NO813838L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(aminoalkyl)-11-fenyl-5h-dibenzo(b,e)(1,4)diazepiner. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(aminoalkyl)-11-fenyl-5h-dibenzo(b,e)(1,4)diazepiner.Info
- Publication number
- NO813838L NO813838L NO813838A NO813838A NO813838L NO 813838 L NO813838 L NO 813838L NO 813838 A NO813838 A NO 813838A NO 813838 A NO813838 A NO 813838A NO 813838 L NO813838 L NO 813838L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dibenzo
- phthalimido
- diazepine
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGFSSROLWJCQEW-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-diazepin-5-yl)propan-1-amine Chemical compound N1N=CC=C(C=C1)CCCN GGFSSROLWJCQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- YXGUIKKVTBDGRO-UHFFFAOYSA-N 1h-diazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=CC=CC=N1 YXGUIKKVTBDGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- -1 5-(3-dimethylaminopropyl)-11-phenyl-5H-dibenzodiazepine Chemical compound 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MMNVGURNVQTZHT-UHFFFAOYSA-N Cl.N1N=CC=C(C=C1)CCCN Chemical compound Cl.N1N=CC=C(C=C1)CCCN MMNVGURNVQTZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Br NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZDVQIKGLZNHOC-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[d][1,2]benzodiazepine Chemical compound N1N=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 NZDVQIKGLZNHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RUKISNQKOIKZGT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 RUKISNQKOIKZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001528 ptotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
enten med sterke eller svake syrer. Eksempler, på sterke syrer er saltsyre, svovelsyre og fosforsyre. Eksempler på svake syrer er fumarsyre, malinsyre, ravsyre, oksalsyre, cyclohexan-syre og lignende.
For å demonstrere den antidepressive anvendelighet av forbindelsen av formel I ble prosedyren beskrevet av Engle-hardt, E. L., et al., J. Med. Chem. 11(2): 325 (1968), som gir en god indikasjon på anvendeligheten av forbindelsene for behandling av human depresjon, anvendt som følger: 20 mg/kg av.forbindelsen som skulle testes ble administrert til fem voksne hunnmus (ICR-DUB stamme) intraperitonealt 30 minutter før administrering av en ptotisk dose (32 mg/kg, I.P.) av tetrabenazin (som methansulfonatsaltet). Tredve minutter senere ble nærvær eller fravær av fullstendig øyelokklukning (ptosisk) fastslått i hvert dyr. En ED^q (midlere effektiv dose) kan fastslås for hver testet forbindelse ved blokkering av tetrabenazinindusert depresjon i mus ifølge den prosedyre som er beskrevet av Litchfield et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 96: 99-1 13 (1949).
Det foretrukne dibenzodiazepin som aktiv bestanddel er forbindelsen ifølge eksempel 1, nemlig 5-(3-dimethylaminopro-pyl)-11-f enyl-5H-dibenzojTb ,ej £l , aJ diazepin.
For administrering av de nye forbindelser formuleres den aktive bestanddel av formel I med en egnet farmasøytisk bærer til løsninger, siruper, eliksirer, tabletter, kapsler, stikk-piller, pulvere og lignende.
Forbindelsene av formel I hvori 5-stillingen er substituert med .3-dimethylaminopropylradikalet, fremstilles ved cyclodehydrering av N-(3-dimethylaminopropyl)-o-benzamido-difenylaminer som i britisk patentskrift 907 646 under anvendelse av en dehydrering-kondensasjonskatalysator, f.eks. fos-forpentoxyd eller oxyhalogenider av fosfor, fortrinnsvis det sistnevnte, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. 1,1,2,2^tetraklorethan. Reaksjonsligningen er: Foreliggende oppfinnelse angår en metode for behandling av depresjon i mennesker med visse 5-(aminoalkyl)-11-fenyl-5H-dibenzo £b , ej |j , 4j diazepiner. Enkelte av forbindelsene er nye.
Wander, A. beskriver i britisk patentskrift 907 646 fremstilling av visse av de dibenzodiazepiner som fremstilles ifølge oppfinnelsen, eksempelvis forbindelsen ifølge eksempel 1 i form av maleatsalt.
