FI68226B - Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon Download PDFInfo
- Publication number
- FI68226B FI68226B FI833269A FI833269A FI68226B FI 68226 B FI68226 B FI 68226B FI 833269 A FI833269 A FI 833269A FI 833269 A FI833269 A FI 833269A FI 68226 B FI68226 B FI 68226B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- alkoxy
- foer
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 68226
Menetelmä 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina, narkoottisten aineiden antagonisteina ja lutenisoivan hormonin erityksen inhibiittoreina 5
Jakamalla erotettu FI-hakemuksesta nro 803237
Esillä oleva keksintö koskee 6,7-bentsomorfäänin uusia johdannaisia.
10 5-hydroksi- ja 2',5-dihydroksi-2-metyyli-6,7-bentso morfaani samoin kuin ensiksi mainitun 5-asetoksi- ja 5-pro-pionyylioksijohdannaiset sekä jälkimmäisen 21,5-diasetoksi-johdannaiset ovat tunnettuja, esim. J. Med. Chem. 13, 1223 (1970) ja J. Med. Chem. 20, 11, 1413-1419 (1988). Neljän 15 näistä yhdisteistä sanotaan omaavan heikon analgeettisen aktiivisuuden, joka on alhaisempi kuin vastaavien 5-H johdannaisten aktiivisuus. Ilmoitetaan, että viidennellä yhdisteellä ei ole analgeettista aktiivisuutta.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti on nyt yllättäen 20 todettu, että tietyt 5-oksi-substituoidut bentsomorfaanit, joilla on tertiäärinen tai kvaternäärinen hiiliatomi 9-ase-massa, omaavat arvokkaan farmakologisen aktiivisuuden, erityisesti analgeettisen ja narkoottisesti vastavaikuttei-sen samoin kuin keltarauhashormonin eritystä ehkäisevän 25 aktiivisuuden.
Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, -N---
30 XXuX
(I) CH-,
OR J
35 joissa R^ on vety, alkyyli, tai aralkyyli, 68226 1*2 on vety tai metyyli, on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aralkyyli, hydroksialkyyli tai alkoksialkyyli ja R4 on vety, hydroksi, alkoksi tai alkenyylioksi, 5 lisäksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä jokainen hydroksyy-liryhmä voidaan valinnaisesti asyloida.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä tyydytetyt tai tyydyttämättömät hiilivetyketjut voivat olla haarautuneita tai suoraketjuisia ja sisältävät edullisesti korkeintaan kuusi 10 hiiliatomia. Kaksoissidokset on erotettu bentsomorfaaniyti-mestä vähintään kahdella hiiliatomilla. Aryyli on edullisesti fenyyli.
Asyylijäännökset R^ssa ja R^:ssä ovat edullisesti fysiologisesti hydrolysoituvia esterijäännöksiä.
15 Alifaattiset R^-ryhmät sisältävät edullisesti kor keintaan kuusi hiiliatomia kokonaisuudessaan. Alifaattiset R^- ja R^-ryhmät sisältävät edullisesti kuusi hiiliatomia, vielä edullisemmin neljä hiiliatomia kokonaisuudessaan. Ne R^-ryhmien alifaattiset osat, jotka päättyvät aryyli-, syk-20 loalkyyli- tai heterosykliseen ryhmään, sisältävät edullisesti korkeintaan neljä, vielä edullisemmin kaksi, hiili-atomia. Ryhmässä R^ alkoksisubstituentteina metoksi ja etok-si, erityisesti metoksi, ovat edullisia. Edullisia asyyli-jäännöksiä ovat fenyylialkanoyyli, jossa alkanoyyli-osassa 25 on korkeintaan neljä hiiliatomia, alkanoyyli, jossa on korkeintaan neljä hiiliatomia ja nikotinoyyli, erityisesti bentsoyyli, asetyyli ja propionyyli.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R^ on vety, Ch_g-alkyyli tai C^_^q-(fenyyliaikyyli), 30 R2 on vety tai metyyli, R^ on vety, C^_^-alkyyli, C-^-hydroksialkyyli, C3_4~ alkenyyli, C3_4~alkynyyli tai C^_g-(fenyyliaikyyli) ja R4 on vety, hydroksi, C^_4~alkoksi tai C-j_4-alkenyy- lioksi , 35 lisäksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä jokainen hydroksyy-liryhmä voidaan valinnaisesti asyloida.
3 68226
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi olla vety. Kun se on alkyyli, niin se on edullisesti metyyli, etyyli, n-pro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli tai n-heksyyli, edullisemmin metyyli, etyyli tai n-butyyli ja edullisimmin 5 metyyli.
Kun R^ on fenyylialkyyli, niin se on edullisesti bentsyyli tai fenetyyli.
R2 voi olla vety tai metyyli. Edullisesti R2 on metyyli.
10 R^ voi olla vety. Kun R^ on alkyyli, niin se on edul lisesti metyyli, etyyli, n-propyyli tai n-butyyli, edullisemmin metyyli tai etyyli. Kun R^ on hydroksialkyyli, niin se on edullisesti 3-hydroksipropyyli tai 2-hydroksibutyyli. Kun R^ on alkenyyli, niin se on edullisesti allyyli tai 15 2-butenyyli. Kun R^ on fenyylialkyyli, niin se on edullisesti bentsyyli. Kun R^O on hydroksi, se voidaan asyloida.
on silloin edullisesti asetyyli, propionyyli tai bentso-yyli, edullisemmin asetyyli.
R^ voi olla vety tai hydroksi. Kun R^ on hydroksi, 20 niin se voidaan asyloida. R^ on silloin edullisesti asetok-si, propionyylioksi tai bentsoyylioksi, edullisemmin ase-toksi. Kun R^j on alkoksi, niin se on edullisesti metoksi, toksi tai n-propyylioksi, edullisemmin metoksi. Kun R^ on alkenyylioksi, niin se on edullisesti allyylioksi.
25 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on muu kuin vety, ovat edullisia.
Erityisen mielenkiintoisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa riippumattomina: 1) R2 °n metyyli.
30 2) R^ on vety tai alkyyli, erityisesti vety, metyyli tai etyyli.
3) R^ on hydroksi tai alkoksi, erityisesti hydroksi tai metoksi.
Edelleen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, 35 joissa R2 on metyyli ja R^ on hydroksi ja joissa: 4 68226 a) R^ on metyyli ja on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli, allyyli tai 2-butenyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaiden emästen tai niiden happoadditiosuolojen muodossa, esimer-5 kiksi suoloina mineraalihappojen, kuten kloorivedyn, bro-mivedyn tai tai rikkihapon kanssa, tai suoloina orgaanisten happojen, kuten maleeini-, oksaali- tai viinihapon kanssa.
Kyseessä olevan 6,7-bentsomorfäänin rengasjärjestel-10 mä sisältää kaksi asymmetristä hiiliatomia C. ja Ce sekä, kun R^ on vety, kolmannen asymmetrisen hiiliatomin Cg.
Koska iminoetaanisilta atomien C. ja Cc välillä on kiinteäs-
λ O
ti cis-konfiguraatiossa (1,3-diaksaalinen), niin ja atomien ollessa ainoat asymmetriset keskukset, tulee ole-15 maan ainoastaan yksi rasemaatti. Tämä rasemaatti voidaan hajottaa optisiksi isomeereiksi. Jos C^, Cj. ja Cg ovat ainoat asymmetriset hiiliatomit, niin yhdisteet ovat kaksina diastereoisomeereinä, joilla on eriävä konfiguraatio asemassa Cg. Mayn ehdottaman 5,9-dialkyyli-6,7-bentsomorfäänien 20 nimistön mukaisesti /E.L. May, J. Org. Chem. 26, 1621 (1961L// jos Cg-metyyliryhmä on transasemassa imonoetaanisiltaan nähden ja siten cis-asemassa substituentin OR^ suhteen, niin isomeeriä pidetään os -isomeerinä. Jos Cg-metyyliryhmä on cis-asemassa imincetaanisiltaan nähden ja siten transase-25 massa OR^in suhteen, isomeeriä pidetään /3 -isomeerinä.
