ら。
９ ４−〔（２−クロロフエニル）アミノ〕−８−
メトキシ−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸
塩；製造例１と２−クロロアニリンから。
10 ４−〔（２−シアノフエニル）アミノ〕−８−
メトキシ−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸
塩：製造例１と２−アミノベンゾニトリルか
ら。
11 ４−〔（２−トリフルオロメチルフエニル）ア
ミノ〕−８−メトキシ−３−キノリンカルボン
酸エチル塩酸塩；製造例１と２−トリフルオロ
メチルアニリンから。
12 ４−｛〔（２−（アミノカルボニル）フエニル〕
アミノ｝−８−メトキシ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルモノ塩酸塩エタノール（５：２）；
製造例１とアントラニルアミドから。
13 ４−〔（２−フルオロフエニル）アミノ〕−８
−メトキシ−３−キノリンカルボン酸エチル塩
酸塩；製造例１と２−フルオロアニリンから。
14 〔４−〔（２−アセチルフエニル）アミノ〕−
８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸エチル
塩酸塩；製造例１と2′−アミノアセトフエノン
から。
15 ４−（ブチルアミノ）−８−メトキシ−３−キ
ノリンカルボン酸エチル塩酸塩；製造例１とｎ
−ブチルアミンから。
16 ８−メトキシ−４−〔（３−メチルフエニル）
アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸
塩１水和物；製造例１とｍ−トルイジンから。
17 ８−メトキシ−４−〔（４−メチルフエニル）
アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸
塩１水和物；製造例１とｐ−トルイジンから。
18 ８−メトキシ−４−｛〔（２−メトキシフエニ
ル）メチル〕アミノ｝−３−キノリンカルボン
酸エチル；製造例１と２−メトキシベンジルア
ミンから。
19 ８−メトキシ−４−〔（２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチ
ル；製造例１と２，６−ジメチルアニリンか
ら。
20 ８−メトキシ−４−〔（２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチ
ル臭化水素酸塩：実施例19とHBrから。
21 ８−メトキシ−４−〔（１−フエニルエチル）
アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル１水
和物；製造例１とα−メチルベンジルアミンか
ら。
22 ４−〔（２−クロロ−５−メトキシフエニル）
アミノ〕−８−メトキシ−３−キノリンカルボ
ン酸エチル臭化水素酸塩：製造例１と２−クロ
ロ−５−メトキシアニリンから。
23 ８−メトキシ−４−〔（３−メチルチオフエニ
ル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチ
ル；製造例１と３−メチルメルカプトアニリン
から。
24 ４−ベンジルアミノ−８−メトキシ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルリン酸塩（１：１）メ
タノラート（１：１）：製造例１とベンジルア
ミンから。
25 ８−メトキシ−４−〔（２，４−ジメトキシフ
エニル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エ
チル；製造例１と２，４−ジメトキシアニリン
から。
26 ４−〔（２−エトキシフエニル）アミノ〕−８
−メトキシ−３−キノリンカルボン酸エチル塩
酸塩；製造例１と２−エトキシアニリンから。
27 ８−メトキシ−４−〔４−メトキシ−２−メ
チルフエニル）アミノ〕−３−キノリンカルボ
ン酸エチル；製造例１と２−メチル−４−メト
キシアニリンから。
28 ４−〔（２−エチルフエニル）アミノ〕−８−
メトキシ−３−キノリンカルボン酸エチル；製
造例１と２−エチルアニリンから。
29 ４−〔（２−エチルフエニル）アミノ〕−８−
メトキシ−３−キノリンカルボン酸エチルリン
酸塩（１：２）；実施例28と無水リン酸から。
30 ４−〔（２−エチルフエニル）アミノ〕−８−
メトキシ−３−キノリンカルボン酸エチル硫酸
塩（１：１）；実施例28とH2SO4アルコール溶
液から。
31 ４−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕
−８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸エチ
ル；製造例１と２，６−ジクロロアニリンか
ら。
32 ８−メトキシ−４−〔（２−メチル−５−ニト
ロフエニル）アミノ〕−３−キノリンカルボン
酸エチル：製造例１と２−メチル−５−ニトロ
アニリンから。
33 ８−メトキシ−４−｛〔（２−メチルフエニル）
メチル〕アミノ｝−３−キノリンカルボン酸エ
チル塩酸塩エタノール（２：１）：製造例１と
ｏ−メチルベンジルアミン、エタノールおよび
塩酸から。
34 ８−エトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）
アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸
塩；製造例３とｏ−トルイジンから。
35 ８−エトキシ−４−〔（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）アミノ〕−３−キノリンカルボン
酸エチル臭化水素酸塩、製造例３とｏ−トリフ
ルオロメチルアニリンから。
36 ８−エトキシ−４−〔（２−メトキシフエニ
ル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル
塩酸塩；製造例３とｏ−アニシジンから。
37 ８−エトキシ−４−〔（２−メチルチオフエニ
ル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル
リン酸塩（１：１）：製造例３とメチルチオア
ニリンとH3PO4アルコール溶液から。
38 ５，８−ジメトキシ−４−（フエニルアミノ）
−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸塩ヘミ水
和物；製造例４とアニリンから。
39 ５，８−ジメトキシ−４−〔（２−メチルフエ
ニル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチ
ル；製造例４とｏ−トルイジンから。
40 ７−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）
アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸
塩；製造例14とｏ−トルイジンから。
41 ４−（フエニルアミノ）−６−メトキシ−３−
キノリンカルボン酸エチル；製造例12とアニリ
ンから。
42 ６−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）
アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル；製
造例12とｏ−トルイジンから。
43 ８−メトキシ−４−〔（２−メトキシフエニ
ル）アミノ〕−５−メチル−３−キノリンカル
ボン酸エチル２塩酸塩；製造例５とｏ−アニシ
ジンから。
44 ８−メトキシ−５−メチル−４−〔（２−メチ
ルチオフエニル）アミノ〕−３−キノリンカル
ボン酸エチルリン酸塩（２：３）；製造例５と
２−メチルチオアニリンから。
45 ８−メトキシ−５−メチル−４−〔（２−メチ
ルフエニル）アミノ〕−３−キノリンカルボン
酸エチル：製造例５とｏ−トルイジンから。
46 ４−〔（２−メチルフエニル）アミノ〕−８−
トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸
エチル；製造例８とｏ−トルイジンから。
47 ４−〔（２−メチルフエニル）アミノ〕−８−
メチルチオ−３−キノリンカルボン酸エチル；
製造例９とｏ−トルイジンから。
48 ４−〔（２−メトキシフエニル）アミノ〕−８
−メチルチオ−３−キノリンカルボン酸エチル
塩酸塩；製造例９とｏ−アニシジンから。
49 ８−メチルチオ−４−〔（２−メチルチオフエ
ニル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチ
ル；製造例９と２−メチルチオアニリンから。
50 ８−メチル−４−〔（２−メチルチオフエニ
ル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル
塩酸塩；製造例７と２−メチルチオアニリンか
ら。
51 ４−〔（２−メトキシフエニル）アミノ〕−８
−メチル−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸
塩；製造例７とｏ−アニジンから。
52 ８−メチル−４−〔（２−メチルフエニル）メ
チル〕アミノ−３−キノリンカルボン酸エチル
臭化水素酸塩；製造例７と２−メチルベンジル
アミンから。
53 ８−クロロ−４−〔（２−メトキシフエニル）
アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸
塩；製造例10とｏ−アニシジンから。
54 ８−シアノ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸塩；
製造例13とｏ−トルイジンから。
55 ４−（フエニルアミノ）−８−フエニル−３−
キノリンカルボン酸エチル；製造例６とアニリ
ンから。
56 ４−〔（２−カルボキシフエニル）アミノ〕−
８−フエニル−３−キノリンカルボン酸エチル
塩酸塩ヘミ水和物：製造例６と２−アミノ安息
香酸から。
57 ４−ベンジルアミノ−８−フエニル−３−キ
ノリンカルボン酸エチル；製造例６とベンジル
アミンから。
58 ４−（フエニルアミノ）−６，８−ジメチル−
３−キノリンカルボン酸エチル；製造例11とア
ニリンから。
59 ４−（フエニルアミノ）−３−キノリンカルボ
ン酸エチル；製造例２とアニリンから。
60 ４−（フエニルアミノ）−３−キノリンカルボ
ン酸エチル塩酸塩：製造例２とアニリンから。
61 ４−ベンジルアミノ−３−キノリンカルボン
酸エチル塩酸塩：製造例２とベンジルアミンか
ら。
62 ４−〔（２−メチルフエニル）アミノ〕−３−
キノリンカルボン酸エチル塩酸塩；製造例２と
ｏ−トルイジンから。
63 ４−〔（２−トリフルオロメチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸
塩；製造例２と２−トリフルオロメチルアニリ
ンから。
64 ４−〔（２−メトキシフエニル）アミノ〕−３
−キノリンカルボン酸エチル塩酸塩；製造例２
とｏ−アニシジンから。
65 ４−〔（２−メチルチオフエニル）アミノ〕−
３−キノリンカルボン酸エチル塩酸塩；製造例
２と２−メチルチオアニリンから。
66 ４−〔（４−メトキシ−２−メチルフエニル）
アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸
塩；製造例２と２−メチル−４−メトキシアニ
リンから。
67 ４−〔２−クロロフエニル）アミノ〕−３−キ
ノリンカルボン酸エチル塩酸塩；製造例２と２
−クロロアニリンから。
68 ８−（ジメチルアミノ）−４−（フエニルアミ
ノ）−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸塩；
実施例15とアニリンから。
69 ８−（ジメチルアミノ）−４−〔（２−メチルフ
エニル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エ
チル；製造例15とｏ−トルイジンから。
70 ８−シアノ−４−（フエニルアミノ）−３−キ
ノリンカルボン酸エチル；製造例13とアニリン
から。
71 ４−〔（２−ヒドロキシフエニル）アミノ〕−
８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸エチ
ル；製造例１とｏ−ヒドロキシアニリンから。
実施例 72
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル15.00ｇ
（0.0445モル）、3N水酸化ナトリウム溶液100mlお
よびエタノール100mlからなる混合物を、室温で
16時間撹拌した。この混合物を300mlの水で希釈
し、6N塩酸でPH6.8に酸性化した。析出物を別
し、順に水とアセトンで洗浄し、約1.5時間風乾
した。固体の収量は13.41ｇ（98％）であつた、
m.p.272℃（分解）。
分析値：C18H16N2O3
計算値：Ｃ、70.12；Ｈ、5.23；Ｎ、9.09
実測値：Ｃ、70.10；Ｈ、5.27；Ｎ、9.09
実施例 73
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
実施例72で得た８−メトキシ−４−〔（２−メチ
ルフエニル）アミノ〕−８−キノリンカルボン酸
の一部4.35ｇを100mlの熱無水エタノールと共に
つき砕いた。冷却後、固体を別し、風乾する
と、3.87ｇになつた。この固体を25mlの無水エタ
ノールに再懸濁させ、過剰の塩化水素エーテル溶
液を添加した。透明な溶液が得られた。イソプロ
ピルエーテルを加えると、黄色の沈殿が析出し、
これを別して、無水エタノール／イソプロピル
エーテルから再結晶させることによつて、3.14ｇ
の固体、m.p.257℃（分解）を得た。
分析値：C18H17N2O3Cl
計算値：Ｃ、62.70；Ｈ、4.97；Ｎ、8.12
実測値：Ｃ、62.53；Ｈ、4.93；Ｎ、8.18
実施例 74〜80
74 ８−メチル−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル・塩酸
塩；製造例７とｏ−トルイジンから。
75 ８−メトキシ−４−｛〔２−（１−メチルエチ
ル）フエニル〕アミノ｝−３−キノリンカルボ
ン酸エチル：製造例１とｏ−イソプロピルアニ
リンから。
