NO761896L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO761896L NO761896L NO761896A NO761896A NO761896L NO 761896 L NO761896 L NO 761896L NO 761896 A NO761896 A NO 761896A NO 761896 A NO761896 A NO 761896A NO 761896 L NO761896 L NO 761896L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- fluoro
- dibenzo
- dihydro
- oxazolidinone
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 16
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 alkali metal amide Chemical class 0.000 description 10
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RMRKBGLDPSCJLF-QGZVFWFLSA-N 1-[(5r)-3-fluoro-8-methyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-5-yl]piperazine Chemical compound N1([C@H]2C3=CC(F)=CC=C3SC3=CC=C(C=C3C2)C)CCNCC1 RMRKBGLDPSCJLF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DXDIHODZARUBLA-DTPOWOMPSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-DTPOWOMPSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMRKBGLDPSCJLF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-8-methyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-5-yl)piperazine Chemical compound C1C2=CC(C)=CC=C2SC2=CC=C(F)C=C2C1N1CCNCC1 RMRKBGLDPSCJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C(O)=O)C(C(=O)O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGWGCDYAJKXKP-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(I)C(C(O)=O)=C1 INGWGCDYAJKXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDYDZTYVCIPLHY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound ClCCN1CCOC1=O CDYDZTYVCIPLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNLUWJWWXDUHH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-8-methyl-6h-benzo[b][1]benzothiepin-5-one Chemical compound O=C1CC2=CC(C)=CC=C2SC2=CC=C(F)C=C21 CWNLUWJWWXDUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYULFMGUPUNQTE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-fluoro-8-methyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepine Chemical compound ClC1CC2=CC(C)=CC=C2SC2=CC=C(F)C=C21 XYULFMGUPUNQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 6-[4-[(3S)-3-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1CC=NN1C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=NC=N1)C#N SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BIESMVFSAHOBKT-UHFFFAOYSA-N ClCCC1NC(OC1)=O Chemical compound ClCCC1NC(OC1)=O BIESMVFSAHOBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000001720 action spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWCBATIDXGJRMF-UHFFFAOYSA-N dikegulac Natural products C12OC(C)(C)OCC2OC2(C(O)=O)C1OC(C)(C)O2 FWCBATIDXGJRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/14—[b,f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
"DIBENZO [b,f] TIEPINDERIVAT" .
Foreliggende oppfinnelse vedrorer et optisk aktivt dibenzo\ h,f] tiepinderivat og da det i (S)-konfigurasjonen foreliggende (+)-enantiomere av 3-/2- (4- (8-fluor-10, 11-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, f] tiepin-10-yl)- 1-piperazinylJ -etyl/-2-oksazolidinons med fcrmelen Det i rammen av foreliggende oppfinnelse definerte (+) enantiomere med formel I refererer seg til en forbindelse som i kloroformlosning i natriumlys (D-linje,>.= 589mu.) dreier lyset posi-tivt. Dette (+)-enantiomere har (S)-konfigurasjon.
Det tilsvarende (-)-enantiomere defineres folgelig som den for-bindélse som dreier natriumlyset negativt i kloroformlosning. Dette (-)-enantiomere har (R)-konfigurasjonen.
Den nye (+.)-(S)-enantiomere ifolge oppfinnelsen og dets salter utmerker seg ved sterkt sentraldempedne og nevroleptiske egen-skaper. Særlig fordelaktig er denne lave toksisiteten og de relativt ubetydelige kataleptiske bivirkninger av disse forbindelser. De kan således anvendes eksempelvis for behandling av akutte eller kronisk' schizofreni såvel også som tanquilizer.
Det (+)-(S)-enantiomere med formel I og dets salter fremstilles ifolge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte som erkarakterisertved at man,
a) spalter racemiske 3-/2-i.4-(8-f luor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzo Dd, f] tiepin-10-yl) - l-piperazinylj-etyl/-2-oksazolidinon i de enantiomere og isolerer (+)-(S)-enantiomere, eller at man, b) omsetter det tilsvarende enantiomere av 1-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo [b,f] tiepin-10-yl)-piperazin med et 2-(2-X-etyl)-oksazolidinon, hvor X utgjor en utgangsgruppe,-hvoretter man om onsket overforer det erholdte produkt i et salt. Det ifolge alternativ a) av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen som utgangsforbindelse anvendte rac-3-/2- [4-(8-f liior-10, 11-dihydro-2-metyl-dibenzo \_ b, fl tiepin-10-yl) -1-piperazinyl]-etyl/ -2-oksazolidinon kan eksempelvis fremstilles ved oppvarming av 3-[2-(1-piperazinyl)-etylj-2-oksa-zolidinon med 10-klor-8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzoLb, fjtiepin i et organisk losningsmiddel, formålstjenelig i et klorert hydrokarbon som kloroform eller metylenklorid. 3- [2-(1-piperazinyl-etylJ-2-
oks^Eolidinori fremstilles f.eks. ved kondensasjon av N-benzyl-piperazin med 3-(2-kloretyl)-oksazolidinon i nærvar av et sidebindende middel som kaliumkarbonat eller trietylamin og påfolgende hydrogenolytisk avspaltning av N-benzylgruppen. For fremstillingen av lO-klor-8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-. dibenzo j_b, f] tiepins, henvises til eksempel 1.
Spaltningen ifolge oppfinnelsen av de optiske isomere av rac-3_/2- [4- (8-f luor-10, ll-d.ihydro-2-metyl-dibenzo [b, f ]-tiepin-10-yl)-l-piperazinyll-etyl/-2-oksazolidinon skjer gjennom omsetning med en optiske aktiv organisk syre. Som sådanne syrer kommer f.eks i betraktning: vinsyre, eplesyre, mandelsyre, di-O-benzoyl-vinsyre. (2,3-dibenzoyloksy-ravsyre), di-O-tolyoyl-vinsyre, kamfersyre, kamfer-10-sulfonsyre (2-okso-bornan-sulfonsyre-10), 3-brom-kamfer-8-(eller 10-)-sulfonsyre \3-endo-brom-2-okso-bornan-sulfonsyre-8(eller -10)^, diaceton-2-keto-gulon-syre (2,3:4,6-di-0-isopropyliden-a-xylo-2-heksulofuranosonsyre) eller 2,21 -(1,11-dianaftyl)-fosforsyre. Som losningsmidler kommer polarorganiske losningsmidler til anvendelse som lavere di-alkylketoner, f.eks. aceton eller metyletylketon, eller lavere alkanoler, som metanol eller etanol. Et særlig foretrukket spaltningsreagens er (+)-kamfer-10-sulfonsyre i et lavere dialkylketon, særlig i aceton. Den mulig temperatur varierer i videre grenser og ligger generelt mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt. Ifolge en foretrukket utforelsesform oppvarmes rac-3-/2- L-4- (8-f luor-10, 11-dihydro-2-metyl-dibenzo jb,f]tiepin-10-yl)-1-piperazinylJ- etyl7-2-oksazolidinon med (+)-kamfer-10-sulfonsyre i aceton under tilbakelopsbetingelser og det utfelte opfiske aktive salt fraskilles.
Det er generelt foretrukket å akselrere utkrystallisasjonen av det optisk aktive saltet fra losningen ved at man poder losningen med en liten mengde av det samme saltet i fast form.
Fra det det på overnevnte måte utfelte optisk aktive saltet, kan den onskede (+) - (S)-enantiomerenbasen erholdes på vanlig måte ved krystallisasjon, f.eks. ved behandling med vandig alkalilut eller, fortrinnsvis ved kromatografi på en basisk bærer som
aluminiumoksyd. Basen renses på vanlig måte, f.eks. ved kro-
matografi og/eller omkrystallisasjon fra et organisk løsnings-middel, f.eks. fra et laverer alkanol, som etanol.