- ja /3 -isomeerit voivar. kumpikin olla kahdessa optisesti aktiivisessa muodossa, ts. vasemmalle ja oikealle kiertävinä enantiomeereinä. Nämä voidaan myös hajottaa erilliseksi isomeereiksi. Mahdollisten stereomeeristen muo-30 tojen määrä kasvaa luonnollisesti, jos muita asymmetrisiä keskuksia on läsnä sivuketjuissa, ts. N-substituentissa.
On itsestään selvää, että keksinnön mukaiset kaavalla I esitetyt yhdisteet käsittävät vapaa emäs- ja happoaddi-tiosuola-muotoja, samoin kuin niiden raseraaatteja ja erilli-35 siä optisesti aktiivisia isomeerejä, esim. diastereomeeriset 5 68226 seokset, erilliset diastereomeerit, D,L-rasemaatit ja erilliset D- ja L-isomeerit, kuitenkin farmakologisen aktvisuuden kannalta vasemmalle kiertävät isomeerit ovat yleensä aktiivisempia.
5 Esillä oleva keksintö koskee myös kaavan I mukais ten yhdisteiden valmistusmenetelmää, jossa A) kaavan II mukainen yhdiste muutetaan rengasrakentei-seksi, ί1 ! (ii)
X X
15 jossa R* on vety, alkyyli tai aralkyyli, kukin X on alk-oksi tai molemmat merkitsevät happea ja R2 ja R4 ovat samat kuin edellä, valinnaisesti lohkaistaan eetteri asemassa 2' kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 20 jossa R^ on sama kuin R^, R^ on vety tai alkyyli, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi korvaamalla tai muuntelemalla ryhmää R1, R3 ja/tai R4.
Ensiksi saadun kaavan I mukaisen yhdisteen muuttami-25 nen toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi korvaamalla tai muuntelemalla olemassa olevia substituentteja R^, R^ ja/tai R^ voidaan suorittaa menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja bentsomorfaanin kemiassa, esim. seuraavien menetelmien mukaisesti (ainoastaan loppuvaiheet); ja sen 30 jälkeen haluttaessa suoritetaan suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista: B) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkyyli tai aralkyyli, dealkyloidaan tai dearalkyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ^ on vety; ja/tai 35 C) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O ja/tai on hydr-oksiryhmä tai sisältää hydroksiryhmän, alkyloidaan; ja/tai 68226 D) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O tai R^ on alke-nyylioksi, hydrataan; ja/tai E) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkenyyli, hydra-toidaan; ja/tai 5 F) suoritetaan eetterilohkaisu kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R30 ja/tai R^ on alkoksi tai sisältää alkoksin; ja/tai G) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O ja/tai R^ on hydroksyyliryhmä tai sisältää hydroksyyliryhmän, asyloi-10 daan; ja/tai H) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R-^O ja/tai R4 on asyylioksiryhmä tai sisältää asyylioksiryhmän, hydrolysoidaan tai sille suoritetaan pelkistävä lohkaisu; ja/tai I) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksyyli, de-15 hydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on vety; ja tarvittaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen.
On ymmärrettävä, että edellä esitetyt reaktiot ja vä-20 limuunnokset voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa järjestyksessä. Reaktioiden (B)-(I) suoritustapoja tai haluttujen lähtöaineiden valmistamista kaavan I mukaisista yhdisteistä, jotka on saatu renkaanmuodostamisreaktiolla (A), kuvataan yksityiskohtaisemmin jäljempänä.
25 Keksinnön mukaisesti yllättäen huomattiin, että perus tana oleva renkaanmuodostamisreaktio (A) voidaan suorittaa valikoivasti erityisten lopputuotteiden saamiseksi käyttämällä sopivaa Lewis-happoa, esimerkiksi alumiinitriklo-ridia tai booritrifluoridia. Tässä tapauksessa R4 kaavan 30 II mukaisessa yhdisteessä ei ole edullisesti asyylioksi, koska tämä johtaa ei-toivottuihin sivureaktioihin. Lähtöaineessa R4 on edullisesti alkoksi, erityisesti metoksi ja R·^ on edullisesti alkyyli tai aralkyyli, erityisestä metyyli tai bentsyyli, erityisemmin metyyli. Riippuen reak-35 tio-olosuhteista, saaduilla lopputuotteilla voi olla eri- 68226 7 tyisiä substituentteja 2'- ja 5-asemissa.
Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa on alkoksi ja molemmat X yhdessä happi, reaktiosta booritrifluori-din kanssa, joka on valinnaisesti kompleksina alkoho-5 Iin, eetterin tai muun sopivan happea luovuttavan molekyylin kanssa, saadaan 2'--hydroksi ja 2'-alkoksi-5-hydroksi-bentsomorfaanin johdannaisten seos moolisuh-teessa 1:1. Tämä reaktio tapahtuu kahdessa vaiheessa. Ensimmäinen vaihe suoritetaan sopivasti alkanolissa, 10 edullisesti metanolissa, joka toimii liuottimena. Liuottimen poiston jälkeen saatua kompleksia keitetään aproottisessa liuottimessa, kuten bentseeni ja saatu bentsomorfaanijohdannainen eristetään. Vaihtoehtoisesti on mahdollista muuntaa saatu booritrifluo-15 ridi-kompleksi alkanolilla kaavan II mukaiseksi dialk-yyliketoniasetaaliksi, jossa kumpikin X on alkoksi, suorittamalla reaktio vesipitoisessa emäksessä. Di-alkyyliketoni-asetaalin voidaan sitten antaa reagoida aproottisessa liuottimessa, kuten dikloorimetaani, 20 booritrifluoridin läsnäollessa, joka on valinnaisesti kompleksoitu alkanoliin, kuten metanoliin, vastaavien 21,5-dialkoksi, edullisesti 2',5-dimetoksi-hentsomorfaani johdannaisten saamiseksi. Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa molemmat X ovat yhdessä happi ja on alkoksi, 25 edullisesti metoksi, reaktiosta pehmeissä olosuhteissa ja käyttämällä alumiinitrikloriöia tulokseksi saadaan vastaava 21-alkoksi-5-hydroksi-bentsomorfaanijohdannainen. Tämä reaktio suoritetaan sopivasti bentseenillä tai nit-robentseenillä tai niiden seoksella ja käyttämällä 2 ek-30 vivalenttia alumiinitrikloridia.
Jos jälkimmäinen reaktio suoritetaan vahvemmissa olosuhteissa, esimerkiksi käyttämällä enemmän kuin kaksi ekvivalenttia, edullisesti kolme ekvivalenttia, alumiinitrikloridia, pitempää reaktioaikaa ja kohotettua reaktio-35 lämpötilaa, 2 *, 5-hydroksi-bentsomorf aani johdannaisen muo-- 8 68226 dostuminen on ensisijaista. Reaktiolämpötila on edullisesti välillä 15-11Q°C, riippuen halutaanko 2'-alkoksi-tai 2’-hydroksi-5-hydroksi-bentsomorfaanijohdannainen.
Kun renkaan muodostaminen suoritetaan käyttämällä kaavan 5 II mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on vety, tulokseksi saadaan vastaavat 2'-ei-substituoitu-5-hydroksi- tai 5-alkoksibentsomorfaanijohdannaiset.
Renkaaronuodostamisreaktio voidaan myös suorittaa käyttämällä vahvoja epäorgaanisia happoja, erityisesti 10 48 % bromivetyhappoa, J. Med. Chem. 13, 1323 (1970) esi tetyn menetelmän mukaisesti, vaikkakin renkaan muodostaminen Lewis-hapolla on yleensä edullista. Renkaan muodostamiseksi voimakkailla hapoilla lämpötilat välillä huoneen lämpötila - reaktioseoksen kiehumapiste ovat edulli-15 siä. Näin saaduilla bentsomorfaanijohdannaisilla R^O on hydroksyyliryhmä. Renkaanmuodostumisen yhteydessä alkoksi tai asyylioksi substituentit, kuten R^ muuttuvat hydrok-syyleiksi.
Edellä esitettyihin renkaanmuodostamisreaktioihin 2Q käytetään yleensä edullisesti kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on vety tai alempi alkoksi. R* on edullisesti alkyyli tai aralkyyli, erityisesti metyyli tai bents-yyli, koska reaktio tapahtuu nopeammin ja johtaa parempiin saantoihin. Viimeksi mainitussa tapauksessa tuloksek-25 si saadut yhdisteet voidaan dealkyloida tai debentsyloi-da, kuten jäljempänä kuvataan (menetelmä B).