76 ８−クロロ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル；製造
例10とｏ−トルイジンから。
77 〔（２−クロロ−６−メチルフエニル）アミ
ノ〕−８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸
エチル塩酸塩；製造例１と２−クロロ−６−メ
チルアニリンから。
78 ８−メトキシ−４−〔（２，３−ジメチルフエ
ニル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチ
ル・モノ硫酸塩；製造例１と２，３−ジメチル
アニリンから。
79 ８−メトキシ−４−〔（２−ニトロフエニル）
アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル；製
造例１と２−ニトロアニリンから。
80 ８−メトキシ−４−〔（２−ニトロフエニル）
アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル・エ
チルサルフエート（１：１）エタノール（１：
１）；実施例79と無水エタノール中の濃硫酸か
ら。
実施例 81
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸１−メチルエ
チルエステル塩酸塩・１水和物
乾燥２−プロパノール150mlにナトリウムペレ
ツト２個を投入し、続いて乾燥２−プロパノール
50mlにとかした８−メトキシ−４−〔（２−メチル
フエニル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸エ
チル5.38ｇ（15.99ミリモル）を加えた。得られ
た溶液を水分を除去しながら６時間撹拌還流さ
せ、その間に120mlの管出液をデイーン・スター
ク・トラツプに捕集し、これを棄てた。溶媒を蒸
発させ、残渣を50mlの2.9M塩酸に溶解し、これ
に100mlの水を加えた。1M重炭酸ナトリウム水溶
液で溶液をPH８に調整し、分離してきた油を各
100mlの塩化メチレンで３回抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により、目的化
合物の遊離塩基4.60ｇ（82％）を得た、m.p.120
−122℃（アセトン／ヘキサンから再結晶後）。
この遊離塩基をイソプロピルエーテルに溶解
し、これに塩化水素エーテル溶液を加えた。溶媒
を蒸発させ、残渣を塩化メチレン／アセトンから
再結晶させて、表題の目的化合物を黄色結晶質固
体として得た、m.p.140−143℃。
実施例 82
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸２−メトキシ
エチルエステル
実施例81の方法にしたがつて、実施例３の化合
物を２−メトキシエタノールで再エステル化し
て、上記化合物を得た。
実施例 83
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸２−（ジメチル
アミノ）エチルエステル
実施例81に記載の方法と同様の方法により、た
だしナトリウムエトキシド触媒とトルエン溶媒を
利用して、実施例３の化合物を２−ジメチルアミ
ノエタノールで再エステル化して、上記の化合物
を得た。
実施例 84
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸３−（ジメチル
アミノ）プロピルエステル
実施例81に記載の方法と同様の方法により、た
だし溶媒をトルエンに代えて、実施例３の化合物
を３−ジメチルアミノ−１−プロパノールで再エ
ステル化した。
実施例 85
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸２−（ジメチル
アミノ）エチルエステル・フマル酸塩（１：
1.5）
この化合物を実施例83の化合物とフマル酸から
製造した。
実施例 86
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸３−（ジメチル
アミノ）プロピルエステル・２塩酸塩・１水和
物
この化合物を実施例84の化合物と塩化水素エー
テル溶液から製造した。
実施例 87
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル・エタ
ンスルホン酸塩（１：１）
この化合物を実施例３の化合物と無水エタノー
ル中のエタンスルホン酸から製造した。
実施例 88
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸エチル・２−
ヒドロキシエタンスルホン酸塩（１：１）
この化合物を実施例３の化合物と無水エタノー
ル中の２−ヒドロキシエチルスルホン酸から製造
した。
実施例 89
８−メトキシ−４−〔（２−メチルフエニル）ア
ミノ〕−３−キノリンカルボン酸アリル
実施例81と同様の方法により、２−プロパノー
ルの代りにアリルアルコールを使用すると、上記
の化合物が得られる。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
薬理試験
後記のヒスタミンなどの作用薬の効果に対向す
る４−アミノ−３−キノリンカルボン酸類の作用
はヒスタミンH2−レセプター拮抗作用によるも
のであると思われるが、本発明は作用薬の作用を
中和する機構の説明により左右されるものではな
い。薬理試験は下記に従つて行われた。
ラツトにおいてヒスタミン、ダイマプリツト、
テトラガストリンおよびメタコリンにより誘発さ
れた胃酸分泌に対する４−アミノ−３−キノリン
カルボン酸およびそのエステルの効果
体重150〜250ｇの雌スプラーグ−ドーレイ
（Sprague−Dawley）ラツトを個々の網底ケージ
内で水を任意に摂取させた状態で一夜絶食させ
た。動物は0.25ml／100ｇ（体重）の用量の50％
ウレタン（エチルカルバメート）溶液を筋肉内に
用いて麻酔された。グローシユおよびシルド、
Ghosh and Schild、Brit.J.Pharmacol.（1958）
13、54−61の方法に従つて麻酔ラツトの内腔潅流
胃を用いた。
両方の頸静脈にPE−50チユーブのカニユーレ
を挿入し、気管に長さ２cmの均一なPE−240チユ
ーブのカニユーレを挿入した。正中線切開を行つ
て胃および十二指腸を露出させ、次いでリツプ
（lip）を取去つた乳児用栄養補給チユーブ（８フ
レンチ（French））を開口が心臓括約筋に対し近
位となる状態で食道に導通した。このチユーブを
頸部領域で食道の周りに結さつすることにより固
定した。ガラス製カニユーレ（内径３mm、外径５
mm、長さ５cm）を十二指腸に開けられた開口から
胃内へ導通した。このチユーブは十二指腸および
幽門括約筋の周りに結さつすることにより縫い付
けられた。次いでこのチユーブは側路の刺創から
体外に露出された。動物を数本の継続縫合により
閉じた。
胃に乳児用栄養補給チユーブを介して0.5ml／
分の量の37℃に保持された脱イオン水（PH6.0〜
7.0）を連続的に灌流した。灌流液はラツトの近
くにある小チヤンバーへ向けて送られ、ここで小
型の組合わせ電極によりPHが監視され、ストリツ
プチヤート記録計に記録された。灌流液は自動式
試料採取装置により、10分毎に５mlの試料が採取
される状態で採取された。胃酸分泌は下記の作用
薬のいずれかを定常的に静脈内灌流することによ
り刺激された：特異的H2作用薬であるダイマプ
リツト（Dimaprit）（0.7μモル／Kg／分）；テト
ラガストリン（２×10-3μモル／Kg／分）；および
塩化メタコリン（0.1μモル／Kg／分）。流出灌流
液のPHが3.0〜2.5に達した時点で0.3、0.9、2.7ま
たは8.1モル／Kgの用量で被験薬物を静脈内また
は十二指腸内に投与した。
HCl分泌量はラジオメーターTTA−61自動ピ
ペツテイング滴定システムにより10分毎に、PH
7.0の終末点になるまで電位差滴定することによ
り測定された。胃酸分泌量の変化は薬物投与前試
料滴定値と胃酸分泌量の最大低下を反映した薬物
投与後試料滴定値とを比較することにより判定さ
れた。統計的分析は有意差に関する「スチユーデ
ントのｔ−検定」により行われた。
以上の方法により測定された、実施例の各種化
合物が麻酔ラツトにおいてヒスタミン−（灌流）
誘発性胃酸分泌に与える効果を第３表に示す。
【表】
【表】
実施例１の化合物につき、麻酔ラツトにおいて
胃酸分泌を刺激する各種作用薬に対する用量関連
試験をさらに行つた。
ヒスタミン誘発性胃酸分泌の低下において実施
例１および73の化合物の有効性を示す結果を第４
表に示す。
【表】
第５表のデータは実施例１の化合物がダイマプ
リツト誘発性胃酸分泌の抑制にきわめて有効であ
ることを証明する。
【表】
テトラガストリン刺激性胃酸分泌は第６表に示
すように実施例１の化合物によつて用量に関連し
た様式で抑制された。
【表】
第７表に示すように、実施例１の化合物はメタ
コリン誘発性胃酸分泌に対して有意の抑制を示し
た。
【表】
幽門結さつラツトにおける胃酸分泌抑制活性
体重130〜180ｇの雌スプラーグ−ドーレイラツ
トを個々の網底ケージ内で水を任意に摂取させた
状態で24時間絶食させた。動物を薬物投与群につ
き各６匹のラツト、および対照につき８匹のラツ
トの群に配属した。各群に幽門結さつ時に6.25；
12.5；25.0および50.0mg／Kg（0.2ml／体重100ｇ）
の用量の被験薬物を十二指腸内注射した。脱イオ
ン水（２ml／Kg）を投与したラツトを対照として
用いた。結さつの４時間後にラツトを屠殺し、胃
を摘出し、胃液を採取し、その容量を測定した。
全塩酸分泌量はラジオメーターTTA−61自動ピ
ペツテイング滴定システムを用いてPH7.0の終末
点になるまで電位差滴定することにより測定され
た。統計的分析は有意性に関する「スチユーデン
トのｔ−検定」を用いて行われた。十二指腸内投
与された実施例１の化合物が幽門結さつラツトに
おける基礎分泌に与える胃酸分泌抑制効果を第８
表に示す。これらのデータは50mg／Kgにおける有
意の抑制を示す。各種投与経路の比較を第９表に
示す。すべての投与経路によつて25mg／Kgの用量
で有意の分泌低下が起こつた。
【表】
１ 化合物は幽門結さつ時に十二指腸内投与された。
２ p値は対照からの有意度を示す。
【表】
幽門結さつラツトにおける抗胃潰瘍活性
体重175〜234ｇの雌スプラーグ−ドーレイラツ
トを個々の網底ケージ内で水を任意に摂取させた
状態で48時間絶食させた。動物を各６匹のラツト
の群に配属した。２群は対照動物からなるもので
あつた。２回の別個の試験において、各群に８時
間後に実施例１の化合物を十二指腸内注射した。
食塩液（２mg／Kg）を投与したラツトを対照とし
て用いた。結さつの19時間後にラツツトを屠殺
し、胃を摘出し、切開し、水洗し、厚紙シート上
に平らに置いた。潰瘍形成の発生および程度を共
に考慮に入れた任意の評価システム（潰瘍指数）
を用いて潰瘍形成につき胃を評価した。最高の潰
瘍形成を200点と評価し、死亡および穿孔につい
ては各20点を追加した。統計的分析は有意性に関
する「スチユーデントのｔ−検定」を用いて行わ
れた。抗胃潰瘍効果を第10表に示す。
【表】
ハイデンハイン小胃犬（Heidenhain pouch
dog）における食物刺激性胃酸分泌
ハイデンハイン小胃犬を24時間絶食させ拘束台
（restraining stock）に入れ、次いで市販の缶入
りドツグフード200ｇを与えた。小胃内容物を30
分毎に４時間採取した。
静脈内投与：
給餌の２時間後に頸静脈を介して被験化合物を
５分間にわたつて灌流した。胃内試料をさらに２
時間採取した。実施例１の化合物の静脈内投与後
の結果を第11表に示す。
経口投与：
給餌（200ｇ）の30分後にハイデンハイン小胃
犬に被験化合物をゼラチンカプセル剤により経口
投与した。胃内試料を合計４時間採取し、ラジオ
メーターTTA自動滴定システムによりPH７にな
るまで滴定した。統計学的分析は有意性に関する
「スチユーデントのｔ−検定」により、32.4μモ
ル／Kgの用量で行われ、実施例１の化合物につき
小胃からの胃酸分泌の有意の抑制が認められた。
結果を第12表に示す。
【表】
【表】
【表】
１ 対照の胃酸分泌プラトーおよび薬物投与後の最大
抑制値から計算された抑制率％。
急性毒性
１ 実施例１の化合物の急性毒性
成長しきつたラツト、うさぎ及び犬をそれぞ
れ用いて、実施例１の化合物、すなわち８−メ
トキシ−４−［（２−メチルフエニル）アミノ］
−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸塩の種々
の量を投与してLD50を求めたところ、第13表
に示す結果を得た。
【表】
２ 実施例75の化合物の急性毒性
成長しきつたラツト及びうさぎをそれぞれ用
いて、実施例75の化合物、すなわち８−メトキ
シ−４−｛［２−（１−メチルエチル）フエニル］
アミノ｝−３−キノリンカルボン酸エチルの
種々の量を毎日投与して最小致死量を求めたと
ころ、第14表に示す結果を得た。
【表】
一般式（）で表わされる本発明の化合物の有
効量を、人を含めた哺乳動物におけるヒスタミン
刺激による酸放出の抑制、消化性潰瘍の抑制また
は消化性潰瘍の撲滅に関連する治療目的で、通常
の製剤形態での通常の投薬方式により、たとえば
薬学的に許容される担体中の液剤、乳濁剤、懸濁
剤、丸薬錠剤、トローチ、ロゼンジ、ペレツト、
カプセルなどの形態で経口的に、或いは滅菌液剤
または混合物の形態で非経口的に、動物の生体に
投与することができる。
使用する製剤用の担体は、たとえば固体または
液体でよい。固体担体の例は乳糖、シヨ糖、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などで
ある、液体担体の例は、シロツプ、落花生油、オ
リーブ油、水または任意の非経口投与に許容され
る液体である。
本発明の有効物質は、軽症の胃腺刺激の治療ま
たは体重の軽い患者への投与の場合には非常に少
量でも有効であるが、単位用量は通常は患者に２
〜６mg／Kgを供給する量の有効成分を含有してい
よう。単位用量は有効成分として100〜500mgの範
囲内でよいが、成人に対しては200〜500mgが好ま
しい。有効成分は、１日に１回ないし４回に分け
て同量づつ投与するのが好ましい。日用量は約
100〜1200mgの範囲であり、約300〜900mg／日の
量が特に好ましい。有効成分が有効量を構成する
