PT97720B - Processo para a preparacao de 3-{1-tiazolidinil-butil-4-piperazinil}-1h-indazois e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de 3-{1-tiazolidinil-butil-4-piperazinil}-1h-indazois e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Joseph Thomas Strupczewski
Nicholas J Hrib
John G Jurcak
Kenneth Bordean
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Hoechst Roussel Pharma
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Description

um q«e oa redieii· *j e representa» lndependenteaente hidrogénio ο« alquile inferior ou os radicaiu Rj e R2 considerados β· conjeato cea o atese de carbono ao qual estie ligados forna* «a aaal ciclo-paetano, ciclo-haxano ou citio-haptaaot o* radicai# £3 · representas lndependenteaente hidrogénio oa alqui-la inferior ao os radicais *3 a considerados «» conjunto cas O itono d* carbono «0 qual «stle ligado» representa» ua anal clclo-peataae* ciclo-haxano os cíclo-heptanoj o radical representa o ãtoao d» hidrogénio os s» grupo Inferior alquilo, aicaaoilo es avetlef 1 repreaenta u» ãtoao de htlegiaeo oa mu grapo laferior alquilo os alcoxif m representa a» iateiro compreendido antre 0 « 3, a reftre-ee tatabáe aoa «asa aai# por adição da ãcidoa faraaceutieaeent* aceitáveis a aenpre que aplicava! ãa asa» fomse optlca» geoaetrieas o eetereolsi-aeroe t «iataraa racáaicas. Os eoapeatoe da praaenta invenção constituem «tala agentea astipsteõtico»» 0« aspectos prafereaciaie da praseata invenção aio aqueles ou que no coepoeto da firaals 1 os radicais ano considerados conjuntenente cea o ãtoao de eerbono a» qual eatao ligados para foraares a* anel ciclo-alqoilo pentagonal ou hexagonalt X repreaenta « ãtoao de flaor a o radical tTj ropraaanta o ãto*o do hidrogénio*
Ao longo de toda e aeaorla descritiva e reivindicações naexaa, aat deteralneda firaals qulaica on desigaaça» qsfalca englobara todas «» foraaa geoaát-ricas* õptieae e eetereoiseeeroa e todas aa «iataraa racáeicaa st«pr« que «asas íeóaeroa e «iataraa existan.
Kea definiçõea anterioras, o tarao "inferior* significa que o grupo que descrave coate» entre 1 e 6 stoaos de carbono» 0 temo "alqailo* refare-ae a «« bidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada q«e nio contenha qnelqner ineatsração, por exeaplo, o» grupo· «atile* atile* inoprepllo» t-butilo, neopentilo, n-heiilo, etc·* o terno "alceai* rafere-a* a «a substituinte nonovnlante consti-tnido por « grepo alqnilo ligado «trará· de na átomo de exigi-alo de «« áter que peaane a eua ligação do valência livro t pr.ytjt do Itosio d# erff.enJo de ne eter, por axenpto, o* prwpea netoxt, eteri, propost, biítort, pentoxi, etc,? o termo *alxanoile,# raiare-ae « u» oabotituinta ue fõrettl* alquii-C- ea a* q«a o radical alqailo poaeei aa aigaificaçoaa daflalda» «ate» por titaplo» acatilo» etc.? o terna *arelle* rafara- fi -a# « ea «abatitainte que poaaaa * fóreala aril-C-, por exeaple aa grttpo· bettsollo, naftoilo, ete.i e* que o grupo arilo poaaai a fóraolt
«« qaa c. atabole t repreaeatn am *to»o de hidrogénio ou da hnlogíneo ou «a jrapo alquilo inferior, alcoxi inferior, tri-flttere-fiatllo* nitro « aniao, a « rapreeeat* »« Inteiro eea-prtendido entra 1 a 3 * por exenpto, oa grepoe fanilo, o-toll-HJo, i*Ha«texí-f anile* ate.? o terno "halogenee" rafara-a# n nit meubro da» faaf Ht áos halogéneoa cocatituid· pelo» í to aos de íXnor* claro* broao « lodo. 0a coapoato» da preeeate intendo alo preparado» do aodo aagolntat
Fna-se reagir ua coapoeto de
fáraula II
R R R, \ \-s ; 3 X > X / Λ /\ / ^ \ \_ / X 2 Ss * N 0
Br (II) õr ΟΪΜ«* Λ
3 (III) p*tã pretercUair «e co*po*to dt» T 4* *rer<*e «»* n pr«i*at#
A r*t£pe» «ftttriar «f*£tn«~ -*# «* pr»**<n« A* «í» peie α4«*»*4* te! f«sia * 4;««til*f*r»t«i4% ** * *t*l#*ltrile <t ntlilt**4* «* ptrlíleiátr 4« 4« 14« fc»l <“*»* * etrfctaat* 4+ pataisi* oa o carkoaat· 4« *Õ4Í* * «·# «««atUada CBtelCtic* 4# i«4*t» 4· p#tl»«l» ·« 4« **4*t» 4· *»<i# * ««* co«pr*«adl4a entr* 25 • i2QaC aprexi»a4«»t»t** 4*ff * prtp*r«f#e 4« «« e»*tpttt« 4« £er»el· J *λ 4«* t5 r#ftrea«Pt» et *rup# «Iqail» f.tf*rltr« fu*i« rt«0r ** co*$>«*to 4* fõraata I t« «et r«pr»»*tt« # Ittto 4· H4tes««tt, ett IéH « *a cw ottrt *f**t# 4» «Iqallft*** «4*41X4» »*« «#!» «4«4««4* tal e<m* a 4i««Ul~ ~for«*»14« »a * *c*t#*itr41e * e«a t•aparatar* co»pr**«414* — 4 **
aatre ω a 85*C 0« coapoatoa 4* fóraela IX «Se preparado» tipicaaante cetíaret ·« daaerava a seguir* Fa«~ -** raagir ** eoapoato 4* fórnula
o
H c«* 1,4~dibro«o-bataeo pire proporcionar u* coapoeto 4« fóraula XX, Efta raaega# efeetua-ao tlptcanaata ·* p»un(· 4« «* *«ie adequado tal ««ate a diaefcll-feraaaida ou a tatra-hidrofu-raso « cem u«a feaaa tal «eae o hidróxido de «ódio oe o hidrate d« «ódio a una teaperatara ceaprtaadlda astro 23 « 70°C aproxi-adaaento.