Wander, A. beskriver i britisk patentskrift 959 994 anvendelse av reduserte former, eksempelvis 5-(aminoalkyl)-11-fenyl-1 0 ,11 -dihydro-5H-dibenzo Jb ,e] £l , 4j diazepiner som para-sympathologiske midler, antihistaminer, spasmolytiske midler, beroligende midler og psykiske energigivere.
Greig, M. E. , et al, i J. Med. Chem. 1_4, No. 2 side 153
(1971) beskriver anafylakstisk aktivitet av visse dibensodia-zepinhomologer hos mus, i særdeleshet 2-klor-5-(dimethylamino-ethyl) -11-f enyl-5H-dibenzo jb,e^ jl ,4^j diazepin.
Forbindelsene som er anvendbare for behandling av depre-sjonen ifølge oppfinnelsen har formel
hvori R 1 og R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller methyl,
X er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, klor, brom eller fluor,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter derav.
Forbindelser hvori R 1 og R 2 begge er hydrogen eller en er methyl og den annen er hydrogen, er nye forbindelser.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter er de salter som er fysiologisk forenelige, slik som salter som dannes
hvori X har de tidligere angitte betydninger.
De nye forbindelser av formel I hvori 5-stillingen er substituert med 3-aminopropyl-radikalet fremstilles ved cyclodehydrering av nye N- £3-(1-fthalimido)propyl]-o-benzamido-difenylaminer (Ilb) hvoretter fthalimidodelen omdannes til amino (NH2) med hydrazin og syre. Reaksjonsligningen er:
hvori X har de tidligere angitte betydninger. Forbindelsene av formel III er også nye.
De nye forbindelser av formel I hvori 5-stillingen er substituert med 3-monomethylpropylamin fremstilles, ved ytterligere omsetning av 3-aminopropylforbindelsen med triethylorthoformiat etterfulgt av omsetning med natriumborhydrid (prosedyren ifølge Crocket&Blanton, 1974(1): 55-6 Synthesis. Reaksjonsligningen er som følger:
Utgangsbenzamidoforbindelsene II (Ila og Ilb) fremstilles ved en modifikasjon av prosedyren ifølge britisk patentskrift 907 646. Ortho-nitro-difenylamin alkyleres først reduktivt med en løsning av 3-klorpropyldimethylamin eller 3-(1-fthalimido)-1-klorpropan og deretter reduseres nitrodelen med hydrogen over palladium på carbon under dannelse av tilsvarende orthoamino-forbindelse. Aminoradikalet i orthostillingen omsettes deretter med benzoylhalogenid eller et substituert benzoylhalogenid. Reaksjonsligningen er som følger:
Q = -N(CH3)2eller 1-fthalimido.
Fremstilling 1
N-( 3- dimethylaminoprdpyI)- o- amiriodifenylamin.
En blanding av 32,0 g (0,107 mol) N-(3-dimethylamino-propyl)-o-nitrodifenylamin (k.p. 155°/0,4 til 174°C./0,33 mm, 100 ml 200 volum%-ig ethylalkohol og 1,5 g 10 %-ig palladium på carbonkatalysator ble ristet under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Etter at tilnærmet den teoretiske mengde av hydrogen av absorbert ble katalysatoren filtrert fra gjennom en celitt filterkake og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble destillert under høyvakuum som følger:
Tynnskiktskromatografi under anvendelse av 20 % methylalkohol - 80 % benzen på silicagel vist at fraksjon 3 var relativt ren.
Fremstilling 2
N-( 3- dimethylaminopropyl)- o- benzamidodifenylamin.
Til en løsning av 15,5 g (0,0575 mol) N-(3-dimethyl-aminopropyl )-o-aminodifenylamin i 100 ml pyridin avkjølt til 5°C under nitrogenatmosfære ble tilsatt 17,8 g (0,063 mol) benzoyl klorid. En liten mengde av benzen ble anvendt til å vaske resten av benzoylkloridet i reaksjonskaret. Blandingen ble omrørt i 1 time og karet ble lukket og anbragt i et kjøleskap over helgen. Løsningsmiddelet ble deretter fordampet under redusert trykk. Restoljen ble løst i 100 ml methylenklorid og løsningen ble vasket en gang med 150 ml 3 N natriumhydroxyd og deretter tre ganger med 250 ml vann. Methylenkloridlaget ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Restpyridin ble deretter fjernet under høyvakuum (0,2 mm Hg) over natten. Vekten av restoljen, med fri base var 24,9 g.