ことだけが必要であり、したがつて適当な有効用
量は採用する投与形態と調和して得られよう。も
ちろん、個々の厳密な用量ならびに日用量は、医
師または獣医の指示のもとに標準的な医学原理に
よつて決定されよう。
下記の処方は代表例である。
(1) カプセル成 分
量、mg
有効成分（例、実施例１の化合物、すなわち８
−メトキシ−４−（２−メチルフエニル）アミ
ノ−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸塩）
200
シヨ糖 100
でんぷん 30
タルク ５
ステアリン酸 ３
338
混合後、ゼラチンカプセルに充填。
(2) 錠剤成 分
量、mg／錠
有効成分（例、上記実施例１の塩） 350.0
アルギン酸 200.0
アルギン酸カルシウムおよびアンモニウム 40.0
でんぷん 54.0
乳 糖 75.0
ステアリン酸マグネシウム 2.2
721.2
ステアリン酸マグネシウムの全量とアルギン
酸カルシウムアンモニウムの半量を除いた全成
分を混合し、エタノールで顆粒化し、混合物を
140〓（60℃）で16時間乾燥した。乾燥した顆
粒化材料を次にアルギン酸カルシウムアンモニ
ウムの残りおよびステアリン酸マグネシウムと
よく混合し、打錠する。
(3) 静脈内注射液成 分
量、mg
有効成分（例、実施例１の化合物） 200
水 2000
防腐剤（例、クロロブタノール） 20
2220
以上に本発明を詳述したが、各種の変更および
均等物もしくは均等手段が当業者には明らかであ
り、本発明の範囲内で本発明の化合物、組成物お
よび方法にこれらを採用でき、したがつて本発明
は前出の特許請求の範囲の記載によりのみ制限さ
れるべきものであることは理解されよう。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel pharmaceutical uses and pharmaceutical compositions of certain 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and their esters. More specifically, the present invention reduces gastric acid secretion stimulated by secretagogues such as histamine, tetragastrin and food, thereby being useful in the prevention and treatment of peptic ulcers in humans and mammals. 4-amino-3-quinoline carboxylic acids and esters. Some of these compounds are new. The diuretic and antidepressant effects of certain 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acid esters and their 6-chloro derivatives have been described by JWHanifin in US Pat. No. 3470186 and J.Med.Chem., 1969, 12(6);
No. 1096-7. Kermack et al., J.Chem.Soc., 1951, 1389−
No. 92 discloses the preparation of 6-substituted-4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters thereof. Sen et al., J.Indian Chem.Soc., 34, 906
8 (1957) discloses 7-substituted-4-amino-3-quinolinecarboxylic acid amides. Elslager
et al., J.Med.Pharm.Chem.5, 546−58 (1962)
discloses the preparation of 4-anilino-7-chloro-3-quinolinecarboxylic acid and its ethyl ester. The antisecretory or anti-ulcer effects of 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters have not been disclosed prior to the present invention. Compounds useful in the inhibition of hydrochloric acid secretion and treatment of peptic ulcers in humans and mammals according to the present invention include:
4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters having the following general formula and pharmaceutically acceptable addition salts thereof. In the formula, R 1 is lower alkyl, O-lower alkyl, S-
selected from the group consisting of lower alkyl, and halogen; R 2 is phenyl and 1 to 2 groups selected from lower alkyl, O-lower alkyl, S-lower alkyl, halogen, hydroxy, and trifluoromethyl; selected from the group consisting of substituted phenyl; R 3 is selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl; n is 0, 1 or 2; When the 4-amino-3-quinolinecarboxylic acid ester of the present invention is administered orally, subcutaneously, intraperitoneally, intraduodenally, and intravenously, it has a secretion-suppressing effect of reducing the flow of gastric juice and hydrochloric acid in rats subjected to pyloric ligation. has been proven. It was also demonstrated to be effective in reducing ulcer formation in rats treated with pyloric ligation. Compounds of general formula () above have also been shown to reduce gastric acid secretion induced by, for example, histamine, tetragastrin and methacholine. Gastric acid secretion was also reduced in food-stimulated Heidenhain Pouch dogs. Therefore, an object of the present invention is to provide a compound of the above general formula (in which R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above) in an amount effective for reducing gastric acid. The object of the present invention is to provide a novel method for suppressing excessive gastric acid secretion in mammals including humans. Another purpose is to provide 4-amino-3- of the general formula ()
Quinoline carboxylic acid or ester compound (wherein R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above)
An object of the present invention is to provide a novel method for treating peptic ulcer formation in mammals, including humans, which comprises administering the following in an amount effective to prevent peptic ulcers. Yet another object is to provide new 4-amino-3-quinoline carboxylic acids and esters that are particularly effective in controlling gastric ulcers. Yet another object is to provide pharmaceutical compositions for achieving the above objects, comprising certain compounds of the invention and pharmaceutical carriers suitable for various routes of administration. Further objects and advantages of the invention will be apparent to those skilled in the art, and will become apparent from the following description of preferred embodiments of the invention. As used herein, "lower alkyl" includes straight chain and branched alkyl groups having 8 or fewer carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, isoamyl, hexyl. , heptyl, octyl, etc. Examples of "phenyl lower alkyl" groups are benzyl (phenylmethyl), alpha-methylbenzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, and the like. The compounds of the present invention are prepared from the appropriate 4-chloro-3-quinoline carboxylic acid ester as shown by the reaction scheme below. (wherein R 1 , R 2 and n are as defined above and R 3 is lower alkyl.) Compounds of general formula () are generally described by Kermack et al.
It is produced by chlorinating a suitable 4-hydroxy-3-quinolinecarboxylic acid ester with phosphorus oxychloride according to the method described in J.Chem.Soc.1951, p1389-92. The reaction formula is shown below. (In the formula, R 1 and n are as defined above, and R 3
is lower alkyl. ) Compounds in which R 3 is ethyl in the general formula () are:
A mixture of appropriately substituted aniline and diethyl ethoxymethylenemalonate is heated to form the intermediate anilinoacrylate as described in Price et al., J. Am. Chem. Soc. 68, 1204-8. , followed by ring closure in a high boiling solvent such as diphenyl oxide. This reaction is expressed by the following reaction formula. Acids of the present invention (R 3 =H) can be produced from esters (R 3 =lower alkyl) by conventional hydrolysis methods, and other esters of the present invention can be produced by conventional re-esterification methods. . Preferred compounds for their effectiveness in inhibiting gastric acid secretion and/or treating or preventing peptic ulcers in mammals, including humans, are compounds having the following general formula and pharmaceutically acceptable addition salts thereof. In the formula, R 1 is lower alkyl, O-lower alkyl, S-