(IV) «« %ee o grupa dlvalaate ~R~ aaia mm «tono d# carbono coabiaado «a configuração «apiro eentitift mm anel eielo-pentano, ciclo--hexano* ou clcXo-haptaao; polo proceeao aagaiatai Τ’.ι.!-3« 3-(i-brQiso~ but11)- -t.ljsrtlíáíndaa de fSraula
0 (II) ααβ a» radicai» Jtj * % repraaítftfcae o átoao 4« hidrogáoio ca» * i*Uri*«tn-aiXa>a»ióê ú* lítU · co» o cmapoeto 4« íárauift 7 m
Hal co $«« α radicfa r«pr**eatt »o grupo alquilo Inferior « Ttal repreaaata 5r ου X, na» a*1o i4tqtt«4o tal coao o tetra--hi4roi'ura»o · a ua* tarapcrôturu balta, por orewplo comproefidi-4a «atro -75 · -50*cf para proporcionar a» composto 4» fÕreula XV. \ /
N
Br +
+
0 0
De modo idêntico, no caso de se utilizar um monobrometo ou um monoiodeto . de fórmula R^--Hal em vez de um composto de fórmula V, ê possível obter um composto de fórmula VI e/ou um composto de fórmula VII. NO caso de se pretender obter
um composto de fórmula VI
H
(VI)
Como produto predominante, ó preferível ajustar a proporção molar entre Rg-Hal» o composto de fórmula lia 0
(lia) e bis(trimetil-dilil)amida de lítio para um valor próximo de 1;1; no caso de se pretender obter um composto de fórmula
VII - 7 - (VII) f.foparçaíí "orrr, produto predoelnante $ ^rnícrTvel *jnetcr “to*lar para vss relor pros.lno de 1:2. 0* coaposto» 4« presente iaeee* çao s»o poteaciaiaente Steis coao agentes antipaicotico» can~ ***** coaproeado a* "Eaaaie 4« £ec«ie«eato coe Mergenhoe» CE8H), 0 Ensaie 4· Eaealaaaat· coe
Murganhos foi descrito por P. Protele, et ei·, Paychophnraacol, sa, i (1976) · I, Coatall, Kl». J, Pharaacol., 50,59 (1973).
Utílíxn-se corpanho» eaeho '** estirpe CK-l (23-27 grassa) agrupado* en .t««las sol» condições laboratorial* nomallaadas. 0« aarganhoss «Io colocado» IndirJdoaiaente eia gaiolas 4« selha de sergeinhe (10 c» * 10 ca t 25 cb) paraitinde-se-lhea uaa hora do adaptação o do expio ração d» roto «afeientc. !njecta~»e~lhe apoaorfina stthcutaaeaneate segundo uaa dose de 1,5 ag/fcg suficiente para provocar o eacelaaaato am todoa os pacientes durante 30 «inu-tos, 0« coapoatoa caja aetitiásée antipsicótico se pretende testar são iajoctodos intreperitoaeslaeate (i.p.) 30 «lauto© antes do estt«ele coss apoaorfina segundo uaa doas de deapiete de 10 isg/kg.
Para a avaliação são efectuadc* três leituras decorridos 10, 20 o 30 «inato* após * ad«iniatra-ção de apoaorfina, de acordo coe a ceceio segaínte.
Coaportavento da eecaXaaento doa avrgaahot r. lesei ficAçeo 4 petas ao chio (aeedacia de eecalaaento) 0 2 pataa as parada (apoie traseiro) 1 4 patas aa parade (esealaeeato total) 2 fiaria «scelanento coaslateate doa smrgaaho» aates d* iajseção da apoaorfina aar eliainada. 3 - 4,0* o etfcai*w«ato peia apo»orii~ •o tofcaiatata àese&vôiviao,, o» aniaais evoluea pelas paradea 4a gaiola e« »« 4* peraanecerea iaoveis ao longo 4« períodos úe tcapo* 2» contrasto» o escslti&ento provocado pala aiftplee eetieulaçto do aoviseato aorsalmente dera epeaes alguns scgan-doa*
Aa claaaificaçÕea relativas ao cscalaatnto são totalisadas itKUviduelaante (classificação oãsiea ; 6 por smrganho pars 3 leituras) e etribai-ee o valor 100% ã classificação total do grupo de controlo (veículo administrado iutraperitonealaantaí apoeorflaa adeiaiatratlva sub-cutantament·). 0» valores destro de linitts de confiança * calculados per aasllsa de repressão liaear, para alguas dos coapostos da praaeate invenção, encontras-se representados no Quadro 1* kÍALsU.
Composto gasato de Ssealaaeato com
Murganhos 3-(4-(1- [l1t~ioda»et~3*i3 *4* 1*3 i,p, ~pipera*inll)-batil)-5,5-di*etil~ -i-tiesolidiaona 3-(4-(1- [iH-i*4**#X-3-iÍ «4~ -piperazini1)-but i1>-l-tia-i-aza*p i ro f.Q aooan-4-oaa 3-(4-( I* jjR-i»dai»Í~3-ill -4-~piferaztail)~butil)~l~tia~3-aza8piro j4.â decam-4~oma 3-(4- [l-CO-Xleoro-iH-ittdaioX-a-il)-4--tiszotidinons 1.3 i.p, 2,7 p.o, 0*65 i.p. 0,11 i.p. O * 04 l,p« m,ó7 p.o. «*l i*p* 14,5 I*p* J—(4— lí"(íi*l‘ 1 VOUd-ÍM-illdftsâ 1*3«! 1 )*»4< -piptraziail] b»til)-l~ti*~3~ -ssaspiro (4*ã decaa-4-oria
Cloxsplmm (paira»)
Snlpirlda (padrão) ltlagc~se a resposta antipaicó-tlcn quando o· compostos da presente invenção são administrados o a* paciento que oeeeaslte desse tratamento segando uma doaa oral* parenteral o« Intravenosa compreendida entre o,01 e 50 sg/kg de peso corporal por dia. Uma dosa psrtieslsrmsst» «ficar e preferenciei e de aprovlasdemeste 25 t»g/kg de peso corporal per dia* Contado, fez-se observar ove para qualquer paciente partlealtr o repise* de dosagem específicos deverão aer ajoatadoe e« cottferaidsd# com at necessidades Indivldaais e coa a opinião profissional da pesaoa que administra ou qoe supsrvisiea* a administração dos compostos referidos antes» * 10
VasIÕa se luz obaervar quo as .s^oía indicada» »ão apenas ;5;e/^ li Π cativas e não *a pretende ,Ie qualquer forem iiaitar o Italiito ée presente invenção. A* quantidade* mticaeea de» conposta» da presente intenção podes aer ad«ioi»tradas a ua paciente per qualquer vm de diverte» aétodoa, por exeeplo, oralaeate sob · foraa de cápsulas »« pastilhae* parenteralarcnte nob 8 forna dt soluções ou suspensões estéreis e aa alguns catos iatrsvenosanente sob a forte de solaçõe® estéreis. Oa compostos da presente invenção* apesar se ser·· eflesree por al sos* pede· ser formulados e adainlstredos sob a for·» de» seus aais per adição de ácido faraaeeuticeaeatt eceitãveis por razoes de estsbilidade, cesvtnilacle oo cristalização, solubilidade acrescida a seselhaates*
Os sais por adição farmacêutica-«ente aceitáveis e preferenciais englobam os saia de ácidos ítrerpánicea tais come os ácidos clorídrico* bromídrieo, selfu-rico* nítrfcs, fosfórico « percloricoí e taabée de acido» crpâaicos tais coso e» ácidos tartãrico, cítrico, acético, succfeico, ealeíce, fu»ãrice e orelteo,
Oa coaposfcos activos da preaente invenção pode· ser tdsinistrados oralmente, por exeeplo, coe c» diluente Inerte ou coe u» veículo eosestível, Podea ser encerrados e* cápsulas de gelatina ou cooprtaidos sm peatilhe*. Pera efeitos de administração terapêutico orei, esees coopeete» pode» ser incorporados co· sxciaiontes e stillsado» per· « pr«p»r»çio de pastilhas, coeprisidos, cápsulas, «lisires, suspensões, «trepes, bolhaehas, fo·»· d* aasear e seaalhaates. Peses prepsrsfõe» dever·» coater pelo seaos 0,51 de latredleste nctivo, ««· eeea quantidade pede variar de acordo co* a forea perticeler · cosveaienteseate pode «atar eoapreeodide estro Al e 751 do poso da saldada* A quantidade de ceapoeto presente nuas deeeee ceapoalções í tnl que se obtsahs aae dosas·» adequada. Aa coepoeiçòea e preperaçõe» preferenciais de acordo co· a presente invenção são preparado» de tal aedo que na» Π - '"or- - uiituria y·- ' ·» ,rH lentta *a dosa^e* ura: actívo.