For hoyning av utbyttet av onsket (+) -(S)-enantiomere kan det erholdte (-- (R)-enantiomere igjen tilbakefores gjennom den racemiske form og denne på nytt oppspaltes i de optiske anti-poder. Omvandlingen i racematet kan skje såvel katalytisk som ikke-katalytisk. Den katalytiske racemiseringen forlbper f.eks. i en blanding av en lavere alkankarbonsyre, som edikksyre og en lavere alkanol som metanol ved behandling i et temperatur-område på ca. 20 til 180°C med en edelmetallkatalysator som raneynikkel, raney-kobolt eller palladium, og hydrogengass. Ifolge en ikke-katalytisk racemiseringsmetode blir (-)-enantiomere oppvarmet med en vandig syre, f.eks. en lavere sulfonsyre som metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en uorganisk syre som saltsyre eller svovelsyre for oppspaltning av side-kjeden, den erholdte racemiske-10-hydroksy-forbindelsen halo-genert, f.eks. med tionylklorid eller -bromid, eller med et hydrohalogenyd i nærvær av et vannbindende middel som hydrogen-klorid og kalsiumklorid, og den erholdte racemiske 10-klor-forbindelsen omsatt som ovenfor beskrevet med 3-f2-(1-piper-zinyl)-etyl]-2-oksazolidinon. Ifolge en annen ikke-katalytisk racemiseringsmetode erstattes hydrogenatomet i 10 stillingen i (-)-(R)-enantiomere ved et reaktivt metallatom, eksempelvis ved hjelp av et alkalimetallhydrid, alkalimetallamid eller et lavere alkalimetallalkanolat, (som t-butylatet eller etyl-atet) i et inert organisk losningsmiddel eller (ved alkalimetall-amider) i flytende ammoniakk ved en temperatur mellom rom og koketemperaturen for løsningsmiddelet hhv. ved temperaturen for flytende ammoniakk. Etter omsetning av substitusjonspro-duktet med en prbtondonator, f.eks. vann eller en vandig syre som edikksyre, erholder igjen racemisk 3-/2- [4-(8-fluor-10, 11-dihydro-2-metyl-dibenzo[b,fltie<p>in-10-<y>l)-1-<p>i<p>erazin<y>lletyl/- 2-oksazolidinon som på ovenfor angitte måte kan oppspaltes i de enantiomere.
Det ifolge alternativ b) av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen som utgangsforbindelse anvendte enantiomere av 1-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo |.b, fit iepin-10-yl)-piperazin har (+)-(S) konfigurasjon og fremstilles eksempelvis ved omsetning av rac-10-klor-8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo jb,f3tiepin med N-karbetoksypiperazin og hydrolytisk avspaltning av N-karbetoksygruppen, samt adskillelse av de optiske antipodene fra det erholdte produkt. Adskillelsen kan i det vesentlige utfores på samme måte som for adskillelsen av det ovennevnte rac-3-/2- [4-(8-fluor-l6,11-dihydro-2-metyl-dibenzo { h,f3tiepin-10-yl)-l-piperazinyl3-etyl/-2-oksazolidinons. Det. ifolge oppfinnelsen anvendte 2-(2-X-etyl)-oksazolidinon fremstilles f.eks. ved oppvarmning av en blanding av dietanolamin og dietylkarbonat, avdestillering av det dannede etanol og behandling av det erholdte 2-(2-hydroksyetyl)-oksazolidinons med et halogenerings-middel, f.eks. tionylklorid eller -bromid, eller med en alkyl-hhv. arylsubstituert sulfonsyrehalogenid, f.eks. med metansulfonsyre-, benzoensulfonsyre-, toluensulfonsyre eller brom-benzosulfonsyreklorid hhv. -bromid.
Omsetningen ifolge oppfinnelsen av det overnevnte enantiomere av 1-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo Tb, fl tiepin-10-yl)-piperazin med et 2-(2-X-etyl)-oksazolidinon, hvori X utgjor en avgangsgruppe forloper hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, et klorert hydrokarbon, f.eks. kloroform, en eter, f.eks. dioksan eller dimetoksyetan, en lavere alkanol, som metanol eller etanol, et keton, som aceton eller metyletylketon, eller også i dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.
Det er foretrukket å gjennomfore omsetningen i nærvær ev et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av et alkalimetallkarbo-nat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, eller i nærvær av en inert organisk base, f.eks. trietylamin. ■ Omset.ningstempera-turen ligger fortrinnsvis i området mellom romtemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Det erholdte ( + )- (S)-3-/2- 14- (8-f luor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo [b,fltiepin-10-yl)-1-piperazinylJ-etyl/-2-oksazolidinon danner salter såvel med uorganiske som også med organiske syrer, f.eks. med hydrohalogensyrer, som klorhydrogensyre eller brom-hydrogensyre, med andre mineralsyrersom svovelsyre, fosforsyre, eller salpetersyre, samt med organiske syrer som vinsyre, sitronsyre, kamfer-10-sulfonsyre, metan- eller etansulfonsyre, toluensulfonsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, maléinsyre eller mandelsyre osv. Foretrukkene salter er hydrohalogenidene, særlig hydrokloridene, maleatene og metansulfonatene. Syreaddisjonssaltene fremstilles fortrinnsvis i et egnet løsningsmiddel som etanol, aceton eller acetonitril ved behandling av,den frie base med det tilsvarende, ikke vandige syre. Men henblikk på
de to nitrogenatomer i piperazinresten er salter mulige enten med en eller to molekvivalente syrer pr. molekvivalent base (mono- hhv. di-salter). Alt etter det molare forhold mellom den frie base og den anvendte syre samt ifolge leseligheten av tilsvarende mono hhv. di- saltar i anvendte løsningsmiddel erholder man et mono- eller et di-salt.
(+)-(S)-3-/2- [4- (S-f luor-10, 11-dihydro-2-metyl-dibenzo- \"b, f] tiepin-10-yl)-l-piperazinyl3-etyl/-2-oksazolidinonet er en krystallin, en fast substans som er relativt godt loselig i en dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller i klorerte hydrokarboner, som f.eks.kloroform eller metylenklorid, noen mindre loselig i alkanoler som metanol eller etanol og relativt uløselig i vann.
Syreaddisjonssaltene av ( + )-(S)-3-/2- ] A-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo\b,f]tiepin-10-yl)-1-piperazinyl3- etyl/-2-oksa-zolidinons er krystallinske faste substanser. De er godt lose-lige i dimetylsulfoksyd og dimetylformamid og i lavere alkanoler som metanol eller etanol, og tildels også i kloroform, metylenklorid og vann. De er relativt løselige i benzen, eter og-petrol-eter.
Det ( + )-(S)-3-/2- \ 4-(fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo \ b,f] tiepin-10-yl)-l-piperazinyl"]-etyl7-2-oksazolidinonet som har en toksisitet hos mus (LD50) på ^ > 8000 mg/kg p.o.. (etter 24 timer ) og 2100 mg/kg p.o. (etter 10 dager) og en katalepsi-virkning (ED50) hos rotte på 34 mg/kg i.p., hvilket tyder på
en lav toksisitet og en svak kataleptisk bivirkning, har en
sterk neuroleptisk virkning (316% forhøyelse av homovanillin-syretiter i jernen hos rotte etter administrering av 100 mg/kg p.o., 248% forhøyning etter 25 mg/kg p.o.) samt en sterk sentraldempende virkning [.50%-ig reduksjon av stopptiden i roter sta v-
rorsox ^jjdu; vea mg/xg p.o.FroauKtet nar er xignenae virkningsspektrum som klorpromazin, et kjent nevroleptisk og sentraldempende virksomt middel.
De for bestemmelsen av virkning hhv. bivirkninger anvendte for-soksmetoder beskrives kort i det etterfolgende:
Nevroleptisk virkning:
Bestemmelse av homovanillinsyre
Rotter innsproytes 2 timer for slakting med forsokssubstansen. Homovanillinsyre ekstraheres fra jernehomogenisatets supernantant i butylacetat og senere i en vandig losning og oksyderes med kaliumferricyanid til en fluoriserende dimer. Fra den forhoyede konsentrasjon av homovanillinsyre (HVS) kan man slutte at f or-sokssubstansen virker nevroleptisk, det vil si den forhoyer "turnover" av dopamin i basalganglienet. Homovanillinsyre-titren hos ubehandlede rotter forsettes vilkårlig til 100%.
Sentraldempende_yirkning:
Roterstav-forsok
I roterstav-forsoket undersokes evnen hos mus til gjennomfore
en koordinert, motorisk ytelse. Mus settes etter peroral administrering av forsokssubstansen på en horisontal, langsomt roterende stav og tiden måles til de faller ned. ED50 er den dosis som reduserer holdtiden overfor den for administrering av forsokssubstansen med 50%.
