JP2667511B2 - イソオキサゾール誘導体を含有する脳機能改善剤 - Google Patents
イソオキサゾール誘導体を含有する脳機能改善剤Info
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- JP2667511B2 JP2667511B2 JP13485989A JP13485989A JP2667511B2 JP 2667511 B2 JP2667511 B2 JP 2667511B2 JP 13485989 A JP13485989 A JP 13485989A JP 13485989 A JP13485989 A JP 13485989A JP 2667511 B2 JP2667511 B2 JP 2667511B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、後記一般式（Ｉ）で表わされる脳機能改善
作用を有するイソオキサゾール誘導体に関する。
作用を有するイソオキサゾール誘導体に関する。
〔発明が解決しようとする課題〕 脳卒中の脳循環障害は死亡原因の第１位である他、一
命をとりとめてもその後遺症により、精神機能或いは神
経機能に障害が残り、甚だしい場合には脳循環性痴呆症
に至り、老人人口の増加と相俟つて今日大きな社会問題
の一つになつている。このためにこれらの障害に対する
治療剤の開発が望まれている。
命をとりとめてもその後遺症により、精神機能或いは神
経機能に障害が残り、甚だしい場合には脳循環性痴呆症
に至り、老人人口の増加と相俟つて今日大きな社会問題
の一つになつている。このためにこれらの障害に対する
治療剤の開発が望まれている。
本発明者らは、このような目的に沿つた化学物質の探
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾー
ル誘導体が強い脳機能改善作用をもつことを発見し、脳
機能改善剤として有用であることを確認して本発明を完
成するに至つた。
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾー
ル誘導体が強い脳機能改善作用をもつことを発見し、脳
機能改善剤として有用であることを確認して本発明を完
成するに至つた。
本発明の新規な脳機能改善剤は 一般式 （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいベンジル基または置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。R2は、水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよ
い異項環式基を示す。またR1とR2はそれらが結合する炭
素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい。R3およ
びR4は水素原子、低級アルキル基を有してもよいベンジ
ル基または置換基を有してもよいアリール基を示すか、
またはR3とR4は一緒になつてそれらが結合する窒素原子
と共に形成する脂環アミノ基を示す。）で表わされるイ
ソオキサゾール誘導体又はその酸付加塩を有効成分とす
るものである。
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいベンジル基または置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。R2は、水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよ
い異項環式基を示す。またR1とR2はそれらが結合する炭
素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい。R3およ
びR4は水素原子、低級アルキル基を有してもよいベンジ
ル基または置換基を有してもよいアリール基を示すか、
またはR3とR4は一緒になつてそれらが結合する窒素原子
と共に形成する脂環アミノ基を示す。）で表わされるイ
ソオキサゾール誘導体又はその酸付加塩を有効成分とす
るものである。
本発明において用いられる好適な化合物としては、前
記一般式（Ｉ）において、R1は水素原子；フツ素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、te
rt−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１
乃至４個を有するアルキル基；ビニル、アルル、２−ブ
テニル、２−メチルアリルのような直鎖状若しくは有枝
鎖状の炭素数２乃至４個を有するアルケニル基；エチ
ル、２−プロピニルのような炭素数２乃至４個を有する
アルキニル基；芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキ
シ基、フツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、ニト