ιί -rth.j entro 1,0 < Ή O
As pastilha*, pílulaa, os cápsula*» 0$ coapríaidos e semelhantes podea conter também os ingredientes seguintes : na ligante tsl cono a celulose aicrocriataliae* a gome alceatlra oe gelatina; «a sxcipiente tal cano o «atida ou « lactose, um agente deaintegrnder tal ceaw> e ácido «lfíelco, e Priaosel o amido de milho · seaal-haittess eis «gente lubrificante tel co*o o eetearato de «agné-aio eu de Sterotei S* eat «gente deallsaatt tal eoao o diÓxido de silício celoidal* e õ peaeível adicionar ainda ui* «gente ednlcoraate tal ceeo « aaearase on e sacarina o« u« «gente arositiaante tal coao a hortela-piaenta, o eolicilato de eetilo ou «rosa de laranja. Ouand® a foraa unitária de dosagem for uoa cápsula «1« pode ço»t«r para alia doa aateriaia do tipo anterior» na veiculo líquido tal cono óleo gordo» A* outrau tornaa unitárias da doaegan podea contar aateriaia divero· que modifiquea a farna fíaica da unidade de doaagea» por ex#*~ pio* os reveetiaeatoe» Santa modo, aa pastilhas ou as pílulas podea aar raveatidaa coa açecar, gona-laca ou coa ostroa afaste* da revestimento entérico* Ua xarope poda toater para «la* nos ingredíeates aetivoa» sacarose coao «gente edclcoraate a diveros conservantes» ceieraatea» corantes e aromas. Ce r.nterioie utilirados para a preparação das diversas composições deverão aer faraaceutieasente puros e nao tóxicos nas qusntlda-dee utiliradas.
Para eísitos da administração terapêutica pareateral* oa coapostos aetivoa da presente invenção podea aar incorporados nana solução ou ssspessío* Essas preparações deverão conter pelo menos 0*1% de na composto anterlormente referido, ans essa quantidade pode variar entro 0,5 e 30% do sen peso* A quantidade de ingredientes activo nessa* coaposiçÕes e tal que se obtenha nae doaagea adequada. As composições e preparações preferenciais do acordo coa a presente invenção «ao preparados de tal «ode que una nr.idade de doaagea pareateral contenha entre 0,5 e 100 ag de ingre- - 12 - * 1 ·"·**- ·» 1~ti Vp ·
As soluv3és ou auspônsóes taiauéw podem conter os componentes seguintes: us díluente estéril l..1 'uno a água pare itijecçoe», una solução salina, oleo:· estáveis, polietileno-glicóla, glicerina, propileno-glieol ot> outros solventes sintáticos; agentes anti-hacteriaaôs tais cono o álcool baaxllieo os o aatil-parabeao; antí-oxidantee tale copo o ácidos ascórbieo ou o bíssalfit© de sódio*, cientes nuelíferos tais cose o acido etlleno*4ia*lnâ-tatra-ncÕticoT taiínõee tsls coro os acetatos» os citratos ou os foefatos *. agente* pera ajustar a tonicidade tale como o cloreto de kc-lo «o a destrose, A preparação parentersl pode ser encerrada r,, nnrpolâe, «e seringas descartáveis cu ec frascos d« docee frultlplas feitos de vidro ou de plástico.
Os exemplos dos coispostes da oresente Inveação anglobaat (6-£liero-lH-indaxol~3~iI] -4»piperaxÍttii5betil)-2,5,5--tri»etil-A-tUtolidlnonai 3-(4-(1- [6—ilaoro-líi—lndazol-3-ΐϊ) -4*piperarlnii)butiD-2,2,5, 5-t*tra**tÍl-4-tiaxol id.Lnona; 3-(4-(1- [ó-fÍuoro-lH-iadasol-3-iÍl -4-piparcxiftii)buti1)-2--laetíl-l-tía-S-azaspiro £4,-¾ ftonan-4-oaaj 3-(4-( i,i-inda*ol-3-iij-4-plparaxiniij úutilj «3-axsspiro £».$J decan-4-anaj --(4-(1- |o-f luera-lU-indexal-J-iíl -4-piperazi&il)butiI)--4** - netU-i-tis-i-assspiro (¾.¾ dacaa—ΐ-οηα; ' -(4-(1- §-fluoro-l'5-ia£}aaeÍ-3-i|] -4-piperaxinil)biitil)-2,2--diaetlJL-l-tia-3-axasptro Jé. H decan-A-oasí V~(4- jj-acetll-lfí-indasol -3-íI] -4-píperazinil)butil)-5-xetll--A-tinaolidlnona; 3-(4- íí-n-acetll-6-f tnero-l^-inderol-3-il)-4-plpera*lnl3 btjtl 1 }-l-tta-3-eraspiro /4,¾ decan-A-ona; 3-(4-( 1— ií-ae«fc i l-b-flaoro-lTÍ-indsvel-S-iij -4-ptpersrinll )b«— til)-5-aetll-4-tls»olídínofta? 3-.(4-(1- Di-ban*ell-6-f l«oro-líi-isda*ol~3~iÍ] -4-ptperasinil)--bufcil)-5-netll~4-ttaaolidinons» - n ^ \ ' i ri»-51i 1' ' 'Λ- Q n .:·'·γο · I" - I -'-.r -1-::--: Τ] • * ·.’fr 1 "5-!-í t ft-2-'uria-l fo p , i;s «xersjjjlos que se eeguea têm újaii»;. objectivo» +1 ustrati vo;j e ; í ii q pretonue» coaotiuiir f;uc2r;u(íf linitaçao da presente invesiçlo# Todas as temperaturas .u rosou todas estio «« grsas Celsius (0C)«
Exeaplo X 8. 3-<4bro«o-bttttl )-4--t laxei id1 nos*
Treparou-se uma misture <ie /‘~oxottaaoll<ítnon.i (25 ¢), dê d l«eMl-forfte«ida (500 ai) e u- *0 (27,16) e agitoe-se sob ama atmosfera de axoto e temperatura ambiente deraate 1*5 horas, Λ wistete resultante edicio-reu-s»' Id-dibromo-huteno (101 ml) ê «anteve-se a agitação a tompenture asbient# duraste 44 horas. Verteu-se a aisturs <ie rescçeo ea água (1500 ml) e extraia-se s «isters aquosa três vexes cos porções de 300 si de acetato de etilo. Ce ex~ troefcos coabinedos fores levados coa agua (300 ai) e coe uma poluçio selins (300 »i) e depois procedeu-se a secsgea sobre I,ae concentrou-se no vácao para proporcionar um óleo, A GJLEF do une aliquota de 44,55 g proporcionou 7,13 g de u» óleo que após destilação originou uv. liquido límpido* p.e. I3A~1370C/O,12 ««%, Ábaiísc