Bivirkninger
I. Katalepsie-test
En kataleptisk virkning ("wachsrigiditat", dvs. abnorm lang bibeholdelse av en påtvunget kroppsstilling) gjelder hos sentraldempende hhv. nevroleptisk virksomme forbindelser som en for-styrrende bivirkning og tyder på motoriske forstyrrelser. Forsokssubstansene administreres intraperitonealt hos rotte. Dyrene gjelder som kataleptiske når de homolaterale ekstremi-teter forblir minst 10 sekunder i kryssets stilling. Tallet på kataleptiske dyr noteres hvert 30 minutt i 6 timer. ED50 er den dosis hvorved 50% av dyrene viser katalepsie.
II Toksisitet
Grupper av 4 mus per dosis behandles peroralt med stigende mengder av forsokssubstansen. Dodeligheten måles etter 24
timer og etter 10 dager og den dosis, hvorved 50% av dyrene overlever beregnes (LD50): Produktene ifolge oppfinnelsen kan finne anvendelse i human-terapien som legemiddel, f.eks. i form av farmasoytiske preparater som inneholder dem eller deres salter i blanding med en for den enterale, f.eks. orale eller parenterale administrering egnede farmasoytiske, organiske eller uorganiske inerte bære-materialer som f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse/ magnesiumstearat, talkum, planteolje, gummiarabicum, polyalkylen-glykoller, vaselin osv. De farmasoytiske preparatene kan fore-ligge i fast form f.eks. som tabletter, drageer, supositorer, kapsler, eller i flytende form, f.eks. som losninger, suspen-sjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og hhv. eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-nett- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmot-ske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk'' verdifulle stoffer.
Formålstjenelig farmasoytiske- doseringsformer inneholder ca.
1 til 200 mg av et produkt ifolge oppfinnelsen. Formålstjenelig orale doseringsområder ligger ved ca. 0,1 mg/kg pr.
dag til ca. 10 mg/kg pr. dag. Formålstjenelige parenterale doseringsområder ligger ved ca. 0,01 mg/kg'pr. dag til ca.
1.0 mg/kg pr. dag. Imidlertid kan de nevnte områder toyes oppad eller nedad avhengig av individuelt behov og fagmannens forskrift.
Eksempel_l
7,4 g salt av rac-3-/2-\ 4-(8-fluor-lO,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo[b, fJtiepin-10-yl)-l-pipérazinylJ-etyl/-2-oksazoli-
dinons med (-)-di-O-benzoyl-vinsyre-monohydrat d (-)'-(R, R)-2,3-dibenzoyloksy-ravsyre-monohydrat; «54^= -132° (etanol;
c = 5%)j i molforholdet 1:1 opploses i 325 ml aceton og filtreres etter 26 timers roring ved romtemperatur. Filterkaken vaskes med acton og torkes under redusert trykk. Etter fri-setninger av basen med hjelp av vandig natronlut erholder man ( + ) - (S) -3-/2- [4- (8-f luor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzO:[b, f} tiepin-10-yl)-l-piperazinyl^-etyl/-2-oksazolidinon som krystaller. Det forste krystallisatet erholdes i 80%-ig renhet med et utbytte på 35,2% beregnet på det anvendte racematet. Dette til-svarer et utbytte på 2 x 35,2 = 70,4% av den teoretiske mulige mengde av den(+)-(S)-enantiomere. aD = +8,0° (CHC13Jc = 3,0%.)
Det som utgangsmateriale anvendte rac-3-/2-L4-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, €~\ tiepin- 10-yl) - 1-piperazinyl.l-etyl7-2-oksazolidinon kan fremstilles som folger:
En losning av 474, 5 g kaliumhydroksyd i 3, 6 1 vann blander- i
en nitrogenatmosfære ved 50° med 217 ml 4-fluor-tiofenol og rores 15 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av noen gram kopperpulver og av 536 g 2-jod-5-metyl-benzosyre opp-
varmes blandingen 7 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen filtreres varmt, surgjbres med kons. saltsyre og filtreres igjen. Resten vaskes noytralt med vann og torkes under redusert trykk. Man erholder 3-metyl-6- i_(4'-fluor-fenyl)-tio}-benzosyre med smp. 166-167°C.
300 g 3-metyl-6-\_( 4'-f luor-f enyl)-tio^- benzosyre i 2 1 abs. tetrahydrofuran blandes- i nitrogenatmosfære under tilbakelopsbetingelser dråpevis med 780 ml av en 70% ig natrium-dihydro-bis-(2-metoksy-etoksy)-aluminatlbsning i benzen og kokes videre 1 time under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen av-kjbles til 4°, surgjbres dråpevis med 1300 ml 3n saltsyre, blandes så kons. saltsyre og ekstraheres med benzen. Den organiske fasen vaskes påfblgende med vann, torkes over natrium-
sulfat, filtreres og inndampes. Man får 3-metyl-6-\(4'-fluor-fenyl)-tio3-benzylalkohol som en gul olje.
337 g 3-metyl-6- f(4'-fluor-fenyl-tio3-benzylalkohol opploses i 1 liter abs. benzen og bringes til tilbakelopstemperatur. Losmingen blandes dråpevis med 190 ml tionylklorid og kokes videre 45 minutter. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk. Resten ekstraheres flere ganger med benzen;benzeneks-traktene inndampes. Man får 3-metyl-6- [(41-fluor-fenyl)-tio^-benzylklorid som en brun olje.
115 g kaliumcyanid i 150 ml vann oppvarmes med 344 g 3-metyl-6- [.( 4'-cf luor-f enyl)-tio}-benzylklorid i 450 ml etanol 10 timer under tilbakelopsbetingelser. Etanolen avdestilleres under redusert trykk. Resten fortynnes med vann og ekstraheres med benzen. Benzenfasen blir så vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet. Man får 3-metyl-6- t( 4'-f luor-fenyl)' - tiojr-fenyl-acetonitril som en morkebrun olje.
106 g 3-metyl-6-[(4'-fluor-fenyl)-tio]-fenylacetonitril, 300 ml etanol, 100 g kaliumhydroksyd og 300 ml vann oppvarmes 5
timer under tilbakelopsbetingelser. Deretter avdampes etanolen under redusert trykk. Resten opploses i vann og de noytrale andeler ekstraheres med benzen. Den vandige losningen sur-gjores med kons. saltsyre og ekstraheres med edikkester. Den organiske fasen blir vasket med vann, torket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Man får 3-metyl-6-£(4'-fluor-fenyl)-tioj-fenyledikksyre som en morke-
brun olje som etter omkrystallisasjon fra benzen/heksan smelter ved 117°C.
1810 g polyfosforsyre oppvarmes i en nitrogenatmosfære til 128°, blandes raskt med 173,6 g 3-metyl-6- [(4'-fluor-fenyl)-tioj-fenyledikksyre og rores 10 minutter ved 120 - 130°. Etter tilsetning av isbiter ekstraheres det hele med benzen. Den organiske fasen vaskes med vann og deretter en mettet vandig natrium-karbonatlosning, torkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 8-f liior-2-metyl-dibenzo [b, f]tiepin-10 (11H)-on, som smelter ved 103-104°C.
103 g 8-fluor-2-metyl-dibenzo [b,f]tiepin-10(11H)-on oppslemmes i 550 ml etanol og blandes med 24,3 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen oppvarmes ca. 10 minutter under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen ekstraheres nå etter tilsetning av vann med kloroform. Den organiske fasen blir deretter vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet. Man erholder rac-8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo [b,fjtiepin-10-ol som en olje.
103 g rac-8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzofb, f\ tiepin-I0-ol, 500 ml benzen og 38,4 g fint pulverisert kalsiumklorid mettes ved 15° med saltsyregass og rores natten over. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med benzen og inndampes under redusert trykk. Man får rac-10-klor-8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo[ b,f ]tiepin, som smelter ved 63-64°C.
29 g rac-10-klor-8-f luor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, f j tiepin i 130 ml kloroform oppvarmes med 45 g 3- |2-(l-piper-azinyl)-etyl3-2-oksazolidinon 20 timer under tilbakelopsbetingelser. Kloroformen blir avdampet, resten lost i 3-n metansulfonsyre og etylacetat, metansulfonsyrefasen stilt alkalisk med vandig natronlut og den utfelte basen opptatt i kloroform. Kloroformfasen kromatograferes for rensning og over aluminiumoksyd (aktivitetstrinn III) noytral. Denne kloroform eluerte rac-3-/2-[4-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo j_b, f\ tiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -etyl/-2-oksazoli-
dinon omkrystalliseres fra etanol og smelter ved 175-176°C.