lower alkyl or halogen; R 2 is phenyl or phenyl substituted with 1 to 2 groups selected from lower alkyl, O-lower alkyl, S-lower alkyl, halogen, hydroxy, and trifluoromethyl; and R 3 is hydrogen or lower alkyl. For example, 8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)
The effect of ethyl amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride on histamine-induced gastric acid secretion was 6-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3.
- At half the dose level compared to ethyl carboxylate
It was recognized that the efficacy was high by more than 43%. Using the method described in the paper by Price et al.
An ethyl 4-hydroxy-3-quinolinecarboxylate compound of the following general formula () was prepared from diethyl ethoxymethylenemalonate and aniline or a known aniline derivative. Ethyl 4-hydroxyquinoline-3-carboxylate (from aniline,
mp280-283℃); Ethyl 4-hydroxy-8-methoxy-3-quinolinecarboxylate (from 2-methoxyaniline,
mp243-246℃); Ethyl 4-hydroxy-8-ethoxy-3-quinolinecarboxylate (from 2-ethoxyaniline,
mp198-200℃); Ethyl 4-hydroxy-5,8-dimethoxy-3-quinolinecarboxylate (from 2,5-dimethoxyaniline, mp197-199.5℃); 4-hydroxy-8-methoxy-5-methyl-
Ethyl 3-quinolinecarboxylate (2-methoxy-
From 5-methylaniline, mp180-182℃); Ethyl 4-hydroxy-8-phenyl-3-quinolinecarboxylate (from 2-aminobiphenyl,
mp250-252.5℃); Ethyl 4-hydroxy-8-methyl-3-quinolinecarboxylate (from 2-methylaniline, m.
p.271-274℃); 4-hydroxy-8-trifluoromethyl-3
-Ethyl quinolinecarboxylate (from 2-trifluoromethylaniline, mp211-213.5°C); Ethyl 4-hydroxy-8-methylthio-3-quinolinecarboxylate (from 2-methylthioaniline, mp201-204°C); 4-hydroxy Ethyl -8-chloro-3-quinolinecarboxylate (from 2-chloroaniline, m.
p.255-259℃); Ethyl 4-hydroxy-6,8-dimethyl-3-quinolinecarboxylate (from 2,4-dimethylaniline); Ethyl 4-hydroxy-6-methoxy-3-quinolinecarboxylate (from 2,4-dimethylaniline); - from methoxyaniline,
mp283-287℃); Ethyl 4-hydroxy-8-cyano-3-quinolinecarboxylate (from 2-cyanoaniline, m.p.
p.234-236℃); Ethyl 4-hydroxy-7-methoxy-3-quinolinecarboxylate (from 3-methoxyaniline,
mp 280-2825°C); ethyl 4-hydroxy-8-dimethylamino-3-quinolinecarboxylate (from 2-dimethylaminoaniline, mp 176-180°C). The following Preparation Example 1 shows the 4-
The synthetic method used to produce the chloro compound is illustrated. Production Example 1 Ethyl 4-chloro-8-methoxy-3-quinolinecarboxylate 4-hydroxy-8-methoxyquinoline-3-
A stirred mixture of 66.63 g (0.269 mol) of ethyl carboxylate and phosphorus oxychloride (350 ml) was heated until all solids had dissolved, then 2
Heat to reflux temperature for an hour. After cooling to below 100°C, the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residual oil was dissolved in 100ml of acetone and the solution was poured onto ice water (800ml). The resulting mixture was neutralized with 6N sodium hydroxide solution and the solid product was in turn
Extracted with 450ml, 250ml and 100ml methylene chloride. The combined extracts were washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to yield 68.16 g of crude product. The crude product was dissolved in 500 ml of hot toluene and a small amount of insoluble material was removed separately. The toluene solution was passed through a bed of 250 g florisil followed by 2 toluene and 4 parts chloroform through the bed. Concentrate the purified solution to obtain 64.17g of oil (89%)
I got it. This crystallized on cooling to an off-white solid. The melting point of this solid is 75−77
It was warm at ℃. Analytical value: C 13 H 12 NO 3 Cl Calculated value: C, 58.77; H, 4.55; N, 5.27 Actual value: C, 58.58; H, 4.61; N, 5.33 Production Examples 2 to 15 Using the method of Production Example 1 Starting from the appropriate 4-hydroxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl compound of general formula () listed above, the following 4-
An ethyl chloroquinoline-3-carboxylate compound was prepared and used as received. (2) Ethyl 4-chloro-3-quinolinecarboxylate (3) Ethyl 4-chloro-8-ethoxy-3-quinolinecarboxylate (4) Ethyl 4-chloro-5,8-dimethoxy-3-quinolinecarboxylate ( 5) 4-chloro-8-methoxy-5-methyl-3
-Ethyl quinolinecarboxylate (6) Ethyl 4-chloro-8-phenyl-3-quinolinecarboxylate (7) Ethyl 4-chloro-8-methyl-3-quinolinecarboxylate (8) 4-chloro-8-trifluoro Methyl-3-
Ethyl quinolinecarboxylate (9) Ethyl 4-chloro-8-methylthio-3-quinolinecarboxylate (10) Ethyl 4,8-dichloro-3-quinolinecarboxylate (11) 4-chloro-6,8-dimethyl-3 -Ethyl quinolinecarboxylate (12) Ethyl 4-chloro-6-methoxy-3-quinolinecarboxylate (13) Ethyl 4-chloro-8-cyano-3-quinolinecarboxylate (14) 4-chloro-7-methoxy- Ethyl 3-quinolinecarboxylate (15) 4-chloro-8-(dimethylamino)-3-
Ethyl Quinoline Carboxylate A general method for preparing esters of general formula (R 3 =lower alkyl) of the present invention is to prepare a suitable 4- The method consists of reacting a chloro-3-quinolinecarboxylic acid ester with a suitable amine, monitoring the reaction by thin layer chromatography, and completing the reaction by varying the temperature and time. In some cases, the reactant amine may be used as a reaction solvent. Various solvents are used for recrystallization. To prepare the free base from a salt, the salt is dissolved, a base such as sodium hydroxide is added, and the free base is extracted into a suitable organic solvent. To prepare acid addition salts, the free base is mixed with an alcoholic solution of an acid, such as phosphoric acid or sulfuric acid. What has been set forth above is a general description of the method of making the esters of the present invention. Examples 1 and 2 below illustrate the preparation of this ester compound. Example 3~
Esters of 71 and 74-80 were also prepared by reacting the appropriate amine with the appropriate ethyl 4-chloro-3-quinolinecarboxylate selected from Preparations 1-15. Examples 81-84 and 89 illustrate the preparation of esters where R 3 is lower alkyl, lower alkyl dimethylamino, lower alkyl lower alkoxy or allyl by re-esterification of esters where R 3 is lower alkyl. The production of acids (R 3 = H) and acid salts of general formula () is shown in Example 72, which is an example of hydrolyzing an ester to an acid.