Caieululo para < «.*»*»/u4G -* * wóáí. 5,0044 jubcoiitr íiwO ^ · 5 5 λ,** í* 3—(4—frromo— butil)—3—set 11—4—tlaaolidinooa
Prepsrott-se uea solução de 3-(4-brcnno-butil)-4-tie*olidinon« (5,20 g) ·» tetre-hidrofareao (70 »1) sob osa atmosfera de azoto e arrefecida pera a tempere-tura de«74eC e ediclonou-ae-lh* rapidasente bie(trisetil-silil) aaide ée lítio (0,023 »ol) ea tetTa-hidroforaiie (23 *1> seguia-do-s* iaedistesente a adição de iodete de «etilo <7,74 g). Agitou-se e solução reselteat* durante W «lautos (arrefecieen-to coe banho de CO^/isopropanol), deixou-se aquecer ate &
- U H-s-j-trríturi d# -·'.}* .i. : zq: ici m Μ 'Ί ", V*-- .> r.l). r>;f.reiu~se a sísturn nquosí* result \ntc três vezos coj* porçõec tTf 1Λ:ϋ T:l de uma nisttírc. dp 25% to beazeno/éter. Os extrectoi rrrtMrâooe foran lavados eos uma solução salina (2C0 ml) e '’c-po?3 efectuou-se n secoges (Ko.,·^*) ή c®«controii-se ne recuo par* proporcionar um líquido que foi subaettdo a croastogrsfir· i obre í<sl d® eilica fazendo a etuição coa uaa mistura de Λ5Ζ t’e ncststo de «tilo «d hexanos para proporcionar 3*84 g de ut\ óleo» Destllos-ae esse óleo para proporcionar 2,óO g de C-(4-bro*o-betll)-5-aetÍl-4-tla2ôl idinona, p.e, 121-125°Γ. c 0,20 ««Hg. /'tinlisei
f-alrrlado para Cb?Tl4BrKOSí 3$.1'·2Γ 5.602H 5.5521T
ihncontrado 35.3 5.5$ 5.4d*N
Exemplo 2 e*
Prtparou-ee una solução de 5-.(4«.bro»o-betil)-5-netll*4-tiazolidfnone (6,00 g), de lodete de setilo (10,99 g) en tetrs-hidroíurano <50 ml) sob uma atmosfera 4« ssoto, arrefecida para a temperatura de ~73°C, « adi-rionou-ae-lhe usa solução de f>l$(mmefcU~silil)e*iàa de lito (0,0500 sol) em tetra-hidrofureno (50 al) a usa velocidade suficiente para saster a temperatura interna na· valor inferior a -55dC* Agitou-se & solução resultante a «sa temperatura inferior a ~55°C durante «o sinetes t deixos-se squtcer até ã temperatura de ~40*C e a eas» temperatura adicionou-ae-lhe SCI IX <250 al). Extraiu-se a siatura squoaa três vexes ces porçoe» de 125 sl de «sa mistura de 252 d* benteno/etcr. Oa extrsctos coakinados foraa lavados ces usa solução aaliaa (200 al) e asbsttidos a secagem (lía^SO^) e dopols fez-se a concentração de modo a proporcionar us liquido que toi submeti-do a crorastagrafi* sobre gel de ailica (345 g) fazendo s elui-çao coe *s gradiente variável entre 35 e 652 de acetato de etile es hexaaoa, para proporcionar 5,07 g de na líquido. I>e*tiloa~s« esse liquide para proporcionar 3.30 g de 3-(4* *~Í‘> mm
I Λ r>7 io-íiutíÍ)-?»51 j-tr'psííg. T. ? cí Γ' tíôsíi, J>.e.
Calculado pera C|Q«jgíírHOSí 42#$í>4v b*47ZH 3·004H
nacontrado 42.95 6.4724 S.OdZN b. 3- |4~ 1 n da ao 1 ~3~ I Ugí per a t í al llb a t 1Ϊ[ .12.,.3, 3 r. ~trliaetll~4~tlegolldlnona
Preparou-se uaa alatura de 3~(i-broMO~butil)~2,5t5~trX0*tit-4-tÍaialldinaruí (4.0C &), i~(nf-indaaol-3-Íl)plperarioa (3,18 g), de ^CO-j (ύ.00 g) '<* líal (300 g) t de acctonitrilo (200 «1) a aqttecau-ae i tewpe-rntura de 73dC sob «na etaosfera de axoto. Decorridas 17 horas ã aeltise por CCf deaonetrou a ausencíe d· broaeto inicial. lrroíecca~se a alatura até i temperatura. aabiente, filtrott-levou-aa oa produtos inorglalcos toa dicloro-uôtaao e coaceatrou-aa o iiitr&áo soi» pressão reduxida para st obter u« liquido* Extr*l»-ee o resíduo iaptiro toe dicloro-aetano (220 al) laveu-ee toa agua (120 til)» toa ua* solução salina (130 al)* tee«u~*<? (íía^SO^) * concentrou-ee para proporcionar \m líquido. Purifícou-se o líquido por croaatograíia eobro »icl da sílica. λ eluiçao coe uaa alatura de 51 da metanol cs dieloro-aetano proporcionou 4.22 $ da o« solido» A recriata-lixaçio a partir de iter/hexaaoa proporcionou 2,22 g da 3* - /é- jl-dii-iadaaol-d-iDpiparuaiiiill butifi -2,3,3-triaatil-—4-tlaxolldinona» p.i. 111-H2°C·
Calculado para 62*8I*C 17.44SN
Sacentrado b2*3$SC 7.64XH 17.47%*