Eksempel_2
Anvender man i eksempel 1 istedet for aceton 312 ml etanol som løsningsmiddel, erholder man etter 36 timers roring ved romtemperatur og frisetning av basen ved vandig natriumlut (-)-(R) -3-/2- U- (8-f luor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzo'[b, f] tiepin-10-yl)-l-piperazinyll-etyl/-2-oksazolidinonet som krystaller. Det forste krystallisatet erholdes i én omtrentlig 87%-ig renhet med et utbytte ca. 40% beregnet på racematet, dvs. ca. 80% av teori aD = -10,4° (CHC13; c = 2%).
Eksempel_3
3 g salt av rac-3-/2- |4-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo \ b, f] tiepin- 10Tyl) -l-piperazinyl3-etyl7-2-oksazolidinons med ( + ) - kamfer-10-sulfonsyre-monohydrat [{ S)-2-okso-10-bornansulfon-syre-monohydrat; «546= +28,0° (vann; c = 10%)] i molforhold 1:2 opploses i 5 ml aceton og las stå 2 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 5 ml aceton blir det hele latt stå enda 2 timer og deretter blandet med 3 ml aceton. Losningen får nå stå 85 timer ved romtemperatur og- det erholdte bunnfallet filtreres deretter og vaskes med aceton. Man erholdet di-(kamfer-10-sulfonsyre)-saltet av (+)-(S)-3-/2- fø-(8-fluor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzo[b,fj tiepin-10-yl)-1-piperazinylJ-etyl/-2-oksazolidindn- [( + ) - (S) -3-/2- 4-.(8-f luor-10, 11-dihydro-2-metyl-dibenzo b,f tiepin-10-yl)-1-piperazinylJ-etyl/-2-oksazolidinon-(S)-2-okso-10-bornansulfonat (1:2)}, hvorav ved behandling med vandig natronlut basen frisettes. Det forsts krystallisatet erholdes i omtrent 84%-ig renhet med et utbytte på 23,3% beregnet fra racematet, dvs. 46,6% av teoretisk. aD = + 9, 5° (CHC13; c =1%) .
Eksempel_4
20g rac-3-/2- f4- (8-f luor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzo 'jb, ±\ tiepin-10-yl)-l-piperazinyll-etyl7-2-oksazolidinon holdes sammen med 22,6 g (+)-kamfer-10-sulfonsyre-monohydrat L(S)-2-oksobornan-sulfonsyre-monohydrat; a545= +28,0° (vann; c = 10%) ^ og 350 ml aceton under roring ved tilbakelopstemperatur og podes med en liten mengde di-(kamfer-10-sulfonsyre)-salt-
av ( + ) - (S) -3-/2- [4- (8-f luor-10, 11-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, f] tiepin-10-yl)-1-piperazinylJ-etyl/-2-oksazolidinon . Reaksjonsblandingen holdes . 72 timer med tilbakelopstemperatur under roring. Det erholdte bunnfallet frafiltreres, vaskes med aceton og torkes under redusert trykk. Man får rent hvit di-(kamfer-10-sulfonsyre)-salt av (+)-(S)-3-/2- L4-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo- Lb,f] -tiepin-10-yl)-1-piperazinylJ-etyl/-2-oksazolidinon [(+)-(S)-3-/8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo- b,f tiepin-10-yl)-1-piperazinyl3-etyl/-2-oksazolidinon-(S)-2-okso-10-bornansulfonat (1:2) ; = +23,6°, a.r.<-><+7>8,2°
D 364
(dimetylformamid; c = 3,0%) smp. 94°C (spaltning). Det lave smeltepunktet er å tilbakefore til det amorf-krystalline produktet.
Den ovenstående behandling gjentas med 100 g rac-3-/2- J_4- (8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzoLb,fltiepin-10-yl)-1-piperazinyl}- etyl/-2-oksazolidinon, 113,2 g (+)-kamfer-10-sulfonsyre-monohydrat og 300 ml aceton, dog rores 24 timer istedet for 72 timer under tilbakelop og torkingen under redusert trykk forlenges. Man erholder di-(kamfer-10-sulfonsyre)-salt-av (+)-(S)-3-/2-C4-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo [b,fltiepin-10-yl)-1-piperazinylJ-etyl/-2-oksazolidinon, aD = +14,9°, a..-. = +104,0° (kloroform; c = 3,0%) smp. 174-175°C
3 o4
etter .omkrystalliseringen av aceton) .
Det erholdte saltet kromatograferes for frisetning av basen
på aluminiumoksyd med aktivitetstrinn I (baser) med kloroform: etanol (9:1). Det eluerte(+)-(S)-3-/2-[4-(8-fluor-10,11-di-hydro -2-metyl-dibenzo [b, fj tiepin-10-yl) -l-piperazinyl]-etyl/- 2-oksazolidinon omkrystalliseres fra etanol. Det således erholdte aktivt 100% rene produkt smelter ved 170-170,5°C. a = +13,6°; a365= -182,0° (CHC13; c = 2,5%). Utbytte 35,2% beregnet fra racematet, dvs. 60,4% av teoretisk.
Det tilsvarende dimetansulfonat eller maleat fremstilles ved behandling av denne basen med metansulfonsyre eller malein-syre.
Eksempel_5
5,0 g salt av rac-3-/2-]4- (8-f luor-10, 11-dihydro-2-metyl-dibenzo |b, fJtiepin-10-yl) -l-piperazinylj[cetyl/-2-oksazolidinon med ( + ) - (R, R)-vinsyre fac . , = +15,0° (vann; c = 10%)1 i. molforhold 1:1 opploses i 500 ml aceton og ^filtreres etter 24 timers roring ved romtemperatur. Filterkaken vaskes med aceton og torkes under redusert trykk. Man erholder 3-/2- [4-[(R)-8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo\b,fJtiepin-10-ylj -1-piperazinylj- etyl/-2-oksazolidinon-(R,R)-tartrat (1:1);
a365<=>+98,6° (dimetylformamid; c = 2,0%); spaltningspunkt
172°C. Etter frisetning av basen med hjelp av vandig natronlut erholder man krystallinsk (R)-3-/2-[4-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo Lb,fltiepin-10-yl)-l-piperazinylJ-etyl/-2-oksazolidinon;- <y = +183,85° (CHCl„; c = 0,5%) i over 99%-ig
36h 3
renhet. Utbyttet 54,4% av teoretisk mengde.
Eksempel_6
4,22 g sålt av rac-3-/2-[4-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo[b,f]tiepin-10-yl)-l-piperazinyil^etyl/ -2-oksazolidinon med ( + )-(S,S)-di-0-(p-toluoyl)-vinsyre [ac b4. b, = +165° (etanol;
c = 1,0%)J i molforholdet 1:1 opploses i 225 ml absolut metanol og rores ved romtemperatur. Det utfelte salt filtreres, vaskes med metanol og torkes under redusert trykk. Man erholder en (S)-3-/2- [ å- (8-f luor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzo ih, f] tiepin-10-yl)41-piperazinylJ-etyl7 -2-oksazolidinon-2,3-di-0-p-toluoyl-(S,S)-tartrat (1:1); a365= +31,6° (CHC13; c = 2,00%). Utbyttet 81,8% av teoretisk.
Ekse<mp>el_7
6,76 g salt av rac-3-/2- [4-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo[b,fJ tiepin-10Tyl)-l-piperazinylJ-etyl7-2-oksazolidi-nons med ( + ) - (S)-2, 2 ' - (1.1'-dinaftyl)-fosforsyre [aD = 617°
(metanol; c = 1,0%)! i molforhold 1:2 opploses i 1140 ml absolutt etanol. Den svakt lysegule losningen podes fortrinnsvis med en liten mengde 3-/2- £4-L(S)-8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo- [b,fJtiepin-10-yl -1-piperazinyl]-etyl/-2-oksazolidinon- (S) - ( + ) -4-hydroksydinafto [ 2, 1-d: 1' , 2 ' -f] il, 3, 2j dioksa-fosfin-4-oksyd (1:2). Reaksjonblandingen rores 24 timer. Det
erholdte krystallisat frafiltreres og vasked med etanol. Man får rent 3-/2-^4- [(S)-8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, fj-tiepin- 10-yl] -1-piperazinylJ-etyl/-2-oksazolidinon- (S) -
(+')-4-hydroksydinaf to [2, 1-d: 1' , 2 ' -f] [ l, 3, 2_1dioksafosf epin 4-oksyd (1:2). aD = +349,32°, a365= +949,3°(dimetylformamid; 2,0%) smelte/spaltningspunkt 212 C. Utbyttet 59,0% av teoretisk.
