CS241459B2 - Způsob výroby nových benzo[c]chinolinů - Google Patents
Způsob výroby nových benzo[c]chinolinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS241459B2 CS241459B2 CS773227A CS322777A CS241459B2 CS 241459 B2 CS241459 B2 CS 241459B2 CS 773227 A CS773227 A CS 773227A CS 322777 A CS322777 A CS 322777A CS 241459 B2 CS241459 B2 CS 241459B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- benzo
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 118
- -1 piperidinobutyryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 40
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 26
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVJKBJAMKBIXDO-UHFFFAOYSA-N 8h-phenanthridin-9-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(=O)CC=C3C=NC2=C1 AVJKBJAMKBIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N benzo[h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 3
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 2
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N delta8-THC Chemical compound C1C(C)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- ROPRAIHJCIYUJG-UHFFFAOYSA-N phenanthridin-5-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 ROPRAIHJCIYUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydrobromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPOVUDOCQWQRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-phenylpentan-2-yloxy)phenanthridine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCCC(C)OC1=C2C3=C(C=NC2=CC=C1)C=CC=C3 KDPOVUDOCQWQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTIVCWMUOLDLP-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-1-ylbutanoate Chemical compound CCC(C(O)=O)N1CCCCC1 UYTIVCWMUOLDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJPUKXHAUBGUPD-UHFFFAOYSA-N 3-(5-phenylpentan-2-yloxy)phenanthridine Chemical compound C=1C=C(C2=CC=CC=C2C=N2)C2=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 ZJPUKXHAUBGUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQWYWIYUQZVZAV-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCCN1CCOCC1 GQWYWIYUQZVZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VNZZCDQPCQIUGG-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(O)=CC(O)=C1 VNZZCDQPCQIUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYDMMNBRAQERV-UHFFFAOYSA-N 6,6,9-trimethyl-3-pentyl-7,8,9,10-tetrahydro-5h-phenanthridin-1-ol Chemical compound CC1(C)NC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1CCC(C)C2 IYYDMMNBRAQERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEBZNJDFIPBXCS-UHFFFAOYSA-N 6,6,9-trimethyl-3-pentyl-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound CC1(C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1CCC(C)C2 NEBZNJDFIPBXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEQPVIQQUQISEP-UHFFFAOYSA-N CC1(CC=C2C=3C(C=NC2=C1)=CCC(C3)=O)OC(C)CCCC3=CC=CC=C3 Chemical compound CC1(CC=C2C=3C(C=NC2=C1)=CCC(C3)=O)OC(C)CCCC3=CC=CC=C3 JEQPVIQQUQISEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004866 Hashish Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKCYGMXWSJZYRS-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC=2C=CC=3C(C12)=CC(CC3)=O Chemical compound N1=CC=CC=2C=CC=3C(C12)=CC(CC3)=O PKCYGMXWSJZYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMPOTNFPDMJTRR-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOO MMPOTNFPDMJTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQWBVPFHHQZHH-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOO UIQWBVPFHHQZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGRLHBOVUGVEA-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOO CQGRLHBOVUGVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFEFMUSTGZNOPY-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOO HFEFMUSTGZNOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical group O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical class O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHYEKPJZYDDFK-UHFFFAOYSA-N formic acid;phosphoric acid Chemical compound OC=O.OP(O)(O)=O AHHYEKPJZYDDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002494 tetracaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových benzo[c]chinolinů, zejména 1,9-dlhydroxyoktahydrobenzo[c]chinolinů a 1-hydroxyhexahydrobenzo [ c ] chinolin-9 {8H ) -onů, které jsou užitečné jako činidla působící na centrální nervový systém, zvláště pak jako analgetiika a trankvilizační činidla, jako hýpotensiva u savců (včetně lidí), jako činidla k léčbě glaukomu a jeho diuretika.
Shora uvedenými produkty jsou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci A
Re (A) ve kterém Q znamená skupinu \
C = O
Z nebo
H OH
Ri představuje atom vodíku, acetylovou skupinu nebo piperidinobutyrylovou skupinu,
Rí znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek — (CHz)z—-C6H5, kde z je číslo o hodnotě 1 až 4,
Rs představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo· ethylovou skupinu,
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo; isobutyrylovou skupinu,
Z představuje alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek — (alki )m—O— (alkzjn—, kde alk2 a alki jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy alkylovou skupinu s nejvýše 9 atomy uhlíku a m a n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, a
W znamená atom vodíku nebo· fenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Tyto sloučeniny, jakož i výchozí látky pro jejich přípravu a příslušné meziprodukty lze rovněž znázornit níže uvedenými obecnými vzorci I, II, III, V, VI a VII.
Alternativní nomenklatura pro sloučeniny popsané v tomto textu spočívá v nahrazení základu „benzo[c]chinolin“ základem „fenanthridin“. Tak jje možno d,l-trans-5,6,6a(S,7,8,9,10,10aa-oktáhydro-l-acetoxy-9<3-hydroxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[cjchinolin označit jako d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktáhydro-l-acetoxy-9/3-hydroxy-6/2-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy )f enanthridin.
Přestože je běžně dostupná široká paleta analgetických činidel, pokračuje stále hledání nových a lepších činidel tohoto typu, která by bylo možno použít k tišení bolestí nejrozmanitějšího původu a jejichž použití by bylo· provázeno minimálními vedlejšími účinky. Nejčastěji používaná látka, kterou je aspirin, je prakticky bezcenná pro tlumení prudkých bolestí a je známo, že vyvolává různé nežádoucí vedlejší účinky. Jiná, účinnější analgetika, jako d-propoxyfen, kodein a morfin, vyvolávají návyk. Je tedy evidentní potřeba lepších a silnějších analgeticky účinných činidel.
Analgetické vlastnosti 9-nor-9/í-hydroxyhexahydrokannabinolu a jiných látek kannabinoidní struktury, jako· A8-tetrahydrokannabinolu a jeho primárního metabolitu, jímž je ll-hydroxy-A8-tetrahydrokannabinol, popsali Wilson a May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc, 168, Meet, MÉDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475—476 (1974) a J. Med. Chem. 18, 700—703 (1975).
V amerických patentových spisech číslo 3 507 885 a 3 636 058 jsou popsány různé 1-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo [ b,d] pyrany nesoucí v poloze 9 substituenty, jako· je oxoskupina, hydrokarbylová skupina, hydroxylová skupina, atom chloru, hydrokarbilidenová skupina, a jejich meziprodukty.
V americkém patentovém spisu č. 3 649 650 je popsána série derivátů tetrahydro-6,6,9-trialkyl-6H-dibenzo[b,d]pyranu nesoucích v poloze 1 ω-dialkylaminoalkoxylovou skupinu, které jsou účinné jako psychoterapeutická činidla.
V DOS č. 2 451 934 jsou popsány 1,9-dlhydroxyhexahydrodibenzo[b,d] pyrany a určité l-acylderiváty těchto látek nesoucí v poloze 3 alkylovou nebo alkylenovou skupinu, které jsou účinné jako hypotensiva, psychotropní, sedativní a analgetická činidla. Výchozí hexahydro-9H-dibenzo[b,djpyran-9-ony, používané pro přípravu shora uvedených sloučenin, pro které je uváděna stejná upotřebitelnost jako pro odpovídající 9-hydroxysloučeniny, jsou popsány v DOS Č.-2 451932 (07. 05. 75 ).
Americký patentový spis č. 3 856 821 popisuje sérii 3-alkoxysubstituovaných dibenzo[b,d]pyranů vykazujících antiarthritickou účinnost, protizánětlivou účinnost a účinnost na centrální nervový systém.
Bergei a spol, J. Chem. Soc, 286 — 287 (1943) zkoumali náhradu pentylové skupiny v poloze 3 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-l-olu různými alkoxyskupinami (butoxyskupinou, pentyloxyskupinou, hexyloxyskupinou a oktyloxyskupinou) a zjistili, že tato· náhrada má za následek ztrátu biologického účinku. Tito autoři uvedli, <že hexyloxyderivát vykazuje nepatrný účinek hašišového typu v dávkách 10 až 20 mg/kg. Zbývající ethery pak byly v dávkách do 20 mg/kg neúčinné.
V novější studii provedli Loes a spol, J. Med. Chem, 16, 1200 — 1206 (1973) srovnání 7,8,9,10-tetrahydro-3-subst.-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-l-olů substituovaných v poloze 3 skupinou —OCH(CH3)C5Hh, —CH2CH(CH3)C&Hh nebo —CH(CH3)C5Hu.
Sloučenina obsahující postranní etherový řetězec měla na centrální nervovou soustavu o 50 % nižší účinek než odpovídající sloučenina, ve které je alkylový postranní řetězec napojen přímo na aromatické jádro, (tedy ne přes atom kyslíku) a pětkrát vyšší účinnost než sloučenina, v níž je atom kyslíku nahrazen methylenovou skupinou.
Hoops a spol, J. Org. Chem, 33, 2 995 až 2 996 (1968) popsali přípravu 5-azaanalogu A6a(10a)-tetrahydrokannabinolu, který je v této· práci popsán jako 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-5,6,6,9-tetramethyl-3-n-pentylfenanthridin, neudávají však pro tuto látku žádné použití. V knize „Psychomimetic Drugs“ (ed. Efron, Raven Press, New York, 1970) uvádí Beil na str. 336, že tato sloučenina je, pokud jde o farmakologii zvířat, zcela inertní.
Hárdman a spol. Proč. West. Pharmacol. Soc, 14, 14 — 20 (1971) se zmiňují o určité farmakologické účinnosti 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-n-pentylfenanthridinu [5-aza-A6a(10a,-tetrahydrokannabinoluj.
V knize „Marijuana“ . (vyd. Mechoulam, Academie Press, New York, 1973] uvádějí Mechoulam a Edery na str. 127, že větší strukturní změny v molekule tetrahydrokannabinolu mají pravděpodobně za následek hluboký pokles analgetické účinnosti.
Paton v Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) uvádí zobecnění vztahů mezi strukturou a účinností různých látek kannabinoidního typu. Pro účinnost látky kannabinoidního typu má rozhodující význam přítomnost geminálního dimethylu v pyranovém kruhu, přičemž náhrada dusíku v pyranovém kruhu kyslíkem má za následek ztrátu účinnosti.
Nyní bylo zjištěno, že určité benzol ejehinoliny, jmenovitě 1,9-dlhydroxyoktahydro-6H-benzo[c]chinoliny níže uvedeného obecného vzorce I a l-hydroxyhexahydro-6-ben5 zo[c]chinolin-9(8H)-ony níže uvedeného· obecného- vzorce II jsou užitečné jako látky ovlivňující centrální nervový systém, zejména jako analgetika a trankvilizační činidla, jako- hypotenzívní činidla, která nejsou narkotického charakteru a nehrozí u nich nebezpečí návyku, a především jako činidla k léčbě glaukomu a jako diuretika. Vynález rovněž popisuje různé deriváty těchto sloučenin, použitelné jako- dávkovači formy, a meziprodukty pro jejich přípravu. Výše zmíněné sloučeniny a jejich deriváty odpovídají obecným vzorcům I a II, uvedeným dále. Sloučeniny obecného vzorce III jsou prekursory sloučenin obecných vzorců II a I.
V těchto obecných vzorcích
R znamená hydro-xylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxymethylovou skupinu,
Ri představuje atom vodíku, acetylovou nebo piperidinobutyrylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
-(CH2)Z—C6Hs , kde z je číslo o hodnotě 1 až 4,
Rs představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
Re znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu se 2 nebo 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,
Z představuje alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce — (alkjm—O— (alk2}3— kde alki a alka znamenají nezávisle na sobě vždy alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku s tím, že součet uhlíkových atomů ve zbytcích alki a alka není větší než 9, a man mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, a
W znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce A redukcí sloučenin obecného vzorce III.
Vynález rovněž zahrnuje způsob výroby farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecných vzorců I a II s kyselinami. Jako reprezentativní příklady těchto solí je možno uvést soli s minerálními kyselinami, jako- hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, jako citráty, acetáty, sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty, malonáty, maleáty, fumaráty, soli s kyselinou jablečnou, 2-hydroxy-3-naftoáty, pamoáty, salicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glukonáty, soli s kyselinou mandlovou, soli s kyselinou mléčnou a methansulfonáty.
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I, II a III obsahují centra asymetrie v polohách 6a nebo/a 10a. Centra asymetrie se dále mohou nacházet v poloze 3 substituentu —Z—W, a v polohách 5, 6 a 9. Pro svůj větší biologický účinek (kvantitativně) jsou diastereomery s konfigurací 9/3 obecně výhodnější než 9«-isomery. Z téhož důvodu jsou obecně výhodnější trans (6a,10a)diastereomery sloučenin obecného vzorce I než odpovídající cis(6a,10a)diastereomery. Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce II, v němž jeden ze symbolů Ri a Rs má jiný význam než atom vodíku, jsou vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti výhodnější příslušné cis-diastereomery. Z enantiomerů dané sloučeniny je vzhledem ke své vyšší účinnosti jeden z enantiomerů obvykle vždy výhodnější než enantiomer druhý a než racemát. Výhodnější enantiomer se zjišťuje níže popsanými postupy. Tak například 1-enantiomer 5,6,6aj3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9/3-hydro-xy-6/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxyjbenzo[c]chinolinu je vzhledem dem ke své vyšší analgetické účinnosti výhodnější než d-enantiomer a než racemát. Z hlediska účelnosti a pro zjednodušení znázorňují shora uvedené vzorce racemické sloučeniny, zahrnují však i racemické modifikace sloučenin odpovídajících těmto vzorcům, směsi diastereomerů, jakož i čisté
241439 enantiomery a diastereomery. Užitečnost a použitelnost racemických směsí, diastereomerních směsí, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů je dána níže popsanými testy jejich bologické účinnosti.
Různé meziprodukty a výchozí látky pro přípravu sloučenin obecných vzorců I, II a III je možno popsat obecnými vzorci V, VI a VII
I
Ré
v nichž
Rl, Rs, Re a Z—W mají shora uvedený význam,
R7 představuje atom vodíku nebo formylovou skupinu a
Yi znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové funkce, zejména skupinu methylovou, ethylovou nebo benzylovou.
Ve výchozích látkách obecných vzorců V, VI a VII se mohou vyskytovat centra asymetrie v poloze 2 a v substituentu v poloze 7 (—Z—W), a pochopitelně i v jiných polohách, například v sustituentu v poloze 1. Polohy 2 a 7 v obecných vzorcích V, VI a VII odpovídají polohám 6, resp. 3 sloučenin obecných vzorců I, II a III.
Vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti v porovnání s ostatními popisovanými sloučeninami jsou výhodné ty látky obecných vzorců I a II, v nichž R má shora uvedený význam,
Rt znamená atom vodíku, acetylovou nebo piperidinobutyrylovou skupinu,
Rs představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, každý ze symbolů Rá a Rs znamená atom vodíku nebo· shora definovanou alkylovou skupinu,
Z a W mají následující významy:
alkylenová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku alkylenová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku -(alk1)m-O-(aIk2)„m n W — — H — — C6H5 — (alkjm—O—(alk2)n
I 0 f
II H 0 1 H 1 0 H
Z výše popsaných výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou pak preferovány zejména ty, v nichž R znamená hydroxylovou skupinu a které mají trans konfiguraci.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecných vzorců I a II, v nichž
R znamená hydroxylovou skupinu (pouze sloučeniny obecného vzorce I),
Ri představuje atom vodíku nebo acetylovou skupihu,
Rs znamená atom vodíku,
R4 představuje methylovou nebo zejména propylovou skupinu,
R6 znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, v případě, že Z představuje alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, znamená W fenylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, v případě, že Z představuje zbytek vzorce — (alkjm—O—(alk2):,— kde m má hodnotu 0 a n má hodnotu 1, a (alk2)znamená alkylenovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, znamená W atom vodíku nebo fenylovou skupinu a v případě, že Z představuje alkylenovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, znamená W atom vodíku.
Výhodné jsou pak dále ty sloučeniny obecných vzorců III, V, VI a VII, které slouží jako výchozí látky a meziprodukty pro výroby výhodných sloučenin obecného vzorce I nebo II.