Sxcaplo 3 a* ^XÍ=:^roag-butil)*lrtin-3«áxoagiro Í4.5l dacan-i-oaa A uma solução do 3~(4-brea«~ -butil-)4~tie«©Hdtnona (25 3) ao tetra-hídrofaraao (350 ul) arrefecida para a taaperatura de -60^C adicionou-se l,5-di~ ^iodo-pentano (100 g). Delxou-ee a nassa raaultente arrefecer 16 * goc l O" . . n teoperatufη de o r.ionou-se-lhí f.f. t « V a s. t:.n solução de t> T. ώ—ζ t r 1 *r»e 111 - η 11 íl)n$lda de lítio ( -vt hexnnos (22* ;tí!) durnate m período de 00 «inatos enquanto ie rentinha a tesperstcrn Interna na valor de ~55°C os inferior, Agitou-ee a aístura resultante durante 15 Bír.uto» o deixou-se a temperatura interna suhtr até 0°C, Mletonos-se 101 0,5 I (500 ei) para teaperar a reacçao e concentrou-se a eiftura no vãceo para reaover o THF. Extralu-ae a aistura aquosa duas vetes cosa porçoes de 250 »1 de ater, lavou-sa cari agua (400 al) e coe ima solução salina (400 ml), secou--ae (Ka^SQ^) e concentrou-se para proporcionar u« liquido, 5ub.eeteu~se esse liquido a eroaatografla sobre gel de sílica (etnição feits coe 20% de acetato de etilo/hexano) par* proporcione r u® liquido. b. 3-(4-(1 líff-iadasol-3~ÍÍ -4-pjpsrazÍBÍl)butllV -i-tia~3-axâfloiro /4,¾ dacan-4-ona
Preparou-se u»a mistura <l« i-(Í-brQ»o~b«tíl)~l~tia-2~asnspíroj4.5j.decan-4~oaa (4,0 6 g), lo 3-{i-piperaxlnÍl)-l;i-iftdaxol (2*0j ?) de (5.50 n> e de acetonitríl» (250 «1) » aqueceu-se ã tenperatura de 30°w «oh usa ataosfera de atoto, Decorridas 20 horas « análise por OOP (gel de silira, 50% de eter/hexonos) deaoaatrou a existência de apenas alguns vestígios de broneto inicial. Arrefeceu-se · mistura ate á temperature aafciente, adicionou--at acetato de «tilo (151 ml), filtrou-se oa produtos inorgânicos e roncentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, Reaoveu--ee o resíduo coe dlcloro-setnuo (220 si), lavou-se cou água <110 st) e coe tttaa solução salina (130 al), secou-ee (íía^SO^) e concentrou-se ate obter ase etpusa. Subnetes-ae essa espoa* * eroaatografla sobre gtl de titica faseado s eleição com 10% «s aataaoi e* dicloro-sotano para proporcionar 4,83 f de usa aapuaa que solidificou após a adição de acetato do atilo, £aee sólido recrístalixou a partir do acetato do etilo/ hexano tOado-ae obtido 2,75 g áe 3-(4-(1- UlI-indazol-S-lIJ -4-piperazinll)butil)-l-tia-azasplro (4,¾ decau-4-ona, p.f. 159—161°C* àSÍUMl
Caltolado |ir« CjjBjjIjOSí Encontrado 64.60XC 7*78X8 18.38X8 64*50X0 7.88X8 16.49X8
Ilfll&gj* 3-(4-14-(2-S8*lttáit»l-3*11 ftlytflitiilllgrkfllll
Preparo·'-·· ·* alatara 8* 3~(4-broao~butil)~5~e*til-4-tie«olidinona {3*9 g>* 4a 3-(l-
~plparasÍail)-lH~iadas*l (3*0 $), 4« ^2^3 ·) * d· *eI <208 *g) aa 130 al da «c«tonitrilo aaea t agaaeaa-at i teapara-tura da 80°C eob agltaçla aa itioifiri 4« asata* Decorrida· 18 hara* ji aio havia qn*lqn*r piparaftiaa inicial coafor·· d**onitrade par CGF. irrafaeaa-i* a alatara para a taaparatara •abieate « filtra·-#· * depoie coacentroa-·· o filtrada aa ▼ácao. Subaataa-aa a reaídoo a craaatagrafla «obre ailiea atillxaado aaa alatara da aataaol/aeêtat* da atilo 5?95 cana alaeat* para proporcionar v« eolido, Eaaa pradata raerlatallsaa a partir da «*· alatara da atar/kaxaaa para proporcionar 2.593 g da 2-(4-(4-(1- [|H-i»da*al-3~l8 ~pipara«ieil))~6etil)~5--••til-tíanolidíaona, p,f* 105-1Q8°C.
Aaaliaat
Calcalada para C^H^XjOSt 61*10X0 7*29X8 18*75X8
Encontr.do 61*13X0 7.21XK 18.67X1 a* 3»í4-4raiia-8atil.y»i*tia-3*a«aapl.ra. Í*4l aaaa»-4-oaa
Praparaa-aa aaa aalaçla da 3~(4-br«ea-hatii}-4-tia*elidiaeaa (4*75 g) «a tatra-fcidrafaraaa (120 al) arrafacida para a taaparatara da -76*0 »ob um ata··-fara da «toro t adieiaaaa-aa-lita aaa aolnçio da fcia(triaatil--ailil)aalda da lltia (0.0203 aol) ·» tatra-hidrafaraaa (20.3 al) rapldaaaata* eagaiada-aa iaadiataaaata a adiai· da 1,4--di-todo-hataae (15.51 g>* Oaearrido* 12 alaataa adicioaon--aa aaa aolnçÍo da bi*(trim*til-«ilil}aaida d* lítia (0,0620 . aol) a* tatra-hldrafaraaa (62 al) daraata aa parlada da 30 18 winuto*, Daixea-ea * aiatara reaaltante aqaaear ata a taapera-tara da -45*C · a eaaa ttaporatara a4i«io»ae-ae~lhe HC1 18 (250 ·!). Extraia*·· « aiatara eqaoea raaaltaata qaatro vasa» coa porçõoa 4« HO «1 4« «ur. O· «xtractoa coabiaedoa foram 1 arado· to» aa» aolação aaliaa (250 al) « dtpola fox-aa · aacagt» (Na^SO^) * toetaatro«-ea para proporcionar u« líquida. S»b«at#a-*e Mit iíqaido a croaatografia aobra gel 4» allica (eleição falta to» 402 4a acetato 4a atilo oa baiano·} para proporcionar 3.34 g 4o aa ligaIdo. Deatiloa-»· oaao llqaido utiliaaado «· aparelbe 4o daatUeçeo 4o portar»· certo · i preooao 4o 0*20 aaffg poro proporcionar 2,35 g 4o 3-*(4-t>ro»o--b«til~)l~tie*3~*»aopiro 4.4 «oaan-4-ona. ásâU-m
Calculado para Ca5|$X0$i 45*2120 6*2128 4.7928
Eacoatrado 45*3320 6.1928 4.8128