ロ基、アミノ基またはアセチルアミノ、プロピオニルア
ミノのような低級脂肪族アシルアミノ基を有するか有し
ないベンジル基；前記ベンジル基の置換基と同一の置換
基を有するか有しないフエニルなどのアリール基を示
す。
記一般式（Ｉ）において、R1は水素原子；フツ素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、te
rt−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１
乃至４個を有するアルキル基；ビニル、アルル、２−ブ
テニル、２−メチルアリルのような直鎖状若しくは有枝
鎖状の炭素数２乃至４個を有するアルケニル基；エチ
ル、２−プロピニルのような炭素数２乃至４個を有する
アルキニル基；芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキ
シ基、フツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、ニト
ロ基、アミノ基またはアセチルアミノ、プロピオニルア
ミノのような低級脂肪族アシルアミノ基を有するか有し
ないベンジル基；前記ベンジル基の置換基と同一の置換
基を有するか有しないフエニルなどのアリール基を示
す。
R2は水素原子、R1のアルキル基の例示と同一の直鎖状
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル
基；前記R1のベンジル基の置換基と同一の置換基を有す
るか有しないフエニルなどのアリール基；またはフリ
ル、チエニル、チアゾリル、ピリジルのような酸素原
子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する５員環または６
員環の異項環式基を示すか；またはR1とR2がそれぞれ結
合する炭素原子と共に形成する、前記R1のベンジル基の
置換基と同一の置換基を有するか有しないベンゼン環、
シクロヘキセン環、シクロヘプテン環のような６乃至７
員縮合炭化水素環を示す。
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル
基；前記R1のベンジル基の置換基と同一の置換基を有す
るか有しないフエニルなどのアリール基；またはフリ
ル、チエニル、チアゾリル、ピリジルのような酸素原
子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する５員環または６
員環の異項環式基を示すか；またはR1とR2がそれぞれ結
合する炭素原子と共に形成する、前記R1のベンジル基の
置換基と同一の置換基を有するか有しないベンゼン環、
シクロヘキセン環、シクロヘプテン環のような６乃至７
員縮合炭化水素環を示す。
R3およびR4は水素原子;R1のアルキル基の例示と同一
の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する
アルキル基；前記R1のベンジル基の置換基と同一の置換
基を有するか有しないベンジル基あるいはフエニルなど
のアリール基；またはR3とR4が一緒になつてそれらが結
合する窒素原子と共に形成する、モルホリノ、１−ピペ
ラジニル、、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピロ
リジニル、ピペリジノのような５または６員脂環状アミ
ノ基を示してもよい。
の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する
アルキル基；前記R1のベンジル基の置換基と同一の置換
基を有するか有しないベンジル基あるいはフエニルなど
のアリール基；またはR3とR4が一緒になつてそれらが結
合する窒素原子と共に形成する、モルホリノ、１−ピペ
ラジニル、、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピロ
リジニル、ピペリジノのような５または６員脂環状アミ
ノ基を示してもよい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる具体的化合物
としては、以下に記載する化合物をあげることができ
る。
としては、以下に記載する化合物をあげることができ
る。
前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾール誘導体体
の薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、およびシユウ酸塩、乳
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸
塩をあげることができる。
の薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、およびシユウ酸塩、乳
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸
塩をあげることができる。
なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては、
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。
本発明のイソオキサゾール誘導体（Ｉ）は、特願昭63
−94654号明細書に記載されている以下に示す方法によ
つて製造することができる。
−94654号明細書に記載されている以下に示す方法によ
つて製造することができる。
上記式中、R1,R2,R3およびR4は前述したものと同意義
を示す。
を示す。
第１工程のジオール化合物（III）を得る反応は、エ
ポキシド化合物（II）を有機溶剤の存在下で炭酸アルカ
リまたはアルカリ金属水酸化物の水溶液中で加熱するこ
とによつて行なわれる。
ポキシド化合物（II）を有機溶剤の存在下で炭酸アルカ
リまたはアルカリ金属水酸化物の水溶液中で加熱するこ
とによつて行なわれる。
第２工程の本発明の目的化合物（Ｉ）を得る反応は、
以下の１）ついで２）の段階を経て行なわれる。
以下の１）ついで２）の段階を経て行なわれる。
１）段階 本反応は、ジオール化合物（III）に有機溶
剤の存在下でホスゲンまたはハロ炭酸エステル、ついで
三級アミンを加えることによつて行なわれる。
剤の存在下でホスゲンまたはハロ炭酸エステル、ついで
三級アミンを加えることによつて行なわれる。
２）段階 本反応は、前段階で得られたカーボネート中
間体を含む反応液にアミン類（IV）を加えることによつ
て行なわれる。
間体を含む反応液にアミン類（IV）を加えることによつ
て行なわれる。
上記反応の原料化合物であるエポキシド（II）は、３
−ヒドロキシイソオキサゾール化合物とエピハロヒドリ
ンとを特開昭52−31070号明細書に記載された方法に従
つて製造することができる。
−ヒドロキシイソオキサゾール化合物とエピハロヒドリ
ンとを特開昭52−31070号明細書に記載された方法に従
つて製造することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理試
験および毒性試験によれば、優れた抗脳虚血作用および
抗低酸素（hypoxia）作用を示し、しかも毒性の低い化
合物であるが、以下にそれらの成績について具体的に説
明する。
験および毒性試験によれば、優れた抗脳虚血作用および
抗低酸素（hypoxia）作用を示し、しかも毒性の低い化
合物であるが、以下にそれらの成績について具体的に説
明する。
1. 両側総頚動脈を30分間結紮して一時的に脳虚血にし
たスナネズミの神経症状に対する改善作用 方法：雄性成熟（20週令）スナネズミ（Mongolian Gerb
il）を１群20匹宛使用した。ペントバルビタール（30mg
/kg,I.P.）並びにハロセン（酸素95％と炭酸ガス５％の
混合ガスに1.5％の割合に混入）麻酔下に両側総頚動脈
を30分間閉塞し、その後に閉塞を解除して血流を再開し
た。次に動物を背位に静置し、血流再開後から痙攣が発
生する迄の時間並びに生存時間を測定した。痙攣発生時
間は血流再開後６時間迄、また生存時間は同７時間迄観
察した。６時間以内に痙攣が発生しなかつた場合は360
分として、また７時間以内に死亡しなかつた時には生存
時間を420分として夫々計算した。被検化合物は、0.5％
CMC溶液に懸濁し、腹腔内に総頚動脈血流再開時に投与
した。一方対照群には、vehicleである0.5％CMC溶液を
同様に投与し、上記の各時間について夫々対照群と被検
化合物投与群との間でMann−WhitneyのＵ−検定を用い
推計学的な解析を行なつた。
たスナネズミの神経症状に対する改善作用 方法：雄性成熟（20週令）スナネズミ（Mongolian Gerb
il）を１群20匹宛使用した。ペントバルビタール（30mg
/kg,I.P.）並びにハロセン（酸素95％と炭酸ガス５％の
混合ガスに1.5％の割合に混入）麻酔下に両側総頚動脈
を30分間閉塞し、その後に閉塞を解除して血流を再開し
た。次に動物を背位に静置し、血流再開後から痙攣が発
生する迄の時間並びに生存時間を測定した。痙攣発生時
間は血流再開後６時間迄、また生存時間は同７時間迄観
察した。６時間以内に痙攣が発生しなかつた場合は360
分として、また７時間以内に死亡しなかつた時には生存
時間を420分として夫々計算した。被検化合物は、0.5％
CMC溶液に懸濁し、腹腔内に総頚動脈血流再開時に投与
した。一方対照群には、vehicleである0.5％CMC溶液を
同様に投与し、上記の各時間について夫々対照群と被検
化合物投与群との間でMann−WhitneyのＵ−検定を用い
推計学的な解析を行なつた。
結果：成績を第２表に示すように、３−（３−カルバモ
イルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−
（ｍ−クロルフエニル）イソオキサゾールは100mg/kgの
用量で正向反射回復時間に影響を及ぼすことなく、脳虚
血によつて生ずる痙攣発症潜時並びに生存時間をいずれ
も有意に（Ｐ＜0.05）延長した。
イルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−
（ｍ−クロルフエニル）イソオキサゾールは100mg/kgの
用量で正向反射回復時間に影響を及ぼすことなく、脳虚
血によつて生ずる痙攣発症潜時並びに生存時間をいずれ
も有意に（Ｐ＜0.05）延長した。
2. 両側総頚動脈を結紮した高血圧自然発生・脳卒中易
発症ラツト（SHR・SP）の神経症状に対する改善作用 方法：雄性成熟（13週令）SHR・SPを１群約10匹宛使用
した。ハロセン麻酔下に両側総頚動脈を結紮して脳虚血
モデルを作成し、結紮と同時にハロセン麻酔を停止し、
その後正向反射が回復するまでの時間、脳虚血によつて
痙攣が発症するまでの時間並びに死亡するまでの時間を
夫々計測した。尚、被検化合物を前記１と同様に調製
し、結紮の30分前に腹腔内に投与した。対照群には0.5
％CMC溶液を同様に投与した。推計学的な解析は前記１
と同様に行なつた。
発症ラツト（SHR・SP）の神経症状に対する改善作用 方法：雄性成熟（13週令）SHR・SPを１群約10匹宛使用
した。ハロセン麻酔下に両側総頚動脈を結紮して脳虚血
モデルを作成し、結紮と同時にハロセン麻酔を停止し、
その後正向反射が回復するまでの時間、脳虚血によつて
痙攣が発症するまでの時間並びに死亡するまでの時間を
夫々計測した。尚、被検化合物を前記１と同様に調製
し、結紮の30分前に腹腔内に投与した。対照群には0.5
％CMC溶液を同様に投与した。推計学的な解析は前記１
と同様に行なつた。
結果：成績を第３表に示すように、３−（３−カルバモ
イルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−
（ｍ−クロルフエニル）イソオキサゾールは100mg/kgの
用量で、脳虚血によつて生ずる生存時間を有意に（Ｐ＜
0.02）延長し、且つ、７時間以上の生存率も顕著に増加
させた。
イルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−
（ｍ−クロルフエニル）イソオキサゾールは100mg/kgの
用量で、脳虚血によつて生ずる生存時間を有意に（Ｐ＜
0.02）延長し、且つ、７時間以上の生存率も顕著に増加
させた。
3. 低酸素下に於ける生存時間に対する作用 方法：雄性成熟ddy系マウス（５週令，体重約30g）１群
11ないし12匹宛使用した。２ないし３匹の動物を1.5リ
ツトルのアクリル製ガスチヤンバーに入れた後、４％O2
と96％N2の混合ガスを10リツトル／分の流速で通気し、
動物が死亡（呼吸の停止）するまでの時間を計測した。
尚、被検化合物は前記１及び２と同様に調製し、低酸素
負荷30分前に腹腔内に投与した。
11ないし12匹宛使用した。２ないし３匹の動物を1.5リ
ツトルのアクリル製ガスチヤンバーに入れた後、４％O2
と96％N2の混合ガスを10リツトル／分の流速で通気し、
動物が死亡（呼吸の停止）するまでの時間を計測した。
尚、被検化合物は前記１及び２と同様に調製し、低酸素
負荷30分前に腹腔内に投与した。
成績：結果を第４表に示すように３−（３−カルバモイ
ルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−ｍ−
クロルフエニル）イソオキサゾールは100mg/kgの用量
で、低酸素下における生存時間を有意に（Ｐ＜0.01）延
長した。
ルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−ｍ−
クロルフエニル）イソオキサゾールは100mg/kgの用量
で、低酸素下における生存時間を有意に（Ｐ＜0.01）延
長した。
4. 急性毒性 ３−（３−カルバモイルオキシ−２−ヒドロキシプロ
ピルオキシ）−５−（ｍ−クロルフエニル）イソオキサ
ゾールを0.5％のCMC溶液に懸濁させ、1000mg/kgを３匹
のマウスに経口投与し、５日間観察を行なつたところ、
特記すべき顕著な症状を生ずることなく、全例生存し
た。
ピルオキシ）−５−（ｍ−クロルフエニル）イソオキサ
ゾールを0.5％のCMC溶液に懸濁させ、1000mg/kgを３匹
のマウスに経口投与し、５日間観察を行なつたところ、
特記すべき顕著な症状を生ずることなく、全例生存し
た。
以上説明したように、前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は極めて毒性が低く、且つ、脳の虚血に依つて生ずる
神経症状を改善する、所謂、脳機能改善作用並びに抗酸
素作用を有するものである。臨床的には経口投与が可能
で、脳循環代謝改善剤として脳卒中急性期多び慢性期の
治療剤或いは脳腫瘍、頭部外傷などによる脳外科手術後
の治療剤として有用である。
物は極めて毒性が低く、且つ、脳の虚血に依つて生ずる
神経症状を改善する、所謂、脳機能改善作用並びに抗酸
素作用を有するものである。臨床的には経口投与が可能
で、脳循環代謝改善剤として脳卒中急性期多び慢性期の
治療剤或いは脳腫瘍、頭部外傷などによる脳外科手術後