Menetelmä B voidaan esimerkiksi suorittaa käyttämällä syaanibromidia Brownin menetelmän mukaisesti /yrt.
H.A. Hageman, Org. React. 7, 198 (1953) ja K.W. Bentley, 30 Techniques of Organic Chemistry 11, 773 (1963)_7 tai kloo-rimuurahaishapon esterillä tai katalyyttisellä debentsylaa-tiolla. Kaksi ensimmäistä menetelmää soveltuvat ainoastaan silloin, kun 2'-asemassa ei ole yhtään hydroksyyliryhmää.
Reaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä kloori-35 muurahaishapon alkyyli- tai fenoliesteriä, yleensä etyyli- 9 68226 esteriä ja saatu tuote saippuoidaan ja dekarboksyloidaan. Saippuointi ja dekarboksylointi voidaan suorittaa esim. alkoholisessa emäsliuoksessa, edullisesti kalsiumhydrok-sidissa n-butanolissa.
5 MenetelmätC-I voidaan suorittaa käyttämällä lähtöai neena kaavan I mukaista yhdistettä, joka on saatu lähtömene-telmänä käytetyn renkaanmuodostamisreaktion A mukaisesti, tai käyttämällä lähtöaineena kaavan I mukaista yhdistettä, joka on saatu esimerkiksi menetelmän B mukaisesti.
10 Menetelmällä A valmistetut kaavan I mukaiset yhdis teet, joissa R^ on vety ja on vety tai alkoksi, voidaan myös muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli tai aralkyyli, muuntamalla ne ensiksi alkalimetallialkosideiksi, esimerkiksi natrium-15 hydridillä ja antamalla alkalimetallialkoksidin reagoida alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai aralkyylihalogenidin kanssa (menetelmä C). Erityisesti sopivia liuottimia molemmille reaktiovaiheille ovat aproottiset orgaaniset liuottimet, esim. tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi tai tolu-20 eeni. Reaktio-olosuhteet riippuvat reagoivien aineiden reaktiivisuudesta. Yleensä lämpötila on välillä 15°C - liuottimen kiehumapiste ja reaktioaika on yleensä välillä 2-48 tuntia.
Reaktionopeus hidastuu, kun alkyloivan aineen mole-25 kyylipaino kasvaa. Sen tähden kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on n-propyyli- tai suurempi alkyyliryhmä, valmistetaan edullisesti katalyyttisesti hydraamalla vastaava yhdiste, jossa R^ on 2-alkenyyli (menetelmä D), koska jälkimmäinen saadaan nopeammin 2-alkenyylihalogenidien suuremman 30 reaktiivisuuden ansiosta.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on alkenyyli, voidaan edullisesti muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on hydroksialkyyli, hydratoimalla esim. antamalla reagoida ensin diboraanin, sitten vetyperoksidin/nat-35 riumhydroksidin kanssa (menetelmä E). Tällä tavalla voidaan 10 68226 esim. 5-allyylioksibentscmorfaanijohdannaiset muuntaa vastaaviksi 5-(3-hydroksi-propoksi)johdannaisiksi.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on alkvy-li, alkenyyli, alkynyyli, aralkyyli tai hydroksialkyyli ja/tai 5 on alkoksi, voidaan hajottamalla valikoivasti eetteri muun taa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R^ on hydroksyyli (menetelmä f). Eetterin hajottamista voidaan tehostaa käyttämällä esim. alkalimetalli-tioalkoksidia, esim. natriumtioetoksidia, aproottisessa liuottimessa, kuten dimetvyliformamidissa, läm-10 pötilassa, joka on välillä 100°C - reaktioseoksen kiehumapis-te. Edellyttäen, että lähtöaineen R^O ryhmä kestää alumiini-trikloridin tai booritribromidin, esim. kuten on alkoksin ollessa kyseessä, näitä reagantteja voidaan myös käyttää valikoivaan eetterin hajottamiseen 2'-asemassa. Reaktio suori-15 tetaan edullisesti käyttämällä booritribromidia dikloori- metaanin toimiessa liuottimena lämpötilassa, joka on välillä -10°C - reaktioseoksen kiehumapiste. Käytettäessä lähtöaineita, joissa R^O on hydroksyyli, vieläkin voimakkaampia menetelmiä voidaan käyttää, esim. käyttämällä 47-%:ista bronive-20 tyhappoa hajottamiseen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^O ja R^ ovat samat ja molemmat ovat alkoksi tai asyylioksi, voidaan valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa R^O ja R^ ovat hydroksyyli. Sellaiset dialkoksiyhdisteet voidaan valmistaa, ku-25 ten edellä on esitetty menetelmän cmukaisesti. Alkyyliha-logenidin sijasta voidaan käyttää alkenyylihalogenidia ja pelkistää saatu yhdiste, jossa R^O ja molemmat ovat alke-nyylioksi, menetelmän £> mukaisesti. Pelkistys suoritetaan edullisesti käyttämällä palladium tai palladium/puuhiili ka-30 talyyttiä. Haluttaessa saadussa tuotteessa alkoksiryhmä R^ voidaan muuntaa hydroksyyliksi menetelmän f mukaisesti. Hydr-oksyyliryhmien R^O ja R^ asylointi (menetelmä g) voidaan suorittaa esim. käyttämällä karboksyylihappcanhydridiä tai happokloridia happoasitovan agentin, edullisesti trietyyli-35 amiinin tai pyridiinin, läsnäollessa. Sopivia liuottimia
II
11 68226 reaktiolle ovat esim. kloroformi, pyridiini tai dimetyyli-formamidi. Reaktiolämpötila on välillä 0°C - reaktioseok-sen kiehumapiste. Asylointi käyttämällä karboksyylihappo-anhydridiä suoritetaan kuitenkin edullisesti käyttämällä 5 liuottimena itse anhydridiä ja lisäämällä ortofosfori- happoa. Tässä tapauksessa reaktiolämpötila on edullisesti noin 60°C.
Asyylioksiryhmät, kuten R^ , voidaan suoraan valikoivasti hydrolysoida, esim. vesiliuoksessa ja tulokseksi 10 saadaan vastaava kaavan I mukainen 2'-hydroksi-5-asyyli-oksi-yhdiste (Menetelmä H). 2'-hydroksiryhmän fenolisesta luonteesta johtuen se voidaan suoraan valikoivasti alky-loida tai asyloida menetelmien C ja H mukaisesti.
Kun kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on hydr-15 oksyyli, ovat haluttuja, synteesivaiheet ovat edullisesti seuraavat; renkaanmuodostaminen (menetelmä A), tulokseksi saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on alkyyli tai aralkyyli ja R^ on alkoksi, dealkylaatio (menetelmä B), tulokseksi saadaan vastaavat yhdisteet, joissa R^ on vety, 20 eetterin hajottaminen (Menetelmä F) R^rn muuttamiseksi hydroksyyliksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety, voidaan myös valmistaa dehydroksyloimalla vastaavat yhdisteet, joissa R4 on hydroksyyli (menetelmä I), esim. antamalla 25 niiden reagoida l-fenyyli-5-klooritetratsolin tai disyklo-heksyylikarbodi-imidin kanssa ja katalyyttisesti hydraamal-la saadut reaktiotuotteet /ks. W.J. Musliner ja J.W. Gates, J. Amer. Chem. Soc. 88, 4271 (1966), H.C. Beyerman et ai., Rec. trav, chim. 95, (1976) ja E. Vowinkel ja C. Wolff,
30 Chem. Ber. 107, 907 (1974\J
Menetelmistä A-I saadut tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuin tavoin, esim. kolonnigromatografi-sesti ennen kiteyttämistä, additiotuola- tai vapaa emäs muodossa.
12 68226
Diastereomeerit voidaan erottaa tunnetun tekniikan mukaisesti, joka perustuu niiden vaihteleviin kemiallisiin ja fysikaalisiin ominaisuuksiin esim. käyttämällä jako-kiteytystä tai kolonnikromatografiaa.