Oxalatsalt
Til en varm løsning av 4,0 g av den fri base i isopropylalkohol ble tilsatt 1,35 g (0,0107 mol) oxalsyredihydrat. De utfelte oxalatsalt av tittelforbindelsen veide 3,5 g og smeltet ved 162-5°C. Saltet etter tørking ved 1 time ved 97-98°C (tilbakeløpskokende propylalkohol) over natten ved romtemperatur ved 0,1 mm Hg, gav følgende analyse: Analyse: Beregnet for C26<H2>9N3°5: Ct61. 37; H,6.31; N,9.06
Funnet : C,67.42; H,6.35; N,9.01
Fremstilling 3
Ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 2 og
anvende følgende forbindelser i stedet for bezoylklorid:
2- klor-benzoylklorid,
3- klor-benzoylklorid,
2- fluor-benzoylklorid,
3- fluor-benzoylklorid,
2- brom-benzoylklorid,
3- brom-benzoylklorid, og
4- klor-benzoylklorid,
ble det erholdt: N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(2-klorbenzamido)
difenylamin,
N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(3-klorbenzamido)
difenylamin,
N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(2-fluorobenzamido)
difenylamin,
N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(3-fluorbenzamido)
difenylamin,
N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(2-brombenzamido)
difenylamin,
N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(3-brombenzamido)
difenylamin, og
N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(4-klorbenzamido) difenylamin.
Fremstilling 4
N-{ 3 -( 1- fthalimido) propylj- o- aminodifenylamin. o-nitrodifenylamin ble omsatt med natriumhydrid og 3-(1-fthalimido)-1-klorpropan til N-3-(1-fthalimido)propyl-o-nitrodifenylamin deretter ble redusert med hydrogen over palladium på carbon i ethanol under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 5
Når det i fremgangsmåten ifølge fremstilling 2 om settes N-3-(1-fthalimido)propyl-o-aminodifenylamin med hver av etterfølgende acylklorider i overskudd på samme måte som beskrevet i fremstilling 2:
2- klor-benzoylklorid,
3- klor-benzoylklorid,
2- fluor-benzoylklorid,
3- fluor-benzoylklorid,
2- brom-benzoylklorid,
3- brom-benzoylklorid, og
4- klor-benzoylklorid,
erholdes:
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(2-klorbenzamido) difenylamin,
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(3-klorbenzamido) difenylamin,
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(2-fluorbenzamido) difenylamin,
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(3-fluorbenzamido) difenylamin,
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(2-brombenzamido) difenylamin,
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(3-brombenzamido) difenylamin, og
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(4-klorbenzamido) difneylamin.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
5- ( 3- dimethylaminopropyl)- 11- fenyl- 5H- dibenzo
| b , ej | j , 4j diazepin, fumarat p. : lj .
En omrørt blanding av 18,9 g (0,05 mol) N-(3-dimethyl-aminopropyl) -o-benzamidodif enylamin og 32,19 g (0,2 mol) fos-foroxyklorid i 50 ml 1,1,2,2-tetraklorethan ble oppvarmet til 150°C under nitrogenatmosfære i 1,5 time. Blandingen ble avkjølt noe og helt over i ca. 1000 ml knust is og ble deretter fortynnet med nok vann til et sluttvolum på 10 00 ml. Den vandige suspensjon ble ekstrahert to ganger med methylen klorid, og methylenkloridlaget ble kastet. Det vandige laget ble gjort basisk med 3 N natriumhydroxyd og ekstrahert med tre - 250 ml<1>s porsjoner methylenklorid. Disse tre methylen-kloridvaskeløsningene ble kombinert, ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk under dannelse av en restolje som veide 13,8 g, fri base av tittelforbindelsen. Oljen ble løst i varm isopropylalkohol og omsatt med 4,5 g (0,039 mol) fumarsyre. Fumeratsaltet ble oppsamlet ved filtrering, og gav 13 g etter tørkning, smeltepunkt 168-170°C.