の治療剤として有用である。
その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与方法、注
射剤、坐剤などによる非経口投与方法があげられる。こ
れ等の各種製剤は、常法に従つて目的に応じて主薬に賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤
技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて
製剤化することができる。その使用量は症状、年齢、体
重などによつて異なるが、経口投与の場合、通常は成人
に対し、１回5mgないし50mgを１日１ないし３回投与す
ることができる。
顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与方法、注
射剤、坐剤などによる非経口投与方法があげられる。こ
れ等の各種製剤は、常法に従つて目的に応じて主薬に賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤
技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて
製剤化することができる。その使用量は症状、年齢、体
重などによつて異なるが、経口投与の場合、通常は成人
に対し、１回5mgないし50mgを１日１ないし３回投与す
ることができる。
次に製剤例および製剤例を挙げて更に具体的に説明す
る。
る。
製剤例（カプセル剤） ３−（３−カルバモイルオキシ−２−ヒドロキシプロピ
ルオキシ）−５−（ｍ−クロルフエニル）イソオキサゾ
ール 25.0mg 乳 糖 153.6 トウモロコシ澱粉 100.0 ステアリン酸マグネシウム 1.4 計 280 mg 上記の処方の粉末の混合し、60メツシユのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
ルオキシ）−５−（ｍ−クロルフエニル）イソオキサゾ
ール 25.0mg 乳 糖 153.6 トウモロコシ澱粉 100.0 ステアリン酸マグネシウム 1.4 計 280 mg 上記の処方の粉末の混合し、60メツシユのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
製造例１ ５−（ｍ−クロルフエニル）−３−（2,3−エポキシプ
ロポキシ）イソオキサゾールの合成 ５−（ｍ−クロルフエニル）−３−ヒドロキシイソオ
キサゾール30.0g（0.153mol）のジメチルホルムアミド
（300ml）溶液にナトリウムメトキシド（28％メタノー
ル溶液）29.6g（0.153mol）を加え室温にて30分間撹拌
後、エピブロモヒドリン41.9g（0.306mol）を滴下す
る。さらに室温にて３日間撹拌後、反応液を減圧下濃縮
して得られる残渣に酢酸エチル（500ml）を加えた後、1
0％食塩（800ml）で洗浄し酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウム上にて乾燥する。乾燥剤を去し、溶剤を減圧
下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（展開剤；ベンゼン／酢酸エチル＝2/1）にて得られ
る固形物をイソプロピルエーテルで再結晶して、mp86〜
87℃を示す無色・針状晶の目的物23.6g（73.5％）を得
た。
ロポキシ）イソオキサゾールの合成 ５−（ｍ−クロルフエニル）−３−ヒドロキシイソオ
キサゾール30.0g（0.153mol）のジメチルホルムアミド
（300ml）溶液にナトリウムメトキシド（28％メタノー
ル溶液）29.6g（0.153mol）を加え室温にて30分間撹拌
後、エピブロモヒドリン41.9g（0.306mol）を滴下す
る。さらに室温にて３日間撹拌後、反応液を減圧下濃縮
して得られる残渣に酢酸エチル（500ml）を加えた後、1
0％食塩（800ml）で洗浄し酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウム上にて乾燥する。乾燥剤を去し、溶剤を減圧
下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（展開剤；ベンゼン／酢酸エチル＝2/1）にて得られ
る固形物をイソプロピルエーテルで再結晶して、mp86〜
87℃を示す無色・針状晶の目的物23.6g（73.5％）を得
た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1;3120（Hetro−
Ｈ）、1620、1593（Ｃ＝N,Ar）。
Ｈ）、1620、1593（Ｃ＝N,Ar）。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm;2.72（1H,AB−
d,d,J＝4.5,3.0）、2.88（1H,AB−d,d,J＝4.5,4.5）、
3.26〜3.50（1H,m）、4.18（1H,AB−d,d,J＝12.0,6.