5 Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa lopputuot teelle tai aikaisemmassa vaiheessa synteesin aikana. Ra-seemiset seokset voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi, esim. erottamalla niiden suolat sopivilla optisesti aktiivisilla hapoilla, esim. kamferisulfonihapolla.
10 Edellä esitetystä selostuksesta käy ilmi, että far makologisen aktiivisuutensa, jota jäljempänä selostetaan, lisäksi monet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia välituotteita muiden kaavan I mukaisten johdannaisten synteesissä.
15 Kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa R2 on vety, ovat tunnettuja japanilaisesta patenttihakemuksesta nro 75 58072 /Chemical Abstracts 87, 53468 (177)//. Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R^ on metyyli, ovat tunnettuja esim. hollantilaisista patenteista nro 69 08527 ja 20 69 08528 ja vastaavasta GB-patentista nro 1 299 669.
Muut kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa vastaavasti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia, erityisesti analgeettisina aineina, narkoot-25 tisten aineiden antagonisteina, saunoin kuin keltarauhashormonin eritystä ehkäisevästi aktiivisia, kuten käy ilmi seuraavista eläinkokeista:
Analgeettinen aktiivisuus 1. Hännän sisäänvetokyky rotalla. Menetelmä, jossa 30 käytetään Wistar urosrottia, on esitetty julkaisussa
Arzneim. Forsch. 13, 502 (1963), 15 sekunnin mittausaika on lyhennetty 10 sekuntiin. Tulokset on luokiteltu seu-raavan asteikon mukaisesti: A) Kohtalainen kivunpoistoaktiivisuus (MA):hännän 35 sisäänvetoaika 6-10 sekuntia, li 13 682 2 6 B) Ilmeinen kivunpoistoaktiivisuus (PA):ei hännän sisäänvetäytymistä 10 sekunnin aikana, mutta kevyt hännän liike kuumassa vedessä, C) Kirurginen kivunpoistoaktiivisuus (SA):ei hän-5 nän sisäänvetäytymistä 10 sekunnin aikana ja ei liikettä kuumassa vedessä.
2. Kiemurtelemistesti rotalla. Testattava aine annetaan ihonalaisesti 30 minuuttia ennen tai suun kautta 45 minuuttia ennen kuin naaraspuolisiin Wistar-rottiin, 10 joiden keskipaino on 150-1S0 g, ruiskutetaan vatsakalvon-sisäisesti 1 ml l-%:ista etikkahappoa ja seuraavien 25 minuutin aikana tapahtuvat kiemurtelut kirjataan. Tuloksia verrataan niihin tulokseen, jotka on saatu ruiskuttamalla vatsakalvonsisäisesti l-%:ista happoa käsittele-15 mättömiin vertailueläimiin.
Näin ollen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää analgeettisina aineina. Tätä tarkoitusta varten annostelu riippuu tietystä käytetystä yhdisteestä, annostelutavasta ja halutusta käsittelystä. Osoitettu päi-20 väännös on noin 0,001 - 10 mg/eläimen ruumiinpainon kg, joka annetaan mukavasti jaetuissa erissä 2-4 kertaa päivässä tai jatkuvasti vapautuvassa muodossa. Osoitettu päivän kokonaisannos on noin 1-250 mg, edullisesti noin 10 mg, edullisimmin noin 10-100 mg, mukavasti suun kaut-25 ta annosteltuna yksikköannosten muodossa, jotka sisältävät noin 0,25 - 100 mg, edullisesti noin 2,5 mg, edullisemmin noin 2,5 - 50 mg kaavan I mukaista yhdistettä.
Narkoottisesta vastavaikutteinen aktiivisuus
Fentanyyli-vastavaikutustesti rotalla. 0,63 mg/kg 30 fentanyyliä annetaan ihonalaisesti urospuolisille Wistar-rotille, jotta aikaansaataisiin hengityksen heikentyminen, oikaisurefleksin häviäminen, lihasten jäykistyminen, kirurginen kivunpoisto ja sarveiskalvon ja korvanlehden refleksien estyminen. Testiyhdisteen narkoottisesti vas-35 tavaikutteisen aktiivisuuden mittana pidetään kykyä vasta- 14 68226 vaikuttaa mainittuihin ilmiöihin. 30 minuutin kuluttua fen-tanyylin antamisesta koe-eläimiin ruiskutetaan suonensisäisesti testattavaa yhdistettä ja pentatsosiinia tai nalor-fiinia vertailuaineena.
5 Yllä olevan testin mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuivat käyttökelpoisiksi hoidettaessa narkoottisen aineen, esim. morfiinin/ liika-annostusta. Lisäksi testi osoittaa, että itse yhdisteet eivät ole ollenkaan tai vain hyvin vähän narkoottisesti aktiivisia.
10 Osoitettu annostelu ja yksikköannosten muodot narkoottisesti vastavaikutteiseen käyttöön ovat samat kuin edellä on esitetty kivuntunnottomuuskäytölle.
Keltarauhashormonin eritystä ehkäisevä aktiivisuus 1. Munasolun irtoamisen ehkäisy rotalla. Ivanova-15 kannan aikuisia naarasrottia, joista jokainen painaa 200-250 g, pidetään vakio-olosuhteissa /14 tuntia valoa (04.00 - 18.00), 24°C ja suhteellinen kosteus 55-60 %/ ja niiden annetaan mielinmäärin päästä käsiksi ruokaan ja veteen. Eläimille, joilla on osoitettu, säännöllinen 20 neljän päivän kiimakierto, annetaan testiyhdistettä joko ihonalaisesti tai suun kautta ennen kiimaa, annokset annetaan kello 13.00 ja taas kello 16.00. Kun 20 tuntia on kulunut ensimmäisestä annoksesta, rotat surmataan, munan-johtimet poistetaan ja munasolujen kokonaismäärä molem-25 missä putkissa lasketaan kahdestileikkaavalla mikroskoopilla. Munasolun irtoamisen katsotaan olevan estynyt ainoastaan silloin, kun yhtään munasolua ei löydy. Yhteen määritykseen käytetään viisi rottaa.
2. Munasolun irtoamisen ehkäisy hamsterilla. Yllä 30 esitetty menetelmä kerrataan käyttämällä aikuisia, naaraspuolisia kultahamstereita (Mesocricetus auratus, Fttllings-dorf), jotka painavat noin 100 g ja testattavaa yhdistettä annetaan ihonalaisesti kolmena annoksena ennen kiimaa kello 11.00, 13.00 ja 16.00. Eläimet surmataan 22 tunnin 35 kuluttua ensimmäisestä ruiskutuksesta.
Il 15 68226 3. Keltarauhashormoni-seerumi-tutkimus rotalla. Naaraspuolisilta Ivanona Wistar kannan rotilta poistetaan munasarjat Evipan-nukutuksessa. 20 päivää parantumisen jälkeen testiyhdistettä annetaan ihonalaisesti vaihtele-5 vina annoksina. Yksi tunti antamisen jälkeen rotat surmataan ja seerumin keltarauhashormonin määrä määritetään käyttäen standardi radioimmunologista tekniikkaa. Annosta kohti käytetään viisi rottaa ja keskimääräinen eläimissä löydetty keltarauhashormonimäärä ilmoitetaan prosenttei-10 na liuotinkäsitellyistä vertailueläimistä löydetystä keskiarvosta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siten osoittautuneet käyttökelpoisiksi hoidettaessa häiritsevän korkeaa keltarauhashormonin eritystä, erityisesti hoidettaessa 15 häiriöitä, joiden synty johtuu tai on yhteydessä liialliseen keltarauhashormonin eritykseen, esim. hoidettaessa vaihdevuosi-oireyhtymää tai eturauhasen liikakasvua.
Yhdisteen annostelumäärä keksinnön tämän kohdan mukaisesti vaihtelee jälleen riippuen esim. käytetystä 20 nimenomaisesta yhdisteestä, antamistavasta, hoito-olosuhteista ja halutusta hoidosta.