Sloučeniny obecných vzorců I a II, v nichž R6 znamená jiný zbytek než atom vodíku nebo alkylovou skupinu, slouží rovněž jako výchozí látky pro přípravu těch sloučenin obecných vzorců I a II, v nichž R6 představuje atom vodíku nebo· alkylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce V se připravují z příslušně substituovaných anilnnů, například z 3-hydroxy-5-(Z—W-substituovaných) anilinů níže uvedeného obecného vzorce VIII nebo z jejich derivátů, v nichž hydroxylová skupina v poloze 3 je chráněna zbytkem Yi, který je možno snadno odštěpit za regenerace hydroxylové skupiny. Vhodnými chránícími skupinami jsou takové skupiny, které nemají nepříznivý vliv na následující reakce zmíněných 5-substituovaných anilinů nesoucích v poloze 3 chráněnou hydroxylovou skupinu, a které je možno odštěpit za podmínek nezpůsobujících nežádoucí reakce na jiných místech výše zmíněných sloučenin nebo z nich vyrobených produktů. Jako reprezentativní chránící skupiny ve významu symbolu Yi je možno uvést methylovou, ethylovou a benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, kde substituentem je například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu (chlor, brom, fluor, jod) a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Přesná chemická struktura chránící skupiny nehraje v daném případě rozhodující úlohu, protože její důležitost spočívá v tom, že je schopna plnit shora uvedené funkce.
Výběr a identifikace příslušných chránících skupin nebude odborníkům činit potíže. Vhodnost a účinnost dané skupiny jako chránící skupiny hydroxylové funkce je dána použitelností takovéto skupiny ve shora popsaném sledu reakcí. Má to tedy být taková skupina, kterou je možno· snadno odštěpit za regenerace hydroxylové skupiny. Výhodnou alkylovou chránicí skupinou je skupina methylová, protože ji lze snadno odštěpit působením pyridin-hydrochloridu. Benzylová skupina, která je rovněž výhodnou chránicí skupinou, se odstraňuje katalytickou hydrogenolýzou nebo kyselou hydrolýzou.
Pokud Z znamená zbytek vzorce — (alki jm—-O—(alk2j;i— představuje Yi s výhodou benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, protože takovouto skupinu lze pak odstranit bez poškození zbytku ve významu symbolu Z.
Chráněný anilinový derivát (VIII j se pak známým, níže popsaným způsobem převede na sloučeninu níže uvedeného obecného vzorce IX.
V následující části je uvedeno reakční schéma ilustrující přípravu reprezentativních sloučenin obecného vzorce V z 3-hydroxy-5- (Z—W-substituovaných) anilinů s chráněnou hydroxylovou skupinou v poloze 3 (VIII), v nichž Z—W představuje methoxyskupinu.
Schéma A
Ve shora uvedeném reakčnim schématu znamená R° alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a symbol PPA označuje polyfosforečnou kyselinu. V reakčnim schématu je v jednotlivých vzorcích namísto symbolu Rs atom vodíku, v reakcích VIII - X nebo VIII -> V— B může však Rs znamenat kromě atomu vodíku methylovou nebo· ethylovou skupinu.
Substituentem v poloze 5 sloučenin obecného vzorce VIII může být seskupení —Z—W, které má být obsaženo ve výsledných sloučeninách obecného vzorce II nebo I, nebo zbytek, který je možno· na toto seskupení snadno převést. Pokud Z v seskupení —Z—W představuje zbytek vzorce — (alkjm—O—(alk2),,— kde každý ze symbolů m a n má hodnotu 0, je substituentem v poloze 5 v případě, že W znamená atom vodíku, zbytek —OH nebo chráněný zbytek —OH odpovídající vzorci —O—Yi, kde Yi má shora uvedený význam. V případě, že seskupení —Z—W představuje zbytek vzorce — (alkjm—O—(alk2)n—W , kde m má hodnotu 1, n má hodnotu 0 a W znamená atom vodíku, pak substituentem v poloze 5 je pochopitelně zbytek vzorce -(alki)m-OH.
Skupina —OH je s výhodou chráněná shora popsaným způsobem.
V souhlase s výše uvedeným schématem še příslušné 3-hydroxy-5-substituované aniliny, diskutované výše, nechají reagovat, s výhodou ve formě derivátů, v nichž je hydroxylová skupina v poloze 3 (a hydroxylová skupina v poloze 5, pokud je přítomna) chráněna shora popsaným způsobem tak, aby byl umožněn uspokojivý průběh reakcí, s (3-ketoesterem alkýlnatým, například s acetoctanem alkýlnatým, v přítomnosti kyseliny octové, za vzniku odpovídajícího β- (3-hydr oxy-5-subst.anilino) -,β- (Rá) -akrylátu s chráněnou hydroxylovou skupinou v poloze 3 (IX). Reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jako v benzenu nebo· toluenu, při teplotě zhruba od 50 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, a to· za podmínek umožňujících odstraňování vody vznikající jako vedlejší produkt, Provádí-li se reakce za varu pod zpětným chladičem, jsou vhodnými rozpouštědly benzen a toluen, protože umožňují
241439 azeotropické odstraňování vody vznikající při reakci. Pro odstraňování reakční vody je možno použít i jiné prostředky, jako například molekulární síta, jakož i jiná rozpouštědla umožňující azeotropické odstraňování vody.
Výhodnými chránícími skupinami pro výchozí 3-hydroxy-5-subst.aniliny jsou methylová, ethylová a benzylová skupina, protože takovéto ethery se snadno připravují, poskytují uspokojivé výtěžky sloučenin vzorců IX a X, a lze je vhodným způsobem štěpit k odstranění etherové chránící skupiny.
(3-ketoester alikylnatý, s výhodou ten, v němž alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, se obecně používá v nadbytku, k zajištění maximální konverze výchozího anilinu na odpovídající alkyl-(3-anilino-/3-(R4j-akrylát (IX). K dosažení uspokojivých konverzí obvykle postačuje použít 10% až 20% nadbytek ^-ketoesteru alkylnatého. K usnadnění reakce se používá katalytické množství kyseliny octové.
Alkyl-j3-anilino-/3-(R4)-akrylát (IX) se pak redukuje na odpovídající alkyl-3-(3-hydroxy-5-subst.anilino)-3-(R-i)-propionát s chráněnou hydroxylovou skupinou v poloze 3 (X), a to například za použití systému natriumborohydrid — kyselina octová a katalytickou hydrogenaci. Výhodným katalyzátorem je kysličník platičitý, který umožňuje provedení reakce za nízkých tlaků, tj. za tlaků pod 0,35 MPa. Jiné katalyzátory, jako vzácné kovy, například platinu, paládium či rhodium, aí už na nosiči, nebo bez nosiče, je možno použít za tlaku vodíku pohybujícího se zhruba od atmosférického tlaku do tlaku superatmosférického, například 14 MPa. Kromě těchto katalyzátorů, které jsou katalyzátory heterogenními, je možno tuto reakci provádět i za použití katalyzátorů homogenních, jako je například Wilkinsonův katalyzátor [chlorid tris( trifenylfosfin jrhodný].
Je-li chránící skupinou (nebo chránícími skupinami) benzylová nebo· substituovaná benzylová skupina, dojde při katalytické hydrogenaci pochopitelně k jejímu odstranění. Z tohoto důvodu jsou methylové a ethylové skupiny výhodnými chránícími skupinami pro hydroxylové funkce v polohách 3 nebo/a 5 výchozích látek obecného vzorce VIII.
Alternativně je možno* sloučeniny obecného vzorce X připravit přímo ze sloučenin obecného vzorce VIII reakcí sloučenin obecného* vzorce VIII s alkyl-3,3-R4R5-akrylátem v kyselině octové. Tato reakce se účelně provádí tak, že se ekvimolární množství alkyl-3,3-R4R5-akrylátu a disubstituovaného anilinu (VIII) nechá reagovat v 0,1 až 2 ekvivalentech ledové kyseliny octové při teplotě od 0 °C do varu pod zpětným chladičem.
Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce V—B připravit přímo kondenzací ekvimolárních množství sloučeniny vzorce
VIII a příslušně substituované akrylové kyseliny (R4R5C=CH—COOH) v pyridin-hydrochloridu při teplotě 150 až 200 °C.
Mimoto v případě, že oba symboly R4 a Rs představují alkylové skupiny, získá se reakcí sloučeniny vzorce VIII a alkyl-R4,R5-akrylátu v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, s octanem rtuťnatým a následující redukcí natriumborohydridem sloučenina vzorce X.
Přímá konverze sloučenin vzorce VIII na sloučeniny vzorce X se rovněž účelně uskutečňuje reakcí 3,5-dihydroxyanilin-hydrochloridu, v němž jsou obě hydroxylové skupiny v chráněné formě, s nadbytkem acetoctanu alkylnatého, například acetoctanu ethylnatého, v přítomnosti natriumkyanborohydridu v rozpouštědle, jako v methanolu.
Alkyl-3-anilino-3-(R4)-propionát (X) se pak cyklizuje na odpovídající 2-(R4)-chinolin-4-on (V—A nebo V—B) působením vhodného cyklizačního činidla, jako je kyselina polyfcsforečná, systém bromovodík — kyselina octová, kyselina sírová, oleum (dýmavá kyselina sírová), fluorovodík, kyselina trifluoroctová, systém kyselina fosforečná — kyselina mravenčí a jiná činidla známá v daném oboru. V souhlase s modifikaci této konverze je možno alkyl-3-anilino-3-(R4)-propionát (X) převést na odpovídající kyselinu například tak, že se před cýklizací ester zmýdelní a pak okyselí.
Etherové chránící skupiny na hydroxylových skupinách v poloze 3 (a 5) je možno odstranit během cyklizace použitím bromovodíkové kyseliny v kyselině octové jako cyklizačního činidla a současně odštěpujícího chránící skupinu (nebo skupiny). Obvykle se používá 48% vodné kyseliny bromovodíkové, která uspokojivě působí současně jako cyklizační činidlo i činidlo odštěpující etherové chránící skupiny. Reakce se uskutečňuje při zvýšené teplotě, s výhodou za varu pod zpětným chladičem. Pokud ovšem Z znamená zbytek vzorce — (alki)m—O—(alk2 )Ω— je třeba cyklizaci provádět za jiných podmínek, jako za použití kyseliny polyfosforečné nebo* kyseliny trifluoroctová, aby se předešlo štěpení etherové nebo thioetherové vazby.
Alternativně je možno* chránící skupinu (nebo skupiny) odstraňovat až po cyklizační reakci. Výhodným činidlem pro odstraňování chránící skupiny (nebo skupin) v tomto stupni syntézy je rovněž kyselina bromovodíková v kyselině octové. Zmíněná reakce se provádí shora popsaným způsobem.
K odstranění etherových chránících skupin (jako methylových a ethylových skupin) je možno použít i jiná činidla, jako kyselinu jodovodíkovou, pyridin-hydrochlorid nebo -hydrobromid. Jsou-li chránícími sku15 pinami benzylová nebo substituované benzylové skupiny, lze je odštěpit katalytickou hydrogenolýzou. Vhodnými katalyzátory v daném případě jsou paládium nebo platina, zejména nanesené na uhlí. Alternativně je možno tyto chránící skupiny odštěpovat solvolýzou za použití trifluoroctové kyseliny.
Výhodný způsob přeměny sloučenin obecného vzorce X na sloučeniny obecného vzorce V, který poskytuje uspokojivé výtěžky a umožňuje použití relativně mírných podmínek, spočívá v konverzi sloučenin obecného vzorce X na N-alkoxykarbonylderiváty, v nichž N-alkoxykarbonylová skupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, a to reakcí s příslušným alkyl- nebo benzyl-chlorformiátem. N-alkoxykarbonyl- nebo -benzyloxykarbonylderivát sloučeniny vzorce X se pak cyklizuje působením kyseliny polyfosforečné na odpovídající N-alkoxykarbonylnebo -benzyloxykarbonylderivát sloučeniny obecného vzorce V. N-substituované deriváty sloučenin obecného vzorce X lze popřípadě před cyklizací hydrolyzovat na odpovídající 3-[ (N-subst.J-3-hydroxy-5-subst.anilino]-3-(R4)-propionové kyseliny s chráněnou hydroxylovou skupinou v poloze 3. Polyfosforečná kyselina obecně poskytuje při cyklizací nejlepší výtěžky a je proto výhodným cyklizačním činidlem.
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém hydroxylové skupina nebo hydroxylové skupiny jsou chráněny a v nichž dusíkový atom je substituován alkoxykarbonylovou skupinou, poskytnou působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové sloučeniny obecného vzorce V—A. Pokud chránícími skupinami hydroxylové funkce nebo hydroxylových funkcí jsou benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, provádí se regenerace hydroxylovýčh skupin katalytickou hydrogenolýzou. Alkoxykarbonylová skupina, pokud je přítomna na dusíkovém atomu, zůstává při této reakci nedotčena. Je-li to žádoucí, lze tuto skupinu odštěpit dodatečně působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové nebo působením libovolné jiné z velké palety kyselin nebo bází. Při odštěpování benzylové chránící skupiny působením kyseliny trifluoroctové dojde rovněž k odštěpení přítomné N-alkoxykarbonylové skupiny.
Pokud substituentem —Z—W ve sloučeninách obecného vzorce V je skupina —OH, a je-li žádoucí, aby tento substituent —Z—W ve sloučeninách obecného vzorce II nebo I představoval zbytek —O—(alk2)n—W , kde W má shora uvedený význam, provádí se konverze skupiny —OH na skupinu —O—(alk2J—W, účelně a výhodně právě v tomto místě celkového sledu reakcí. Tak skupina -7-OH ve sloučenině shora uvedeného obecného vzorce V—B se převede Williamsovou reakcí s příslušným bromidem [Br-(alk2)3—W] , mesylátem nebo tosylátem na skupinu vzorC6 —O—(alk2)3—W (vzorec V—Cj.
Obdobně pak v případě, že substituent —Z—W ve sloučenině obecného vzorce V znamená zbytek — (alkj —O—H , přemění se tento zbytek na zbytek vzorce — (alk,J—O—[alk2}.:—W, kde n má hodnotu 0 nebo 1 a W má jiný význam než atom vodíku, účelně v tomto; reakčním stupni celé syntézy Williamsono· vou reakcí.
K tomuto výhodnému chránění dusíkového atomu před protonací je možno namísto alkoxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylové skupiny použít řadu jiných skupin, jako některou ze skupin spadajících do rozsahu symbolu Rs.
Skupinu Rs, pokud ještě není ve sloučeninách obecného vzorce V—A, V—B nebo. V—C přítomna, je možno zavést ještě před tvorbou hydroxymethylenderivátu (VIJ reakcí s příslušným reakčním činidlem Cl—Rs nebo Br—Rs, prováděnou o sobě známým způsobem. Pokud ovšem v produktech obecného vzorce I nebo II má Rs znamenat acylovou skupinu, například skupinu acetylovou, zavádí se tato skupina obecně až po' vzniku sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Re znamená atom vodíku, a to například acylací příslušným acylhalogenidem, prováděnou o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce V (a pochopitelně i V—A, V—B a V—CJ se na sloučeniny obecných vzorců I a II převádějí postupem podle následujícího reakčního schématu B, v němž je namísto symbolu Rs použit vodík.
Schéma Β
CK^CO-CH-CHj. ba'ze ^CH^OH
Chinoliny shora uvedeného obecného vzorce V se převádějí na hydroxymethylenové deriváty obecného vzorce VI reakcí s mravenčanem ethylnatým a natriumhydridem. Touto formylační reakcí vzniká bis-formylovaný derivát vzorce VI ve vynikajícím výtěžku. Působením methylvinylketonu na tento- bis-formylovaný derivát vznikne směs odpovídajícího mono-N-formylovaného- Michaelova adduktu obecného vzorce VII a 1,3-bís-formylovaného Michaelova adduktu.
Tyto dva produkty se účelně oddělují sloupcovou chromatografii na silikagelu.
Konverze sloučenin obecného vzorce VII na sloučeniny obecného vzorce III se uskutečňuje aldolovou kondenzací mono-N-formylderivátu obecného vzorce VII. 1,3-bis-fo-rmylovaný Michaelův addukt poskytne při aldolové kondenzaci jako hlavní produkt sloučeninu vzorce III-A se spiro-anelovanými kruhy, ve smyslu následujícího- schématu:
z-w m/jH
Sloučeninu vzorce VII-A lze ovšem rovněž převést působením ekvivalentního množství uhličitanu draselného v methanolu na sloučeninu vzorce VII.
Kromě produktu se spiro-anelovanými kruhy rovněž vznikají malá množství žádaného enonu (vzorec III) a sloučeniny vzorce V.