Eksempel 8
4,52 g salt av rac-3-/2- [4-(-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo jb, f] tiepin-10-yl) -l-piperazinyl_]-etyl7-2-oksazolidinon med (-) - (R)-2-okso-bornan-sulfonsyre-lO [aD = -20,2°, = -26,7° (H20; c = 5,40%)J i molforhold 1:2 opploses i 55 ml etanol og podes ved 40°C med (R)-3-/2-[4-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyI-;dibenzo [b, fj tiepin-10-yl) -l-piperazinylJ-etyl/-2-oksazolidinon-(R)-2-okso-10-bornansulfonatet (1:2). Etter 48 timers roring ved romtemperatur filtreres. Filterkaken vaskes med etanol og torkes under redusert trykk. Man får tR)-3-/2-[4- (8-f luor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzo- l_b, fJtiepin- 10-yl) - 1-piperazinylJ-etyl/-2-oksazolidinon-(R)-2-okso-10-bornansul--fonat (1:2); aD = -15,7°; a365= -112,3° (CHC13; c = 2,50%). Utbyttet ca. 55% av teoretisk (ca. 90% rent).
Eksempel_9
5 g salt av rac-3-/2- [4-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibnzo Lb,f3tiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-etyl/-2-oksazolidinon med ( + ) - (S)-3-endo-brom-2-6kso-bornan-sulfonsyre-10 \_ a^ = + 92,3°, a0,c = 554,2°, <xA^ r = +231,5° (vann; c = 0, 60%)3 i mol-3dd 436
forhold 1:2 opploses i 100 ml etanol og podes fortrinnsvis med en liten mengde 3-/2- [4- [ (S)-8-fluor-10,11-dihydro-e-metyl-dibenzo[b,fltiepin-10-yl3-l-piperazinyl|-etyl/-2-oksazolidinon-(S)-2-endo brom-2-okso-10-bornan-sulfonat (1:2). Det ut-krystalliserte saltet filtreres etter 48 timers roring ved romtemperatur. Filterkaken vaskes med aceton og torkes under redusert trykk. Man får 3-/2- [4- [ (S)-8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo ]b,f]tiepin-10-yl]-l-piperazinylj-etyl7-2-oksazolidinon-(S)-3-endo-brom-2-okso-10-bornansulfonat (1:2);
aD = +71,2°, «365= +358,0° (dimetylformamid; c = 2,0%), smelte/ spaltningspunkt 134°C.
Etter frigjoring av basen på aluminiumoksyd med aktivitetstrinn
I (basisk) med kloroform.etanol (9:1) får man (S)-3-/2-L4-(8-flu fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo- \b,f3tiepin-10-yl)-1-piper-azi-nyi]-etyl7-2-oksazolidinon; aD = -182,5° (CHCl3, c = 0,50%) med smeltepunkt 179°C. Utbyttet 15,3% av teoretisk (ca 96% rent).
Eksempel 10
6,13 g salt av rac-3-/2-[4-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, f] tiepin-10-yl) -l-piperazinyl3-etyl7-2-oksazolidinon med (+)-(R)-3-endo-brom-2-okso-bornansulfonsyre-8 [a = +81,7°,CX425= +218,4 (vann; c = 2,0%)^ i molforhold 1:2 opploses i
287 ml etanol, fortrinnsvis podes med 3-/2-[4-L(S)-8-fluor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, fl tiepin- 10-yl ]-l-piperaziny]J- < etyl/-2-oksazolidinon-(R)-3-endo-brom-2-okso-8-bornansulfonat (1:2) og etter 24 timer ved romtemperatur filtreres. Dia-stereomerensalt blir vasket og torkes under redusert trykk.
Man får rent 3-/2-[4-[ (S)-8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, fjtiepin- 10-ylJ- l:-piperazinyl] - etyl7-2-oksazolidinon-(R)-3-endo-brom-2-osko-8-bornansulfonat (1:2);^55= +491,3 (dimetylformamid} c = 2,00%), spaltning, fra 187 C.
Etter frisetning av basen med hjelp av vandig natronlut og omkrystallisasjon fra etanol erholder man rent (S)-3-/2-L4-(8-f luor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzo-[b, f\tiepin-10-y.l) -1-piper-azinyl2}-etyl/-2-oksazolidinon; aD=+12,4°, «355=■ -186,7°
(CHC13; c = 0,498%) med smeltepunkt 168,5-169,5°C. Utbyttet 69,5% av teoretisk.
Eksempel_ll
10 g rac-3-/2-L4-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzoLb, f] • tiepin-10-yl)-l-piperazinylJ-etyl/-2-oksazolidinonholdes sammen med 11,3 g ( + )-kamfer-10-sulfonsyre-monohydrat ct^g = +28,0°
(vann; c = 10%) J og 130 ml metyletylketon under roring ved tilbakelopstemperatur og podes fortrinnsvis med en liten mengde av ( + )-3-/2-^4- L(S)-8-f luor-10, 11-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, f] tiepin-10-ylJ- l-piperazinylj-etyl7-2-oksazolidinon-(S)-2-okso-10-bornansulfonat (1:2). Etter 3 timer tilsettet ytter-ligere 70 ml metyletylketon. Reaksjonsblandingen holdes 20 timer under roring ved tilbakelopstemperatur. Den erholdte fellingen frafiltreres, vaskes med metyletylketon og torkes under redusert trykk. Man får hvit (+)-3-/2-[4-(8-fluor-10,11-dihydro- 2-metyl-dibenzo [b, f }tiepin-10-yl) -1-piperazinylj-etyl/ - 2-oksazolidinon-(S)-2-okso-10-bornan-sulfonat (1:2); [a = +14,1°,
<a>365=+102° (CHC13; c = 3,0%).! smp. 164-166°C.
Det erholdte salt kromatograferes for frisetning av basen på aluminiumoksyd med aktivitetstrinn I (basisk) med kloroform: etanol (9:1). Det eluerte (+)-(S)-3-/2-14-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo Lb,f]tiepin-10-yl)-1-piperazinylj- etyl/- 2-oksazolidinon omkrystalliseres fra etanol. Det med 96%-ig renhet erholdte produkt smelter ved 167,5-169,9°C. aD = +12,9°; a365<=>"168'9° (CHC13; c = 2,5%). Utbyttet 41% beregnet på racemat, dvs. 82% av teoretisk.
Eksempel 12
0,59 g anriket (+)-(S)-1-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo Lb,f] tiepin-10-yl)-piperazin [aD = +30,8°, a546= +30,8° (CHCl3;
c = 2, 50%)_] sammenblandes med 0,47 g pulverisert kaliumkarbonat, 0,033 g kaliumjodid og 4 ml toluen med 0,64 g 4-(2-kloretyl)-oksazolidinon og oppvarmes 20 timer under tilbakelop og roring. Reaksjonsblandingen helles på vann og fortynnes med benzen. Den organiske fasen vaskes med vann og fortynnet, koksaltopplosning, torkes over natriumsulfat og inndampes. Benzenekstraktet kroma-tograf eres på aluminiumoksyd med en aktivitetstrinn III (noytral) med kloroform. Det eluerte ( + )-(S)-3-/2- [ a~(8-fluor-10,11-dihydro- 2-metyl-dibenzo [b, f] -tiepin-10-yl) -1-piperazinylJ -etyl/- 2-oksazolidinon; [r* = +10,0°, a~ re = -132,8° (CHCl., c = 2,50%)]
D 36b 3
kan behandles for videre rensning med ( +) -< (S) -2-okso-bornan-sulfonsyre-10 i aceton ifolge angivelsene i eksempel 4. Man erholder ( + )-3-/2- [4-L(S)-8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo- b,f tiepin-10-yl3-l-piperazinylJ-etyl/-2-oksazolidinon-(S)-2-okso-10-bornansulfonat (1:2), hvorav basen frisettes på aluminiumoksyd med aktivitetstrinn I (basisk). Det eluerte rene (+) - (S)-3-/2- [4- (8-f luor-10, ll-dihydro-,2-metyl-dibenzo jb, f]tiepin-10-yl) -l-piperazinylj-etyl/-2-oksazolidinon omkrystalliseres fra etanol. Det erholdte rene produkt smelter ved 170,5°C. aD = +13,2°/a365= -180,6° (CHC13; c = 0,50%).