Tätä tarkoitusta varten osoitettu päiväannos on noin 0,001 - 1,0 mg/kg, riippuen antamistavasta, esim. ihonalaisesti tai suun kautta, joka on kätevästi jaettu 25 yksikköannosten muotoon, jotka annetaan 2-4 kertaa päivässä tai jatkuvasti vapautuvassa muodossa. Osoitettu päivittäinen kokonaisannos suun kautta on noin 0,1 -edullisesti noin 0,5 - 20 mg, edullisesti noin 4,0 mg, joka kätevästi annetaan yksikköannosten muodossa, jotka 30 sisältävät noin 0,025, edullisesti noin 0,125 - 10, edullisesti noin 2 mg, kaavan I mukaista yhdistettä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happo ad-ditiosuolana, joilla suolamuodoilla on yleensä samaa luok-35 kaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäksillä.
16 68226
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa optisesti aktiivisessa muodossa tai raseemisessa muodossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös sekoittaa tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien laimenti-5 mien tai kantaja-aineiden kanssa ja valinnaisesti niiden täyteaineiden kanssa ja antaa esimerkiksi sellaisissa muodoissa kuin tabletit, kapselit, pulverit ja ruiskutettavat liuokset. Niitä voidaan antaa yhdistettyinä valmisteina muiden kivuntunnottomuusaineiden kanssa tai mui-10 den aktiiviaineiden kanssa, kuten lievittävien aineiden, rauhoittavien aineiden ja unilääkkeiden kanssa.
Esimerkki 1 a) 5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7- bentsomorfaanin hydrokloridi 15 Seosta, jossa on 59,5 g (0,2 moolia) 2-(4-metoksi- bentsyyli)-1,3,3,3-trimetyyli-4-piperidinon hydroklori-dia ja 53,8 g (0,4 mol) alumiinitrikloridia 54 g:ssa nitrobentseeniä ja 1 500 ml kuivaa bentseeniä, keitetään paluujäähdyttäen tunti. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos 20 uutetaan 750 ml:11a 4N natriumhydroksidiliuosta, lämpötila pidetään alle 35°C. Orgaaninen faasi erotetaan ja uutetaan 750 ml:11a IN suolahappoa. Hapan vesifaasi muutetaan emäksiseksi lisäämällä 100 ml 25-%:ista ammoniakkia ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Kerätyt 25 klcroformi-faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös 46,7 g muutetaan hydrokloridiksi antamalla sen reagoida isopropanoli/ HCl:n kanssa ja kiteytetään metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta. Otsikkoyhdisteen saanto on 44,6 g, sp. 233-236°C 30 (hajoaa).
b) Käyttäen lähtöaineena 3,3-dimetyyli-2-(4-metoksi-bentsyyli)-4-piperidinoa, saadaan vastaavasti 9,9-dimetyy- li-5-hydroksi-2'-metoksi-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi, sp. 215-218°C (hajoaa).
li 68226 c) Menetellen vastaavasti ja käyttäen lähtöaineena 2- (4-metoksibentsyyli)-1,3-dimetyyli-4-piperidonia ja erottamalla kaksi saatua isomeeriä kiteyttämällä saadaan:
1) 2,9or-dimetyyli-5-hydroksi-2 ' -metoksi-6,7-bentso-5 morfaanin hydrokloridi, sp. 252-253°C
2) 2,9/3-dimetvyli-5-hydroksi-2 ' -metoksi-6,7-bentso-morfaanin hydrokloridi, sp. 288-289°C.
Esimerkki 2 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani 10 Seosta, jossa on 59,5 g (0,2 mol) 2-(4-metoksibentsyy li) -1 , 3 , 3-trimetyyli-4-piperidonin hydrokloridia ja 80,1 g (0,6 mol) alumiinitrikloridia 80 g:ssa nitrobentseeniä ja 1 500 ml kuivattua bentseeniä, sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten keitetään viisi tuntia palautus-15 jäähdyttäen. Saatu bentsomorfaani/alumiinitrikloridikomplek-si kiteytyy. Kun seos on jäähdytetty lämpötilaan 15°C, lisätään 1 500 ml jääkylmää 2N suolahappoliuosta. Suodatuksen jälkeen hapan vesifaasi erotetaan orgaanisesta faasista ja muutetaan emäksiseksi lisäämällä 750 ml 25-%:ista ammoniak-20 kia. Saatu liuos uutetaan kolme kertaa 500 ml:11a kloroformin ja n-butanolin seosta (8:2). Kerätyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Kiteinen tuote, 51,4 g, uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista. Tulokseksi saadaan 35,1 g otsikkoyhdistettä, 25 sp. 161°C (hajoaa).
(Huom. Aine sisältää 0,5 moolia etyyliasetaattia.)
Esimerkki 3 5-hydroksi/metoksi-2'-metok.si-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi 30 66 ml booritrifluoridi/metanolikompleksia lisätään hämmentäen 30 minuutin aikana liuokseen, jossa on 52,2 g (0,2 mol) 2-(4-metoksibentsyyli)-1,3,3-trimetyyli-4-piperi-donia 220 ml:ssa metanolia, lämpötila pidetään alle 35°C.
Kun reaktioseosta on sekoitettu 16 tuntia huoneen lämpöti-35 lassa, reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa. Haihdutus toistetaan tolueenin lisäyksen jälkeen, jotta kaikki läsnäoleva metanoli saadaan poistetuksi.
18 68226 Jäännös, 130 g, liuotetaan 500 ml:aan kuivaa bentsee-niä ja sitä keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen yhdeksän tuntia, Reaktion aikana 250 ml bentseeniä ja kaikki haihtuvat komponentit poistetaan tislaamalla. Reaktioseoksen 5 tilavuutta pidetään vakiona lisäämällä säännöllisesti 250 ml bentseeniä. Saatu reaktioseos uutetaan jäähdytyksen jälkeen lisäämällä 66 g jauhettua natriumhydroksidia ja 30 minuutin kuluttua 300 ml vettä. Bentseeni- ja vesifaasit erotetaan. Vesifaasi uutetaan kahdesti 250 ml :11a kloroformia. Kerätyt 10 orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös, joka sisältää 55,0 g ± 1:1 otsikkoyhdisteen seosta, muutetaan HCl-suolaksi ja kiteytetään metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, sp. 183-190°C (hajoaa).
15 Puolet saadusta seoksesta muutetaan vastaavaksi 2',5— dihydroksi-6,7-bentsomorfäänin johdannaiseksi esimerkissä 7 esitetyn menetelmän mukaisesti. Toinen puoli seoksesta muutetaan vastaavaksi 21,5-dimetoksi-6,7-bentsomorfaanin johdannaiseksi esimerkissä 8a esitetyn menetelmän mukaisesti.
20 Esimerkki 4 2 ' , 5-dimetoksi-2,9,9,9-trimet.yyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi 40 ml eetteristä booritrifluoridia lisätään pisaroit-tain yli 20 minuuttia sekoittaen liuokseen, jossa on 52,2 g 25 (0,2 mol) 2-(4-metoksibentsyyli)-1,3,3-trimetyyli-4-piperido- nia 500 ml:ssa metanolia, lämpötila pidetään alle 35°C.
16 tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa lisäkään 40 g jauhettua natriumhydroksidia. 30 minuutin lisäsekoituk-sen jälkeen saadut natriumsuolat suodatetaan ja pestään metan-30 olilla. Suodos haihdutetaan alennetussa, paineessa ja kun sii-hep on lisätty 500 ml vettä, niin se uutetaan kolme kertaa 150 ml :11a kloroformia. Kloroformifaasit kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Kiteytyksen jälkeen 200 ml:sta petrolieettenä (kp. 60-80°C) ja edel-35 leen uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 25,4 g 4,4-di-metoksi-2-(4-metoksibentsyyli)-1,3,3-trimetyylipiperidiiniä, sp. 91 - 92,5°C.
I! 19 68226 18,0 g (0,056 mol) saatua 4,4-dimetoksi-yhdistettä liuotettuna 90 ml:aan kuivaa bentseeniä lisätään pisaroittaan huoneen lämpötilassa yli 4,5 tunnin aikana seokseen, jossa on 60 ml bentseeniä ja 2,4 ml booritrifluoridilla kyllästet-5 tyä metanolia. Kuuden tunnin palautusjäähdyttäen keittämisen jälkeen lisätään 20 g jauhettua natriumhydrcksidia. .30 minuutin lisäsekoituksen jälkeen natriumsuolat suodatetaan, suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, 200 ml vettä lisätään ja saatua seosta ravistellaan kolme kertaa 100 ml :11a 10 kloroformia. Kerätyt kloroformiuutteet kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös, 22,3 g, kromatografoidaan 500 g:11a SiC>2:ta käyttäen tolueeni/ metanolia (3:1) eluenttina. Haluttua tuotetta sisältävät ja-keet kerätään, haihdutetaan alennetussa paineessa ja muute-15 taan vastaavaksi hydrokloridiksi. Kiteytyksen jälkeen 25 ml:sta metanoli/asetoni seosta (1:9) tulokseksi saadaan 4,64 g otsikkoyhdistettä, sp. 210-212°C (hajoaa).