Enon vzorce III se převádí Birchovou redukcí na sloučeninu vzorce II, přičemž vzniká cis- i transisomer této látky. Kovem vhodným pro tuto redukci je lithium, může však být použit i sodík nebo draslík. Reakce se provádí při teplotách —35 až —80 CC Výhoda Birchovy redukce spočívá v její stereoselektivitě, neboť jako hlavní produkt poskytuje žádaný trans-keton vzorce II. Katalytická redukce vzácným kovem je výhodná, je-li požadovaným hlavním produktem cis-diastereoisomer.
Hydroxyketony vzorce II a dihydroxysloučeniny vzorce I se zdají být poněkud nestálé. Při stání podléhají oxidaci, která se projevuje vznikem purpurového až červeného- zabarvení. K vzniku těchto zbarvených vedlejších produktů dochází i v případě, že hydroxyketony jsou podrobeny redukci natriumborohydridem. Bylo zjištěno, že vzniku barevných vedlejších produktů lze předejít acylací, zejména acetylací, 1hydroxyskupiny (ORi) acetanhydridem v pyridinu a tvorbou adičních solí s kyselinami, například hydrochloridů. Acetylderiváty jsou pak stálé jak při skladování, tak jso-u-li podrobeny dalším reakcím.
Shora uvedené vedlejší barevné produkty mají zřejmě chinoidní -strukturu vznikající oxidací 1-hydroxyskupiny (ORi) na oxoskupinu a současným zavedením druhé oxoskupiny do polohy 2 nebo 4. Tyto vedlejší produkty jsou samy o sobě látkami působícími na centrální nervovou soustavu, zejména však analgetlky, trankvilizačními činidly a hypotenzivy, a užívají se stejným způsobem a ve stejných dáykách jako sloučeniny vzorců I a II.
Redukce 9-oxoskupiny sloučeniny vzorce II, nebo výhodně acetylovaného derivátu vzorce II (z důvodů výše zmíněné stability) hydridem kovu poskytuje sloučeniny vzorce I, v nichž hydroxylová skupina v poloze 1 je ve formě svého acetylovaného derivátu. Vhodným redukčním činidlem je zde nátriumborohydrld, neboť poskytuje nejen dostatečné výtěžky žádaného produktu, ale zachovává i acetoxyskupinu v poloze 1 a reaguje dosti pomalu s rozpouštědly obsahujícími hydroxylové skupiny, která lze tedy k tomuto účelu použít (methanol, ethanol, voda). Reakce obvykle probíhá při teplotách přibližně od 0 do 30 °C. Nižší teploty, dokonce až —70 % mohou být použity ke zvýšení selektivity redukce. Vyšší teploty naopak vyvolávají reakci natriumborohydridu s rozpouštědly obsahujícími hydroxylové skupiny a deacetylacl. Jsou-li vyšší teploty pro danou reakci žádané nebo potřebné, používá se jako- rozpouštědlo isopropylalkohol nebo dimethylether diethylenglykolu. Výhodným redukčním činidlem je trl-sek.butylborohydrid draselný, neboť podporuje stereoselektivní tvorbu 9a-hydroxyskuplny. Redukce se provádí v suchém tetrahydrofuranu při teplotě kolem — 50 °C a s použitím ekvimolárních množství redukčního činidla a výchozí 9-oxosloučeniny.
Redukční činidla, jako lithiumborohydrid a lithiumaluminiumhydrid, vyžadují bezvodě podmínky a rozpouštědla neobsahující hydroxylové skupiny, jako- jsou například dimethoxyethan, tetrahydrofuran, ether a dimethylether ethylenglykolu.
241439
Alternativně a ještě vhodněji se sloučeniny obecného vzorce III, zejména pak ty, v nichž je hydroxylová skupina v poloze 1 chráněna ve formě esteru nebo benzyletheru, převádějí katalytickou hydrogenací na sloučeniny obecného vzorce I. Vhodný postup spočívá v katalytické hydrogenací za použití paládia, například paládia na uhlí, nebo jiného vzácného kovu, ať už jako takového, nebo naneseného na. nosiči, jako katalyzátoru.
Takto získané acetylované deriváty vzorce ce I se převádějí na odpovídající hydroxyderiváty odštěpením acetylové skupiny standardními metodami.
Estery obecných vzorců II a III, v nichž Ri znamená acetylovou nebo piperidinobutyrylovou skupinu, se snadno připravují reakcí odpovídajících hydroxysloučenin obecných vzorců II a III s kyselinou octovou nebo piperidinomáselnou v přítomnosti kondenzačního činidla jako dicyklohexylkarbodiimidu. Alternativně se tyto estery připravují reakcí hydroxysloučenin vzorců II a III, s chloridem či anhydridem příslušné kyseliny, například s acetylchloridem či acetanhydridem, v přítomnosti báze, jako pyridinu.
Přítomnost bazické skupiny v esterovém podílu (ORi) sloučenin podle vynálezu dovoluje tvorbu adičních solí s kyselinami, které obsahují tuto zmíněnou bazickou skupinu. Jestliže se zde popsané bazické estery připravují kondenzací vhodného hydrochloridu aminokyseliny (nebo jiné adiční soli s kyselinou) s příslušnou látkou vzorce I až III v přítomnosti kondenzačního činidla, získává se hydrochlorid bazického esteru. Opatrnou neutralizací se připraví volná báze. Volná bazická forma může potom být převedena známým způsobem na jinou adiční sůl.
Je pochopitelné, že adiční soli s kyselinami jsou tvořeny s dusíkem benzojcjchinolinového systému. Tyto soli se připravují standardními postupy. Bazické esterové deriváty mohou, v důsledku přítomnosti dvou bazických funkcí, pochopitelně tvořit s kyselinami adiční mono- nebo disoli.
Analgetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu se zjišťují testy, při nichž se používají buď tepelné dráždivě podněty (například tepelné dráždění osacu myší), nebo chemické dráždivě podněty (jako je měření schopnosti testovaných sloučenin potlačit bolestivé křeče myší vyvolané benzochinonem). Tyto a další testy jsou popsány níže.
Testy za použití tepelných dráždivých podnětů (a) Test analgetického účinku na myších na horké desce
Používá se modifikovaná metoda, kterou popsali Woolfe a Mac Donald [J. Pharmacol.
Exp. Ther., 80, 300 - 307 (1944)]. Řízený tepelný podnět se aplikuje do tlapek myší umístěných na hliníkové desce o tloušťce 3,2 mm. Pod hliníkovou deskou je umístěna zrcadlová infračervená žárovka (250 W). Tepelným regulátorem, který je spojen s termistorem umístěným na povrchu desky, se provoz žárovky řídí tak, aby se udržela konstantní teplota' 57 °Č. Každá myš se spustí do skleněného válce o průměru 16,5 cm, postaveného na horké.desce a v okamžiku, kdy se myš dotkne tlapkou desky, se začne měřit čas. Za 0,5 až 2 hodiny po aplikaci testované sloučeniny se u myší pozorují první pohyby, jimiž se myš snaží odstranit jednu nebo obě zadní tlapky z horké desky. Zjišťuje se, zda dojde k těmto pohybům do 10 sekund. Morfin má při tomto testu hodnotu MPEso = 4 — 5,6 mg/kg (subkutánní podání).
(bj Test analgetického účinku při tepelném dráždění ocasu myši
Používá se modifikovaného testu, který popsali D‘Amour a Smith [J. Pharmacol. Exp.-Ther., 72, 74—79 (1941)], při kterém se ocas' myši vystaví řízenému, vysoce intenzivnímu záhřevu. Každá myš je umístěna v posuvném kovovém válci tak, že její ocas jedním koncem válce vyčnívá. Válec je upraven tak, že vyčnívající ocas myši je položen přes zacloněnou vyhřívací lampu. Na začátku testu se z lampy odstraní hliníková clona a proud paprsků se přes štěrbinu soustředí na konec ocasu. Současně se začne měřit čas. Zjišťuje se, zda myš škubnutím odtáhne ocas z místa tepelného podnětu. Neošetřené myši obvykle reagují během 3 až 4 sekund po odkrytí lampy. Mezní hodnota časového intervalu, během kterého je myš testovanou látkou chráněna před bolestí, činí 10 sekund. Pokusné myši se shora popsanému testu podrobují za 0,5 a 2 hodiny po aplikaci testované sloučeniny nebo morfinu jako srovnávací látky. Při tomto testu má morfin hodnotu MPEso = 3,2 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).
Test za použití chemických dráždivých podnětů
Potlačení bolestivých křečí vyvolaných fenylbenzochinonem
Skupinám vždy 5 myší (Carwort Farms CF-1) se předem subkutánně nebo orálně podá roztok chloridu sodného, morfin, kodein nebo testovaná látka. Po 20 minutách (v případě subkutánní aplikace) nebo po 50 minutách (v případě orální aplikace] se každé skupině intraperitoneálně injikuje fenylbenzochinon, který je známou dráždivou látkou vyvolávající abdominální kontrakce. Za 5 minut po injikaci dráždicí látky se u myší po dobu 5 minut pozoruje přítomnost nebo nepřítomnost stahů hříští stěny.
Pro každou předem aplikovanou látku se zjišťuje hodnota MPEso pro blokování abdominálních kontrakcí.
Výsledky shora popsaného testu se vyjadřují v procentech maximálního možného účinku (’% MPE). Hodnoty % MPE každé ze časový interval n/ ..nn (testovaná látka) — % MPE = —, ...λ..—— celková doba testu —
V následujících tabulkách jsou shrnuty výsledky testů analgetické účinnosti sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, udávané v hodnotách MPEso, které představují dávky, při nichž se v daném testu dosáhne poloviční hodnoty maximálního možného analgetického účinku.
skupin se statisticky porovnávají s hodnotami % MPE dosaženými při aplikaci standardní srovnávací látky a s příslušnými hodnotami zjištěnými u skupiny zvířat neušetřených účinnou látkou. Hodnota % MPE se vypočítává z následujícího vztahu:
časový interval (kontrolní látka)
---r-τ—-x 100 časový interval (kontrolní látka)
Jednotlivé testy jsou v tabulce označeny následujícími zkratkami:
FBCH = test potlačení abdominálních kontrakcí vyvolaných fenylbenzochinonem r = test dráždění ocasu myši s = test na horké desce
X o
m b
CM~ | o CM rH | CD, r~i í | ||
CO | o | o | l CO | |
coco0 1 | T—f | 1 °i | rH | ÍO |
LT? tff tH r-f | Λ | rH CO | Λ | CD |
co
ΙΩ
V tjT
CO in
CO, ir?
co
CM κ O CO N | τ—I Ό-Ι rH r-Γ in CO τ-l Λ o“ rH
O CM
O rH
Λ cn ío
O r-t CO
CO o r-t co o in CO CD ^rH r-i CD o θ' τ-Γ ei Λ t<
co i>A co in
CD
CO )!_ loiococn co ogjinmoooo^HN
D O 2 in O rl N ΙΛ O Q co H § co_ H Ooo ^ 00.. '“t ^Hri ό'τΗ Λ ο” o θ' η θ' θ' θ' Η θ' Λ CD Ο CD Ο Ο V- r-i Ο Ο
TABULKA I analgetická účinnost [ MPEso (mg/kg}, s. c. J
BJ
O
BJ co w ω ω ω ω ω β β tí ΰ β β w ω <ό ω ω ω tí tí fí tí cs tí tfí (Λ tí £ cDctícacOctíctíctíwcCcdcdcdcdcd ctícdcdfícCcdwccíedw
Í4 F-4 F-l F-l Fh Frf
F-l F-4 F-l t-4 Fm ψμ -Jm* CD O
Pí
Pí
Pí
Pí
Pí
E co u
ΙΛ LO
K X
CO CO o u to to
Irt ιό ιΛ
E e E co to co o o o to to to
333323223322433
EBEE®E®SEES E E χ uSffJ to to O co cj O tft^OOO O O o O *—Ό cScLO to to to to to ΤΓ to to to toto to to to XXXXXXXXXXEXEE OUUOOUCOUO CJ CJ o u
XXXXXXXXXXEXEE uuuuuouuuuuuuo
ΙΛ Ift
E X co co o o to to β <N χΕΕ O? CJ CJ ·£ CJ “x;K to to to ΓΊ X X X Ji, cj u cj TJ
X 2 X y CJ CJ CJ E tO tO tft
ΪΧ & ffi <0 CO fO
O O O to lo to tí fn fra χ E XX >2 u> *S O CJ CJ E E CJ η η T « T? m Wasx 7?7Tcjo o cj
M W* W1·—z A—/
QyEEEE wEc CJ CJ CJ
OOOOOOOOOOOOOO OOOĎOOOOOO
Vi
E o x XXXXXuXXtJXXECJCJ
E co to to O to to to to
EE OEE EE cjcjuEcjcjEEEE eeeeeeeeeeeeee tototototototototo to ΕΕΕΕΕΕΕΞϊ^ϊ cjcjcjcjcjcjcjcjcjEcjEEE toto toto to to to to to
MH MM l-M HW Hri t-f hft H-l hH
MM HM HH MM fJh Hm ι-M MM
Ó O O O - U □ O ϋ Q
EooEKEooEoqoou to to
EEEEEEEEoS to to to to to to
MM MM MM M-t MM HM mM ,_ h3 5-1 1>U . . MH . .. .
cjEoocjcjEcjEE to to to to to to to to
I—-1 Mi-i HM MH MM MM MM MM m*-< mm mm mm mm mm mm mm cj cj cj o cj cj ο cj cooo oooo
EcjcjcjcjEcjcjcjcj eeeeeeeeeeeeeeSeeeeeeeeee
CD d
Mi Mi co cM^M* CM d d d
O C5 o
HHho
Λ Λ t i-C
CO~ in
OOo J
ΗΗηΝ
Λ Λ ί CO
CO tn
Ε o
m fe ctí o
cd
CD
Pí
Pí
Pí
Pí
Pí
CO CO M< CM Ml O Ml l> rd rH rH M^ d d d d d ď
* | « | A | ||
co | w | co | co | |
β | β | * | β | β |
cd | cd | CO | cd | cd |
ÍH | ÍM | •rH | řn | íh |
H-4 | 4-í | O | 4—1 | M |
U) IA CA U) ΙΑ IA
E Ε Ε Κ E χ <o co co co co co o o o o ω o tO bo to td tO tO
N Μ (Μ Μ Μ N
E E E E E E o o ω o o o to to « to « in
X Ε Ε Ε Ε E o o o o o o
MH t“|H ΜΗ ΜΗ ΜΗ MH mh mh Mh Mh mh >Jh o ω o o ω o o o o 0.0 o rt
E
EOEEEE
Ε E
JJ.*? w m
E „ 9 'τ’ Ε E o E e ď o o to to /5 to to to eesxse O O o o o o o o o o o o o o o o o o
Ir o
Pí co ctí ctí o o ’Η.γΗ
Pí ď O) 05 eexxex
Ctí
Td β
ω do tu fe fe „ .. W ffi Pí ω ρ fe to ctí tj o co co >, i ď Pí 43 05 co CO bo fe bb
E
O m
fe β
co
Ν§Ο co rH rd aSo
WWW tí fí β w cd cd ca w *<—< &M £-1 ϊ-í
O +J 4-J 4-* O <
fe fe
E
PP <
.8 w
Pr co O β . β •ι-Η >u o
H—» ω
bo rH ca β
ca
<β
Pí
ΙΛ
Pí
Pí
Pí
ÍE i co.