Det som utgangsmateriale anvendte, anrikte (+)-(S)-1-(8-fluor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzo Lb,f]tiepin-10-yl)-piperazin. kan fremstilles som folger: 71 g rac-10-klor-8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo[b,f] tiepin i 95 ml kloroform og oppvarmes med 89 ml 1-karbetoksypiperazin i 60 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen helles på isvann og ekstraheres med eter. Den organiske fasen torkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Man erholder rått, oljeaktig l-karbetoksy-4-(8-f luor-1) , ll-dihydro-2-metyl-dibenzo [ h, f] tiepin-10-yl) -piperazin.
106,5 g l-karbetoksy-4-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo Lb, f\tiepin-10-yl)piperazin, 915 ml etylenglykol, 38,3 g kaliumhydroksyd og 4,1 ml vann oppvarmes 7 timer ved 160°C. Reaksjonsblandingen helles på vann og ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes med 0,5 m vandig metansulfonsyre. Den vandige metan-sulf onsyrelosningen stilles alkalisk med vandig ammoniakk og ekstraheres med benzen. Det erholdte benzolekstrakt kromatograferes for videre rensning på aluminiumoksyd, aktivitetstrinn 1 (basisk) med benzen, kloroform og etylalkohol. Det eluerte rac-1- (8-f luor-10, 11-dihydro-2-metyl-dibenzo lb, f_l tiepin-10-yl) - piperazin overfores for videre rensning 3 ganger i det tilsvarende dihydroklorid ved hjelp av etanolisk saltsyre og eter. Den fra n-heksan omkrystalliserte rene basen fra rac-1-(8-fluor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzo j_b, f] tiep in-10-yl) -piperazin .'.-melter ved 80-82°C.
0,94 g salt av rac-1-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo[b, fJ tiepin-10-yl)-piperazins -med .2, 3:4,6-di-0-isopropyliden-alpha-L-xylo-2-heksulofuranosonsyre-monohydrat Cajj= -20,0° (metanol;
c = 2,0%X(i molforhold 1:1 loses i 68 ml metanol og las stå 196 timer ved romtemperatur, rores deretter 140 timer og filtreres derpå. Det erholdte bunnfall f raf Utreres, vaskes med metanol og torkes under redusert trykk. Man erholder anriket hvit 2,3:4,6-di-0-isopropyliden-alpha-L-xylo-2-heksulofuranosonat-salt av (R)-1-(-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo [b,f]tiepin-10-yl)-piperazin; a_ -6,<3>°, a.-c = +14,8°, a_,^c = +117,8°
D 436 305
(Metanol; c = 0,20%) smp. 262°C (spaltning).
Den overnevnte fremgangsmåte gjentas under anvendelse av 367 ml etanol istedenfor metanol. I tillegg podes losningen med en liten mengde 2,3:4.6-di-0-ispropyliden-alpha-L-xylo-2-heksulofuranosonat- salt av (R)-1-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo [b,f]tiepin-10-yl)-piperazin. Etter 192 timers roring ved romtemperatur filtreres, den erholdte filterkake vaskes med etanol og torkes under redusert trykk. Man erholder anriket hvit 2,3:4,6-di-O-isopropyliden-alpha-L-xylo-2-heksulofuransonat-salt av (R)-1-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, f]]tiepin-10-yl) -piperazin;
a<_>= -5,5°, a._. = +14, 1°, a _ = +113,2?(metanol; c = 0,20%).
D436 36b
Smp. 262°C (spaltning).
35,3 g salt av rac-1-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo|b,f] tiepin-10-yl)-piperazins med 2,3:4,6-di-O-isopropyliden-alpha-L-cylo-2-heksulfofuranosonsyre-monohydrat fa = - 20, 2° (metanol,
c = 2,0%)J imolforhold 1:1 loses i 2800 ml absolutt metanol og podes med en liten mengde 2,3:4,6-di-0-isopropyliden-alpha-L-xylo- ■ 2-heksulofuranosonat-salt av (R)-1-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-. dibenzo [b, f ]~tiepin- 10-yl) -piperazin. Reaksjonsblandingen ble rort 26 timer ved romtemperatur. Det erholdte forste bunnfall frafiltreres, vaskes med metanol og torkes under redusert trykk. Man erholder hvit 2,3:4,6-di-0-isopropyliden-alpha-L-xylo-2-heksulofuranosonat-salt av (R)-1-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzofb,f]tiepin-10-yl)-piperazin, a_ = -6,5°, <x.~,<=><+1>5,0°,
D 43 b
<a>365=+118'5° (metanol; c = 0,20%) smp. 259°C (spaltning).
Omkrystalliseres det erholdte salt fra metanol, er dets optiske dreining a = -5,5°, a^ o = +13,<0>°,<&r>c.>K= +123,5°.(metanol;
c = 0,20%) smp. 262°C (spaltning).
Fra filtratet av den optiske spaltning kan ved okning av konsen-- . trasjonen til diastereomersaltet til 2,2 hhv. 2,7% (avdampning av metanol) videre to porsjoner av 2,3:4,6-di-0-isopropyliden-alpha-L-xylo-2-heksulofuranosonat av (R)-1-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo [b,fJtiepin-10-yl)-piperazin .
2. porsjon: aQ = -6,5°, cx._ = +13'°°/"355<=><+1>07,5° (metanol;.
c = 0,20%).<3.><porsjon:>aD<=><-6>,<5>°,<a>435<=><+>10/s<O>/ a^ = +99/5<0>(metanol;
c = 0,20%)
isoleres.
Utbyttet av krystallisert diastereomersalt utgjor 83,8% av teori.
Det erholdte, anrikte (S)-1-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-di-- benzo[b,f]tiepin-10-yl)-piperazin-2,3:4,6-di-0-isopropyliden-alpha-L-xylo-2-heksulofuranosonat loses for frisettelse i 0,5-m vandig metansulfonsyre, blandes med ammoniakk og ekstraheres med benzen. Den organiske fasen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Man erholder oljeaktig (+)-(S)-1-(8-fluor-10, 11-dihydro-.2-metyl-dibenzo [b, f] tiepin-10-yl)-piperazin; aD = +30,8°, a436= +30,8° (CHCZ3; c = 2,50%): 3,47 g ( + )- (S)-l- (8-fluor-10, ll-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, f] tiepin-10-yl)-piperazin fra filtratet av den ovenfor nevnte 3 porsjon og med dreiningene aD = +30,8°, a._ o = +30'8° (CHCl3, c = 2,50%) rores sammen med 3,98 g (-)-(R,R)-2,3-dibenzoyloksy-ravsyre-monohydrat [a54g -132° (etanol, c = 5,0%)'.] og 70 ml etanol
ved romtemperatur i 24 timer og filtreres derpå. Krystallisatet vaskes med etanol og torkes under redusert trykk. Ved gjentatt omkrystallisasjon fra etanol erholder man 2,3-di-0-benzoyloksy-ravsyresalt av (+)-(S)-1-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, f] tiepin- 10-yl) -piperazin aD = -12, 5°, a436a355= -174,3° (dimetylformamid; c = 10%) og smp. ved 177,5°C (spaltning).
Det erholdte salt fra omkrystallisasjonen fra etanol blandes for frisetning av basen med vandig ammoniakk og benzen. Den organiske fasen vaskes med vann og vandig natriumkloridldsning, torkes over natriumsulfat og inndampes. Man erholder (+)-(S)-1-(8-fluor-10, 11-dihydro-2-metyl-dibenzo[b,fJ tiepin-10-yl)-piperazin.
Eksempel 13
5,0 g anriket (-)-(R)-3-/2- [4- (8-f luor-10, 11-dihydro-2-metyl-dibenzo jb, f] tiepin- 10-yl) - 1-piperazinylJ- etyl/-2-oksazolidinon
= -9,5°, a365= +125,0° (CHC13#c = 2,50%) oppvarmes i 81 ml 0,5-m metan-.sulfonsyre under roring 18 timer ved tilbakelopsbetingelser og blandes deretter med.benzen. Den organiske fasen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliserer fra n-heksan. Man erholder rac-8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo- [b,f}tiepin-I0-ol med smp. 89,5-90°c.