Esimerkki 5 2',5-dihydroksi-2,9,9,-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani 20 Seosta, jossa on 59,5 g (0,2 mol) 2-(4-metoksibentsyy- li)-1,3,3-trimetyyli-4-piperidonin hydrokloridia 600 ml:ssa 47-%:ista bromivetyhappoa, keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia, alunperin saadut haihtuvat komponentit tislataan pois, kunnes kiehumapiste 124°C on saavutettu. Jäähdytyksen 25 jälkeen reaktioseos laimennetaan 600 ml:11a vettä, suodatetaan tarvittaessa ja kaadetaan 500 ml:aan 25-%:ista ammoniakkia ja 250 g:aan jäätä. Kun seos on uutettu kolme kertaa 200 ml:11a kloroformi/butanoliseosta (8:2), jota seuraa haihduttaminen alennetussa paineessa, niin tulokseis saadaan 30 48,3 g raakaa tuotetta. Raakatuote kromatografoidaan 750 g:11a alumiinioksidia käyttäen kloroformi/metanolia (95:5) eluenttina. Tulokseksi saadaan 14,8 g otsikkoyhdistettä, sp. 184-188°C.
20 6 8 2 2 6
Esimerkki 6 5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomor-faanin hydrokloridi 316 g natriurahydroksidia lisätään liuokseen, jossa on 5 49,4 g (0,2 mol) 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentso- morfaania 1 500 ml:ssa vettä, minkä jälkeen liuokseen lisätään 135 g (1,07 mol) dimetyylisulfaattia pisaroittaan yli 45 minuutin ajan lämpötilassa 80-85°C. Viiden tunnin kuumennuksen jälkeen lämpötilassa noin 80°C, reaktioseos jäähdy-10 tetään ja uutetaan kahdesti 500 ml:11a kloroformia. Kerätyt kloroformifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridik-si ja kiteytetään metyyli- ja etyyliasetaattien seoksesta ja tulokseksi saadaan 46,4 g otsikkoyhdistettä. Tuote on ident-15 tinen esimerkin la) mukaisesti saadun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 7 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani
Liuosta, jossa on 31,1 g (0,1 mol) 2',5-dimetoksi- 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridia (vert.
20 esimerkki 4) 150 ml:ssa 47-%:ista bromivetyhappoa, keitetään puoli tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytyksen jälkeen liuos laimennetaan 150 ml :11a vettä ja kaadetaan 450 g:aan jäätä ja 150 ml:aan 25-%:ista ammoniakkia. Saadut kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Näin saadaan 25 24,4 g otsikkoyhdistettä, sp. 174-177°C. Kiteet sisältävät yhden moolin kidevettä.
Esimerkki 8 2',5-dimetoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentscmorfäänin hydrokloridi 30 a) 21,8 g (0,5 mol) 55-%:ista natriumhydridin disper siota öljyssä lisätään 52,2 g:aan (0,2 mol) 5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-bentsomorfaania (vrt. esimerkki la), joka on liuotettu 500 ml:aan peroksidivapaata tetrahydrofu-raania, minkä jälkeen lisätään pisaroittain yli 45 minuutin 35 ajan 142 g (1,0 mol) metyylijodidia ja ja seosta hämmennetään neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Saatuun reaktioseokseen lisätään huolellisesti 9 ml vettä ja tetrahydrofuraani haih- tl 21 68226 dutetaan pois alennetussa paineessa. Kun jäännökseen on lisätty 250 ml vettä, niin se uutetaan kolme kertaa 250 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit kuivataan natrium-sulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös 5 muutetaan hydrokloridiksi, pestään tolueenilla parafiiniöljyn poistamiseksi ja kiteytetään metanoli/etyyliasetaatista. Tulokseksi saadaan 53,5 g otsikkoyhdistettä, sp. 212-214°C (hajoaa).
b) Lähtemällä 21,5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-10 bentsomorfaanista (vrt. esimerkki 2) ja menettelemällä esimerkin 8a mukaisesti käyttäen kaksinkertainen määrä natrium-hydridiä ja metyylijodidia saadaan jälleen 2',5-dimetoksi- 2.9.9- trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi.
c) Toistamalla esimerkki 8b käyttäen etyylijodidia 15 metyylijodidin sijasta ja suorittamalla reaktio kiehumaläm- pötilassa huoneen lämpötilan sijasta, tulokseksi saadaan , asetoni/metanolista (9:1) uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2',5-dietoksi~2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi , sp. 206-208°C.
20 d) Menettelemällä esimerkin 8c mukaisesti käyttäen allyylibromidia etyylijodidin sijasta ja kuuden tunnin reak-tioaikaa, tulokseksi saadaan 2',5-diallyylioksi-2,9,9-trimet-yyli-6,7-bentsomorfaani ei-kiteisen emäksen muodossa.
e) Menettelemällä esimerkin 8c mukaisesti käyttäen 25 5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki la), tulokseksi saadaan 5-etoksi-2'-metoksi- 2.9.9- trimetyyli—6,7—bentsomorfaani ei-kiteisen emäksen muodossa.
f) Menettelemällä esimerkin 8d mukaisesti käyttäen 30 5-hydroksi-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki la), tulokseksi saadaan 5-(allyylioksi)-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 207-209°C.
g) Menettelemällä esimerkin 8g mukaisesti käyttäen 35 2-butenyylibromidia allyylibromidin sijasta, tulokseksi saadaan 5-(2-butenyylioksi)-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 210-212°C.
22 68226 h) Menettelemällä esimerkin 8f mukaisesti käyttäen bentsyylibromidia allyylibromidin sijasta, tulokseksi saadaan 5-bentsyylioksi-2’-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomor-faanin hydrokloridi, sp. 185-189°C.
5 Esimerkki 9 2 ' , 5-di-n-propoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bent.somorf äänin hydrokloridi a) 2,98 g (9,1 mmol) 2 ' ,5-diallyylioksi-2,9,9-trimetyy- li-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 8d) liuotettuna 10 70 ml:aan absoluuttista etanolia hydrataan huoneen lämpöti lassa normaalipaineessa käyttäen 300 mg Pd/C (5 %) katalyyttinä. Lasketun vetymäärän sitoutumisen jälkeen katalyytti suodatetaan ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään metanoli/ 15 asetonista (1:9). Tulokseksi saadaan 2,1 g otsikkoyhdistettä, sp. 190-193°C (hajoaa).
Seuraavassa taulukossa osoitetut 2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfäänin johdannaiset saadaan vastaavasti:
Nro Esimerkin mu- 2'-subst. 5-subst. Suola Sp. (°C) 2q kainen lähtö- saatu tuote aine __ b 8f 0CH3 OC^H^(n) emäs öljy c 8g OCH3 OC3H9(n) HC1 213-216
Esimerkki 10 25 2'-hydroksi-5-(3-hydroksipropoksi)-2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfäänin hydrokloridi a) 24 ml IM diboraaniliuosta tetranydrofuraanissa lisätään pisaroittain yli kahden tunnin ajan lämpötilassa -10°C liuokseen, jossa on 2,02 g (6 mmol) 5-allyylioksi-2'-30 metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridia (vrt. esimerkki 8f) liuotettuna 25 ml:aan tetrahydrofuraania. Neljän tunnin hämmentämisen jälkeen huoneen lämpötilassa, lisätään varovasti pisaroittain 16 ml IN natriumhydroksidi-liuosta ja 2 ml 30-%:ista vetyperoksidia. Tunnin reaktion 35 jälkeen huoneen lämpötilassa, lisätään 30 ml IN suolahappoa ja seosta keitetään vielä tunti palautusjäähdyttäen. Tetra-hydrofuraani tislataan pois alennetussa paineessa, hapan
II
23 6 8 2 2 6 vesifaasi muutetaan emäksiseksi 25-%:isella ammoniakilla ja uutetaan kolme kertaa 25 ml:lla kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väke-vöidään alennetussa paineessa. Kun jäännös on muutettu 5 hydrokloridiksi ja kiteytetty metanoli/etyyliasetaatista, tulokseksi saadaan 1,15 g otsikkoyhdistettä, sp. 187-193°C.
b) Lähtemällä 5-(2-butenyylioksi)-2'-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridista (vrt. esimerkki 8 g), tulokseksi saadaan 5-(2-hydroksibutoksi-2'-10 metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani vapaan emäksen muodossa. Tämä voidaan johtaa reaktioon ilman puhdistusta.