o o td td
Ε E O O
EE O O β β β’«3; Ε Ε Ε Ε ϊή ΙΛ ΊΛ JO οοα^ td tO td tO
Ε Ε X Ε Ο Ο ο ο
X X X Ε □ ϋ ΰ W td
Ε 1 Ο «ί
Ο Ε:
Ε Ε Ε ο ο Ε to to td to to ; to
MH MH MH MH MH MH l-J—r hU| |_L| i-L| MH:MH o ω ω ο:θ;θ to to to to
EXE E ooo o
O O O O
Ε o o o E o
Rs f. \ te
Έί_ Ré Rs Rs Z—W 6a,10a FBCH r s
COCH3 CH3 Η H —O—CH(CH3) (CttejsCeHs trans 1,78 2,4 <10
COCH3 Η H CH3 —O—CH(CH3)C5Hu trans 100
COCH3 Η Η H —O—CH(CH3)(CH2)3C6H5 trans 100 1,0-3,2 >10
COCH3 Η Η H — O—CH(CH3)(CH2)5CeH5 cis 100 cn rd o CO Λ H
CO in i
o 000 rd Η Η H
Λ Λ Λ Λ co co oo co
Κ CD 00
CM~ rd~
SO
K co
V)
V rdOOOOt>t>COO<0 mrlrrlrlrlOnrimOl. θ' Λ Λ Λ Λ ο” c\f rí V „ <n cn cn co cn cn tí tí G β C β w _ tí
CM rd «3 l>
CD rd D5 00 CO
1T5 01« CO rd^ °lrd CX^rd,^
Λ N ΙΠ θ' C CM O M i> C ίη H Ň Η Λ Ói ί-i Η H d * Hd fl LH Ld Ld Ld ř-H ¥ Ld wtítícacacocecnwtíwco •fH J_| μ μ μ μ μ .Ld ·ί-Η tu ·*Η
Ld Ld Ld · ’ 2 — . . 1-1 +U4-»+-»004-i0+u
ΙΛ £
<O
O ιό Ιό ΙΛ E Κ E co co <0 p o o
To to to
E SC O Ώ — O tO tO
E E o E,
E E P P w
tí co tí c : LJ * Λ A LJ LJ L_i L-i L ll LJ (OflcOwwwfltiwcCcdwdwflwcQc/) td *tí f-« 'tí ’tí ’tí ’tí ‘tí +->04_>000-lu.lj0+u+u0+u0+u0+J0 w χ x cza c/3 •— «a co ω tí tí w . tí
C/5 Ctí C/5 Lj »1—t +3 ϋ lo Ιή ιή ΙΛ ΙΛ Ift ιή Ift lo Iň ΙΟ lo lť> Ό lb
E EEEEEEEEEEEEEE (o co co co co co co to co co co co co co co o o a o o o o o o o o o o o o to to lo lo to to to to to to to to to to to cm ^hKLdHdLdFrlLdLdLd Lpd Ld k-l Ld Hd ^dMMdMdl-HH-lHHlJdbdHHPdt-l-IHHhid
JOUOUUUOUOOOOQOU
10 10 10 E E E E co co co co O O O O to to to to N N W N
EEEE PO O O __g£goE E -------------- ---;totototototótoOtoroCJ^tóbótototOtotótototótototoffiffitotototo
E E E E E E E Ε,Ε ΛΛΕ EEEEEEEEEEEEE^®EEEE uuucouu 7?o OOOOOOOOOOOOO^^OOOO
EEEEEEEaE§B££ΚEEEEEEEEEEE££ΚEEE
OOOOOOO—O—— OOOOOOOOOOOOOoKEtJUUO í I I I Ί I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I o O I I I I
000000000000000000000000000000000
ΙΛ ΙΛ to *r* hr· m Mm lm lm co co
O O O to tó to to eŮeŮŮuueeeSueeexeeeeeeeeeeeseeeee to tó eeeeeeeeeeeeeooeeeeeeeeeeeeeeeee
ΙΛ Ό
EE tt! W « ca
S o o μ, vrd ° píc/í Ξ 05 o pí cn o ca ca £1 cd co
Ό r Γ >>CC tó £ CD CO to tÓ E E to to 10
E E E to to to to
EEEE.
b» b“ tó to o o
CM CM \a 53 iň |2 JN cm puEuuuEuEuuouEKtí ωο££££^ΕΕΕ^^££ΕΕΕΕ
I ! Ud Kd 4d 4d CM CQéMfnHrjŮdHdLftÍň^Td
ČUPÍjUUUUO ΞΞ,υ O O O O P to 22 to tó to totótototótótótótotóiotótotótótořotototototototóto E EE EE EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE
O 00 O O óooooooooooooooooooooooop
Q_Q0 OO OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOÓO pEppKppEppppppppupppoqpppppoppppp
CO
TŽf tí
Φ &o ω
i4
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými analgetiky jak při orální, tak parenterální aplikaci. Zmíněné látky se účelně aplikují ve formě příslušných prostředků. Tyto· prostředky obsahují farmaceuticky upotřebitelný nosič, vybíraný s přihlédnutím ke zvolenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno popisované látky aplikovat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících jako nosiče například škrob, mléčný cukr, určité druhy hlinek apodr Zmíněné sloučeniny lze rovněž aplikovat ve formě kapslí, v nichž jsou obsaženy s výše zmíněnými nebo jinými ekvivalentními nosnými látkami. Popisované sloučeniny lze dále aplikovat ve formě suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů či elixírů k orálnímu podání, kteréžto prostředky mohou obsahovat příchutě a barviva. Pro většinu aplikací terapeutických činidel podle vynálezu vyhovují tablety nebo· kapsle k orálnímu podání, obsahující účinnou látku v množství zhruba od 0,01 do 100 mg.
Nejvhodnější dávkování pro toho kterého pacienta, které se mění v závislosti na věku pacienta, jeho hmotnosti, Odezvě na podávaný preparát a na způsobu pOdáhí, určí ošetřující lékař. Obecně platí, že počáteční analgeticky účinné dávky pro· dospělé pacienty se mohou pohybovat od 0,01 do 500 miligramů denně. Tuto· dávku je možno podávat jednorázově nebů v několika dílčích dávkách. V četných přípádéčh není ňufňo překročit denní dávku 100 mg. Vhodné dávky při orálním podání se pohybují zhruba od 0,01 do 300 ihg/dén, s výhodou zhruba od 0,10 do 50 mg/den. Vhodné dávky při parenterálním podání sě pohybují zhruba od 0,01 do 100 mg/deri, š Výhodou zhťúhá od 0,01 do 20 mg/den.
Antihypertensivní účlňnůst popisovaných sloučenin se projevuje’’ jejich schopností statisticky významně snižovat krevní tlak bdících hypertensivních krys a psů, při orální aplikaci ve shora uvedených dávkách.
Trankvilizační účinnost popisovaných sloučenin se projevuje u krys při orálním podání v dávkách zhruba od 0,01 do 50 mg/ /kg, které má za následek pokles spontánní motorické aktivity. U savců se denní dávky pohybují v rozmezí zhruba od 0,01 do lOŮ mg.
Předpokládá se, že použitelnost popisovdúýčh sloučenin k léčbě glaukomú jě dáná jejich schopností snižovat intraokulární tlak, Účinky těchto látek na snižování intraokulárního tlaku byly zjišťovány testy na psech. Testovaná látka se nakape do oka psa ve formě roztoku nebo se aplikuje systemicky v různých časových inteřvaiéch, načež se oko anestetizujé nakapáním 2 kapekě 1/2% tetrakain-hydrochloridu. Za několik minut po této lokální anestezii se odečte intraokulární tlak za pomoci SChiůíZOva mechanického tonometru a po aplikaci fluoresčeinůvého barvívá pak za pomočí
Holbergova ručního tonometru. Testovaná látka se účelně používá ve formě roztoku majícího například následující složení: 1 mg testované látky, 0,05 ml ethanolu, 50 mg činidla Tween 80 (polyoxyalkylenderivát sorbitan-monooleátu) a fyziologický roztok chloridu sodného (do 1 ml), nebo· v koncentrovanějším roztoku, v němž jsou jednotlivé složky přítomny v poměrech 10 mg, 0,10 ml, 100 mg a do 1 ml. V humánní medicíně se používají koncentrace účinné látky od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg.
Účinnost popisovaných sloučenin jako diuretik byla doložena testem, který popsali Lipschitz a spol. [J. Pharmacol., 79, (194)], za použití krys jako pokusných zvířat. Rozmezí dávek pro toto použití je stejné Jako dávkování uvedené výše při popisu analgetických účinků sloučenin podle vynálezů.
Vynález popisuj© rovněž farmaceutické prostředky, včetně jednotkových dávkovačích forem, vhodné pro použití popisovaných sloučenin jako analgetik nebo pro jiná shora uvedená použití. K docílení denního dávkování při tom kterém použití je možno zmíněné preparáty podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách, jak již bylo uvedeno výše.
Účinné látky vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na kapalné nebo· pevné prostředky vhodné k orální nebo parenterální aplikaci. Kapsle š obsahem účinných látek podle vynálezu se připravují smísením 1 dílu hmotnostního účinné látky s 9 díly nosiče, jako škrobu nebo mléčného cukru, a rozdělením směsi do zasouvačích želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety s obsahem účinné látky podle vynálezu se připravují smísením účinné látky se standardními nosnými a pomocnými látkami používanými k přípravě tablet, jako jsou škroby, pojidla a kluzné látky, a vylisováním tablet Z této směsi tak, aby každá tableta obsahovala 0,01 až 100 mg účinné látky.
Suspenze a roztoky účinných látek se obecně připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům Spojených s nestabilitou účinných látek (například oxidaci], nebo například usazování účinné látky z roztoků či suspenzí při skladování. Prostředky vhodnými pro tyto účely jsou obecně pevné prostředky, které se pak rozpouštějí nebo suspendují pro injekční aplikaci.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
V příkladech se u NMR používají zkratky s následujícími významy:
s = singlet d *= dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál TMS = tetramethylsilan Et =* ethyl,
cn
O-C-CH.
φ
N ω
Φ
Ί—' >Q c> O _ dl 2 >> DJ >
co
Φ
Sh
O
ÍM >
co
DJ 'cd +-» cd +-»
O
F—I a
H tó tó tó ^inOcoMCÚCON^MCDCO^OLn CM rH
H CO CD CO CO CD CO CD LO CO o D3 CD oo t- cm crf t>- c\T irT čo c\T irf oo cm t>T o? cm t>? t>T cm
CD CO O. [>. t>.
CM lo
I>
0X2 □
COlSOOooO-COot^lNOtvI^COCOCD 00 CO CD rH CG' rH 00~ o Lf£ O ID~ CD CD^ CD CD of t-f cm CD bf cm CO oo cm cd OO CM t< >? CM t>? t>f CM CD CD O- í> O. t>
UE2UE2UK2UK2UE2; o 2 S
CJ £
Tf
O
ΙΛ to
CM cj
CJ
CO to b·»
O
8,41 H 8,31 2,85 N 3,12 o
to ^1 ch tó o
^1 o
-«1 o
σ>
to to cj to
O
O
ΪΧ
σ> | CD | LO | LO | LO | ’ LO | rd |
O | O | CM | CM | CD | ||
LO | UD | in | to | *šfl |
0 | LO | r-1 | LO | CD | O | |
co | LO | O | O | O | rH | O |
γ—1 | tH | yH | rH | rH | rH | tH |
>N | >N | >N | >ÍM | >N | >N | >N |
cd | Cti | cd | cd | cd | cd | cd |
10 | CO | co | O | O - | 00 | CD |
CM | LO | 0 | 0 | O | r-l | CD |
rH | tH | i—f | τ—1 | Ή |
2.2 2
Th o
to
CD
CJ
CJ
CJ to
Th o
to í-d ee
CJ ee
CJ
Th 2 | LO 2 . CD | Th 2 |
CJ Th | : CJ | CJ Th |
2 | 2 | |
CJ | CJ |
CJ
LÓ ee
U
CJ to
CJ to
CM
CJ to
CD tó
ČN '2
CJ
CJ to
CJ <0
CJ to
CM
CJ trt co
CJ to
CM
CJ
CJ
CJ
CJ
CJ
CJ
CJ
CJ '-M'
CJ o
CJ to
CJ
CJ
241439
Φ .ο Ν ο· Φ
Ο .«3 rt
OOCD^CDNMcOCOC\](T)inr-I tD CO CJ) CO CM^ CD t> T-^ O tx c\ CD CD CM~ CO~ to oo cm to oo co lo oo co co i> co co t>- co i> t> r> t>
Φ
4-» <=» >O O >1 β >
o cu
Pl
C!
N >
CD a
>r—I a
'cd cd w
o a
CD
H
IO tó m^m^?ic'iTfcfincot>'ícoN’í 00^ x}l CM~ οα_ cn_ CO rH~ CO rH ·Φ lo co cm io oo cm io oo cm co ts co co IS co tS IS IS ts IS υΕΕυΕΖοΕΕοΕΖυΕΖ o
tH
E τ—I t>-3
O
E
Ml
O
E o
IQ
O
E
Ml o
σι to
E o
M
O
S3
E in
O
bs | IS | t>. | t-s |
l> | . bs | o | o |
<Φ | *φ | ’φ | *Φ |
o | 00 | CD | CM | |
co | 00 | o | CO | rH |
rH | rH | rH | rH | |
>N | >N | >N | >N | >N |
cd | cd | cd | cd | cd |
O) | co ' | •Φ | CM | o |
CM | co | o | CO | rH |
rH | rH | rH | rH |
E E E ffi K
E E E E . K
E
ΙΛ
O
E
Ml
O to to
E
CO o
to
E o
to
E
ΙΛ
E co o
to r^—\
E u
sS
CO
O to to
E
CO
CJ
E
CO u
E
E
o | o | O |
E | E | E |
O I | O I | u | |
1 o | 1 O | 1 o |
E
O
Příklad 1 d,l-5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-hydroxy-6j3-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo[ c ] chlnolin-9 (8H j -on
K roztoku 0,1 g lithia v 75 ml kapalného amoniaku destilovaného přes peletky hydroxidu draselného, se za intezívního míchání přikape z přikapávací nálevky suspenze 1,0 g (2,91 mmol) d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6/3-methyl-3- (2-heptyloxy ) henzo [ c ] chinolin-9 (8H) -onu. Přikapévací nálevka se vypláchne 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 10 minut míchá a pak se k odstranění modrého zbarvení přidá pevný chlorid amonný. Nadbytek amoniaku se nechá odpařit, zbytek se vyjme 100 ml vody a 50 ml ethylacetátu, ethylacetátová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 1,35 g hnědě zbarveného polotuhého produktu, který triturací se směsí stejných dílů pentanu a etheru poskytne 0,884 g nahnědlé pevné látky o teplotě tání 130 až 138 °C.
Shora popsaný postup se opakuje za použití 1,84 g (5,36 molu) benzojcjchinolin-9-onu, 0,184 g lithia, 140 ml kapalného amoniaku a 45 ml tetrahydrofuranu. Zbytek o hmotnosti 2,1 g, zbývající po odpaření amoniaku, se rozpustí v benzenu a nanese na chromatografickou kolonu (3,8 x 61 cm) obsahující 250 g silikagelu. Sloupec se vymyje nejprve stejným objemem, jako je objem sloupce, odplyněného benzenu, a pak se vymývá 1700 ml odplyněné směsi benzenu a efheru (9:1). Pokračující elucí (1100 ml] se získá jasně červený eluát, který po zahuštění za sníženého tlaku poskytne 580 mg slabě purpurové pevné látky, z níž se po trituraci se směsí stejných dílů benzenu a etheru získá 370 mg pevného produktu ó teplotě tání 154 až 156 °C. Tento produkt se skladuje pod dusíkem a v temnu. Izolované pevné látky představují směsi cis- a trans-forem sloučeniny uvedené v názvu. Hmotnostní spektrum: m/e 345 (M+).
tH NMR (100 MHz, deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5 v ppm):
6,85 a 7,49 (1H, široký signál, OH],
5,67,
5,71,
5,85,
5,93 (d, J = 2 Hz, celkem 2H, aromatické vodíky pro cis/trans směs),
0,90 (t, 3H, koncový methyl),
1,12 až 4,43 (m, zbývající protony).
Příklad 2
-3- (2-heptyloxy) benzo [ c ] chinalin-9(8H)-on
K intenzívně míchanému roztoku 0,1 g lithia v 750 ml kapalného amoniaku se přikape roztok 9,0 g d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-3- (2-heptyloxy) benzoe [ ] -9 (8H) -onu. K zajištění trvalého modrého zbarvení směsi se během shora uvedeného přidávání po částech přidá dalších 0,1 g lithia. Reakční směs se 10 minut míchá a pak se modré zbarvení zruší přidáním nadbytku chloridu amonného. Nadbytek amoniaku se nechá odpařit a zbytek se vyjme směsí vody a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, Získá se 8,45 gramu surového produktu ve formě hnědě zbarvené pevné látky.