73. Metal salts of acids, such as alkali metal salts, can also be prepared by conventional methods of reaction with an alkali metal base and isolation of the salt. Example
85-88 further illustrate the conversion of the esters of the present invention from the free base to their acid addition salts. The physical data and analytical values obtained are in Tables 1 and 2. However, the presentation of examples should not be considered as a limitation on the scope of the compounds of the invention represented by general formula (). Example 1 Ethyl 8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride 5.31 g (19.98 mmol) of ethyl 4-chloro-8-methoxy-3-quinolinecarboxylate was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran. 2.15 o-toluidine dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran.
g (20.06 mmol) was added. The resulting solution was stirred at 60° C. for 18 hours while removing water. The yellow solid precipitate was separated and washed with isopropyl ether. Yield 7.13g (95.7%). The product was recrystallized three times from methylene chloride/ethyl acetate, mp 191-193.5°C. Analytical value : C20H21ClN2O3 Calculated value : C, 64.43; H, 5.68; N, 7.51 Actual value: C, 64.36; H, 5.65; N, 7.62 Example 2 4-(phenylamino)-8- Ethyl methoxy-3-quinolinecarboxylate A solution of 6.0 g (22.5 mmol) of ethyl 4-chloro-8-methoxy-3-quinolinecarboxylate dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran was added with 2.3 g (24.8 mmol) of aniline dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran.
mmol) was added. After the resulting solution was briefly warmed and left to stand for 10 minutes, a yellow solid began to precipitate. This mixture was kept at room temperature for 18 hours.
The solvent was evaporated on a rotary evaporator. 200 residue
ml of methanol and the pH was made slightly basic (PH8) with sodium bicarbonate. Addition of 700 ml of water produced an oil. This solidified and further solid crystallized after standing. Separate the precipitated solid,
Air drying yielded 6.9 g (95%) of crude product. This solid was dissolved in 300 ml of hot isooctane and the solution was treated with activated charcoal and filtered. The amount of liquid is 150
Concentrated to ml. After cooling, pale yellow needle-shaped crystals separated. Yield 6.5g (89%); mp120-121℃. Analytical value : C19H18N2O3 Calculated value: C, 70.79 ; H, 5.63; N, 8.69 Actual value: C, 70.91; H, 5.65; N, 8.77 Examples 3 to 71 3 8-methoxy-4 -Ethyl [(2-methoxyphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate; by neutralization in Example 1. 4 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)
Amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl sulfate (1:1); from Example 3 and sulfuric acid. 5 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)
Amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl phosphate (1:1); from Example 3 and phosphoric acid. 6 8-methoxy-4-(phenylamino)-3-
Ethyl quinolinecarboxylate hydrochloride; from Production Example 1 and aniline. 7 8-Methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Production Example 1 and o-anisidine. 8 8-Methoxy-4-[(2-methylthiophenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Production Example 1 and 2-methylthioaniline. 9 4-[(2-chlorophenyl)amino]-8-
Methoxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Production Example 1 and 2-chloroaniline. 10 4-[(2-cyanophenyl)amino]-8-
Methoxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride: From Production Example 1 and 2-aminobenzonitrile. 11 Ethyl 4-[(2-trifluoromethylphenyl)amino]-8-methoxy-3-quinolinecarboxylate hydrochloride; from Production Example 1 and 2-trifluoromethylaniline. 12 4-{[(2-(aminocarbonyl)phenyl]
amino}-8-methoxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl monohydrochloride ethanol (5:2);
From Production Example 1 and anthranilamide. 13 4-[(2-fluorophenyl)amino]-8
-Methoxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Production Example 1 and 2-fluoroaniline. 14 [4-[(2-acetylphenyl)amino]-
Ethyl 8-methoxy-3-quinolinecarboxylate hydrochloride; from Production Example 1 and 2'-aminoacetophenone. 15 4-(Butylamino)-8-methoxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; Production examples 1 and n
- from butylamine. 16 8-methoxy-4-[(3-methylphenyl)
Amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride monohydrate; from Production Example 1 and m-toluidine. 17 8-Methoxy-4-[(4-methylphenyl)
Amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride monohydrate; from Production Example 1 and p-toluidine. 18 Ethyl 8-methoxy-4-{[(2-methoxyphenyl)methyl]amino}-3-quinolinecarboxylate; From Production Example 1 and 2-methoxybenzylamine. 19 Ethyl 8-methoxy-4-[(2,6-dimethylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate; from Production Example 1 and 2,6-dimethylaniline. 20 8-Methoxy-4-[(2,6-dimethylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrobromide: From Example 19 and HBr. 21 8-Methoxy-4-[(1-phenylethyl)
Ethyl amino]-3-quinolinecarboxylate monohydrate; from Production Example 1 and α-methylbenzylamine. 22 4-[(2-chloro-5-methoxyphenyl)
Amino]-8-methoxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrobromide: From Preparation Example 1 and 2-chloro-5-methoxyaniline. 23 Ethyl 8-methoxy-4-[(3-methylthiophenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate; from Production Example 1 and 3-methylmercaptoaniline. 24 4-Benzylamino-8-methoxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl phosphate (1:1) methanolate (1:1): From Preparation Example 1 and benzylamine. 25 Ethyl 8-methoxy-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate; from Production Example 1 and 2,4-dimethoxyaniline. 26 4-[(2-ethoxyphenyl)amino]-8
-Methoxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Production Example 1 and 2-ethoxyaniline. 27 Ethyl 8-methoxy-4-[4-methoxy-2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate; from Production Example 1 and 2-methyl-4-methoxyaniline. 28 4-[(2-ethylphenyl)amino]-8-
Ethyl methoxy-3-quinolinecarboxylate; from Production Example 1 and 2-ethylaniline. 29 4-[(2-ethylphenyl)amino]-8-
Methoxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl phosphate (1:2); from Example 28 and phosphoric anhydride. 30 4-[(2-ethylphenyl)amino]-8-
Methoxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl sulfate (1:1); from Example 28 and H2SO4 alcoholic solution. 31 4-[(2,6-dichlorophenyl)amino]
Ethyl -8-methoxy-3-quinolinecarboxylate; from Production Example 1 and 2,6-dichloroaniline. 32 Ethyl 8-methoxy-4-[(2-methyl-5-nitrophenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate: From Preparation Example 1 and 2-methyl-5-nitroaniline. 33 8-methoxy-4-{[(2-methylphenyl)
Methyl]amino}-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride ethanol (2:1): From Preparation Example 1 and o-methylbenzylamine, ethanol and hydrochloric acid. 34 8-ethoxy-4-[(2-methylphenyl)
Amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Production Example 3 and o-toluidine. 35 8-ethoxy-4-[(2-trifluoromethylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrobromide from Preparation Example 3 and o-trifluoromethylaniline. 36 Ethyl 8-ethoxy-4-[(2-methoxyphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride; from Preparation Example 3 and o-anisidine. 37 8-Ethoxy-4-[(2-methylthiophenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl phosphate (1:1): From Preparation Example 3 and methylthioaniline and H3PO4 alcoholic solution. 38 5,8-dimethoxy-4-(phenylamino)
-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride hemihydrate; from Production Example 4 and aniline. 39 Ethyl 5,8-dimethoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate; from Preparation Example 4 and o-toluidine. 40 7-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)
Amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Preparation Example 14 and o-toluidine. 41 4-(phenylamino)-6-methoxy-3-
Ethyl quinolinecarboxylate; from Preparation Example 12 and aniline. 42 6-methoxy-4-[(2-methylphenyl)
Ethyl amino]-3-quinolinecarboxylate; from Preparation Example 12 and o-toluidine. 43 Ethyl 8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)amino]-5-methyl-3-quinolinecarboxylate dihydrochloride; from Preparation Example 5 and o-anisidine. 44 8-Methoxy-5-methyl-4-[(2-methylthiophenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl phosphate (2:3); from Preparation Example 5 and 2-methylthioaniline. 45 Ethyl 8-methoxy-5-methyl-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate: From Preparation Example 5 and o-toluidine. 46 4-[(2-methylphenyl)amino]-8-
Ethyl trifluoromethyl-3-quinolinecarboxylate; from Production Example 8 and o-toluidine. 47 4-[(2-methylphenyl)amino]-8-
Ethyl methylthio-3-quinolinecarboxylate;
From Production Example 9 and o-toluidine. 48 4-[(2-methoxyphenyl)amino]-8
-Methylthio-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Production Example 9 and o-anisidine. 49 Ethyl 8-methylthio-4-[(2-methylthiophenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate; from Production Example 9 and 2-methylthioaniline. 50 Ethyl 8-methyl-4-[(2-methylthiophenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride; from Preparation Example 7 and 2-methylthioaniline. 51 4-[(2-methoxyphenyl)amino]-8
-Methyl-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Preparation Example 7 and o-anidine. 52 8-Methyl-4-[(2-methylphenyl)methyl]amino-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrobromide; from Preparation Example 7 and 2-methylbenzylamine. 53 8-chloro-4-[(2-methoxyphenyl)
Amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Preparation Example 10 and o-anisidine. 54 ethyl 8-cyano-4-[(2-methylphenyl)amino-3-quinolinecarboxylate hydrochloride;
From Production Example 13 and o-toluidine. 55 4-(phenylamino)-8-phenyl-3-
Ethyl quinolinecarboxylate; from Production Example 6 and aniline. 56 4-[(2-carboxyphenyl)amino]-
Ethyl 8-phenyl-3-quinolinecarboxylate hydrochloride hemihydrate: From Preparation Example 6 and 2-aminobenzoic acid. 57 Ethyl 4-benzylamino-8-phenyl-3-quinolinecarboxylate; from Preparation Example 6 and benzylamine. 58 4-(phenylamino)-6,8-dimethyl-