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on vety ja on metyyli, valmistetaan esimerkeissä 1-5 kuvattujen menetelmien mukaisesti: ^ Nro Suola Sp. (°C) R. R-.
11 q J __Saatu Tuote_ 11.1 HC1 220-222(d) OCH3 CH3
11.2 HC1 217-220(d) OCH3 H
20 11.3 emäs öljy OC2H3 C2Hj- 11.4 146-148 OCH3 11.5 HC1 203-205 OCH3 allyyli 11.6 emäs öljy 0CH3 C3H^(n) 11.7 emäs öljy 0CH3 2-butenyvli 25 11.8 emäs öljy OCK3 (n) 11.9 emäs öljy 0CH3 bentsyyli 11.10 HC1 243-246(d) OH CH3
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteen, joissa R^ 30 on metyyli ja R^ on hydroksi, valmistetaan myös esimerkeissä 1-5 kuvattujen menetelmien mukaisesti: 24 6822 6
Nro R^ R^ Suola Sp. (°C) _Saatu_Tuote_ 11.11 CH3 CH3 emäs 183-185 11.12 CH3 C2H5 oksalaatti 216-218 5 11.13 CH3 n_C3H7 HC1 243-246 11.14 CH3 allyyli HC1 227-232(d) 11.15 CH3 3-hydroksi- KC1 170(d) propyyli 11.16 CH3 2-butenyyli HCl 238-241 10 11.17 CH3 n"C4H9 HCl 255-257 11.18 CH3 2-hydroksi- HCl 243-246 butyyli 11.19 CH3 bentsyyli HCl 237-240 11.20 H H Hbr 280-283(d) 15 11.21 H C2H5 emäs 208-210 11.22 H allyyli emäs 228-230 11.23 H n_C3H7 HC1 232-236 11.24 H 2-butenyyli emäs öljy 11.25 H n-C4Hg emäs öljy 20 11.26 H bentsyyli emäs öljy 11.27 n-C3H7 CH3 hc1 220-222 11.28 n-C4H9 CH3 HCl 212-214 11.29 -CH2CH2-C6H5 CH3 HCl 224-229 25 Esimerkki 12 a) 2·-hydroksi-5-propionyylioksi-2,9,9-trimetyyli- 6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi 3,0 g (12 mmol) 2',5-dihydroksi-2,9,9-trimetyyli- 6,7-bentsoroorfäänin hydrokloridia (vrt. esimerkki 2) kuu-30 mennetaan kolme tuntia seoksessa, jossa on 45 ml propio-nihappoanhydridiä ja 6 g ortofosforihappoa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadetaan 100 g:aan jäävettä ja pH säädetään arvoon 8 lisäämällä laimeaa natriumhydroksidia. Vesifaasi uutetaan kolme kertaa 25 ml:11a kloroformia, 35 yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös 25 68226 liuotetaan kuivaan eetteriin ja huolellisesti hapotetaan lisäämällä isopropanoli/HCl. Saatu sakka suodatetaan ja pestään eetterillä, tulokseksi saadaan 3,6 g 2',5-dipropionyy-lioksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridia, 5 sp. 213-217°C.
3,6 g (9,1 mmol) tätä diesteriä liuotetaan 25 ml:aan isopropanolia, siihen lisätään 5 ml 5N isopropanoli/HCl:ää ja saatua liuosta keitetään neljä tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa.
10 Jäännös käsitellään asetonilla ja saadut kiteet suodatetaan, tulokseksi saadaan 2,8 g otsikkoyhdistettä, sp. 227-230°C.
b) Menettelemällä vastaavasti, mutta käyttäen etik-kahappoanhydridiä propionihappoanhydridin sijasta ja il- 15 man välituotteen eristämistä, tulokseksi saadaan 5-aset-oksi-21-hydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7~bentsomorfaani, sp. 158-160°C.
c) Käyttäen lähtöaineena 2',5-dihydroksi-9,9-dime-tyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 11-20) ja menet- 20 telemällä esimerkin 11.11 mukaisesti, tulokseksi saadaan 2',5-diasetoksi-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani. Tämän annetaan edelleen reagoida ilman puhdistusta.
Esimerkki 13 a) 5-hydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin 25 hydrokloridi
Seosta, jossa on 3,7 g (15 mmol) 2',5-dihydroksi- 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 2), 3 g (16,5 mmol) 5-kloori-l-fenyylitetrasolia ja 5 g kal-siumkarbonaattia 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliforraamidia, 30 kuumennetaan lämpötilassa 100°C viisi tuntia. Jäähdytyksen jälkeen suola suodatetaan ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan 25 ml:11a asetonia ja 25 ml:11a eetteriä. Saadut kiteet suodatetaan ja kuivataan, tulokseksi saadaan 3,3 g 2'-(l-fenyyli-5-tetratsol-35 yylioksi-5-hydroksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania, sp. 158-164°C.
26 6 8 2 2 6 3,12 g (8 mmol) tätä tuotetta liuotettuna 250 ml:aan etanolia hydrataan käyttäen 500 ml palladiumia aktiivipuu-hiilessä (5 %) katalyyttinä. Kun teoreettinen määrä vetyä on sitoutunut, niin katalyytti suodatetaan pois ja liuotin 5 väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan tolueenia ja uutetaan kahdesti 25 ml:11a IN suolahappoa. Hapan vesifaasi muutetaan emäksiseksi 25-%:isella ammoniakilla ja uutetaan kahdesti 25 ml:11a kloroformia. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla 10 ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään asetonista, tulokseksi saadaan 1,0 g otsikkoyhdistettä, sp. 250-252°C.
b) Käyttäen lähtöaineena 2'-hydroksi-5-metoksi- 2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 11.11) 15 ja menettelemällä vastaavasti, tulokseksi saadaan 5-met-oksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi, sp. 218-223°C.
c) Käyttäen lähtöaineena 9,9-dimetyyli-5-etoksi-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania (vrt. esimerkki 11,21) ja me- 20 nettelemällä vastaavasti, tulokseksi saadaan 9,9-dimetyyli- 5-etoksi-6,7-bentsomorfaani ei-kiteisenä aineena.
Esimerkki 14 5-asetoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi 25 Käyttäen lähtöaineena 5-hydroksi-2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfäänin hydrokloridia (vrt. esimerkki 13a) ja menettelemällä esimerkin 12b mukaisesti, tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste, sp. 225-227°C.
Esimerkki 15 30 9,9-dimetyyli-5-metoksi-6,7-bentsomorfaani Käyttäen lähtöaineena 5-metoksi-2,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfaania (vrt. esimerkki 14b) ja menettelemällä esimerkkien 1-5 kuvattujen menetelmien mukaisesti, tulokseksi saadaan otsikkoyhdiste. Tämän annetaan edelleen rea- 35 goida ilman puhdistusta.
68226 27
Esimerkki 16 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-5-propionyylioksi-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi Käyttäen lähtöaineena 2-bentsyyli-2'-bentsyylioksi-5 9,9-dimetyyli-5-hydroksi-6,7-bentsomorfaania sen annetaan reagoida propionihappoanhydridin kanssa esimerkissä 13 esitetyn menetelmän mukaisesti ja tulokseksi saadaan 2-bentsyyli-2'-bentsyylioksi-9,9-dimetyyli-5-propionyyli-oksi-6,7-bentsomorfaani. Bentsyyliryhmien hydrolyysin 10 jälkeen tulokseksi saadaan 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi- 5-propionyylioksi-6,7-bentsomorfaani.