8,0 g tohoto surového produktu se při teplotě 0 CC suspenduje ve 48 ml methylenchloridu a k suspenzi se přidá 3,24 g N,Nethylaminu. Po přidání 2,52 ml acetanhydridu se směs 30 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se zředí 300 ml methylenchloridu, methylenchloridová vrstva se oddělí, promyje se třikrát vždy 150 ml vody, jednou 100 ml sodného a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a roethylenchlorid se odpaří. Získá se 13,7 g tmavě zbarveného oleje, který se podrobí chromatografií na sloupci 450 g silikagelu. Sloupec se postupně vymývá nejprve směsí stejných dílů etheru a hexanu, pak směsí etheru a hexanu v poměru 2:1a nakonec etherem. Odebírají se frakce o objemu 18 mililitrů. Frakce 176 až 224 se spojí a zahustí se na olějovitý zbytek, který po krystalizaci z hexanu poskytne 3,24 g (výtěžek 32 °/o) trans-isomeru sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 65,6 až 68 °C.
Mmotnostní spektrum: m/e 373 (M+j.
IČ (KBr-technika):
5,82 (ketonický karbonyl),
5,75 (esterový karbonyl),
295 (NH) ^tm.
Frakce 246 až 290 se spojí a zahustí se, čímž se získá 0,55 g (5 %) surového cis-isomeru sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje. Tento materiál se dále čistí shora popsanou sloupcovou chromatografií, čímž se získá čistý olějovitý cis-isomer. Hmotnostní spektrum: m/e 373 (M+).
IČ (chloroform):
5,82 (ketonický karbonyl),
5,67 esterový karbonyl),
2,92 (NH) pin.
d,l-5,6,6a/J,7,10,10a-hexahydro-l-acetoxy241459
Analýza: pro- C2áH3iO4N vypočteno:
70,75 % C, 8,37 % H, 3,75 % N, nalezeno:
70,90 % C, 8,54 % H, 3,79 % N.
Frakce 225 až 245 se spojí a odpaří se, čímž se získá 2,69 g (26 %); směsi cis- a trans-isomerů, která se rozdělí shora popsaným postupem.
Analogickým postupem se z d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-3- (5-f enyl-2-pentyloxy j benzoj c ] chinolinu-9 (8H) -onu připraví následující sloučeniny:
d,l-trans-5,6,6a^,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-3- (5-f eriyl-2-pentyloxy) benzo[c]chinolin-9(8H)-on ve formě oleje. Hmotnostní spektrum: m/e 421 (M+). Analýza: pro C26H31O4N vypočteno:
74,08 % C, 7,41 θ/ο H, 3,32 % N, nalezeno:
74,16 % C, 7,59 % H, 3,20 % N.
Isomer Hydrochlorid m/e (M+) teplota tání (°Cj d,1-5,6,6a/3,7,10,lOa^-hexyhydro-l-acetoxy-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-9(8H)-on ve formě oleje.
Hmotnostní spektrum: m/e (M+).
Analýza: pro C2&H31O4N vypočteno:
; 74,08 % C, 7,41 % H, 3,32 % N, nalezeno:
- 74,04 O/o C, 7,49 % H, 3,54 % N.
Analogickým způsobem se d,l-5,6,6a,7-tetrahydr o-l-hydroxy-6a-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxyjbenzo[c]chinolin-9(8H]-on přemění na:
d,1-5,6,6a/3,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-6«-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[c]-9(8H)-on a d,l-cis-5,6,6a/3,7,10,10a/Ž-hexahydro-l-acetO'xy-6a-methyl-3- (5-°enyl-2-pentyl-oxy) benzo [ c ] chinolin-Ώ (8H) -on.
Tyto isomerní produkty se obecně známým postupem převedou na své hydrochloridy. Charakteristické údaje pro tyto soli jsou uvedeny v následujícím přehledu.
Rf a) Analýzab)
C Η N trans 107 až 110 435 0,74 68,92 7,17 2,86 cis 94 až 102 435 0,72 68,74 6,93 3,12
Legenda:
a> chromatografie na tenké vrstvě v rozpouštědlovém systému tvořeném směsí stejných dílů benzenu a etheru, b) Analýza: pro C27H33O4N. HCl vypočteno: 68,71 % C, 7,26 % H,: 2,96 % N.
Obdobným způsobem jako- v příkladu 2 se připraví rovněž následující sloučeniny:
P ř í k 1 a d 3 d,l-trans-5,6,68/3,7,8,9,10, 10aa-oktahydro-l-aceto:fy-9j3-hydroxy-6iS-methyl-3- (5-í enyl-2-pentyloxy) benzo[cjchinolin
K 200 ml methanolu se v dusíkové atmosféře přidá 7,57 g (0,20 mol) natriumborohydridu, směs se ochladl v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu zhruba na —75 ClC a asi 20 minut se míchá, přičemž se rozpustí buď všeche, nebo alespoň většina natríumborohydrídu. Roztok 8,71 g (0,02 molu) d-l-trans-5,6.6aíí,7,10,10a«-hexabydro-l-aeetoxy-6í3-me thyl-3- (5-fenylpentyloxy) benzo [cjehlnolín-9(8H)-onu v 88 ml tetrahydrofuranu se ochladí zhruba na —50 QC a během 5 až 10 minut se přikape k roztoku natriumborohydridu. Reakční směs se 30 minut míchá pří teplotě zhruba —70 CC a pak se vylije do- směsi 1000 ml vody, 45 g (0,80 molu) chloridu amonného, 250 mililitrů drceného ledu a 250 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí jednou 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, vysušený extrakt se ochladí zhruba na 5 °C a během 15 minut se k němu přikape 15 ml
1,5 N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (0,025 mol). Ze směsí se za míchání při 0 až 5 C'C vysráží hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu. Po půlhodinovém míchání se směs zfiltruje a sůl se vysuší při teplotě 25 °C ve vakuu 7,2 Pa. Získá se 6,378 g (67.3 %) produktu tajícího za rozkladu při 195 až 198 °C.
Alternativně se sloučenina uvedená v názvu připraví následujícím postupem.
d,l-trans-5,6,6a/S,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-O/l-hydroxy-e^-methyl-S- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin
Heterogenní směs 3,0 g (7 mmol] d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-acetc«y-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-9 (8H ) -onu a 3,0 g 5% paládia na uhlí ve 30 ml methanolu se 3 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti v Parrově aparatuře za tlaku vodíku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a z methanolického filtrátu se odpařením za sníženého tlaku získá sloučenina uvedená v názvu.
Produkt se vyjme 300 ml ethylacetátu, roztok se ochladí na 0 °C a přidá se k němu nadbytek nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, čímž se vysráží hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky. Produkt se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a vysuší se.
d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-acetoxy-6j3~methyl-3- (5-f eny 1-2- pentyloxy ] benzo [ c ] chinolin-9(8H) on se připraví následujícím způsobeni.
K roztoku 4,5 g (0,0115 mol) d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy J benzo [ c 1 chinolin-9 (8H ] -onu ve 45 ml pyridinu se při teplotě místnosti přidá 45 ml acetanhydridu. Výsledný roztok se 3,5 hodiny míchá, pak se vylije do 250 ml vody s ledem a směs se extrahuje dvakrát vždy 250 ml diisopropyletheru. Spojené extrakty se promyjí třikrát vždy 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého· tlaku na žlutohnědý olej, který ztuhne po poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou. Triturací pevného materiálu s n-heptanem se získá 2,0 g (výtěžek 40 %) 1-acetoxyderivátu, který po překrystalování z horké směsi chloroformu a n-hexanu (1:4) poskytne čistý ester o teplotě tání 136 až 140 °C.
Hmotnostních spektrum: m/e 433 (M+).
t-H NMR (60 MHz, deuterochloroform, tetramethyisilan, hodnoty δ v ppm):
7.21 (šs. 5H, aromatické protony),
6,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H, C-C—H),
5,97 (d, J = 3Hz, 1H, proton v meta-poloze),
5.86 (d, J = 3H, 1H, proton v meta-poloze),
2,27 [s, 3H, CHs—C(=O)],
1.21 (d, I = 7Hz, 6H, CH3—C—N,
CH3—C--O),
1.49 — 4,51 (m, 14H, zbývající protony).
Příklad 4 d,l-trans-5,6,6a(S,7,8,9,10,10a«-oktahydro-l,9-dihydroxy-6;3-n}ethyl-3-(2-heptyloxy)benzoj cl chinolin
Roztok 130 mg d,l-trans-5,6,6ad,7,8,9,10,10a«-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6/S-methyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c)chinolinu a 46 miligramů uhličitanu draselného ve 35 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti. Po 30 minutách se reakční směs neutralizuje kyselinou octovou a zahustí se za. sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml etheru, roztok se postupně promyje dvakrát vždy 35 ml vody, jednou 35 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 40 mí roztoku chloridu' sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 96 mg d,l-trans-5,6,6a,6,7,8,9,10,10aic--oktahydro-l,9-dihydroxy-6,S-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo[ c ] chinolinu ve formě amorfní pevné látky tající za rozkladu při 80 až 100 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e 347 (M+).
NMR spektrum (deuterochloroform, 60 MHz] neobsahuje žádný signál pro acetátový methyl a IC spektrum (chloroform neobsahuje žádný absorpční pás pro esterový karbonyl).
Analogickým způsobem se z odpovídajícího 1-acetoxyderivátu připraví d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aia-oktahydro-l,9-dihydroxy-6jŠ-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[cjchinolin.
Hmotnostní spektrum: m/e 395 (M+j.
Po konverzi na hydrochlorid se získá bílý práškový produkt o teplotě tání 151 až 156 ° Celsia.
IČ (KBr-technika):
3,00, 4,00 (HN=), 6,10 a 6,25 ,«m.
Obdobně se d,l-trans-5,6,6ajS,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-6(S-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [ c j chinolin-9 (8H j on hydrolyzuje na odpovídající 1-hydroxysloučeninu o teplotě tání 157 až 160 °C. Hmotnostní spektrum: m/e 359 (M+). Analýza: pro C22H33O3N vypočteno:
73,50 % C, 9,25 % H, 3,90 % N, nalezeno:
73,16 % C, 9,14 % H, 3,85 % N.
Příklad 5 d,l-trans-5,6,6a(3,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-3-( 2-heptyloxy )-5-benzoyl-6/J-methylbenzof c 1 chinolin-9 (8H) -on
K roztoku 812 mg d,l-trans-5,6,6ajS,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-6(S-methyl-3- (2-heptyloxy j benzo [ c ] chinolin-9 (8H j -onu ve
2,5 ml pyridinu se za míchání přidá roztok 421 mg benzoylchloridu v 5 ml chloroformu. Po 2 hodinách se reakční směs vylije na led a dvakrát se extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se promyjí vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se, filtrát se zahustí a zbytek se krystaluje ze směsi etheru a petroletheru. Získá se d,l~ -trans-5,6,6a/3-7,10,10a«-hexahydro-l-acetoxy-3- (2-heptyloxy) -δ-ΐίθηζογί-θβ-πιβΐΐι/ΐbenzo[c]chinolin-9(8H)-on o teplotě tání 108 až 110 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e 491 (M+).
Opakováním tohoto postupu se za použití ekvivalentního množství acetylchloridu namísto benzoylchloridu získá z příslušného benzo [ c ] Chino linu d.,l-trans-5,6,6a/3,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-3-( 2-heptyloxy)-5-acetyl-6/S-methylbenzo [ c j chinolin-9 (8H) -on. Hmotnostní spektrum: m/e 433 (M+).'
Příklade d,l-trans-5,6,6a/3,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-6/3-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo[ c ] chinolin-9 (8H)-on
K roztoku 387 mg d,l-trans-5,6,6a/3,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-6j3-methyl-3- (2-heptyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-onu ve 3 ml acetónitrilu, ochlazenému na 15 °C, se za míchání přidá nejprve 0,5 ml 37% vodného formaldehydu a pak 100 mg natriumkyanborohydridu. Přidáváním kyseliny octové se udržuje pH na neutrální hodnotě až do ukončení reakce, tj. do doby, kdy podle chromatografie na tenké vrstvě již není ve směsi přítomen žádný výchozí materiál. Produkt se izoluje následujícím způsobem.
K reakční směsi se přidá voda s ledem a ether, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se ještě jednou extrahuje etherem. Spojené etherické vrstvy se vysuší a odpaří se, čímž se získá žádaný d,l-trans-5,6,6a(3,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-6/3-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [ c ] chinolin-9 (8H )-on ve formě oleje.
JH NMR spektrum (60 MHz), měřené v deuterochloroformu, obsahuje charakteristický signál při 2,85 ppm pro \
N—CH3.
Z
Analogickým způsobem se z příslušných reakčních složek připraví následující sloučeniny:
d,I-trans-5,6,6a/l,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-3-( 2-heptyloxy )benzo[c j chinolin-9 (8H)-on ve formě oleje.
d,l-trans-5,6,6ad,7,8,9,10,10aa-oktahydro-1,9 diacetoxy-5-methyl-6/3-methyl-3- (2-heptyloxy)benzo[c]chinolin ve formě oleje. Hmotnostní spektrum: m/e 445 (M+).
Obdobným způsobem se rovněž připraví následující sloučeniny:
—Z—w
R-ι Rs Re
Rs teplota m/e tání (°C) (M+j
CH3 —O—CH—(CHsbCeHs
CH3 —O—CH—(CH2)3C6H5 —O-(CH2)4C6H5
CPI3 h
CH3 i I I I η 94—97υ 449
CH3 h
CH3 h
CH.3
CH3
Á H olej2’ 449
Η ! I H 102—1033> 435
Legenda:
n jako hydrochlorid;
analýza: pro C28H35O4N . HCl vypočteno:
69,19'% C, nalezeno: | 7,47 % H, | 2,88 | % | N, |
68,72 % c, | 7,18 % H, | 2,74 | % | N. |
2) Analýza: pro C28H35O4N | ||||
vypočteno: | ||||
74,80 % C, | 7,85 % H, | 3,12 | % | N, |
nalezeno:
74,66 % C, 8,05 % H, 2,66 % N. Hydrochlorid taje při 69 až 75 °C.
3) Analýza: pro C27H33O4N vypočteno:
74,45 % C , 7,64 % H, 3,22 % N, nalezeno:
73,89 «/o C, 7,51 % H, 3,04 % N.
teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře za míchání pomalu přidá roztek 114 mg (1,07 mmol) isobutyrylchloridu ve 20 ml chloroformu. Reakční směs se 5 hodin míchá a pak se vylije do 50 ml vody s ledem. Chloroformová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 20 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se nejprve dvakrát vždy 10 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a pak jednou 10 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se žlutý olejovitý zbytek, který stáním ztuhne a po trituraci s hexanem poskytne bílý krystalický produkt, který se izoluje filtrací. Po vysušení se získá 400 mg žádaného produktu o teplotě tání 128 až 129 °C. Zahuštěním hexanového filtrátu se získá dalších 121 mg olejovitého materiálu.
Příklad 7
Příklad 9 d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l,9-dihydroxy-5-ethyl-6j3-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [ c 1 chinolin
K roztoku 100 mg lithiumaluminiumhydridu v 5 ml suchého· tetrahydrofuranu, chlazenému ve směsi vody a ledu, se přikape roztok 90 mg d,l-trans-5,6,6a/S,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l,9-dihydroxy-5-acetyl-6jS-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [ c j chinolinu ve ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se reakční směs 1-hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Přidají se nejprve ekvivalentní množství vody a pak ekvivalentní množství 3N hydroxidu draselného, vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu, čímž se získá žádaný N-ethylderivát ve formě oleje. Hmotnostní spektrum: m!e 375 (M+).
Příklad 8 d,l-třans-5,6,6a/3,7,10,10a«-hexahydro-l-acetoxy-5-isobutyryl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy)benzo[c] chinolin-9 (8H) -on
K roztoku 450 mg (1,07 mmol) d,l-trans-5,6,6aj3,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-3- (5-f enyl-2-pentyloxy j benzo{ c ] chinolin-9(8H]-onu v· 1,5 ml suchého pyridinu se při d,I-trans-5,6,6aj3,7,8,9,10,10a«-oktahydro-l,9/3-diacetoxy-5-isobutyryl-3-(5-fenyl-2 -pentyloxy jbenzof c 1 chinolin
K suspenzi 100 mg (2,6 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře přidá roztok 213 mg (0,432 mmol) d,l-trans-5,6,6a,á,7,8,9,10,10aia-oktahydro-l-acetoxy-9,(3-hydroxy-5-lsobutyryi-3- (5-fenyl-2-pentyloxyjbenzojcjchinolinu v. 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se přes noc míchá, pak se k ní přidá 0,1 ml vody, 0,1 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 0,3 ml vody, výsledná směs se pod dusíkem zflltruje a filtrační koláč se promyje dvakrát vždy 5 ml tetrahydrofuranu. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zahustí se na načervenalý olejovitý zbytek o hmotnosti 0,174 g.