Analyse: Beregnet for C28H29N3°4: C/71.32; H,6.20;
N,8.91
Funnet : C,71.19; H 6.19;
N,8.89
Eksempel 2
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel
1 og anvende like molare mengder av følgende forbindelser i stedet for N-(3-dimethylamino-propyl)-o-benzamidodifenylamin: N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(2-klorbenzamido) difenylamin, N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(3-klorbenzamido) difenylamin, N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(2-fluorbenzamido) difenylamin, N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(3-fluorbenzamido) difenylamin, N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(2-brombenzamido) difenylamin, N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(3-brombenzamido) difenylamin, og N-(3-dimethylaminopropyl)-o-(4-klorbenzamido) difenylamin,
ble det erholdt: 11-(2-klorfenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo jb , ej Jj , 4j diazepin, f umarat,
11-(3-klorfenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-
dibenzo [b , ej [j , aJ diazepin, f umarat,
11-(2-fluorfenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[b,eJ Jj , Aj diazepin , f umarat,
11-(3-fluorfenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo jb,ej jj , 4j diazepin, f umarat,
11-(2-bromfenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzojb,e] £l , 4j diazepin, fumarat,
11-(3-bromfenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo(b,eJ £l , 4 Jdiazepin, fumarat, og
11-(4-klorfenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo^b,ej Jj ,4j diazepin, fumarat.
Eksempel 3
Når det i prosedyren ifølge eksempel 1 før tilsetning av fumarsyre ble anvendt følgende forbindelser isteden for N-(3-dimethylaminopropyl)-o-benzamidodifenylamin: N-3-(1-fthalimido)propyl-o-benzamidodifenylamin,
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(2-klorbenzamido) difenylamin,
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(3-klorbenzamido) difenylamin,
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(2-fluorbenzamido) difenylamin,
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(3-fluorbenzamido) difenylamin,
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(2-brombenzamido) difenylamin,
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(3-brombenzamido) difenylamin, og
N-3-(1-fthalimido)propyl-o-(4-klorbenzamido) difenylamin,
ble det erholdt:
5- [3- (1-f thalimido) propylj -11-f enyl-5H-dibenzo |b , ej Jj , 4Jdiazepin,
5-[3-(1-fthalimido)propylj -11-(2-klorfenyl)-5H dibenzo jb,ej jj , 4jdiazepin,
5- [3-(1-fthalimido)propyl] -11-(3-klorfenyl)-5H-
dibenzojb,ej jj , 4jdiazepin,
5- (3-(1-fthalimido)propylj -11-(2-fluorfenyl)-5H-dibenzo [b,ej \\ ,4]diazepin,
5- [3-(1-fthalimido) propylj-11-(3-fluorfenyl)-5H-dibenzojb,e] jj , 4] diazepin ,
5- [3-(1-fthalimido)propyl]-11-(2-bromfenyl)-5H-dibenzo[b,eJ £i , 4] diazepin ,
5- (3-(1-fthalimido)propyl] -11-(3-bromfenyl)-5H-dibenzojb,eJ Jj , 4] diazepin ,
5- [3-(1-fthalimido)propyl]-11-(4-klorfenyl)-5H-dibenzo [b,e] jj , 4j diazepin.
Eksempel 4
5- ( 3- aminopropyl) - 11- f enyl- 5H- dibenzo jb , ej j \ , Aj diazepin hydroklorid.
En blanding av 0,035 mol 5- [3- (1-f thalimido) propy l[-11-fenyl-5H-dibenzo[b,e] (l,4j diazepin, 0,039 mol hydrazin-hydrat og 175 ml 190 %ig ethylalkohol ble kokt under tilbake-løpskjøling i 2,5 time og fikk stå i flere timer. En løs-ning av 10 ml konsentrert saltsyre i 50 ml vann ble tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt i flere timer. Blandingen ble filtrert og filtratet fordampet under redusert trykk. Hydrokloridsaltet ble isolert ved omkrystalli-sering fra et egnet løsningsmiddel og tørket under redusert trykk.