Utbyttet 97%. Produkete kan ifolge eksempel 1 overfores i 10-klor-forbindelsen som deretter kan innsettes i eksempel 1 eller 11.
Eksempel 14
2,3 g anriket (R)-1-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, f] tiepin-10-yl)-piperazin aD = -25,0° (CHCl^; c = 2,50%) oppvarmes i 0,57-m metansulfonsyre 24 timer under roring under tilbakelop og opparbeides analogt eksempel 13. For rensning kromatograferes benzenekstraket på kiselgel (0,2-0,5 mm) med kloroform.' Det eluerte oljeaktige rac-8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo Lb,f] tiepin-lO-ol smelter etter omkrystallisasjon fra n-heksan ved 90,5°C.
Farmasoytiske tilbredelsesformer kan fremstilles ved anvendelse av vanlige metoder. Eksempel på slike farmasoytiske tilbredelsesformer er de folgende:
Eksempel 15
Virkesubstansen, lactosen,mais stivelsen og den hydrolysierte maisstivelsen blandes og granuleres med vann til en seig pasta. Denne pasta fores gjennom en sil og torkes deretter ved 45°C natten over. Det torkede granulatet fores gjennom en sil og blandes deretter med kalsiumstearatet. Den erholdte blanding presses til
tabletter med en vekt på 410 mg og med et tverrsnitt på ca. 10 mm.
Eksempel 15
Virkesubstansen, lactosen, rraisstivelsen og den gelatinerte maisstivelsen blandes grundig med hverandre. Blandingen fores gjennom en pulveriseringsmaskin og fuktes deretter med vann til en tykk pasta. Den fuktige massen fores gjennom en sil. Det fuktige granulatet torkes ved 45°C. Det torre granulatet blandes grundig med kalsiumstearat. Granulatet presses nå til tabletter mod en vekt på 200 mg og fet tverrsnitt på ca. 8 mm.
Eksempel 17
Virkesubstansen, lactosen, maisstivelsen og den gelatinerte maisstivelsen .blandes grundig med hverandre. Blandingen fores gjennom en pulveriseringsmaskin og fuktes deretter med vann til en tykk pasta. Den fuktige massen fores gjennom en sil. Det fuktige granulatet torkes ved 45°C. Det torkede granulatet blandes grundig med kalsiumstearat. Granulatet presses nå til tabletter med en vekt på 200 mg og et tverrsnitt på ca. 8 mm.
Ingrediensene blandes grundig sammen og presses til tabletter på 200 mg hver. Deretter overtrekkes de med etylcellulose og karbovoks.
Eksempel 19
Virkesubstansen, lactosen og maisstivelsen blandes grundig sammen og fores gjennom en pulveriseringsmaskin. Blandingen blandes nå grundig med talkum og fylles i harde gelatinkapsler.
Eksempel 20
Virkesubstansen, lactosen,og maisstivelsen blandes grundig sammen og fores gjennom en pulveriseringsmaskin. Blandingen blandes nå grundig med talkum og fylles i harde gelatinkapsler.
Eksempel 21
Parenteral tilberedelsesform
Hver 1 ml ampulle inneholder:
102 g virkesubstans opploses i 2900 g etanol og blandes med 21,7 g metansulfonsyre for injeksjonsbruk. Etanolen avdestilleres. Saltet som er torket til konstant vekt under sterkt redusert trykk blandes med 400 g glukose, loses for injeksjonsbruk i vann og oppfylles med vann for injeksjonsbruk til et volum på 10 000 ml. Losningen filtreres enten sterilt, fylles i
farvelose ampuller, begasses med nitrogen og forsegles/ eller fylles i farvelose ampuller, begasses med nitrogen, forsegles og steriliseres deretter 30 timer med strommende damp eller autoklaveres ved 120°c.
Claims (24)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av (+)-(S)-enantiomere av 3-/2- [4-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo[b,f]tiepin-10-yl)-l-piperazinylj-etyl/ -2-oksazolidinon og salter av denne forbindelsen, karakterisert ved at man
a) spalter racemisk 3-/2- 1.4- (8-f luor-10, ll-dihtdro-2-metyl-dibenzo Cb,f]tiepin-10-yl)-l-piperazinylj-etyl/-2-oksazolidinon i de enantiomere og isolerer det (+)-(S)-enantiomere eller at man
b) omsetter det tilsvarende enantiomere av 1-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo| b,f]tiepin-10-yl)-piperazin med et 2-(2-X-etyl)-oksazolidinon, hvori X utgjor en avgangsgruppe, hvoretter man om onsket overforer det erholdte produkt i et salt.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved- at man gjennomforer spaltningen av de optiske isomere ifolge fremgangsmåte alternativ a) ved krystallisasjon med ( + )-kamfer-10-sulfonsyre i et lavere dialkylketon.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 2, karakterisert ved at man anvender som lavere dialkylketon aceton.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 2 eller 3, karakterisert ved at man oppvarmer rac-3-/2-[4-(8-fluor-10,11-dihtdro-2-metyl-dibenzo[b,fJtiepin-10-yl)-1-piperazinylJ- etyl/- 2-oksazolidinon med (+)-kamfer-lO-sulfonsyre i aceton under tilbakelopsbetingelser, adskiller det utskilte optiske aktive saltet og fra det erholdte salt frigjor den frie base.
5. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at man akselerer utkrystallisasjonen av det optisk aktive salt ved podning med det samme salt i ren fast form.
6. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1 til 5, karakterisert ved at man fra det erholdte optiske aktive salt setter fri den frie basen ved kromatografi på et basisk bæremiddel.
7. Fremgangsmåte ifolge krav 6, karakterisert ved at man som basisk bæremiddel anvender aluminiumoksyd.
8. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 1 til 7, karakterisert ved at man etter spaltningen av de enantiomere racemiserer det erholdte (-)-enantiomere og tilbake-forer det erholdte racemat i prosessen.
9. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man gjennomforer spaltningen av de optiske isomere ifolge fremgangsmåte alternativ a) ved krystallisasjon med (-)-di-O-benzoyl-vinsyre i et lavere dialkylketon.
10. Fremgangsmåte ifolge krav 9, karakterisert ved at man som lavere dialkylketon anvender aceton.
11. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man gjennomforer spaltningen av de optisk isomere ifolge fremgangsmåte alternativ a) ved krystallisasjon med (+)-(R,R)-vinsyre i et lavere dialkylketon.
12. Fremgangsmåte ifolge krav 11, karakterisert ved at man som lavere dialkylketon anvender aceton.
13. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man gjennomfores spaltningen av det optiske isomere ifolge fremgangsmåte alternativ a) ved krystallisasjon med (+)-(S,S)-di-O-(p-toluoyl)-vinsyre i en lavere alkanol.
14. Fremgangsmåte ifolge krav 13, karakterisert ved at man som lavere alkanol anvender metanol.
15. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man gjennomforer spaltningen av det optiske isomere ifolge fremgangsmåtevariant a) ved krystallisasjon med ;(+)-(S)-2,2'-(1,1'-dinaphtyl)-fosforsyre i en lavere alkanol.
16. Fremgangsmåte ifolge krav 15, karakterisert ved at man som lavere alkanol anvender etanol.
17. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man gjennomforer spaltningen av det optiske isomere ifolge fremgangsmåtealternativ a) ved krystallisasjon med (+)-(S)-3-endo-brom-2-okso-bornan-sulfonsyre-10 i en lavere alkanol.
18. Fremgangsmåte ifolge krav 17, karakterisert ved at man som lavere alkanol anvender etanol.
19. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man gjennomforer spaltningen av de optiske isomere ifolge f remgangsmåtealternativ a) ved krystallisasjonen ( + )-(S)-3-endo-brom-2-okso-bornan-sulfonsyre-8 i en lavere alkanol.
20. Fremgangsmåte ifolge krav 19, karakterisert ved at man som lavere alkanol anvender etanol.
21. Fremgansmåte for fremstilling av preparater med virkning på nervesystemet, karakterisert ved at man blander det (+)-(S)-enantiomere av 3-/2- [4-(8-fluor-10,11-dihydro- 2-metyl-dibenzo[b,f]tiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-etyl7-2-oksazolidinon eller et salt av denne forbindelse som bestanddel blandet med for terapeutisk administrering egnede, ikke toksiske inerte, eller i slike preparater vanlige faste og flytende bæremidler og/eller eksipienter.