Tento olejovitý materiál se pod dusíkem rozpustí v 1 ml pyridinu, roztok se ochladí na 0 CiC a za míchání se k němu přidá 1 ml acetanhydridu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se vylije do 25 mililitrů a extrahuje se třikrát vždy 25 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a po· vysušení síranem hořečnatým se zahustí na hnědý olejovitý zbytek o hmotnosti 184 mg. Tento olej se propláchne dusíkem a chjomatografuje se na 40 g silikagelu za použití směsi benzenu a etheru (9:1) jako elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 10 ml. Frakce 2 až 10 se spojí a zahustí se na olejovitý materiál o hmotnosti 109 mg. Hmotnostní spektrum: m/e 521 (M+). Analýza: pro C34H43O4N vypočteno:
73,67 % C, 8,31 % H, 2,68 % N, nalezeno:
74,33 % C, 8,89 % H, 2,23 % N.
XH NMR (60 MHz, deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty S v ppm):
7,22 (s, 5H, aromatické protony),
6,05 (d, 1H, aromatický proton),
5.90 (d, 1H, aromatický proton),
4.90 (šs, 1H), 4,30 (šs, 1H),
3,10 (d, II, N—CH2),
2.90 (d, 2H, N—OH2),
2,70 (šs, 2H),
2,40 a 2,15 (s, 6H, 2-CH3— COO—),
1,85 (šs, 2H, H7 a Hs),
1,5 (m), 1,05 (d, 6H,
CH3 /
~\ ),
CH3
1,0-3,0 (široký signál, zbývající protony].
Příklad 10
A. d,l-trans-5,6,6a(3,7,10,10ao;-hexahydro-l-hydroxy-S-acetyl-ejS-methyl-g-methylen-3- (2-heptyloxy) benzo) c ] chinolin
K roztoku 0,95 g (2,0 mmol) natriumhydridu v 50 ml dimethylsulfoxidu se při teplotě 50 QC přidá 742 mg (2,12 mmol) trifenylmethylfosfoniumbromidu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 70 °C, načež se k ní přidá roztok 0,858 g (2,0 mmol) d,l-trans-5,6,6a^,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-5-acetyl-e/S-methyl-S- (2-heptyloxy) benzole] chinolin-9(8H)-onu v 50 ml dimethylsulfoxidu. Výsledná směs se přes noc zahřívá na 70 °C, pak se ochladí a vylije se do vody s ledem obsahující 12,5 g hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs se extrahuje benzenem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi stejných dílů hexanu a benzenu jako elučního činidla.
B. d,l-trans-5,6,6afl,7,10,10aa-hexahydro-5-acetyl-l-hydroxy-6/3-methyl-9-methylen-3- (5-f enyl-2-pentyloxy )benzo [ c }chinolin
Suspenze 0,94 g (0,039 molu) natriumhydridu (získaného promytím 1,87 g 50% disperze natriumhydridu v minerálním oleji suchým pentanem) v 57 ml dimethylsulfo38 xidu se 2,5 hodiny zahřívá na 50 °C. Po přidání 15,32 g (0,043 molu) trifenylmethylfosfoniumbromidu se směs 2 hodiny zahřívá na 60 °C, pák se k ní přidá roztok 1,86 g (0,004 molu) d,l-trans-5,6,6áj3,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-5-acetyl-6/í-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-9(8H)-onu v 57 ml dimethylsulfoxidu, reakční směs se 30 minut zahřívá na 60 °C, pak se ochladí a vylije se do 200 ml vody s ledem obsahující 20 g hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se oranžově zbarvený olej, který podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuje trifenylfosfinoxid. Tento produkt poskytne po vyčištění chromatografií na sloupci 125 g silikagelu, za použití směsi cyklohexanu a etheru (3:1) jako- elučního činidla 1,251 g (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 174 až 176 °C.
Analýza: pro C28H35O3N vypočteno:
77,56 % C, 8,14 % H, 3,23 % N, nalezeno:
77,29 % C, 7,96 % H, 3,22 % N.
IC (KB | -r-technika) |
2,98 | (s), |
3,34 | (m), |
3,38 | (m), |
3,44 | (m), |
6,10 | (e), |
6,24 | (s), |
6,58 | (s), |
6,90 | (s) /zrn. |
Hmotnostní spektrum: m/e 433 (M+).
1H NMR (60. MHz, deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ v ppm):
8,80 (s, 1H, fenol),
7,16 (m, 5H, aromatické protony),
6,32 (d, 1H, C2—H),
6,09 (d, 1H, C4—H),
4,64 (šs, 2H, vinylová skupina),
1,96 a 1,93 (2 s, 3H, amidický methyl),
1,27 a 1,25 (2 d, 3H, Ce—CH3],
1,02 (d, 3H, methylová skupina v postranním řetězci),
0,9 až 4,5 (různé signály, zbývající protony).
Analogickým způsobem se z příslušného výchozího materiálu připraví d,l-cis-5,6,6a/3,7,10,10a/Miexahydro-5-acetyI-l-hydroxy-6(3-methyl-9-methylen-3- (5-fenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin. Produkt o teplotě tání 168 až 169,5 °C rezultuje ve výtěžku 88 %.
Analýza: pro C.23H35O3N vypočteno:
77,56 % C, 8,14 ’% H, 3,23 % N, nalezeno:
77,25 % C, 8,14 % H, 3,12 0/0 N.
tH NMR (60 MHz, deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <S v ppm):
8,82 (s, 1H), fenol),
7,16 (m, 5H, aromatické protony),
6.36 (d, 1H, Cs—H),
6,12 (d, 1H, Ci—H),
4,68 (šs, 2H, vinylová skupina),
2,08 a 2,06 (2 s, 3H, amidický methyl),
1,22 a 1,20 (2 d, 3H, Cs—CHs),
1,10 (d, 3H, methylová skupina v postranním řetězci),
1.50 až 4,50 (různé signály, zbývajíc protony ).
IČ (KBr-technika):
2,95 (mj,
3.36 (s),
61,0 (s),
6,33 (s),
6,88 (s),
7,20 (s),
7,35 (s),
8.50 (s) ,um.
Příklad 11 d,l-trans-5,6,6a/J,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-hydroxy-5-ethyl-9-hydroxymethyl-6(3-methyl-3- (2-heptyloxy )benzo[ c ] chinolin
K roztoku 0,855 g (2 mmoly) d.,l-trans-5,6,63(3,7,10,10aa-hexahydro'-l-hydroxy-5-acetyl-6/3-methyl-9-methylen-3- (2-heptyloxy) benzo) cjchinolinu ve 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 až 5 °C přikape 6 ml 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu (komplex boran—tetrahydrofuran). Po přidání se reakční směs nechá 30 minut reagovat při teplotě místnosti, načež se k ní k rozkladu nadbytku hydridu přidá voda.
Výsledná směs se na vodní lázni zahřeje na 50 CC a přidá se k ní nejprve 3 N hydroxid sodný (3 ml) a pak se k ní přikapou 3 ml 30% peroxidu vodíku. Po skončeném přidávání se směs nechá 1 hodinu stát při teplotě místnosti, načež se lt ní přidá 1,5 g uhličitanu draselného a tetrahydrofuranová vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje vždy 10 ml tetrahydrofuranu, extrakty se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí na žádaný produkt, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi etheru a hexanu jako elučního činidla.
Příklad 12
Ethylenketal d,l-7,10-dihydro-l-hydroxy-3- (2-heptyloxy)benzo [ c ] chinolin-9(8H)-onu a ethylenketal d,l-5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-hydroxy-3- (2-heptyloxy) benzo (c 1 chinolin-9 (8H) -onu s
< T
Suspenze 0,50 g (1,52 mmolu) d,l-trans-5s6,6a,|3,7-tetrahydro-l-hydroxy-3- (2-heptyloxy) benzo[ c 1 chinolin-9 (8H) -onu,,
0,43 ml (7.70 mmolu) ethylenglykolu a 0,28 gramu (1,46 mmolu) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny ve 25 ml benzenu se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž voda vznikající jako vedlejší produkt se odstraňuje azeotropicky. Vzniklá ímavá-suspenze se vyjme směsí etheru a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na 50 g silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 10 ml.
Frakce 12 až 18 se spojí a odpaří, čímž se získá 203 mg ethylenketalu hexahydroderivátu.
Hmotnostní spektrum: m/e 375 (M+).
IČ (KBr-technika):
2,98 y.m (překrývání pásů pro N—H a
O—H).
-Ή NMR (SO MHz, deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á v ppm):
5,7 (s, 2H, aromatické protony),
4,0 (s, 4H, ethylenový zbytek ketalového seskupení) a signály pro zbývající protony).
Frakce 42 až 65 se spojí a zahustí se, čímž se získá 146 mg žluté pevné látky, která triturací se směsí stejných dílů etheru a pentanu poskytne 85 mg ethylenketalu 7,10-dihydro· 1-hydr oxy-3- (2-heptyloxy) benzo[clchinolin-9(8M)-onu o teplotě tání 171 až 173 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e 371 (M+).
IČ (chloroform):
2,98 ym (0—H}.
NMR '(80 MHz, deuterochloroform, tetrameíhylsilan, hodnoty δ v ppm):
8.6 (s, 1H, aromatický proton na Cs),
6.6 a 7,0 (šd, 2H, aromatické protony),
4.1 (šs, 4H, ethylenketal),
3,9 (šs, 2H, methylen na Cio),
3.1 (t, 2H, Cz-ethylen),
2,0 (št, 2H, Cs-me thylen), a další signály pro zbývající protony).
Analýza pro C22H29O4N vypočteno'
71,13 0/0 C, 7,87 «/o H, 3,77 % N, nalezeno:
71,19 % C, 7,67 0/0 H, 3,61 % N.
Analogickým způsobem se ethylenketal d,l-5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-hydroxy-3- (2 heptyloxy) -6-methylbenzo [ c ] chinolin-9(8M)-onu převede na ethylenketal d,l-7,10-dihydro-l-hydroxy-3-( 2-heptyloxy) -6-methylbenzo [ c ] chinolin-9 (8H )-onu. Hmotnostní spektrum: m/e 385 (M+).
1H NMR (60 MHz, deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5 v ppm):
6.8 a 6,4 (2 dublety pro 1H, aromatické protony),
5,7 (šs, 1H, fenolický proton),
4,0 (šs, 4H, ethylenketal),
3.9 (šs, 2H, Cio-methylen),
3,1 (št, 2H, Cs-methylen),
2,5 (s, 3H, 6-CHs),
2,0 (št, 2H, C7-methylen), další signály pro zbývající protony.
Příklad 13 d,1-5,6,6a/3,7,10,10a«-hexahy dro-l-hydroxy-6/í-methyl-3- (2-heptylsulfinyl )benzo [c ] chinolin-9(8H)-on
Do směsi chloroformu a kyseliny octové v poměru 2 : 1 se vnesou ekvimolární množství m-chlorperbenzoové kyseliny a d,l-5,6,6a,ó,7,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6jS-methyl-3- (2-heptylthio j benzo [c]chinolin-9(8H j-onu a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí a po promytí vodou a vysušení síranem hořečnatým se odpaří k suchu. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 14 d,l-trans-5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-hydroxy-6j3-methyl-3- (2-heptylsulf onyl j benzo [ c ) chinolin-9 (8H j -on
Sloučenina uvedená v názvu se získá opakováním postupu popsaného v příkladu 13, za použití dvou ekvivalentů m-chlorperbenzoové kyseliny nebo jiného vhodného oxidačního činidla na každý mol výchozího thioetheru.
Příklad 15 d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-(4-morfolinbutyryloxy)-6β-methyl-3- (2-heptyloxy j benzo [ c ] chinolin-9 (8H j -on
K roztoku 0,51 g (1,5 mmolu) d, 1-5,6,6a,7-tetr ahydr o-l-hydroxy-6j3-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [ c ] chinolin-9 (8H ] -onu ve 25 ml suchého' methylenchloridu se přidá 0,315 g hydrochloridu 4-morfolinomáselné kyseliny (1,5 mmoluJ a směs se v dusíkové atmosféře míchá při teplotě místnosti. K směsi se přikape 12,5 ml (1,5 mmolu) 0,1 M roztoku dicyklohexylkarbodlimidu v methylenchloridu, reakční směs se 24 hodiny míchá, pak se zfiltruje a odpaří se. Získá se sloučenina uvedená z názvu, která se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Příklad 16 d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-1- (4-N-piperidylbutyryloxy) -9-hydroxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzole j chinolin-hydrochlorid
K roztoku 1,0 g (2,53 mmolu) d,l-trans-5,6,6a/?,7,8,9,10,10a«-oktahydro-l,9-dihydroxy-6/5-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy jbenzo [c]chinolinu ve 20 ml methylenchloridu, o teplotě 25 °C, se přidá 0,524 g (2,53 mmolu) hydrochloridu 4-N-plperidylmáselné kyseliny a 0,573 g (2,78 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě 26 °C, pák se 12 hodin chladí, načež se zfiltruje. Odpařením filtrátu a trituraci zbytku s etherem se získá 1,3 g pevného· monohydrochloridu.
IČ (KBr-technika):
2,95,
3,70,
5,65 (esterový karbonyl),
6,13,
6,27 μπι.
Část tohoto pevného produktu se podrobí preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu o tloušťce 0,5 mm, v 10% methanolu v methylendichloridu. Získá se d,l-trans-5,6,6aj3,7,8,9,10,10ace-oktahydro-l-(4-N-piperidylbutyryloxy) -9-hydroxy-6^-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[c]chinolinu ve formě volné báze.
]H NMR (60 MHz, deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á v ppm):
1,12 (d, J = 7 Hz, methyl v postranním řetězci na Ca),
1,25 (d, J = 6 Hz, Cs-methyl),
5,84 (s, 2 arylové protony),
7,16 (s, 5H).
Reakcí této volné báze s nadbytkem chlorovodíku v etheru se získá příslušný dihydrochlorid ve formě hygroskopického prášku.
Příklad 17 d,l-5,6,6a,7-tetrahydr O'-l- (4-N-piperidylbutyryloxy) -6j3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy jbenzo [ c ] chinolin-9 (8H) -ort
K roztoku 550 mg (1,41. mmolu) d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolln-9(8H)-onu ve 26 ml methylenchloridu, o teplotě 25 °C, se přidá 291 mg (1,41 mmolu) hydrochloridu 4-N-piperidylmáselné kyseliny a 319 mg (1,55 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 18 hodin míchá, pak se ochladí na 0 °C a zfiltruje se. Odpařením filtrátu a triturací odparku s etherem se získá 800 mg d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-1- (4-N-piperidylbutyryloxy )-6(3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy )benzo[cjchinolin-9(8H)-on-hydrochloridu ve formě hygroskopického žlutého prášku.
IČ (chloroform):
92
444 (HN+=),
5,69 (ester),
6,00,
6,20,
6,40 gm.
Analogickým způsobem se z 4-N-morfolinomáselné kyseliny a d,l-trans-5,6,6a/S,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l,9-dihydroxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-penty loxy) benzo [c ] chinolinu připraví d,l-trans-5,6,63(3,7,8,9,10,10aK-oktahydro-l- (4-N-morf olinobutyryloxy) -O-hydroxy-Q^-methyl-S- (5-f enyl-2-pentyloxy jbenzo [ c ] chinolm-hydrochlorid.
IČ (KBr-technika):
3,00,
3,75,
5,67 (esterový karbonyl), : 6,15,
6,30 μΐιι.
Příklad 18
Ethylenketal d,l-7,10-dihydro-l-hydroxy-3- (2-heptyloxy) -6-methylbenzo [ c ] chinolin-9(8H)-onu.
K ledově chladnému roztoku 44 mg (2,0 mmoly) methyllithia ve 25 ml etheru se pomalu přidá roztok 371 mg (1,0 mmol) ethylenketalu d,l-7,10-dihydr o-l-hydroxy-3- (2-heptyloxy) benzo [ c ] chinolin-9 (8H) -onu v 50 ml etheru. Takto získaný 5-lithio-6-methylderivát se rozpustí v suchém etheru a do roztoku se uvádí suchý kyslík. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 19
Obecný postup pro přípravu hydrochlorldů
Do roztoku příslušného benzo [cjchinolinu se uvede nadbytek chlorovodíku, vyloučená sraženina se oddělí a překrystaluje Sé z vhodného rozpouštědla, například ze směsi methanolu a etheru v poměru 1 : 10.