Eksempel 5
Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 4 og anvende like molare mengder av følgende forbindelser i stedet for 5-[ 3- (f thalimido) propylj-11-f enyl-5H-dibenzo [b , ej £l ,4j diazepin: 11- (2-klorfenyl) -5-£3- (1-fthalimido) propylJ-5H-dibenzojb,e3 [i , 4jdiazepin ,
11-(3-klorfenyl)-5- [3-(1-fthalimido)propylj-5H-dibenzo|b,eJ Jl ,4jdiazepin,
11-(2-fluorfenyl)-5-/V (1-fthalimido)propylJ-5H-dibenzo ^h>, ej J\ , 4j diazepin,
11-(3-fluorfenyl)-5- [ 3-(1-f thalimido) propylJ-5H-dibenzo[b,eJ ,4j diazepin,
11- (2-bromfenyl)-5-[3-(1-fthalimido)propy lJ-5H-dibenzo[bfej f f4jdia zepin,
11-(3-bromfenyl)-5-/3-(1-fthalimido)propy ]J-5H-dibenzo jfb ,ej /? ,4_Jdiazepin, og
11-(4-klorfenyl)-5-[3-(1-fthalimido)propylJ-5H-dibenzo|b,eJ [i , 4\ ~diazepin,
ble det erholdt:
5-(3-aminopropyl)-11-(2-klorfenyl)-5H-dibenzo
[b, ej jl , A~ j diazepin hydroklorid,
5-(3-aminopropyl)-11-(3-klorfenyl)-5H-dibenzo
jb,ej [i , 4j diazepin hydorklorid,
5-(3-aminopropyl)-11-(2-fluorfenyl)-5H-dibenzo
[b,e] [1, 4J diazepin hydroklorid,
5-(3-aminopropyl)-11-(3-fluorfenyl)-5H-dibenzo
[b,e] |j , 4] diazepin hydroklorid,
5-(3-aminopropyl)-11-(2-bromfenyl)-5H-dibenzo
[b,e] [i , 4J diazepin hydroklorid,
5-(3-aminopropyl)-11-(3-bromfenyl)-5H-dibenzo
^,ej \\ , 4jdiazepin hydroklorid,
5-(3-aminopropyl)-11-(4-klorfenyl)-5H-dibenzo
jb,e]|T, 4] diazepin hydroklorid.
Eksempel 6
M- methyl- ll- f enyl- 5H- dibenzo jb , ej , 4ydiazepin- 5-propanamin, hydroklorid.
Hydrokloridsaltet av 5-(3-aminopropyl)-11-fenyl-5H-dibenzo jb ,ej fj , 4J diazepin ble omdannet til en fri base ved å fordele dette mellom fortynnet natriumhydroxyd og methylenklorid, tørke og konsentrere methylenkloridlaget til tørrhet, tilsette tørr benzen og konsentrere på nytt for å drive av benzen. Den resulterende fri base ble oppløst i et stort overskudd av fritt destillert triethylorthoformiat under til-bakeløpskokning i flere timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, ethanol ble tilsatt og blandingen konsentrert igjen. Det resulterende imidat ble løst i ethanol og natriumborhy drid ble tilsatt under omrøring ved 15-20°C inntil tynnskiktskromatografi indikerte fravær av en betydelig mengde av ut-gangsmaterialet. Blandingen ble avkjølt og gradvis overst-rømmet med vann, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Ethylacetatetlaget ble vasket nøytralt og saltbehandlet, filtrert og fordampet.Uren fri base ble isolert ved kolonne-kromatologi og omsatt med eterisk hydrogenklorid og omkrystal-lisert under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 7
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 6 og anvende like molare mengder av følgende forbindelser i stedet for 5- (3-aminopropyl)-ll-fenyl-5H- dibenzo£b , ej jj , 4j diazepin : 5-(3-aminopropyl-ll-(2-klorfenyl)-5H-dibenzo (b , e] jj , 4] diazepinhydroklorid, .