Ethyl 3-quinolinecarboxylate; from Production Example 11 and aniline. 59 Ethyl 4-(phenylamino)-3-quinolinecarboxylate; from Preparation Example 2 and aniline. 60 Ethyl 4-(phenylamino)-3-quinolinecarboxylate hydrochloride: From Preparation Example 2 and aniline. 61 4-Benzylamino-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride: From Preparation Example 2 and benzylamine. 62 4-[(2-methylphenyl)amino]-3-
Ethyl quinolinecarboxylate hydrochloride; from Production Example 2 and o-toluidine. 63 4-[(2-Trifluoromethylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Production Example 2 and 2-trifluoromethylaniline. 64 4-[(2-methoxyphenyl)amino]-3
-Quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; Production example 2
and o-anisidine. 65 4-[(2-methylthiophenyl)amino]-
Ethyl 3-quinolinecarboxylate hydrochloride; from Production Example 2 and 2-methylthioaniline. 66 4-[(4-methoxy-2-methylphenyl)
Amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Production Example 2 and 2-methyl-4-methoxyaniline. 67 4-[2-chlorophenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; Production examples 2 and 2
- from chloroaniline. 68 8-(dimethylamino)-4-(phenylamino)-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride;
From Example 15 and aniline. 69 Ethyl 8-(dimethylamino)-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate; from Preparation Example 15 and o-toluidine. 70 Ethyl 8-cyano-4-(phenylamino)-3-quinolinecarboxylate; from Preparation Example 13 and aniline. 71 4-[(2-hydroxyphenyl)amino]-
Ethyl 8-methoxy-3-quinolinecarboxylate; from Production Example 1 and o-hydroxyaniline. Example 72 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid Ethyl 8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate 15.00 g
(0.0445 mol), 100 ml of 3N sodium hydroxide solution and 100 ml of ethanol at room temperature.
Stirred for 16 hours. The mixture was diluted with 300ml of water and acidified to PH6.8 with 6N hydrochloric acid. The precipitate was separated, washed sequentially with water and acetone, and air-dried for about 1.5 hours. The solid yield was 13.41 g (98%),
mp272℃ (decomposed). Analytical value : C18H16N2O3 Calculated value: C, 70.12 ; H, 5.23; N, 9.09 Actual value: C, 70.10; H, 5.27; N, 9.09 Example 73 8-Methoxy-4-[( 2-Methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic hydrochloride A portion of 4.35 g of 8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-8-quinolinecarboxylic acid obtained in Example 72 was added to 100 ml of hot anhydride. It was crushed with ethanol. After cooling, the solid was separated and air-dried to give a weight of 3.87 g. This solid was resuspended in 25 ml of absolute ethanol and excess hydrogen chloride in ether was added. A clear solution was obtained. When isopropyl ether is added, a yellow precipitate is deposited,
Separately, by recrystallizing from absolute ethanol/isopropyl ether, 3.14 g
A solid, mp 257°C (decomposed) was obtained. Analytical value : C18H17N2O3Cl Calculated value : C, 62.70; H, 4.97; N , 8.12 Actual value: C, 62.53; H, 4.93; N, 8.18 Examples 74-80 74 8-Methyl- Ethyl 4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride; from Production Example 7 and o-toluidine. 75 Ethyl 8-methoxy-4-{[2-(1-methylethyl)phenyl]amino}-3-quinolinecarboxylate: From Preparation Example 1 and o-isopropylaniline. 76 Ethyl 8-chloro-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate; from Preparation Example 10 and o-toluidine. 77 [(2-chloro-6-methylphenyl)amino]-8-methoxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride; from Production Example 1 and 2-chloro-6-methylaniline. 78 8-Methoxy-4-[(2,3-dimethylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl monosulfate; from Production Example 1 and 2,3-dimethylaniline. 79 8-methoxy-4-[(2-nitrophenyl)
Ethyl amino]-3-quinolinecarboxylate; from Production Example 1 and 2-nitroaniline. 80 8-methoxy-4-[(2-nitrophenyl)
Amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ethyl sulfate (1:1) Ethanol (1:
1); From Example 79 and concentrated sulfuric acid in absolute ethanol. Example 81 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid 1-methylethyl ester hydrochloride monohydrate Two sodium pellets were added to 150 ml of dry 2-propanol, followed by dry 2-propanol
5.38 g (15.99 mmol) of ethyl 8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate dissolved in 50 ml was added. The resulting solution was stirred and refluxed for 6 hours while removing water, during which time 120 ml of the effluent was collected in a Dean-Stark trap and discarded. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in 50ml of 2.9M hydrochloric acid to which 100ml of water was added. Adjust the solution to pH 8 with 1M aqueous sodium bicarbonate solution, and add the separated oil to each
Three 100 ml methylene chloride extracts were dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent yielded 4.60 g (82%) of the free base of the target compound, mp120
−122°C (after recrystallization from acetone/hexane). The free base was dissolved in isopropyl ether and to this was added an ethereal solution of hydrogen chloride. The solvent was evaporated and the residue was recrystallized from methylene chloride/acetone to give the title compound as a yellow crystalline solid, mp 140-143<0>C. Example 82 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid 2-methoxyethyl ester Following the method of Example 81, the compound of Example 3 was reconstituted with 2-methoxyethanol. Esterification gave the above compound. Example 83 8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid 2-(dimethylamino)ethyl ester by a method similar to that described in Example 81, but with sodium ethoxide catalyst. The compound of Example 3 was re-esterified with 2-dimethylaminoethanol using toluene solvent to obtain the above compound. Example 84 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid 3-(dimethylamino)propyl ester By a method similar to that described in Example 81, but replacing the solvent with toluene. Then, the compound of Example 3 was re-esterified with 3-dimethylamino-1-propanol. Example 85 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid 2-(dimethylamino)ethyl ester fumarate (1:
1.5) This compound was prepared from the compound of Example 83 and fumaric acid. Example 86 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid 3-(dimethylamino)propyl ester, dihydrochloride, monohydrate This compound was chlorinated with the compound of Example 84. Prepared from hydrogen ether solution. Example 87 8-Methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ethanesulfonate (1:1) This compound was mixed with the compound of Example 3 and ethanesulfonic acid in absolute ethanol. Manufactured from. Example 88 Ethyl 8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate 2-
Hydroxyethanesulfonate (1:1) This compound was prepared from the compound of Example 3 and 2-hydroxyethylsulfonic acid in absolute ethanol. Example 89 Allyl 8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate In a similar manner to Example 81, using allyl alcohol instead of 2-propanol, the above compound was obtained. It will be done. [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] Pharmacological test The action of 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids, which opposes the effects of agonists such as histamine, is histamine H 2 -receptor antagonism. Although this invention is not dependent on an explanation of the mechanism by which the effect of the agonist is neutralized, Pharmacological tests were conducted as follows. Histamine, dymaprit,
Effect of 4-amino-3-quinolinecarboxylic acid and its esters on gastric acid secretion induced by tetragastrin and methacholine Female Sprague-Dawley rats weighing 150-250 g were kept in individual mesh-bottomed cages with access to water. Animals were fasted overnight with ad libitum feeding. Animals: 50% of the dose of 0.25ml/100g (body weight)
Anesthetized using urethane (ethyl carbamate) solution intramuscularly. grosse and schild,
Ghosh and Schild, Brit. J. Pharmacol. (1958)
Luminally perfused stomachs of anesthetized rats were used according to the method of 13, 54-61. A cannula with a PE-50 tube was inserted into both jugular veins, and a cannula with a uniform PE-240 tube 2 cm in length was inserted into the trachea. A midline incision is made to expose the stomach and duodenum, then a lip-removed infant feeding tube (8 French) is passed into the esophagus with the opening proximal to the cardiac sphincter. did. The tube was secured by ligating it around the esophagus in the cervical region. Glass cannula (inner diameter 3 mm, outer diameter 5
mm, length 5 cm) was passed into the stomach through an opening made in the duodenum. The tube was sewn by ligating around the duodenum and pyloric sphincter. This tube was then exposed outside the body through a puncture wound in the side passage. The animal was closed with several continuous sutures. 0.5ml/stomach via infant feeding tube
Deionized water kept at 37℃ (PH6.0 ~
7.0) was continuously perfused. Irrigation fluid was directed into a small chamber near the rat where PH was monitored by a small combination electrode and recorded on a strip chart recorder. The perfusate was collected using an automatic sampling device with 5 ml samples taken every 10 minutes. Gastric acid secretion was stimulated by constant intravenous perfusion with one of the following agonists: Dimaprit, a specific H2 agonist (0.7 μmol/Kg/min); tetragastrin (2 ×10 −3 μmol/Kg/min); and methacholine chloride (0.1 μmol/Kg/min). When the pH of the effluent perfusate reached 3.0-2.5, the test drug was administered intravenously or intraduodenally at a dose of 0.3, 0.9, 2.7 or 8.1 mol/Kg. HCl secretion was measured every 10 minutes using the Radiometer TTA-61 automatic pipetting titration system, and the pH
It was determined by potentiometric titration to an end point of 7.0. Changes in gastric acid secretion were determined by comparing pre-drug administration sample titration values and post-drug administration sample titration values that reflected the maximum decrease in gastric acid secretion. Statistical analysis was performed by "Student's t-test" for significant differences. The various compounds of Examples measured by the above method showed that histamine (perfusion) was detected in anesthetized rats.