Preparo«~ee uaa aiatara 4o 3~(4~breao-b«til)-l~tii~3-a*aapiro [4.4~3 Bonaa-4-oaa (4.00 »)» 4o 3-(l-plperaxitiil)~lH~iada*ol (3*05 *)» 4« KjCO-j (6*63 g> 4# 8ai (320 ag) o de acotoaltrilo (21o «1) o aqaecta~eo c ttaporttira 4o SO°C aob aaa ataoefara 4o «xoto* Docorrldo» 4 boroa a aailiaa por CCF (gol 4o «lliea* 402 4o atotato 4a atilo oa haiaaoa) daaoaetroo qne todo o broaoto lalclal tiake eido eaaaeaida. ârrafaeaa-aa a aiatara para a taaparatara •abienta, adicionou-et acetato 4a otilo (100 al) filtro·*#· a» iabatâaclaa iaorgiaicaa o coacantroa-a· o filtrado aob preaaão raduaida. X«mv«v*m o rtaíduo toa 4ielero*aetaae (216 al}» laroa-aa coa igaa (100 al) o toa «aa aolação aaliaa (100 al}» aace«*»ae (ia^SOg) o concaatro·-·# aob proaaio radoai-4a para praparciaaar aa llqaido. Pariflceu-·· «aaa líqaido por troaotografia «obro gol 4o ailito faxeado a tlilçãa coa 52 4a aataaal oa dicloro-aataao para proporeloaar 4*75 g 4o «aa oapaaa %·* aoli4ifieo« ao aditioaar*·· atar. 0 aõlido racriatallxoa a partir 4o acetato 4o otilo para proporciaaar - 19 * ~3 ~3 -3-il » p · ^ * *U U 3-{4a~}l’-tadefttl -n**aplro 4*4 ~*c«ao~4-eca -4-ptyersji atl >!v.jril V-l-tln-t^.S-l^C: á&LUifó Câlealado per· Ci2%n*$0%t 63.3SXC 7.5é%I 16*43X8
Eaeoatrade 63.6IIC 7.6IXS 16,73X8 1?Í*-Q.~.......Μ~ΙΜμζρΙ~1~ΙΪ\ «4«gl.»nriitatmgtll~2~ -J>#tll^~t,lt*3^li»»lr0 5,.0 o»g»i-4-o»j. trapara*-·# a«a aiatura 4* „-(«~krooo-b«tll)«2-9»t íl~{«tla-J~are*piro 5.4] aee§o~4-oae V-'*Í3 »> d· 3-a»pipararUll)-Ín*Íp4aaol (3*0 |), <!j (·.'' z)» 4« «*i (310 »g) a (ft acatasUrlJo (220 *1) # nçaaçta-~*« *·* teaporatara çoaproeadíd* «atra §0 * 8Q*C aa6 **· etooai ^ i d# areto* T>*eorrldí»f» 10 hera· a anílie# per CCF drooaítrac » «sittlaei* apaaãa 4* raalfgíoa da broaato iaiclal* Arrolotos-ao · atatura para a teapereiara ajaManta» tdlcioao*--•ο-Χ&ο acat-.to á atilo (1 >«. aí), £iltrou-ee «· saPttAaciaa 1 aorjSnica* a •'ancentrao-sa a filtrada sob preaaão rrfaii4a. P#!*o¥*tt-*« o rcr»Td*o <0* iHrlere«att«*· (730 *1), hvo«*s« oc» (130 «1) a coo ««a salttçno talina (130 el), i*e«8- «»♦ (1*2$04> « ceac#-.tran**ee par* proporcionar ona *iy«M, Çntmeteo-a* oaaa ospano a nfoeatograf ta aobre gol d» afiles íarenda * «ittáçin cam u»a ai#t*r« áo IX de aetaaol e· ái cloro** -met*ao para proporcionar 3,o4 % do aapeea s«o aoHdifleoc «o aálcíeaar-ae óter/hoxenos. Cf aõlldo roeriatallaoo a partir #e acetato d# atllo/horenoa par* proporcionar 3,72 g do 3--(4-Π- 0«-i*datol-3-ií] -4-pipera*l»il)^atil)-2-e«tn-'l-tla*' ~3-««opiro~ 5*4) βο·~4~«μ, p.f, m ~1I5°C* M&liJPSi
Caí calado paro ' 64,6í>tC 7.7S1ÍI 16,3328
Encontrada 64.71XC 6*0$ 16,3218
Jtow&tl «* SAMMilto4i 6~α*οΓ<Η·*3~α-»1ό»^^ - 20 *
Preparou-ae ama eolação de f-(6-£ltjefo~l-£tftil-8i!lfofti:i~!f?-í«d§tel-3~il)-l~piptrerlftn--earbenltrilo (25,4 g) e» teira-hidrofaraito (400 sl) agitade aob «fita atmoafera de axoto e adictonoa-se-lhe gota m gota ama solação 4c hidrato de al««lnio~lítio e* tetrc-hldroíaraao Π30 ml 4« uma aolução IM), Asitoc-xe a mia tora de reacçãe o «anteve-a# ao refluxo durante 3 horas, arrefeceo-ae em banho 4t goto o adieiotioti-ae-lhe agu« gota a gota. Piltrou-ae a riatara do reaeçio a levou*·· o solido da filtração coe tetra--hidrofnrano · doas rexee com metanol. A concentração da filtrado proporeieaoe ama poma a qoal foi tritarada cote «ter para proporcionar 14,5 p de mm eolide. Dieaoltea-ne eeae nólido •η metanol a adici««e»-#e-lhe «Ma seleção etérea do SCI até a solução ficar ácida, Oapoia adícionoa-ae atar à aolttção observando inicialnoate « precipitação de aea goaa. Becantoa-~ae a soloção eobrenadeate a partir da goaa e epéa « adição • uai# ater i aolaçlo recolbee-ae 5.4 g de tin aal clorldrato, A trituração da gooe com acetato de etilo ao reflexo proporciono# «ala 3.2 9. de aal· £fectuen«*e « recrletalixação do uma anoatra maior daaa vexea a partir do metanol/éter para proporcioaar 2*2 g de clorldrato de 6-fl«oro-3-(i-piporaslaii) -lH-indasolf p.f. 263-270*C*
Análiecí
Calculado para Cu%*’VCl* 51.4740 5.501H 21.32X6!
Encontrado 51.332C 5.37X1! 21.6U8 *· L·—£b—!L-X§rLUma-l Hria^?Pir.3riUrA-piperf«iiii g
Freperon-ae ama atiatnra de clorldrato de 6-fl«ere-3-(l-pipera*loil)-ltíi-i«de*el (4*0 g), de carbonato de potéaalo <5.5 g), de 3-(4-bro*o~betil)~l-tia~ -3-ax«spir© (4.53 decan-4-oaa (3.2 g) de iodete de potáeele (200 mg) « de dinettl-formaaLda (100 mi) « agítoa-ae a temperatura de 750C aeb a atoo «fera de axoto durante 17 horae. Arrefe-cetr-ae a niatttra de reacçao e verfceo-ae em ígoa e extraia--ae a miatarm ageeea com acetato de etilo, tavoa-ae com agua 21 r MtPtcto 4a acetato rfc atilo, secou-se coat MgSC^ e ronrer.-crou-se par® proporctormr 10.3 t de tm «áltdo. P»rífícaa-ae n aaoatra por eroattografia pralf*Jnar em tíqside d® alto preasse (CLBP) (gal 4* aillca 6% át netanol/dicloro-aetano tom eluante) para proporcionar 4,1 g 4« pro4tito. A racristali-soçe® de cospoat© a partir d® álcool iaopropllieo proporcionou 3.1 5 4o 3- &*· luoro~l?I~ltt4aaol-3-il}-A*-ptporeeiftlí] t»ntil ~l~tia-3-azaspiro íá«S docan-A-ona* p,f,163-165eO.