5-(3-aminopropyl)-11-(3-klorfenyl)-5H-dibenzo
|b,ej [i ,4j diazepinhydroklorid,
5-(3-aminopropyl)-11-(2-fluorfenyl)-5H-dibenzo [b,ej [i ,4] diazepinhydroklorid,
5-(3-aminopropyl)-11-(3-fluorfenyl)-5H-dibenzo
[b,ej £l ,4] diazepinhydroklorid,
5-(3-aminopropyl)-11-(2-bromfenyl)-5H-dibenzo
Jb,eJ jj , 4j diazepinhydroklorid,
5-(3-aminopropyl)-11-(3-bromfenyl)-5H-dibenzo jb, ej £l , 4j diazepinhydroklorid, og
5-(3-aminopropyl)-11-(4-klorfenyl)-5H-dibenzo |b,ej jj ,4jdiazepinhydroklorid,
ble det erholdt: 11- (2-klorf enyl) -N-methyl-5H-dibenzo jb,ej [i ,4j diazepin-5-propanaminhydroklorid,
11- (3-klorf enyl) -N-methyl-5H-dibenzo [b,ej |l , 4j diazepin-5-propanaminhydroklorid,
11- (2-f luorfenyl) -N-methyl-5H-dibenzo[b,ej [lf4J diazepin-5-propanaminhydroklorid,
11- (3-f luorfenyl) -N-methyl-5H-dibenzo jb , ej ,4j diazepin-5-propanaminhydroklorid,
11- (2-bromfenyl) -N-methyl-5H-dibenzo |[b, ej [i ,4] diazepin-5-propanaminhydroklorid,
11- (3-bromf enyl) -N-methyl-5H-dibenzo jb,ej [\ ,4j diazepin-5-propanaminhydroklorid, og
11- (4-klorfenyl) -N-methyl-5H-dibenzojb, ej [i , <Q diazepin-5-propanaminhydroklorid.
Effektive mengder av de foregående farmakologiske aktive forbindelser av formel I kan administreres til mennesker av terapeutiske formål alt etter de vanlige administrerings-måter og i vanlige former, slik som oralt i løsninger, emul-sjoner, suspensjoner, piller, tabletter og kapsler, i farma-søytisk akseptable bærere, og paranteralt i form av sterile løsninger.
Eksempler på faste bærere for oral administrering er slik som lactose, magnesium, stearat, terra alba, sucrose, talkum, stearinsyre, gelatin, agar, pectin eller acacia.
Eksempler på væskeformige bærere for oral administrering er vegetabilske oljer og vann.
For intramuskulær administrering kan bæreren eller eksipienten bære en steril, parenteralt akseptabel væske, f.eks. vann eller en parenteralt akseptabel olje, f.eks. arachisolje inneholdt i ampuller.
Selv om meget små mengder av de aktive bestanddeler ifølge oppfinnelsen er effektive når det gjelder lett terapi eller når det gjelder administrering til pasienter med en relativt lav kroppsvekt, er enhetsdoser vanligvis fra fem mg eller mer, og fortrinnsvis 10, 25, 50 eller 100 mg eller til og med høyere, fortrinnsvis administrert tre eller fire ganger pr. dag, avhenger selvsagt av situasjonen, den anvendte forbindelse og det ønskede resultat. 25 til 200 mg synes å være optimalt pr. enhetsdose eller vanlige bredere områder synes å være 10 til 500 mg pr. enhetsdose. Den daglige dose som vanligvis er nødvendig vil variere fra 0,5 til 20 mg/kg/ dag, fortrinnsvis 0,5 til 10 mg/kg. De aktive bestanddeler kan kombineres med andre farmakologiske aktive midler som ovenfor angitt. Det er bare nødvendig at den aktive bestanddel utgjør en effektiv mengde, dvs. slik at en egnet effektiv dose erholdes i overensstemmelse med den anvendte doserings- form. Selvsagt kan flere enhetsdoseformer administreres sam-tidig. Den eksakte individuelle dose såvel som de daglige doser vil selvsagt fastslås etter standard medisinsk praksis av en angjeldende lege eller veterinær.
De etterfølgende formuleringer illustrerer de farmakologiske aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen.
1. Kapsler
Kapsler på 10 mg og 50 mg av aktiv bestanddel pr. kap-sel ble fremstilt. Hvor det anvendes høyere mengder av aktiv bestanddel, kan en reduksjon i mengden av lactose foretas.
Ytterligere kapselformuleringer inneholder fortrinnsvis en høyere dose av aktiv bestanddel og er som følger:
I hvert tilfelle blandes den valgte aktive bestanddel med lactose, stivelse og magnesium stearat og blandingen inn-kapsles .
2. Tabletter
En typisk formulering for en tablett inneholdende 5,0 mg aktiv bestanddel pr tablett er angitt i det etterfølgende. Formuleringen kan anvendes for andre styrker av aktiv bestanddel ved å justere vekten av dicalciumfosfat. 1, 2, 4 og 5 blandes jevnt. 3 fremstilles som en 10 %-ig pasta i vann. Blandingen granuleres med stivelsespasta og den våte masse føres gjennom en 8 meshsikt. Den våte granulering tørkes og siktes gjennom en 12 meshsikt. De tørrede granuler blandes med calcium stearatet og presses.