The effects on induced gastric acid secretion are shown in Table 3. [Table] [Table] The compound of Example 1 was further subjected to dose-related studies for various agents stimulating gastric acid secretion in anesthetized rats. Results demonstrating the effectiveness of the compounds of Examples 1 and 73 in reducing histamine-induced gastric acid secretion are presented in the fourth section.
Shown in the table. TABLE The data in Table 5 demonstrate that the compound of Example 1 is highly effective in inhibiting dymaprit-induced gastric acid secretion. Table: Tetragastrin-stimulated gastric acid secretion was inhibited by the compound of Example 1 in a dose-related manner as shown in Table 6. Table 7 As shown in Table 7, the compound of Example 1 showed significant inhibition of methacholine-induced gastric acid secretion. [Table] Suppressing activity of gastric acid secretion in pylorus-ligated rats Female Sprague-Dawley rats weighing 130 to 180 g were fasted for 24 hours in individual mesh-bottomed cages with water available ad libitum. Animals were assigned to groups of 6 rats per drug treatment group and 8 rats per control group. 6.25 at the time of pyloric ligation in each group;
12.5; 25.0 and 50.0mg/Kg (0.2ml/100g body weight)
A dose of the study drug was injected intraduodenally. Rats administered deionized water (2 ml/Kg) were used as controls. Four hours after ligation, the rats were sacrificed, the stomach was removed, and the gastric juice was collected and its volume was measured.
Total hydrochloric acid secretion was measured by potentiometric titration to an end point of PH 7.0 using a Radiometer TTA-61 automatic pipetting titration system. Statistical analysis was performed using the "Student's t-test" for significance. The effect of suppressing gastric acid secretion on basal secretion in pyloric-ligated rats by the compound of Example 1 administered into the duodenum was evaluated in the 8th experiment.
Shown in the table. These data show significant inhibition at 50 mg/Kg. A comparison of various routes of administration is shown in Table 9. A significant decrease in secretion occurred at the 25 mg/Kg dose by all routes of administration. [Table] 1. The compound was administered into the duodenum at the time of pylorus ligation.
2 p-values indicate significance from control.
Table: Antigastric ulcer activity in pyloric-ligated rats Female Sprague-Dawley rats weighing 175-234 g were fasted for 48 hours in individual mesh-bottomed cages with water available ad libitum. Animals were assigned to groups of 6 rats each. Group 2 consisted of control animals. In two separate trials, each group received an intraduodenal injection of the compound of Example 1 after 8 hours.
Rats administered saline (2 mg/Kg) were used as controls. Rats were sacrificed 19 hours after ligation, and the stomachs were removed, dissected, washed with water, and placed flat on a cardboard sheet. Any evaluation system that takes into account both the occurrence and extent of ulceration (ulcer index)
The stomach was evaluated for ulceration using Maximum ulceration was scored as 200 points, with an additional 20 points each for death and perforation. Statistical analysis was performed using the "Student's t-test" for significance. Table 10 shows the anti-gastric ulcer effect. [Table] Heidenhain pouch
Food-stimulated gastric acid secretion in dogs Heidenhain small stomach dogs were fasted for 24 hours, placed in a restraining stock, and then fed 200 g of commercially available canned dog food. Small stomach contents 30
Samples were taken every minute for 4 hours. Intravenous administration: Two hours after feeding, the test compound was perfused for 5 minutes via the jugular vein. Two more gastric samples
Time was taken. The results after intravenous administration of the compound of Example 1 are shown in Table 11. Oral administration: Thirty minutes after feeding (200 g), the test compound was orally administered to Heidenhain small stomach dogs via gelatin capsules. Intragastric samples were collected for a total of 4 hours and titrated to pH 7 using the Radiometer TTA automatic titration system. Statistical analysis was carried out using a "Student's t-test" for significance at a dose of 32.4 μmol/Kg, and a significant inhibition of gastric acid secretion from the small stomach was observed for the compound of Example 1.
The results are shown in Table 12. [Table] [Table] [Table] 1. Suppression rate % calculated from the control gastric acid secretion plateau and the maximum suppression value after drug administration.
Acute Toxicity 1 Acute Toxicity of the Compound of Example 1 The compound of Example 1, namely 8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino], was tested in fully grown rats, rabbits and dogs, respectively.
When various amounts of -3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride were administered and the LD 50 was determined, the results shown in Table 13 were obtained. [Table] 2 Acute toxicity of the compound of Example 75 The compound of Example 75, namely 8-methoxy-4-{[2-(1-methylethyl)phenyl], was tested in fully grown rats and rabbits, respectively.
Various amounts of ethyl amino}-3-quinolinecarboxylate were administered daily to determine the minimum lethal dose, and the results shown in Table 14 were obtained. [Table] The effective amount of the compound of the present invention represented by the general formula () is administered for therapeutic purposes related to the inhibition of histamine-stimulated acid release, suppression of peptic ulcer disease, or eradication of peptic ulcer disease in mammals including humans. for example, solutions, emulsions, suspensions, pills, troches, lozenges, pellets, etc., in conventional pharmaceutical forms, such as solutions, emulsions, suspensions, pills, troches, lozenges, pellets, in pharmaceutically acceptable carriers, etc.
It can be administered to living animals orally in the form of capsules or the like, or parenterally in the form of sterile solutions or mixtures. The pharmaceutical carrier used may be, for example, solid or liquid. Examples of solid carriers are lactose, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic,
Examples of liquid carriers are magnesium stearate, stearic acid, etc., syrup, peanut oil, olive oil, water or any parenterally acceptable liquid. Although the active substances of the invention are effective in very small doses for the treatment of mild gastric gland irritation or for administration to light patients, the unit dose is usually 2 times per patient.
It would contain an amount of active ingredient to provide ~6 mg/Kg. The unit dose may be in the range of 100-500 mg of active ingredient, with 200-500 mg being preferred for adults. It is preferable to administer the same amount of the active ingredient once to four times a day. The daily dose is approx.
The range is 100-1200 mg, with amounts of about 300-900 mg/day being particularly preferred. It is only necessary that the active ingredients constitute an effective amount, so that a suitable effective dose will be obtained in harmony with the dosage form employed. Of course, the exact individual dose as well as the daily dose will be determined according to standard medical principles under the direction of a physician or veterinarian. The formulations below are representative examples. (1) Capsule ingredient amount , mg active ingredient (e.g., compound of Example 1, i.e. 8
-methoxy-4-(2-methylphenyl)amino-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrochloride)
200 Cane sugar 100 Starch 30 Talc 5 Stearic acid 3 338 After mixing, fill into gelatin capsules. (2) Tablet component amount , mg/tablet active ingredient (e.g., salt of Example 1 above) 350.0 Alginic acid 200.0 Calcium and ammonium alginate 40.0 Starch 54.0 Lactose 75.0 Magnesium stearate 2.2 721.2 Total amount of magnesium stearate and calcium ammonium alginate Mix all the ingredients except half of the ingredients, granulate with ethanol, and make the mixture.