Tímto způsobem se připraví například následující sůl:
d,l~trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10a«-oktahydro-l-acetoxy-9(3-hydroxy-6(3methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy Jbenzol c I chinolin-hydrpchlorid o teplotě tání 191 až 193 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e = 437 (M+).
Analýza: pro C27H38O4NCI vypočteno:
68.48 % C, 7,70 % H, 2,89 % N, nalezeno:
68,42 % C, 7,66 % H, 2,96 % N.
Příklad 20 dl-trans-5,6,6a,3,7,10,10a«-hexahydro-l-scetyl-6(3-methyl-3-(5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c j chinolin-9 (8H) -on
3,49 g (0,008 molu) dl-trans-5,6,6a,3,7,8,9,-0,10a«-oktahydro-l-acetoxy-6(3-inethyl-3- (5-f enyl-2-pentylO'xy jbenzo [ c ] chinolin-9(8H)-onu se rozpustí ve 20 ml chloroformu. prostého alkoholu, roztok se ochladí ve vodě s ledem a přidá se k němu nejprve 14 ml pyridinu vysušeného nad peletkami hydroxidu draselného a pak 0,95 ml (0.013 molu) acetylchloridu rozpuštěného v 5 ml chloroformu. Výsledný homogenní roztok se pak 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 50 ml vody s ledem a extrahuje se dvakrát vždy 25 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se promyjí 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu draselného, 25 ml vody, 25 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se a odpaří se za sníženého tlaku k suchu. Vyčištěním zbytku chromatografií na 200 g silikagelu za použití směsi cyklohexánu a etheru (3:1) jako elučního činidla se získá 2,20 g (83,8 procenta) sloučeniny uvedené v názvu. Analýza: pro C29H35O5N vypočteno:
72.90 %'C, 7,39 % H, 2,80 % N, nalezeno:
72,69 % C, 7,48 % H, 2,49 % N.
IČ (KBr-technika):
2.90 f<m (m),
3,38 μία. (s),
3.48 ym (s),
5,62 /zm (s),
5,78 ym (s),
6,00 |tíin (s),
6,15 μϊίΐ (δ),
6,30 μΐη (s).
Hmotnostní spektrum: m/e 477 (M+).
JH NMR (60 MHz, deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á v ppm):
7.20 (m, 5H, aromatické protony),
6,53 (d, 1H, Cz—H),
6,39 (d, 1H, Cá-H),
4,71 až 4,08 (m, 2H, methiny),
2,29 (s, 3H, acetátový methyl),
2,02 2,04 (2s, 3H, amidový methyl),
1.25 + 1,23 (2 d, 3H, methyl na Cs),
1,12 (d, 3H, methyl v postranním řetězci),
3.20 až 1,36 (zbývající protony).
Analogickým způsobem se dl-cis-5,6,6a/S,7,10a/3-hexahydro-l-acetoxy-6/S-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy )benzo [ c ] chinolln-9(8H)-on převede ve výtěžku 82 % na dl-cis-5,6,6aj3,7,10aj3-hexahydro-l-acetoxy-5-acetyl-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[c]chinolin-9(8H)-on o teplotě tání 125 až 128 °C.
Analýza: pro C29H35O5N vypočteno:
72,90 °/o C, 7,39 % H, 2,80 % N, nalezeno:
72,80 % C, 7,35 % H, 2,70 % N.
XH NMR (60 MHz, deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ v ppm):
7.22 (m, 5H, aromatické protony),
6,55 (2 d, Cz— + Cl—H),
5,02 až 4,62 (m, 1H, Cs-methin),
4,52 až 4,12 (m, 1H, methin v postranním řetězci),
2,28 (s, 3H, acetátový methyl),
2,11 + 2,13 (3H, amidový methyl),
1.26 + 1,28 (3H, methyl na Ce),
1.22 (d, methyl v postranním řetězci),
3.42 až 1,65 (zbývající protony).
IČ (KBr-technika):
2,95 jim (s),
3.43 jim (s),
5,65 jim (s),
5,81 jun (s),
6,02 μπι (s),
6,16 jun (s),
6,32 ítm (s),
6,70 jtm (s).
Hmotnostní spektrum: m/e 477 (M+). Příklad 21 (2‘R,6S,6aR,9R,10aR)- (—) -1-acetoxy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-9-hydroxy-5,6-dimethyl-3-(5-fenyl-2-pentyloxy)benzo[cjchinolin
K roztoku 1,0 g (0,0021 molu) (2‘R,6S,6aR,9R,10aR) - (—) -l-acetoxy-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydro-9-hydroxy-6-methyl-346
- (5-f enyl-2-pentyloxy jbenzo [ c ] chinolin-hydrochloridu ve 30 ml chloroformu se přidá 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje 20 ml chloroformu. Spojené chloroformové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá příslušná volná báze ve formě bezbarvého pěnovitého materiálu.
Tento pěnovitý produkt se rozpustí vé 40 mililitrech tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá 1,05 g 5% paládia na uhlí, 1,05 ml (0,018 molu = 8,7 ekvivalentu) ledové kyseliny octové a 15,8 ml (0,20 molu = 100 ekvivalentů) 37% vodného formaldehydu, směs se vnese do* Parrovy aparatury a 50 minut se hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se důkladně promyje ethylacetátem. Filtrát se zředí ethylacetátem na objem 150 ml a postupně se promyje třikrát vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát vždy 75 ml vody a jednou 75 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se viskózní žlutý olej, který se podrobí chromatografii na 50 g silikagelu (0,04 až 0,63 milimetru], za použití směsi stejných dílů toluenu a diethyietheru jako elučního činidla. Obdobné .frakce se spojí a odpaří se ve vakuu na bezbarvý olejovitý zbytek, který se znovu rozpustí v 50 ml diethyietheru. Do tohoto roztoku se v dusíkové atmosféře za míchání uvádí suchý chlorovodík. Vyloučený bílý pevný produkt se v dusíkové atmosféře odfiltruje a 24 hodiny se suší při teplotě místnosti ve vakuu 13 Pa. Získá sé 0,45 g (44 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 90 až 95 °C.
NMR (deuterochloroform):
2,73 ppm (s, 3H, N—CHs).
IČ (KBr-technika):
4,25 jzm (—NH+C1“),
CHS
5,61 jtm (—O—C—CHs).
O
Analýza: pro C28C37O4N . HCl vypočteno:
68,90 % C, 7,85 % H, 2,87 % N, nalezeno:
68,60 % C, 7,92 % H, 2,77 % N.
[«]d25 = _73° (c = i(o, methanol). Hmotnostní spektrum: m/e 451 (M+).
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
dl-acetQxy-5,6,6a/S,7,8,9,10,10aa-oktahydro-9/Í-hydr0'Xy-5,6/3-dimethyl-3-{l,l-dimeíhylhepíyl jbenzo [ c ] chinolin-hydrochlorid o teplotě tání 129 až 130° (rozklad).
Hmotnostní spektru: m/e 415 (M + , 100 %).
IČ (KBr-technika):
5,67 um (—C-CHs).
!( o
dl-acetoxy-5,6,6a/3,7,8,9,10aa-oktahydro9/?-hydroxy-5-methyl-6jS-n-butyl-3- (5-f enyl-2- penty loxy) benzo [ c ] chmolin-hydrochlorid o teplotě tání 106 až 108 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e 493.
Analýza: pro íHiHíDíN . HG1 vypočteno:
70,21 % C, 8,37 % H, 2,8 % N, nalezeno:
70,02 % c, 8,43 % II, 2,6 % N.
P ř í k 1 a d 22
Příprava dl-5,6,6a/3,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6j3-methyl-3- (l-methyl-4-fenylbutoxy )benzo[c] chinoíinu
Suspenze 47,4 g (0,10 molu) dl-5,6,6a,5,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-ocetoxy-9-hydroxy-6jS-methyl-3- (1- methyl-4-f enylbutoxyJbenzo [ c ] chinolin-hydrochloridu v 500 ml chloroformu se za míchání v dusíkové atmosféře ochladí na 0 CC a přidá se k ní nejprve 250 ml pyridinu a pak 58 ml (0,50 molu) benzoylchloridu v 500vml chloroformu. Výsledný homogenní roztok se 1 hodinu zahřívá na parní lázni k varu pod zpětným chladičem, pak se vylije na drcený led a extrahuje se chloroformem. Organické extrakty se spojí, postupně se promyjí dvakrát vždy 500 ml vody, 10 % kyselinou chlorovodíkovou, 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 500 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 119 g nažloutlého oleje, který po chromatografií na 2 000 g silikagelu za použití 20% ethylacetátu v cyklohexanu jako elučního činidla poskytne
50,5 g (78 %) dl-5,6,6a/S,7,8,9«,10,10a«-oktahydro-l-acetoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6/3 -methyl-3- (l-methyl-4-f enylbutoxy) benzo [c Jchinolinu o teplotě tání 125 až
130 °C.
Analýza: pro CnH430sN vypočteno:
.76,24 % C, 6,72 % H, 2,17 % N, nalezeno:
76,35 % C, 8,92 % H, 2,19 % N,
V následující části je popsáno oddělování dl-5.6,63,3,7,8,9a, 10,10a«-oktahydro-l-acetoxy-5-benzoyl-9-benzoyIO'Xy-6/3-methyl-3- (l/3-methyl-4-f enylbutoxy) benzo [cl chinoíinu a dl-5,6,6a/S,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-5 benzoyl-9-benzoyloxy-6/3-methyl-3- (la-meth.yl-4-fenylbutoxy) benzo [ c 1 chmelinu.
Překrystalováním 50,5 g dI-5,6,6a/3,8,8,~ 9«,10,10aa-cktahydro-l-acetoxy-5-benzoyl-9-b8nz4?yloxy-6/?-methyl-3- (l-methyl-4-fenylbutoxy)benzoícjchinolinu ze 2 litrů 2-propanolu se získá 23,8 g bílé pevné látky o teplotě tání 136 až 138 °C, která po dvojnásobném překrystalování z 2-propanolu a jednonásobném překrystalování z acetonitrilu poskytne 5,7 g dl-5,6,63/3,7,8,93,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6/3-methyl-3-( ld-methyl-4-f enylbutoxy )benzo [cl chinoíinu o teplotě tání 148 až 149° Celsia.
Filtrát z prvního překrystalování dl-5,6,6a/S,7,8,9a,10,10a-a-oktahydro-l-acetoxy-5-benzoyl-9-benzoylO'Xy-6/3-methyl-3- (1- methyl- 4-f enylbutoxy) benzo] c ] chinoíinu z 2-propanolu se odpaří na bílý pěnovitý zbytek, který triturací s 500 ml etheru poskytne 12,9 g bílé pevné látky tající při 129 až 132° Celsia. Tento pevný materiál se ještě dvakrát trituruje s etherem, čímž se získá 3,8 gramu dl^e.eaá./.S.gKjlOJOaa-oktahydro-l-aceto:;y-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6/3-methyl-3-(la-methyl-4-f enylbutoxy )benzof c jchinolinu o teplotě tání 139 až 141° Celsia.
Příprava dl-5,6,6a/3,7,8,9«,10,10a3-oktahydro- l-acetoxy-9-hydr oxy-6/3-methyl-3- (1/3-methyl-4-f enylbutoxy jbenzo [ c ] chinolin-hydrochloridu
K míchanému roztoku 2,0 g (5,3 mmolu) lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře během 5 minut přikape roztok 5,7 g (8,8 mmolu) dl-5,6,6a/?,7,8,93,10,10aa-oktahydro-l-aceíoxy-5-benžoyl-9-benzoyloxy-6/3-methyl-3- (l/3-methyl-4-fenylbutoxy) benzo[cjchinolinu ve 112 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a opatrně se vylije do ledově chladné směsi 1125 ml 5% vodné kyseliny octové a 2 250 ml etheru. Dvoufázová směs se 10 minut míchá, načež se vrstvy oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 500 ml etheru, spojené etherické extrakty se postupně promyjí třikrát vždy 500 ml vody, dvakrát vždy 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 5,4 g dl-5-benzyl-5,6,6a/3,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l,9-dihydroxy-6/3-methyl-3- (1 jS-methyl-4-ϊ enyíbutoxyj benzofcj chinolinu ve formě načervenalého oleje.
dl-5-benzyl-5,6,6ajS,7,8,9a,10,10a«-oktahydro-l,9-dihydr oxy-6/3-methyl-3- (1/3-methyl-4-f enyíbutoxy j benzo [ c ] chinolín se ihned vyjme 450 ml methanolu a hydrogenuje se v přítomnosti 4,27 g paládia na uhlí 3 hodiny za atmosférického tlaku. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření methanolu se získá dl-5,6,6a/3,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l,9-dihydroxy-6/3-methyl-3- (1/3-methyl-4-f enyíbutoxy) benzo [ c ] chinolín. dl-5,6,6a/3,7,8,9a,10,10a«-oktahydro-l,9-dihydroxy 6/3-methyl-3- (l/S-methyl-4-fenyíbutoxy jbenzo[c] chinolín se okamžitě rozpustí ve 210 ml methylenchloridu, roztok se v dusíkové atmosféře ochladí na 0 °C a postupně se k němu přidá 1,35 ml triethylaminu, 1,19 g (9,7 mmoluj 4-dimethylaminopyridinu a nakonec 0,834 ml (8,8 mmoluj acetanhydridu. Po třicetiminutovém míchání se reakční směs vylije do 250 ml vody a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se ještě jednou extrahuje methylenchloridem, spojené methylenchloridové vrstvy se postupně promyjí dvakrát vždy 150 ml nasyceného' roztoku hydrogenuhličitanu. sodného, 150 ml vody a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a po filtraci se odpaří. Chromatografií odparku na 300 g silikagelu za použití 33% etheru v toluenu jako elučního činidla se získá 1,4 g dl-5,6,6a/3,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9 -hydroxy-6/l-methyl-3- (1/350
-methyl-4-fenyíbutoxy) benzo [c ] chinolinu ve formě volné báze. Reakcí dl-5,6,6a)/3,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6/3-methyl-3- (l/3-methyl-4-f enyíbutoxy) benzofcj chinolinu v etheru s plynným chlorovodíkem se získá 795 mg dl-5,6,6a/3,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6/?-methyl-3- (l/3-methyl-4-f enyíbutoxy) benzo[c] chinolin-hydrochloridu tajícího po odfiltrování a trituraci s acetonem při 213 až 215 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e 437 (M+, 100 %).
Analýza: pro C27H35O4N . HC1 vypočteno:
68,42 % C, 7,66 % H, 2,96 % N, nalezeno:
68,48 % C, 7,63 % H, 3,05 % N.
Analogickým způsobem se z 3,8 g dl-5,6,6a/3,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acet'Oxy-5-benzoyl-9-benzoyloxy-6/3-methyl-3- (lce-methyl-4-f enyíbutoxy) benzo [ c ] chinolinu získá 1,1 g dl-5,6,6a/3,7,8,9a,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6^-methyl-3- (la-methyl-4-f enyíbutoxy j benzo [ c ] chinolin-hydrochloridu tajícího za rozkladu při 202 až 205 °C.
Hmotnostní spektrum: m/e 437 (M+, 100 %).
Analýza: pro C27H35O4N . HC1 vypočteno:
68,42 % C, 7,66 % H, 2,96 % N, nalezeno:
68,20 % C, 7,56 % H, 3,04 % N.