0）、4.58（1H,AB−d,d,J＝12.0,3.0）、6.20（1H,
s）、7.23〜7.83（4H,m）。
d,d,J＝4.5,3.0）、2.88（1H,AB−d,d,J＝4.5,4.5）、
3.26〜3.50（1H,m）、4.18（1H,AB−d,d,J＝12.0,6.
0）、4.58（1H,AB−d,d,J＝12.0,3.0）、6.20（1H,
s）、7.23〜7.83（4H,m）。
製造例２ ５−（ｍ−クロルフエニル）−３−（2,3−ジヒドロキ
シプロピルオキシ）イソオキサゾールの合成 ５−（ｍ−クロルフエニル）−３−（2,3−エポキシ
プロピルオキシ）イソオキサゾール（製造例１）15.0g
（59.6mmol）をアセトニトリル（50ml）に溶解し、10％
炭酸カリ溶液100ml（72.3mmol）を加え３時間加熱還流
する。放冷後、反応液に10％食塩水（400ml）を加えた
後、反応混合物を酢酸エチルで抽出（400ml×２）を行
い、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥
後、乾燥剤を去し溶剤を減圧下留去して得られる残渣
をシリカゲルクロマトグラフイー（展開剤；ベンゼン／
酢酸エチル＝1/2）にて精製して、mp92〜93℃を示す無
色・粉末晶の目的物13.2g（82.5％）を得た。
シプロピルオキシ）イソオキサゾールの合成 ５−（ｍ−クロルフエニル）−３−（2,3−エポキシ
プロピルオキシ）イソオキサゾール（製造例１）15.0g
（59.6mmol）をアセトニトリル（50ml）に溶解し、10％
炭酸カリ溶液100ml（72.3mmol）を加え３時間加熱還流
する。放冷後、反応液に10％食塩水（400ml）を加えた
後、反応混合物を酢酸エチルで抽出（400ml×２）を行
い、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥
後、乾燥剤を去し溶剤を減圧下留去して得られる残渣
をシリカゲルクロマトグラフイー（展開剤；ベンゼン／
酢酸エチル＝1/2）にて精製して、mp92〜93℃を示す無
色・粉末晶の目的物13.2g（82.5％）を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1;3370（OH）,3150（H
etro−Ｈ）。
etro−Ｈ）。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm;3.30〜3.70
（2H,m）、3.70〜4.10（1H,m）、4.00〜4.50（2H,m）、
4.56（1H,t,J＝4.5）、5.06（1H,d,J＝4.5）、6.93（1
H,s）、7.43〜8.06（4H,m）。
（2H,m）、3.70〜4.10（1H,m）、4.00〜4.50（2H,m）、
4.56（1H,t,J＝4.5）、5.06（1H,d,J＝4.5）、6.93（1
H,s）、7.43〜8.06（4H,m）。
製造例３ ３−（３−カルバモイルオキシ−２−ヒドロキシプロピ
ルオキシ）−５−（ｍ−クロルフエニル）イソオキサゾ
ールの合成 ５−（ｍ−クロルフエニル）−３−（2,3−ジヒドロ
キシプロピルオキシ）イソオキサゾール10.0g（37.0mmo
l）の乾燥テトラヒドロフラン（300ml）溶液を５℃に冷
却し、トリクロロメチルクロロホルメート3.96g（20.0m
mol）を滴下し、５〜６℃にて30分間撹拌後、５〜10℃
下でトリエチルアミン4.04g（40.0mmol）を滴下し、さ
らに３〜５℃で１時間撹拌後、28％アンモニア水50ml
（400.0mmol）を一挙に加えて反応液を室温下、18時間
撹拌し、該反応液を減圧下濃縮して得られる残渣に酢酸
エチル（400ml）を加えて、10％食塩水（400ml）にて洗
浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上にて乾
燥後、乾燥剤を去し、溶剤を減圧下留去して得られる
固型物を酢酸エチルで再結晶して、mp149〜150℃を示す
無色・鱗片状晶の目的物8.30g（72.1％）を得た。
ルオキシ）−５−（ｍ−クロルフエニル）イソオキサゾ
ールの合成 ５−（ｍ−クロルフエニル）−３−（2,3−ジヒドロ
キシプロピルオキシ）イソオキサゾール10.0g（37.0mmo
l）の乾燥テトラヒドロフラン（300ml）溶液を５℃に冷
却し、トリクロロメチルクロロホルメート3.96g（20.0m
mol）を滴下し、５〜６℃にて30分間撹拌後、５〜10℃