àMklMU
Cale«lado para C^iL^Fí^OSi Ô2.0QXC 7,24X4 15.72XK
Encontrado 6U41XC 7.15XH 15.621K S~AcJj~C§-iUoi<^ , ^^Ι,Γο,,ΐΑ,,,,,,Αη^ηιη^Α^^ρ»
Preparou-·* sma aietera 4« cloriárato da 0~tIuoro-.j-U~pipe*«*inU)-lH-ind»aol <4,i) g), 4« arboaato 4« potássio (o.e g> 4« 3~(4»bro»o*bitii)«l*tie~ »3-sss*piro 4.4 ηοη*η-6~οα· <3,0 g), 4a 4i**til~iorsa«i4a <100 al) « 4a iedate 4a potássio <200 *g) a agltos-sa áuraata 10 Hora a * tasperatura da 65°C sob uai atuoslars 4a ssoto, lepoia v«rt*ft-it aa ágsa a alatura 4a raacçâo «rralsoid* a axtraie-sa a atatara açsosa eoa acetato 4t atilo. Seco*-aa o axtracto 4« acatato 4a atilo toa KgSO^ « conc«atrou~se para proporcionar 4,& g 4a aa solido» Puriíicoe-se a asoetre por CLEF praliaiaar <gal 4a sílica, 62 d* aetanol/dieloro-setano) para proporcionar 3,0 g 4a prodeto. A racristaliraçio a partir 4a álcool iaoprofilioo proporcionou 2,1 g 4a 3* lá~ EU(6~neora** *-líJ-Índaiol-3-il)*4-.pipara*i»lS -btttil)~l-*is~3-a«aapÍro k.4j »osaft*4~saa« p»f* 132**134®C,
Ari.litSÁ
Calcalario para C^H^FíT^Ss 61.23XC 7.01XK 16.232M
Encontrado 61»37XC 6.93XH Ib.XiXíf 22 - ^............&-{6-£1οογο~Μ~1Μμ^^^^ -3»jQefcll*4*.tlaaolldlaoaa
Preparou-aa asa «Iscar* d· cloridrato d· 6-fl.«oro-3~(l-pipera*ieil)*"iH-ia4ax©l (4,0 g), de carbonato tf* potássio <6*5 $}» d* iodsto 4« potássio <200 *f) 4* 4· disstil-forsseiòa áiOO *1} # agitou-se « tcspsrstsrs d* ao°C sob sais ttioafara 4o axeto doraate «« período 4* 7,5 horas o depois daixou-aa «s rapouao duraate «* período 4o 16 horas á temperatura ««feiaata, Verteu-aa a «lotara 4« reacção a» água « «xtraia-sa a «lotara aquosa roo acetato 4e «tilo* 3ecou*-sa o axtracto 4« acetato do atilo co» HgSO^ « conceatroa-»<c para proporcionar €*ϋ g 4s «st líquido. Perl ficou-·· a ii&ostra por C12F prelieiaar (gol 4a sílica, 62 4o «otsaol/dic-loro-uetano) para proporcioaar 3,6 % do produto, A rocrtetali-Zãjç2o â partir 4« álcool isoproptlico proporcioaou 2*2 g 4o i- 4** l-(ó«fl»ore~Ílí~ia4axol~3-il)"*pipera»iail butil) -5-*etil« *-4«tiasolidiaoaat p.X, ll$*-i2U°C, f^alcalado para C^H^PIÍ^Sí 58,26%C 6.69ZH 17.8928
Rncontrado 5S.242C 6,7*211 17,802!» âriéttiJb..........
Preparou-ββ asa «lotara agitada constituída per 6-ftu0ro-3-(l-pÍpererinU)-18-ía6a*©l {4,4 g), por K^CO^ <2*8 g), por 3-(4-broMe-b0til>~$l5.-di»atil~4-fciexolÍ-dinoaa (6*6 g) o por dlaetll-feraaaida <75 «1) e aquacea-ae á temperatura 4« 75ÔC duraato 4 horas, ¥ertoa-»o «a água a niatura 4o rooeçoo e «xtraia-ee a siatara «qaooa coo acetato da atilo, Larou-se o acotato 4a «tilo coe água, eacou-oa ClígSOg) e concontroasse o eolxente para proporcioaar aa õloo, Depois de tor estado as reposto asso óleo cristalisoa o ao tritarar-ta a «assa ce» ater ohtere-se 3,3 g da ua solido, Eaa* cospoato recriatallxoa a partir de tolaeao/hexane para . proporcionar2,S g 4a 3-(4-(1- d-fluoro-lH-iadatol-l-il -4- — 23 — •:i:,pírosinil)-butÍ}~5,3~dinetil-4-tUaolí:lií*ona, p*f, 121- -123eC.
Auâllaet
Calculado par* Cj A A: 65.322C 6.982H 27.702»
Kttcon trado ó5,21.tC 6,99%H 27.302*
Exeaplo II a. 3-( l~plaerazinin~í?T-tf><Iasol freparou-se usa niatura d* 4-(lK-indâ*ol-3~il5~l~piperâs:Afta~carboni trile (8,0 g) e de V°* a 232 (100 *1) a agitou-ae ao refluxo durante ua período ir* 4,1» horas. Irroíeceu-s# a aiatara d* reacçáo a* banho de jelo e alenliníxou-se adítionaado-lie gotn a gota usa solução íe KaOfí a 502« Extraiu-se solução alcalina con acetato de etilo* larou-ae o acetato de etilo coa água, secou-se coa e concentrou-a* para proporcionar 5,2 g do ceapoato desejado ao estado solido, A aaoatro rccristalisou duas vezes a partir de telueao par* proporcionar 3.0 g de eoaposto de indasol iueubatituido, p*£. 153-155eC,
Calcaledo p*r« Cu»u»4: 64.3220 6.982» 27.702»
Encontrado 65.21SC 0,992» 27*802» »· 3-(4.(1- rin-iaJ.wl-a-.ltl.V-i.tMrw.íBtn-b.tili-S.5-
Preparou-** ua* mistura agitada constituída por 3~(i-pip#ra*íail3«lH«indasol (5.0 g), por 3~í4-bro*e-btttil)-5*5~di*etll~4-tlitsolldlnon* (6*8 g) · por dinetil-fermaalda (120 «1> e aqueceu-*· a «aa temperatura coopreendida entre 70 e 75°C durante «a paríodo de 1,25 horas. Verteu-** aa água a alatara de raacçio, secou-se (MgSO^) e concentrou-se e solvente para proporcionar ua sólido. Triturou--se eeae sólido cea hexsno e recolheu-ae o produto rseultcate para proporcionar 7*2 g d* «« sólido* 4 rocristalixaçào a partir do tolueno proporcionou 5*7 g do 3-(4-(1- IH-indacol--3-11 -4-piper**ieil)~butil)-5f5-di*etil~4-tÍaxolidie©ea, 24 rw-u;?*c.