Analogickými postupy jako v předcházejících příkladech se připraví rovněž následující sloučeniny:
cd íV<S ω
^ + SS o
β
0) ft
N β
o * a
φ ft tó cd o
cd co tó
CO | O | O | O | CO | co | LO | CM | ||
LO | OD | ft | CD | o | LO | o | ft | ft | |
1—1 | ft | CM | ft | CM | ft | ft | o čo | i—í | CM |
1 | 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | ft | 1 | 1 |
LO | OD | co | OD | co | 1 | ΜΊ | O | ||
LO | OD | O | 05 | OD | UD | o | l | ft | τ—í |
ft | ft | CM | ft | ft | ft | ft | OD | ft | CM |
ft
LO tH ft
LO r-l in ft
LO
CM cm ft
CM
CM
CM
I co ft
CM
LO
O
CM
CM
O
CM
ft | δ | C*D | !>> | !>. | OD | OD | l/D | IÍD | Cs | Cs | ||||
LO | OD | o | CM | OD | ft | o | 05 | CD | CD | |||||
rfi | LO | LO | OD | Ml | ||||||||||
co | OD | ft | z-’ O | χφ | co | CO | ’Φ | CO | Cs | co | 1.0 | 'tjl | ||
00 | co^ | in | LO^ | LO' | co | co^ | CM | ft | Cs | OD . | o | CO | ||
cm | cm | cm | cm | cm | cm | cm | cm | cd | cd | cm | cm | cm | cd | cd |
CM | co | OD | CO | CO | CD | Os | CD | CM | ft | Es, | CD | co | ||
LO | ft | ft | OD | ft | OD | cn | co | CO | co | |||||
K | co | co | co | I< | co | co | CO | CÍ | CO | Cs | Cs | Cs | K | |
CO | LO | LO | OD | co | CM | I> | Cs | o | co | OD | □0 | o | ||
CO | R, | O | CM | ’Φ | 03 | ft | CD | |||||||
r-S | o | o | oo | cm | crf | ft | [>T | o | co | co | oď | CO | co | co |
co | bs | CO | t> | co | l>s | CO | Os | CO | co | co | co | CO | co | |
ft | co | co | CM | Mt | Q | OD | ts. | co | co | co | co | |||
CO | co | in | CO | ft | OD | R. | ||||||||
cm | cm | cm | cm | cm | c\í | cm | cd | cd | cd | cm | cm | cm | cm | cm |
LO | CD | b> | OD | ft | ft | i>. | t> | OD | o | LÍD | co | co | co | co |
ao | CM^ | co | no | LO | CM | CD | OD^ | Os | o | <O | co | co | co | co |
t< | co | co | co | t< | cd' | co | od | od | Cs | Cs | Cs | Cs | Cs | Cs |
CO | CM | co | ft | OD | OD | ft | CO | Cs | cd | O | CM | CM | CM | CM |
co | 03 | CM | co | OD | CM | O | Cs | Cs^ | 05^ | |||||
co | od | o | o | CM OD | o | od | 'sF | (O | 00 | co | co | co | CQ | |
co | co | E> | O | co | bs | co | Os | co | CO | co | co | co | CO |
<£
E E to <© óq é-1
E E o o řO tO
E E o ω ε e o o o o
J2 12 13 £? 1}
I S Κ ΐ 3-, <g> CO CO CO to iVi esj č--i čq ě-l cq Jí.
X £ K £ £
O CJ o o o ffi to to to to to z—,
KKKXW u o o o o E
I_| HrH M h-( hrt
HH hH HH HH hÍH _ .
CJ o O CJ O O o o o o o £
CJ W W>E ffig cj E n
to E E o o o
E co eq *7?
£ g
CJ ω <^un/ H <d E CM £
co řq
E
CJ o i? < Ϊ CM £
tc.
E to
CJ
CJ — CJ — CJ to E ffl
CM
E co
CJ
E .. E sss —,<N ,—, ssKXKKEim ooooooooooo
I I lil tt I I I r Q0_ WX. <32, 50, <52, <0. <3£, <52, 02. <32,
WV3C/5WC/5C/5CflC/5C/3C/5C/5 αβββββαββββ cdcdcdcacdcdcdcdcdcdcd
4-j +-»q-»+-»+-»4--»·+-»+-»+-»+-*4-<
,_O
Φ f—i ft ° I co
OD
CM
CO
CD OD ft b- O 1O ft ft ft
CO ft O ts
CM CO CM ts K K
O CM CO ft Cs ©o co co ft ts ft CO CD Cm
CO LO CM CO CsCs
CO co co CQ cs ca co co
Š
CO
CJ
E co w,
E
CJ
O
E
O w
E
CJ
O
E
O
I %x
E
CJ
E o
O
E
O
I «a.
E
CJ
E o
O
E
O
I <5X
E' Eáffi Sj — 1J? —
K? í-Lí to
E CJ E —5Έ Ε E
CJ
O
CJ o
Ε Ε E O O O
I I I <Q, t/3 β
<d tn β
td [Λ β
td ω
β cd
C-Ι β
Ctí £
C/5 | co |
tí | β |
Ctí | Ctí |
Sh | Sh |
'ŠSeěíS k
EEEEEgggEE^
EEg — h--4 HH I-H H|-1 Ηi-1 HH l-j—I I—i—I I-H HH HH HH HH HH >Jh HH HM HH HM HM hL| HH HH HM HH HH ft ft ft
CJ to to to to
Ε Ε Ε Ε CJ CJ CJ CJ
Ε
CJ
Ε
CJ to
Ε
Ο
CJ tototototototototototo
ΗΗ HH HH ΗΗ ΗΗ HM ΗΗ HH HM H-l ΗΗ ftftftftftftftftftftft
CJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJ
OOOOOOOOOOO
CJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJ
Ε
CJ
Ο
CJ
Ε
CJ
Ο
CJ
Ε
CJ
O
CJ
E
CJ
O
CJ
O?
E qEE β
to to
E £ E
CJ CJ to to to Ε Ε E CJ cj cj O O O CJ CJ CJ
C0CH3 CH3 H CH3(1) Cis >0H 0CH(CH3) (CHsJsGsHs 68,88 7,85 2,87 68,55 7,77 2,86 451 114—119 (r) <a
S Η --.
gu ω ω + as
O a
ω tí cj cd M o N r-—1 cd tí cd □ 2 tí ω
tí-» >o !χ o
&
>>
>
o tó ta o
ta co to tó
IĎ tó tó tó
ř—L, | Z—H | . MS | 1 M~l | . M—S | ||||||||
CO | Cm | Fm | o | Fm | Φ | ř-< | F-t | Fm | Fm | Fh | F-i | |
O | ’ _· | |||||||||||
CD | OO | Φ | rH | 04 | 00 | |||||||
γ—j | CO | 04 I | o | 04 1 | CM 1 | CD | CO | CO | 2? | O | ||
1 | CO | co | Φ | rH | CO | Φ | 04 | O | IO | |||
1 | τ—1 | rH | 1 | 04 | 1 | 1 | 04 | CM | rH | CM | 04 | CM |
ÍO | 1 | | | 00 | | | !>. | 04 | I | | | I | I | ||
CD rtí | 1 CO | 1 Φ | CO 04 | 1 CO | O 04 | 04 04 | 1 co | 1 co | 1 Φ | 1 ÍO | 1 10 | 1 CO |
Os | >. | co | rH | co | Φ | in | 0 | Φ | ||||
rH | rH | 04 | 04 | CM | rH | CM | CM | CM | ||||
to | co | CD | τ—! | Os | CD | O- | LO | co | CD | co | ||
CO | ot | ot | O | LO | 04 | >S | CO | CO | rH | OT | CM | |
Φ | co | co | Φ | Φ | ÍO | Φ | ÍO | Φ | Φ | |||
CO | 04 | co | Φ | rH | Φ | 04 | 0 | CD | O | OT | OT | |
04 | co | rH | rH | CD | CM | CO | °0 | CQ | l> | CM^ | ||
CO | CQ | CO | co | 04 | OÍ | 04 | 04 | cm | 04 | cm | co | |
Φ | CO | m | rH | CO | Φ | t?> | CO | O | <D | 04 | Φ | |
CO | Φ | Φ | 04 | <Q | o_ | UD | <O | 04^ | CD | IS | 00^ | |
1< | t< | t< | co | co | 00 | CO | co | 00 | t< | Os | co | |
rH | OT | Os | rd CO Os | Φ | ÍO | CD | CM | Φ | 10 | |||
t-H | co | O | r-^ | co | od | řx | 0^ | CO | CO | co | ||
φ | φ | oT | o | 0 | co | 0 | rH | co | CO | oí | ot | |
es- | co | CO | tx | t> | !>- | l> | 1> | CO | I> | Os | co | |
ej | IO / | ÍO | Φ | CD | CO | CD | 04 | CO | ÍO | rH | LO | |
<N | <N | 04 | rH_ | Os | Φ | l> | CD | in | CO | R | ||
00 | co | co | co | 04 | 04 | 04 | 04 04 | 04 | cm | co | ||
co | Φ | Φ | φ Φ | CM | CD | rH | φ | 0 | co | |||
<D | CD_ | CD | rH | CO | 04^ | °°r | °l· | ÍO | ot | co^ | ||
CO | L< | Os | CO | 00 | CO | CO | 00 | CO | !> | o. | co | |
rH | CD | CD | OT | Φ | CD | Φ rH | 04 | O | rH í> | |||
rtí | CO | Φ | ot | CO | Φ | rs. | rH | CD | 04 | OT Φ | ||
Φ OT | CD | cd | rH Φ rH | CM O | TjT | CO | 0 | |||||
CO | CO | co | Os | Os | O | Os | O | Os |
fn LO £ ÍC co to ω y to to £
co o
'M Od --, Ol ffi ÍC o ÍC O U £ O to to Q to ílgK o o ω ιο Ln Cn
KKK to to <D o ω o th tÓ F3 04 <N <NJ — K ÍC ÍC o O O O ι—I bO to to “ÍC ÍCÍE u o o
Lf) Ό tO LO Ό (O IQ
Hrt ψ H-l HH l-H M H-l
HM HM HM |-M HM HM MM to to to co co to to o o o o o o o to to to to to to to
Č4 (N £>4 G<J ΪΊ e-4 <ř4
KHM HM HM H-ι HM HH
HM HM HM tí HM HM ω o ω o ω o o to to to to to to to l·, HH ψ l·-. Η- ψ ψ HM HH hM L-H hU ω o o o o o o
ÍC ÍC u u
O o
K ÍC oo %t«a.
HM HM MM O“· tí tí4 tí1 *-tí O-1 htí
MM hm hm hm hm hm hm mm hm mm hm u u o o u o o u o o o
O OOOOOOOQOO
HM HM MM HM HM tí *”O ^O MM HH I^M
HM ημημημημημημημημημημ
O oooooooooo
I | I I I t I ( I I ( <52, ^^^SXSXSXSXSXSXSX
(Λ | CD | CD | CD | CD | CD | CD | CD | CD | CD | CD | CD |
tí | tí | tí | tí | tí | tí | tí | tí | tí | tí | tí | tí |
cd | cd | cd | cd | cd | cd | cd | cd | cd | cd | cd | cd |
F-t M | Fm tí-< | F-i tí-» | Fm tí-> | Fm -η-» | Fm μ | Fm tí-» | Fm. tí-» | . Fm 4-j | F-4 4-» | Fm tí-» | F-i +-» |
to
Se O K o o
SC to m « SC ÍC;
Ξ ii ’ _ „ „ ”ο (o Lj tf (o ωTa SC CJ £ ffi ÍC *3 O O « »«S o i? « o o 9 g « cj £ sgčcfiggg0
HM HM HM ΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜ mm mm η-·—i hUhmhmi-I-ihI-ihmhmhí-ihmhI-i to to to botocotototo^tototo
HM H-l HM ΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜΗΜ
HH tí HM hHHHHHHHHMhHI-HhHHHHH
UO O UOQCJOOUQOQ
SCÍE SC Κ κ SC SC ffi SC SC ffi K ffi
Legenda:
(r) = rozklad
2A označuje jeden a 2B druhý z obou možných diastereomerů v postranním řetězci Z—W, jejichž absolutní stereochemie nebyla dosud zjištěna „levo“, resp. „dextro“ označuje směs optické otáčivosti (—), resp. ( + 1
Claims (3)
- pRedmét1. Způsob výroby nových benzo[clchinolinů obecného vzorce A ve kterém Q znamená skupinu \C = O neboZH OHRl představuje atom vodíku, acetylovou skupinu nebo piperidinobutyrylovou skupinu,Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek — (CHajz—C6H5, kde z je číslo o hodnotě 1 až 4,Rs představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo isobutyrylovou skupinu,Z představuje alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek _(alki)m—O—(alk2)n—, kde alki a alkz jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy alkylovou skupinu s nejvýše 9 atomy uhlíku a m a n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, a vynalezuW znamená atom vodíku-nebo fenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce III ve kterémRi, Ri, Rs, Rs, Z a W mají shora uvedený význam, a výsledná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce A, ve kterém Q znamená skupinu \C = OZ a Ri, Ri, Rs, Rs, Z a W mají význam jako v bodu 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
- 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se ' tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce A, ve kterém Q znamená skupinuH OH \ ZCZ\ a Ri, Ri, Rs, Re, Z a W mají význam jako v bodu 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68733276A | 1976-05-17 | 1976-05-17 | |
US77792877A | 1977-03-15 | 1977-03-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS322777A2 CS322777A2 (en) | 1985-08-15 |
CS241459B2 true CS241459B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=27103986
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS773227A CS241459B2 (cs) | 1976-05-17 | 1977-05-17 | Způsob výroby nových benzo[c]chinolinů |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS241459B2 (cs) |
GB (3) | GB1579228A (cs) |
HK (3) | HK53882A (cs) |
IE (1) | IE45342B1 (cs) |
KE (3) | KE3239A (cs) |
MY (2) | MY8300235A (cs) |
SG (2) | SG48882G (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5776482A (en) * | 1996-03-29 | 1998-07-07 | University Of Iowa Research Foundation | Tetrahydroquinoline analogues for use in glaucoma treatment |
-
1977
- 1977-05-16 GB GB2052177A patent/GB1579228A/en not_active Expired
- 1977-05-16 GB GB3590679A patent/GB1579230A/en not_active Expired
- 1977-05-16 IE IE100077A patent/IE45342B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-16 GB GB3590579A patent/GB1579229A/en not_active Expired
- 1977-05-17 CS CS773227A patent/CS241459B2/cs unknown
-
1982
- 1982-10-11 SG SG48882A patent/SG48882G/en unknown
- 1982-10-21 KE KE323982A patent/KE3239A/xx unknown
- 1982-10-21 KE KE324082A patent/KE3240A/xx unknown
- 1982-12-07 SG SG61282A patent/SG61282G/en unknown
- 1982-12-16 HK HK53882A patent/HK53882A/xx unknown
-
1983
- 1983-01-13 HK HK1683A patent/HK1683A/xx unknown
- 1983-01-13 HK HK1583A patent/HK1583A/xx unknown
- 1983-04-19 KE KE328183A patent/KE3281A/xx unknown
- 1983-12-30 MY MY8300235A patent/MY8300235A/xx unknown
- 1983-12-30 MY MY8300233A patent/MY8300233A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KE3239A (en) | 1982-12-03 |
MY8300233A (en) | 1983-12-31 |
SG61282G (en) | 1983-09-02 |
IE45342L (en) | 1977-11-17 |
IE45342B1 (en) | 1982-08-11 |
MY8300235A (en) | 1983-12-31 |
GB1579229A (en) | 1980-11-12 |
HK1683A (en) | 1983-01-13 |
CS322777A2 (en) | 1985-08-15 |
KE3281A (en) | 1983-05-13 |
KE3240A (en) | 1982-12-03 |
GB1579230A (en) | 1980-11-12 |
GB1579228A (en) | 1980-11-12 |
HK1583A (en) | 1983-01-13 |
HK53882A (en) | 1982-12-24 |
SG48882G (en) | 1983-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
KR850000273B1 (ko) | 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법 | |
EP0351255B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
KR900006743B1 (ko) | 천식치료제인 치환된 테트랄린, 크로만 및 관련화합물 | |
CS241465B2 (cs) | Způsob výroby nových benzo[c ]chinolinů | |
KR870001126B1 (ko) | 치환된 헥사하이드로피롤로 [1,2-a]-퀴놀린 및 헥사하이드로-1H-피리도 [1,2-a]-퀴놀린의 제조방법 | |
FI64141C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinderivat | |
CS241459B2 (cs) | Způsob výroby nových benzo[c]chinolinů | |
AU3364593A (en) | Azabicyclo compounds as calcium channel antagonists | |
FR2634207A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP2081907B1 (en) | Aryl piperazine derivatives useful for the treatment of neuropsychiatry disorders | |
CA1090334A (en) | Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1h-3-benzazepines having dopaminergic activity | |
US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones | |
JPS623150B2 (cs) | ||
EP2487157A1 (en) | Enantioselective synthesis method of 4-aminoalcoholquinoline derivatives and the use | |
JPS6344737B2 (cs) | ||
FI64142B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat | |
KR820001356B1 (ko) | 벤조[c] 퀴놀린의 제조방법 | |
KR820001355B1 (ko) | 벤조〔c] 퀴놀린의 제조방법 | |
US3996284A (en) | Naphthyl and tetrahydronaphthyl di-ethers | |
EP2098511A1 (en) | Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring | |
JPH05331065A (ja) | セロトニン神経系関連疾患治療剤 | |
EP0229467A1 (en) | 1,5-Benzoxathiepin derivatives, their production and use |