It was dried at 140°C (60°C) for 16 hours. The dry granulated material is then mixed well with the remainder of the calcium ammonium alginate and magnesium stearate and compressed into tablets. (3) Intravenous injection component amount , mg Active ingredient (e.g., compound of Example 1) 200 Water 2000 Preservative (e.g., chlorobutanol) 20 2220 Although the present invention has been described in detail above, various changes and modifications may be made. Equivalents or equivalent means will be apparent to those skilled in the art and may be employed in the compounds, compositions and methods of the invention within the scope of the invention, and the invention therefore encompasses the claims set forth below. It will be understood that this is to be limited only by.
Claims (1)
低級アルキル、およびハロゲンよりなる群から選
ばれ； R2はフエニル、並びに低級アルキル、Ｏ−低
級アルキル、Ｓ−低級アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、およびトリフルオロメチルから選ばれた
１〜２個の基で置換されたフエニルよりなる群か
ら選ばれ； R3は水素および低級アルキルよりなる群から
選ばれ； ｎは０、１または２である） の化合物またはその薬学的に許容される付加塩か
らなる胃酸分泌抑制剤。 ２ 一般式 （式中、R1、R2およびR3は請求項１に定義のと
おりである）の化合物又はその薬学的に許容され
る付加塩からなる請求項１記載の胃酸分泌抑制
剤。 ３ 該化合物が８−メトキシ−４−［（２−メチル
フエニル）アミノ］−３−キノリンカルボン酸エ
チルである請求項１記載の胃酸分泌抑制剤。 ４ 該化合物が８−メトキシ−４−［（２−メチル
フエニル）アミノ］−３−キノリンカルボン酸エ
チル塩酸塩である請求項１記載の胃酸分泌抑制
剤。 ５ 該化合物が８−メトキシ−４−［（２−メトキ
シフエニル）アミノ］−３−キノリンカルボン酸
エチルである請求項１記載の胃酸分泌抑制剤。 ６ 該化合物が８−メトキシ−４−［（２−メトキ
シフエニル）アミノ］−３−キノリンカルボン酸
エチル塩酸塩である請求項１記載の胃酸分泌抑制
剤。 ７ 該化合物が８−メトキシ−４−［（２−メチル
チオフエニル）アミノ］−３−キノリンカルボン
酸エチルである請求項１記載の胃酸分泌抑制剤。 ８ 該化合物が８−メトキシ−４−［（２−メチル
チオフエニル）アミノ］−３−キノリンカルボン
酸エチル塩酸塩である請求項１記載の胃酸分泌抑
制剤。 ９ 該化合物が８−メトキシ−４−［（２−トリフ
ルオロメチルフエニル）アミノ］−３−キノリン
カルボン酸エチルである請求項１記載の胃酸分泌
抑制剤。 １０ 該化合物が８−メトキシ−４−［（２−トリ
フルオロメチルフエニル）アミノ］−３−キノリ
ンカルボン酸エチル塩酸塩である請求項１記載の
胃酸分泌抑制剤。 １１ 該化合物が４−［（２−エトキシフエニル）
アミノ］−８−メトキシ−３−キノリンカルボン
酸エチルである請求項１記載の胃酸分泌抑制剤。 １２ 該化合物が４−［（２−エトキシフエニル）
アミノ］−８−メトキシ−３−キノリンカルボン
酸エチル塩酸塩である請求項１記載の胃酸分泌抑
制剤。 １３ 該化合物が４−［（２−エチルフエニル）ア
ミノ］−８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸
エチルである請求項１記載の胃酸分泌抑制剤。 １４ 該化合物が４−［（２−エチルフエニル）ア
ミノ］−８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸
エチル・リン酸塩（１：２）である請求項１記載
の胃酸分泌抑制剤。 １５ 該化合物が４−［（２，６−ジクロロフエニ
ル）アミノ］−８−メトキシ−３−キノリンカル
ボン酸エチルである請求項１記載の胃酸分泌抑制
剤。 １６ 該化合物が８−エトキシ−４−［（２−メチ
ルフエニル）アミノ］−３−キノリンカルボン酸
エチルである請求項１記載の胃酸分泌抑制剤。 １７ 該化合物が８−エトキシ−４−［（２−メチ
ルフエニル）アミノ］−３−キノリンカルボン酸
エチル塩酸塩である請求項１記載の胃酸分泌抑制
剤。 １８ 該化合物が８−エトキシ−４−［（２−メト
キシフエニル）アミノ］−３−キノリンカルボン
酸エチルである請求項１記載の胃酸分泌抑制剤。 １９ 該化合物が８−エトキシ−４−［（２−メト
キシフエニル）アミノ］−３−キノリンカルボン
酸エチル塩酸塩である請求項１記載の胃酸分泌抑
制剤。 ２０ 該化合物が８−メトキシ−４−［（２−メト
キシフエニル）アミノ］−５−メチル−３−キノ
リンカルボン酸エチルである請求項１記載の胃酸
分泌抑制剤。 ２１ 該化合物が８−メトキシ−４−［（２−メト
キシフエニル）アミノ］−５−メチル−３−キノ
リンカルボン酸エチル・二塩酸塩である請求項１
記載の胃酸分泌抑制剤。 ２２ 該化合物が４−［（２−メトキシフエニル）
アミノ］−８−メチル−３−キノリンカルボン酸
エチルである請求項１記載の胃酸分泌抑制剤。 ２３ 該化合物が４−［（２−メトキシフエニル）
アミノ］−８−メチル−３−キノリンカルボン酸
エチル塩酸塩である請求項１記載の胃酸分泌抑制
剤。 ２４ 該化合物が４−［（２−メトキシフエニル）
アミノ］−３−キノリンカルボン酸エチルである
請求項１記載の胃酸分泌抑制剤。 ２５ 該化合物が４−［（２−メトキシフエニル）
アミノ］−３−キノリンカルボン酸エチル塩酸塩
である請求項１記載の胃酸分泌抑制剤。 ２６ 該化合物が４−［（２−メチルチオフエニ
ル）アミノ］−３−キノリンカルボン酸エチルで
ある請求項１記載の胃酸分泌抑制剤。 ２７ 該化合物が４−［（２−メチルチオフエニ
ル）アミノ］−３−キノリンカルボン酸エチル塩
酸塩である請求項１記載の胃酸分泌抑制剤。 ２８ 該化合物が８−メトキシ−４−［（２，６−
ジメチルフエニル）アミノ］−３−キノリンカル
ボン酸エチルである請求項１記載の胃酸分泌抑制
剤。 ２９ 該化合物が８−メトキシ−４−［（２，６−
ジメチルフエニル）アミノ］−３−キノリンカル
ボン酸エチル臭化水素酸塩である請求項１記載の
胃酸分泌抑制剤。[Claims] 1. General formula (In the formula, R 1 is lower alkyl, O-lower alkyl, S-
selected from the group consisting of lower alkyl, and halogen; R 2 is phenyl and 1 to 2 groups selected from lower alkyl, O-lower alkyl, S-lower alkyl, halogen, hydroxy, and trifluoromethyl; R3 is selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl; n is 0, 1 or 2) or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof. Secretion inhibitor. 2 General formula The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, which comprises a compound of the formula (wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined in claim 1) or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof. 3. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate. 4. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride. 5. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate. 6. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride. 7. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-methoxy-4-[(2-methylthiophenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate. 8. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-methoxy-4-[(2-methylthiophenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride. 9. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-methoxy-4-[(2-trifluoromethylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate. 10. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-methoxy-4-[(2-trifluoromethylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride. 11 The compound is 4-[(2-ethoxyphenyl)
The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, which is ethyl amino]-8-methoxy-3-quinolinecarboxylate. 12 The compound is 4-[(2-ethoxyphenyl)
The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, which is ethyl amino]-8-methoxy-3-quinolinecarboxylate hydrochloride. 13. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 4-[(2-ethylphenyl)amino]-8-methoxy-3-quinolinecarboxylate. 14. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is 4-[(2-ethylphenyl)amino]-8-methoxy-3-quinolinecarboxylic acid ethyl phosphate (1:2). 15. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 4-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-8-methoxy-3-quinolinecarboxylate. 16. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-ethoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate. 17. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-ethoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride. 18. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-ethoxy-4-[(2-methoxyphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate. 19. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-ethoxy-4-[(2-methoxyphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride. 20. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)amino]-5-methyl-3-quinolinecarboxylate. 21 Claim 1 wherein the compound is ethyl 8-methoxy-4-[(2-methoxyphenyl)amino]-5-methyl-3-quinolinecarboxylate dihydrochloride.
The gastric acid secretion inhibitor described. 22 The compound is 4-[(2-methoxyphenyl)
The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, which is ethyl amino]-8-methyl-3-quinolinecarboxylate. 23 The compound is 4-[(2-methoxyphenyl)
The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, which is ethyl amino]-8-methyl-3-quinolinecarboxylate hydrochloride. 24 The compound is 4-[(2-methoxyphenyl)
The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, which is ethyl amino]-3-quinolinecarboxylate. 25 The compound is 4-[(2-methoxyphenyl)
The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, which is ethyl amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride. 26. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 4-[(2-methylthiophenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate. 27. The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, wherein the compound is ethyl 4-[(2-methylthiophenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate hydrochloride. 28 The compound is 8-methoxy-4-[(2,6-
The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, which is ethyl dimethylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylate. 29 The compound is 8-methoxy-4-[(2,6-
The gastric acid secretion inhibitor according to claim 1, which is dimethylphenyl)amino]-3-quinolinecarboxylic acid ethyl hydrobromide.
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