Løsningen fremstilles, klares ved filtrering, fylles i ampuller, forsegles og autoklaveres.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel
hvori X er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, klor, 1 2 1 brom eller fluor, R og R er begge hydrogen, eller R er hydrogen når R 2 er methyl, og farmasøytisk akseptable syre-addis jonssalter derav,
karakterisert ved at
(1) o-nitrofenylamin alkyleres reduktivt med en løsning av 3-(1-fthalimido)-1-klorpropan under dannelse av en N-3-£l-f thalimido) propy lj-o-nitrodif enylamin-f orbindelse av formel
2) forbindelsen fremstilt i trinn (1) reduseres under dannelse av et N-(3-(1-fthalimido)propyij-o-aminodifenylamin av formel
3) forbindelsen fremstilt i trinn (2) omsettes med benoyl-klorid av formel
under dannelse av. et N-J3-(fthalimido)propylj-o-benzamidodifenylamin av formel
4) forbindelsen fremstilt i trinn 3) cyclodehydreres under dannelse av et 5-(3-fthalimidopropyl)-11-fenyl-5H-dibenzo [k' eJ /j ' 4jdiazepin av formel
5) forbindelsen fremstilt i trinn 4) omsettes med hydrazin og en syre under dannelse av et 5-(3-aminopropyl)-1-fenyl-5 H-dibenzo jb, <e> j jj ,4]diazepin av formel
12
hvori R og R begge er hydrogen, og
6) forbindelsen fremstilt i trinn 5) omsettes eventuelt med
(a) triethylorthoformiat
(b) NaBH4
under dannelse av et N-methyl-ll-f enyl-5H-dibenzo£b, ej J\ , 4 J diazepin-5-propanamin av formel
1 2
hvori R er hydrogen og R er methyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 5-(3-dimethylaminopropyl)-11-f enyl-5H-dibenzo Jh, eJ £l ,4jdiazepin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 5-(3-dimethylaminopropyl)-11-f enyl-5H-dibenzo jb, ej [) ,4jdiazepin, fumarat [i : ij .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30507681A | 1981-09-24 | 1981-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO813838L true NO813838L (no) | 1983-03-25 |
Family
ID=23179221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO813838A NO813838L (no) | 1981-09-24 | 1981-11-12 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(aminoalkyl)-11-fenyl-5h-dibenzo(b,e)(1,4)diazepiner. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5865280A (no) |
| KR (1) | KR880001866B1 (no) |
| AT (1) | AT383121B (no) |
| AU (2) | AU549806B2 (no) |
| BE (1) | BE891535A (no) |
| CA (1) | CA1199325A (no) |
| CH (2) | CH657126A5 (no) |
| DE (1) | DE3149923A1 (no) |
| DK (1) | DK531281A (no) |
| ES (1) | ES507970A0 (no) |
| FI (1) | FI813975L (no) |
| FR (1) | FR2513249B1 (no) |
| GB (1) | GB2106894B (no) |
| GR (1) | GR75123B (no) |
| HK (1) | HK85785A (no) |
| HU (1) | HU187394B (no) |
| IE (1) | IE51880B1 (no) |
| IL (1) | IL64257A (no) |
| IN (1) | IN155657B (no) |
| IT (1) | IT1146729B (no) |
| LU (1) | LU83798A1 (no) |
| NL (1) | NL8105892A (no) |
| NO (1) | NO813838L (no) |
| NZ (1) | NZ198986A (no) |
| PH (1) | PH16696A (no) |
| PL (1) | PL234420A1 (no) |
| PT (1) | PT74285B (no) |
| SE (1) | SE448453B (no) |
| SG (1) | SG65485G (no) |
| YU (1) | YU43070B (no) |
| ZA (1) | ZA818481B (no) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT228215B (de) * | 1959-01-23 | 1963-07-10 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepin-Derivaten |
| GB907646A (en) * | 1959-01-23 | 1962-10-10 | Wander S A A | Method of production of new derivatives of diazepin |
| NL256049A (no) * | 1959-09-22 | |||
| AT226721B (de) * | 1959-09-22 | 1963-04-10 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von neuen, 5-substituierten Diazepinen |
-
1981
- 1981-11-06 SE SE8106594A patent/SE448453B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 IL IL64257A patent/IL64257A/xx unknown
- 1981-11-12 NO NO813838A patent/NO813838L/no unknown
- 1981-11-13 IN IN1260/CAL/81A patent/IN155657B/en unknown
- 1981-11-16 GB GB08134501A patent/GB2106894B/en not_active Expired
- 1981-11-17 GR GR66552A patent/GR75123B/el unknown
- 1981-11-17 NZ NZ198986A patent/NZ198986A/en unknown