下でトリエチルアミン4.04g（40.0mmol）を滴下し、さ
らに３〜５℃で１時間撹拌後、28％アンモニア水50ml
（400.0mmol）を一挙に加えて反応液を室温下、18時間
撹拌し、該反応液を減圧下濃縮して得られる残渣に酢酸
エチル（400ml）を加えて、10％食塩水（400ml）にて洗
浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上にて乾
燥後、乾燥剤を去し、溶剤を減圧下留去して得られる
固型物を酢酸エチルで再結晶して、mp149〜150℃を示す
無色・鱗片状晶の目的物8.30g（72.1％）を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1;3430,3320,3245（NH
2,OH）,3120（Hetro−Ｈ）,1683（Ｃ＝Ｏ）。
2,OH）,3120（Hetro−Ｈ）,1683（Ｃ＝Ｏ）。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm;3.86〜4.33
（2H＋2H＋1H,m）、5.32（1H,d,J＝4.5）、6.50（2H,b
−ｓ）、6.93（1H,s）7.50〜8.00（4H,m）。
（2H＋2H＋1H,m）、5.32（1H,d,J＝4.5）、6.50（2H,b
−ｓ）、6.93（1H,s）7.50〜8.00（4H,m）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 261/12 Ｃ０７Ｄ 261/12 261/20 261/20 413/04 ２１３ 413/04 ２１３ ３３３ ３３３ (72)発明者 吉見 健二 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 長野 光男 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいベンジル基または置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。R2は、水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいアリール基、または置換基を有しても
よい異項環式基を示す。またR1とR2はそれらが結合する
炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい。R3お
よびR4は水素原子、低級アルキル基、置換基を有しても
よいベンジル基または置換基を有してもよいアリール基
を示すか、またはR3とR4は一緒になつてそれらが結合す
る窒素原子と共に脂環アミノ基を形成してもよい。）で
表わされるイソオキサゾール誘導体又はその酸付加塩を
有効成分とする脳機能改善剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13240088 | 1988-05-30 | ||
| JP63-132400 | 1988-05-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0249724A JPH0249724A (ja) | 1990-02-20 |
| JP2667511B2 true JP2667511B2 (ja) | 1997-10-27 |
Family
ID=15080509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13485989A Expired - Fee Related JP2667511B2 (ja) | 1988-05-30 | 1989-05-29 | イソオキサゾール誘導体を含有する脳機能改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2667511B2 (ja) |
-
1989
- 1989-05-29 JP JP13485989A patent/JP2667511B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0249724A (ja) | 1990-02-20 |
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|---|---|---|---|
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