22. Preparater med virkning på nervesystemet, karakterisert ved at et innhold på (+)-(S)-enantiomere av 3-/2- [4-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo lb,f]tiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-etyl/-2-oksazolidinon eller ved et salt av denne forbindelsen.
23. Ved (-)-(R)-enantiomere av 3-/2- [4-(8-fluor-10,11-dihydro-2-metyl-dibenzo [b, f] tiepin- 10-yl) -1-piperaz.inylj -etyl7-2-oksazolidinon og salter av denne forbindelse.
24. Det ( + )-(S)-enantiomere av 3-/2-L4-(8-f luor-10, 11-^dihydro-2-metyl-dibenzo [b, fjtiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-etyl/-2-oksazolidinon og salter av denne forbindelsen.
25. ( + )-(S)-3-/2- |4-(8-fluor-lO,ll-dihydro-2-metyl-dibenzo [b,f^tiepin-10-yl)-1-piperazinylj-etyl/ -2-oksazolidinon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH735375A CH611898A5 (no) | 1975-06-06 | 1975-06-06 | |
| CH350676 | 1976-03-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761896L true NO761896L (no) | 1976-12-07 |
Family
ID=25693196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761896A NO761896L (no) | 1975-06-06 | 1976-06-04 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4089861A (no) |
| JP (1) | JPS51146487A (no) |
| AR (1) | AR211168A1 (no) |
| AT (1) | AT355026B (no) |
| AU (1) | AU499937B2 (no) |
| BE (1) | BE842593R (no) |
| CA (1) | CA1069506A (no) |
| CH (2) | CH613205A5 (no) |
| DD (1) | DD125779A6 (no) |
| DK (1) | DK244876A (no) |
| FI (1) | FI761411A (no) |
| FR (1) | FR2313062A2 (no) |
| GB (1) | GB1546241A (no) |
| HU (1) | HU173216B (no) |
| IE (1) | IE44228B1 (no) |
| LU (1) | LU75091A1 (no) |
| MC (1) | MC1105A1 (no) |
| NO (1) | NO761896L (no) |
| PL (1) | PL103423B1 (no) |
| SE (1) | SE7606387L (no) |
| SU (1) | SU637085A3 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01149775A (ja) * | 1987-12-07 | 1989-06-12 | Kawaken Fine Chem Co Ltd | 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法 |
| DE69527683T2 (de) * | 1994-04-22 | 2003-04-10 | Koei Chemical Co | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem n-tert-butyl-2-piperazincarboxamidamid |
| US6159990A (en) * | 1997-06-18 | 2000-12-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Oxazolidinones as α1A receptor antagonists |
| AU740064B2 (en) * | 1997-06-18 | 2001-10-25 | H. Lundbeck A/S | Heterocyclic substituted piperidines and uses thereof |
| US6319932B1 (en) | 1998-11-10 | 2001-11-20 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists |
| US6228870B1 (en) | 1998-11-10 | 2001-05-08 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3954764A (en) * | 1973-03-30 | 1976-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution |
| US3954769A (en) * | 1973-03-30 | 1976-05-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Dibenzo[b,f]thiepins |
| DD113545A5 (no) * | 1973-03-30 | 1975-06-12 | ||
| DE2412520C2 (de) * | 1973-03-30 | 1982-09-16 | F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, 4002 Basel | Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate |
-
1975
- 1975-06-06 CH CH44079A patent/CH613205A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-06 CH CH735375A patent/CH611898A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-04-28 AU AU13423/76A patent/AU499937B2/en not_active Expired
- 1976-05-19 FI FI761411A patent/FI761411A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-05-20 HU HU76HO1906A patent/HU173216B/hu unknown
- 1976-05-26 US US05/690,325 patent/US4089861A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-31 IE IE1155/76A patent/IE44228B1/en unknown
- 1976-05-31 MC MC761198A patent/MC1105A1/xx unknown
- 1976-06-03 DK DK244876A patent/DK244876A/da unknown
- 1976-06-03 AT AT409376A patent/AT355026B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-03 JP JP51064173A patent/JPS51146487A/ja active Pending
- 1976-06-04 PL PL1976190139A patent/PL103423B1/pl unknown
- 1976-06-04 BE BE167620A patent/BE842593R/xx active
- 1976-06-04 NO NO761896A patent/NO761896L/no unknown
- 1976-06-04 DD DD193199A patent/DD125779A6/xx unknown
- 1976-06-04 GB GB23182/76A patent/GB1546241A/en not_active Expired
- 1976-06-04 LU LU75091A patent/LU75091A1/xx unknown
- 1976-06-04 CA CA254,151A patent/CA1069506A/en not_active Expired
- 1976-06-04 SU SU762365997A patent/SU637085A3/ru active
- 1976-06-04 SE SE7606387A patent/SE7606387L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-04 FR FR7617013A patent/FR2313062A2/fr active Granted
-
1977
- 1977-03-09 AR AR266794A patent/AR211168A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU75091A1 (no) | 1978-01-18 |
| AR211168A1 (es) | 1977-10-31 |
| AU1342376A (en) | 1977-11-03 |
| CH611898A5 (no) | 1979-06-29 |
| AT355026B (de) | 1980-02-11 |
| IE44228L (en) | 1976-12-06 |
| MC1105A1 (fr) | 1977-02-04 |
| HU173216B (hu) | 1979-03-28 |
| GB1546241A (en) | 1979-05-23 |
| CA1069506A (en) | 1980-01-08 |
| ATA409376A (de) | 1979-07-15 |
| AU499937B2 (en) | 1979-05-03 |
| FR2313062B2 (no) | 1978-12-15 |
| DK244876A (da) | 1976-12-07 |
| JPS51146487A (en) | 1976-12-16 |
| IE44228B1 (en) | 1981-09-23 |
| FI761411A (no) | 1976-12-07 |
| SU637085A3 (ru) | 1978-12-05 |
| US4089861A (en) | 1978-05-16 |
| CH613205A5 (no) | 1979-09-14 |
| DD125779A6 (no) | 1977-05-18 |
| BE842593R (fr) | 1976-12-06 |
| SE7606387L (sv) | 1976-12-07 |
| PL103423B1 (pl) | 1979-06-30 |
| FR2313062A2 (fr) | 1976-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4460580A (en) | N-Alkylated aminoalcohols and their pharmaceutical compositions useful for the treatment of cardiac insufficiency | |
| DK169266B1 (da) | 1,4-disubstituerede piperazinforbindelser, farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og fremgangsmåder til deres fremstilling | |
| FR2735127A1 (fr) | Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments. | |
| RU2116297C1 (ru) | Производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана в форме смеси изомеров или отдельных изомеров, или их гидраты, или соли | |
| FR2722788A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| JPS6135986B2 (no) | ||
| WO2010040274A1 (zh) | 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途 | |
| KR101386387B1 (ko) | 트랜스-1-((1ｒ,3ｓ)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 결정성 염기 | |
| JPH06340661A (ja) | オキサゾリジノン化合物 | |
| FR2699918A1 (fr) | Ligands sélectifs des récepteurs 5HY1D-5HT1B dérivés d'indole-pipérazine utiles comme médicaments. | |
| EP0269755B1 (en) | DIBENZ b,e]OXEPIN DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT | |
| US4783460A (en) | Morpholine derivatives, compositions and medicinal uses | |
| NO761896L (no) | ||
| NO792113L (no) | Membranstabiliserende forbindelser som har beta-receptor blokkerende aktivitet, deres fremgangsmaate samt fremgangsmaate for behandling av arrhytmetiske tilstander, og farmasoeytiske preparater som inneholder disse | |
| JPH08283219A (ja) | アラルキルアミノアルキルアミド誘導体 | |
| RU2237668C2 (ru) | Новые соли морфолинобензамида, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| US5177077A (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| US4016280A (en) | 4,4-Diarylpiperidine compositions and use | |
| DE3879402T2 (de) | Selektive sertonin-aufnahme-inhibitoren. | |
| WO1998042692A1 (fr) | Piperazines derivees d'amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| AU617353B2 (en) | Pyridylethanolamines | |
| CN111377846B (zh) | 一种哌嗪苯甲酰胺类衍生物及其应用 | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| KR790001871B1 (ko) | 디벤조[b, f] 티에핀 유도체의 제조방법 | |
| KR950007592B1 (ko) | 디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 의약 |