- 1981-11-25 PH PH26538A patent/PH16696A/en unknown
- 1981-11-25 IE IE2770/81A patent/IE51880B1/en unknown
- 1981-11-27 CH CH65/85A patent/CH657126A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 FR FR8122288A patent/FR2513249B1/fr not_active Expired
- 1981-11-27 CH CH7633/81A patent/CH651028A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 LU LU83798A patent/LU83798A1/fr unknown
- 1981-11-30 DK DK531281A patent/DK531281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-07 ZA ZA818481A patent/ZA818481B/xx unknown
- 1981-12-09 AT AT0526981A patent/AT383121B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 IT IT68607/81A patent/IT1146729B/it active
- 1981-12-10 FI FI813975A patent/FI813975L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-15 HU HU813778A patent/HU187394B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-15 ES ES507970A patent/ES507970A0/es active Granted
- 1981-12-15 AU AU78513/81A patent/AU549806B2/en not_active Ceased
- 1981-12-16 DE DE19813149923 patent/DE3149923A1/de not_active Ceased
- 1981-12-18 BE BE0/206880A patent/BE891535A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 PL PL23442081A patent/PL234420A1/xx unknown
- 1981-12-29 JP JP56215952A patent/JPS5865280A/ja active Granted
- 1981-12-29 NL NL8105892A patent/NL8105892A/nl not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-01-14 CA CA000394124A patent/CA1199325A/en not_active Expired
- 1982-01-15 PT PT74285A patent/PT74285B/pt unknown
- 1982-02-02 KR KR8200419A patent/KR880001866B1/ko active
- 1982-03-23 YU YU624/82A patent/YU43070B/xx unknown
-
1985
- 1985-09-09 SG SG654/85A patent/SG65485G/en unknown
- 1985-10-18 AU AU48905/85A patent/AU576010B2/en not_active Ceased
- 1985-10-31 HK HK857/85A patent/HK85785A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3319959B1 (en) | Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase | |
| JPS6254792B2 (no) | ||
| JPH0413347B2 (no) | ||
| EP0640606A1 (en) | Thienopyrimidine derivatives, their production and use | |
| US4064139A (en) | Substituted 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines | |
| US4351770A (en) | Preparation of N(2-pyrrolidinylmethyl)2-methoxy-5-benzenesulfonamidobenzamides | |
| NO166940B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4 (5)-substituerte imidazol-derivater, og mellomprodukttil bruk ved fremstillingen. | |
| US3513239A (en) | Pharmaceutical compositions containing 2-aminoalkyl coumaran derivatives and methods of treating depression therewith | |
| KR900005278B1 (ko) | 치환된 디벤조디아제피논의 제조방법 | |
| US3732212A (en) | 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine-5,11-diones | |
| US3860600A (en) | Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
| NO813838L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(aminoalkyl)-11-fenyl-5h-dibenzo(b,e)(1,4)diazepiner. | |
| TW452574B (en) | Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| US4447361A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| US4694003A (en) | Method of treating depression with 5-(aminoalkyl)-11-phenyl-5H-dibenzo(b,e)(1,4) diazepines | |
| CA1184493A (en) | Anti-depressant compositions | |
| CA1126729A (en) | [1,2] anellated-7-phenyl-1,4-benzodiazepine and pharmaceutical compositions thereof and processes for their preparation | |
| NZ199610A (en) | Tricyclic pyrrole derivatives | |
| JPH04312585A (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| US3457271A (en) | 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole | |
| NO158062B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (1,4)benzodiazepiner. | |
| HU179948B (en) | Process for preparing new piperazino- and hexahydroazepino/1,2-a/-pyrrolo/2,1-c/1,4-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| EP0076017B1 (en) | Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor | |
| JPS6254114B2 (no) | ||
| US3407258A (en) | Methods of treating arteriosclerotic vertigo and depression |