Anâiisei
Calculado ρ*Γ· Ϊ2θΗ9Μ$0$ϊ ^X.mC 7.5428 18.072*
Sncontrado 61.122C 7.S12H 17.352*
Exeaplo 12 -btttil S^diaq 111-4.-»·tiãgolifllaa
Preparou-ae im eietura agitada coastiteida par hidrata de aódio (0,6o g), eet díaetil-íoreaaida (20 «i)» eeb tu eteoaiera de axoto e adieioaoe-selhe 3- [4-*i-(IS*ii4lwl*3*ÍÍ)*"4«pipiritiftí2 «betiU »5#5—diaetil~4*»tía*o-lidine (4*4 g) diasolvide e« diaeti1-1ereaaide queate <3ò stl)* í.eixou-se e eistara en agitação 4 teaperatur* aabieute durante 1 hora e depois arr«fecou**se para a teeparatura de -laC coe ue banho de 1*76 g) e« diaetil-foreaaida (10 al) áe tal aodo que « teaperatur* nao excedeu i°C* Oepols de ee ter coapietade e adição reaoeeu-ee o baaho de gelo e deixou--ee a eiecere de ramcçio e* egiteção eoh eae ataosiera de axoto « ò taeperatura aebient* dareete 3*5 horas. Varteu-ae a» agua e mistura 4e reacsão, aecou-ae coe HgSO^ e concentro*--ae pera proporcionar 5.0 % de ue liquido» Triturou-*· eeeo liquido coa hexa&e para proporcionar um eòlido o qual após ter sido recolhido foi nubtaetldo a secage» para proporcionar 2. J g, Essa coapoato recristalitou a partir de hexano para proporcionar 2*0 g de 3- CU<l-Betil~lH-iodn*el~3-il)-4--piperaxinlíj -butifl ~5t5«*tíi*setit~4-tiaíolidina. p.f, 91~93°C.
Aaellee»
Calculado pare 62.812C ?.7$2H 17.442*
Cucontrado 62* 9UC 7.8QXH 17.4228 25
RglYIKDXCAS. ΰ É. S - Ia -
Processo para & preparação de un
composto da fórmula X
// ff o
R 5 (I) em que cada e R2 é independentemente hidrogénio ou alquilo inferior ou tj e R2 considerados em conjunto com o átomo da carbono ao qual estio ligados formam um anel ciclo-pentano--ciclo-hexano- ou ciclo heptano-j cada e é independente-mente hidrgínio ou alquilo inferior ou R^ e considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estio ligados forma» u» anel ciclo-pentano-, ciclo-hexano ou ciclo-heptano-; R^ á hidrogénio, alquilo inferior» slcanoilo, ou areilo* X á halogeneo, alquilo inferior, ou alcoxi? » é um numero inteiro entre 0 e 3 e os seus sais de adição de ácidos e todos os estereo-isómeros geométricos e õpticas e as suas misturas racámicas, caracterisado por
a) fazer-se reagir um composto de fórmula II - 26

Claims (1)

  1. (II) ‘1 . ,s -*R3 ... . N Í *R> Br «* q«e Rj* Rj* *3 · *4 e*o «One definido aateriersenfce cen tim eaposto d« fornola tXI .x*** •χ/4* N /
    / H-N e« que' ? hidrogénio, « X e a não cosm definido anteriornent* [*arn- proporcionar u» eoapoeto da loraula I, em que « hidrogénio * Ra* Xe» são cmo definido anterioraente, o li) £a»#r-ee retgir opcionalaente »r coaposto de íoraula I tono definido anterioraento. en que e hidrogénio coa aã agente de elquilação para proporcionar ea coaposto da fórau-la I coao definido anterioreoate» ea que Sj é alquilo inferior. - 2* - Processo para s prepereçao de ut* coaposto de fétaola 1» de acordo coa e reivisdicaqío t, cerae-cerizado por cada tm de X^f e R^ ser independesente hidrogénio ea alquile inferiori X ser halegéaee e » eer 0 o» i. • 3* « Processo de acordo co» a reivindica·* ção 2, cnracterisado por cada e X4 ®er independenteaente . hidrogénio ou netilo; K3 etr hidrogénio; t ser fluor e a ser 1 » m #ψ * Proeeaao 4« acordo coa « rairiadiea-çae 3* earactariaedo per cada Π, ç 8j aar iadapaadantaaaat* hidrogénio, o· «atilo oe R., considerados «« conjunto co* o atoao da carbono ao qual ««too ligado» f»r«ii «* atai clclo-pentano- oo cielo-hexaao* - 5* - Froceseo de acordo coa a reivindica-ík 1, ísracterirado por se obter 3-{4-(l* Q3*iaáaeol-3**il] -5-piperatlnil)~botil}-1-ti *-3~a*ssyiro [4.5] decan-4-ona. - 6* - Processo do acordo coa a rtifiadica-çãe 1, cnrseterirado por «o obter 3-Ç4-/X-(6-fie»r-lK-iad**ol~ -3~il)~4-pi?tr««ifti£j fctttiD-S-eetil-A-tiarolidiaona* - 7* - Procesto dc acordo coa a reivindicação 1, caratterlraio por se obter 3-(4- Q-(&-£laoro-n-lnda*6l--3-il)-4-plpireriai|] Sufc Ul-l-tifi-^-araspiro jd.sT] decea-4* -0«*· Proceaeo de acordo coa a reivindicação 1, caracterixado por «* obter 3-(4-(1- Ha-indaaol-3-líl —4-piper»*iail)!>tttil-l«tia-3-aaaspiro f4»4^nonen-4-ona* * 9« ~ Processo da acordo coa a rtifladlea* ção l» caracterlxado por «* obter 3-(4-(1- [ÍH~ittdt*eX-3-if] -4-pipert«íttil)-t»atil}«5t5-dt««til-4-tiaaoitdiftoa*. * 10¾ » Processo para a pr«pa?açSo da usa cowporlçio farmacêutica» caractaritado por ae incorporar coao ia^redieatt activo um composto 4a íóraula X quando preparado 26 - s e ;*« iiordít tôa tt *eÍ?i«<H*íisão T *n eeteelseso tm tm eeteal* fsrnecevtleeMAt* aeeltivel, * rerçetraate reivindica a prioridade *o pedida de patente nerct-aeeriCÊBa apresentado em 21 de <t#lo de 1990» sob o numero de série 520,009* Lisboa, 20 de Maio de 1991
    29 i- Q-Tuzon&mi-strm-w çcf:PCSIÇCES ntUCtVtKkS * í>íOC»JS$0 MU A mFASAÇlo 3Γ - li!-JSDA20TS Z 52 cã cgkttnm k >tv;sc r«fer«-sa a a» proctst* ϊίίΐϊθ ã pf©parâçic «la as cs.zpúnt t Is (Sfumla T
    m (I) cpas no??rf!Q9(t9 a) fA*et-«t# r#aglr m rowpoet© ήφ £Ór*«l« II
    £#« aft ç©*p©*t<j 4« fófwslí* III
    I ϊ R5 (III) parti proporei «ser tts eompoeto <i« formule I* ·* qoo R*( & hid-roíieno.
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