Esimerkki 17 (+) ja (-)-5-hydroksi-2’-metoksi-2,9,9-trimetyyli- 6,7-bentsomorfäänin hydrokloridi 15 13,0 g (50 mmol) (-)-5-hydroksi-2*-metoksi-2,9,9- trimetyyli-6,7-bentsomorfaania 125 ml:ssa etanolia lisätään liuokseen, jossa on 11,6 g (50 mmol) d-kamferisulfo-nihappoa 125 mlrssa vettä. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 125 ml metanolia, 20 250 ml etyyliasetaattia ja 250 ml eetteriä ja tulokseksi saadaan kiteinen (++)-suola. Suola kiteytetään kahdesti metanoli/etyyliasetaatista, kunnes vakiosulamispiste 225-229°C ja vakiorotaatio +7 6° on saavutettu.
Saanto 4,2 g. Lisäksi emäliuoksesta saadaan 3 g kevyen 25 haihdutuksen jälkeen. Emäliuoksen lisähaihdutus johtaa (-)-suolan saamiseen, jolla kaksinkertaisen uudelleen-kiteytyksen jälkeen on sulamispiste 218-222°C ja rotaa-tio = -36 . (+)-emäs saadaan {++)-suolasta käsit telemällä sitä väkevällä ammoniakilla ja muuttamalla se 30 hydrokloridiksi, sp. 248-252°C ja Zc<7q^ = +90,5°.
(-)-suola käsitellään vastaavasti väkevällä ammoniakilla ja saatu (-)-emäs muutetaan hydrokloridiksi, sp. 250-253°C, £<7β5 = -91°.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan analogisesti: 35 a) (+)-2'-hydroksi-5-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7- bentsomorfäänin hydrokloridi, sp. 220-223°C, ja b) (—)—2'-hydroksi-5-metoksi-2,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaanin hydrokloridi, sp. 219-222°C.
Claims (1)
- 30. I) vi j CT3 X X jossa on vety, alkyyli, aralkyyli, kukin X on alkoksi 35 tai molemmat yhdessä merkitsevät happea ja R2 ja R4 ovat 29 6 8 2 2 6 ovat samat kuin edellä, jolloin eetteri on valinnaisesti lohkaistu asemassa 2'; ja sen jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista: B) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkyyli tai 5 aralkyyii, dealkyloidaan tai dearalkyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety; C) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O ja/tai R^ on hydroksiryhmä tai sisältää hydroksiryhmän, alkyloidaan; D) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O tai R^ on alke-10 nyylioksi, hydrataan; E) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkenyyli, hydra toidaan; F) suoritetaan eetterilohkaisu kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R^0 ja/tai R^ on alkoksi tai sisältää al- 15 koksin; G) kaavan I mukainen yhdiste, jossa RjO ja/tai R4 on hydr-oksyyliryhmä tai sisältää hydroksyyliryhmän, asyloidaan; H) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^O ja/tai R^ on asyy-lioksiryhmä tai sisältää asyylioksiryhmän, hydrolysoidaan 20 tai sille suoritetaan pelkistävä lohkaisu; I) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksyyli, de-hydroksyloidaan, jolloin saadaan kaavan X mukainen yhdiste, jossa R^ on vety; ja tarvittaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muute-25 taan happoadditiosuolakseen. 68226 30 Förfarande för fraraställning av 6,7-bensomorfan-derivat med formeln I, vilka är användbara som analgetiska 5 medel, antagonister för narkotiska medel och inhibitorer för sekretion av luteiniseringshormonet, —Rl 1° I ,¾ .A At (I) ’« Y V OR3 15. vilken formel är väte, C^g-alkyl, eller aryl-(C1_6)-alkyl; R2 är väte eller metyl, R^ är väte, C^_g-alkyl, C2_g-alkenyl, C2_g-alkynyl, aryl-(C^_g)alkyl, hydroxi-(C^_g)alkyl eller C^_g-alkoxi-(C^_g)-20 alkyl och R^ är väte, hydroxyl, C^_g-alkoxi eller C2_g~alkenyloxi, varivd hydroxylgrupperna i nämnda föreningar kan vara acylerade, samt deras syraadditionssalter, känne-t e c k n a t därav, att 25 A) en förening med formeln II cykliseras, X x väri R* är väte, alkyl eller aralkyl, varje X är alkoxi eller bäda tillsammans betyder syre och Rj och R^ är samma 35 som ovan, varvid etern valfritt har spaltats i ställning
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL7907800A NL7907800A (nl) | 1979-10-23 | 1979-10-23 | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en de farmaceutische preparaten. |
NL7907800 | 1979-10-23 | ||
FI803237 | 1980-10-14 | ||
FI803237A FI67373C (fi) | 1979-10-23 | 1980-10-14 | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-bensomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av det luten isrande hormonet |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI833269A FI833269A (fi) | 1983-09-13 |
FI833269A0 FI833269A0 (fi) | 1983-09-13 |
FI68226B true FI68226B (fi) | 1985-04-30 |
FI68226C FI68226C (fi) | 1985-08-12 |
Family
ID=26157167
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI833269A FI68226C (fi) | 1979-10-23 | 1983-09-13 | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon |
FI833267A FI68224C (fi) | 1979-10-23 | 1983-09-13 | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon |
FI833268A FI68225C (fi) | 1979-10-23 | 1983-09-13 | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteinise rigshormon |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI833267A FI68224C (fi) | 1979-10-23 | 1983-09-13 | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon |
FI833268A FI68225C (fi) | 1979-10-23 | 1983-09-13 | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteinise rigshormon |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (3) | FI68226C (fi) |
-
1983
- 1983-09-13 FI FI833269A patent/FI68226C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-13 FI FI833267A patent/FI68224C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-13 FI FI833268A patent/FI68225C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI833268A (fi) | 1983-09-13 |
FI833267A0 (fi) | 1983-09-13 |
FI833268A0 (fi) | 1983-09-13 |
FI833269A (fi) | 1983-09-13 |
FI68225C (fi) | 1985-08-12 |
FI68225B (fi) | 1985-04-30 |
FI833269A0 (fi) | 1983-09-13 |
FI68224B (fi) | 1985-04-30 |
FI833267A (fi) | 1983-09-13 |
FI68224C (fi) | 1985-08-12 |
FI68226C (fi) | 1985-08-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0643393B2 (ja) | インドリノン誘導体 | |
SE430983B (sv) | Farmaceutiskt aktiva derivat av 1-hydroxi-oktahydrofenantren-9-on, 1,9-dihydroxi-oktahydrofenantren och 1-hydroxi-hexa-hydrofenantren-9-on | |
EP0481429A2 (en) | Quinoline derivatives | |
US4337341A (en) | 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindines | |
AU649468B2 (en) | 3-substituted piperidine derivatives | |
FI67373B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-bensomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av det luten isrande hormonet | |
HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
IE46907B1 (en) | Pyridobenzodiazepines | |
FI68226B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon | |
US4315006A (en) | Benzoxocin derivatives having anxiolytic and anti-convulsant activities | |
US4486428A (en) | Bicyclic benzo fused compounds | |
GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
US4680404A (en) | Benzopyrans | |
US4622336A (en) | 3,3-dialkyl-and 3,3-alkylene-indoline derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions comprising them | |
US3949081A (en) | 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents | |
US5618822A (en) | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0004960B1 (en) | 9.9-dimethyl-6.7-benzomorphan derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
EP0018077A2 (en) | Phenylmorphans, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4278797A (en) | Intermediates to phenylmorphans and method of preparation thereof | |
US4960785A (en) | Indolinone derivatives | |
US5026701A (en) | Morpholine compounds, compositions and use | |
US5098925A (en) | Spiro-dihydroisoindole compounds | |
BG60436B2 (bg) | 1-окса-2-оксо-8-азаспиро(4,5)декани,фармацевтични състави, които ги съдържат,и метод за получаването им | |
US4301290A (en) | Organic compounds | |
US4522946A (en) | Dioxy hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3-de]isoquinoline derivatives useful as neuroleptic agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: ACF CHEMIEFARMA NV |