NO823707L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater.Info
- Publication number
- NO823707L NO823707L NO823707A NO823707A NO823707L NO 823707 L NO823707 L NO 823707L NO 823707 A NO823707 A NO 823707A NO 823707 A NO823707 A NO 823707A NO 823707 L NO823707 L NO 823707L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- alkyl
- aryl
- compound
- heteroaryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av morfinan-derivater med den generelle formel I
hvor
R betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere cykloalkyl-lavere alkyl, cyano-lavere alkyl, aryl-lavere alkyl eller heteroaryl-lavere alkyl, og
R 2 betyr (C2_^)-alkanoyl, arylkarbonyl, trifluormetylkarbonyl eller gruppen RR'C(OH)-, hvor R betyr (c1-6)-alkyl og R' betyr hydrogen eller lavere alkyl,
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Disse forbindelser kan anvendes som analgetiske midler.
Uttrykket "lavere alkyl" betegner lineære og forgrenede, mettede hydrokarbonrester med 1-7 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og lignende, idet metyl foretrekkes. Uttrykket "lavere alkenyl" betegner lineære . og forgrenede hydrokarbonrester med 2-7 karbonatomer, som inneholder en olefinisk dobbeltbinding, så som vinyl, allyl, 1-propenyl, 3-metyl-2-butenyl, 2-metyl-2-propenyl og lignende. Foretrukne lavere alkenylgrupper er allyl, 3-metyl-2-butenyl
og 2-mety1-2-propenyl.
Uttrykket "lavere cykloalkyl" betegner mettede, cykliske hydrokarbonrester med 3-6 ledd i ringen. Blant de foretrukne lavere cykloalkylgrupper er cyklopropyl, cyklobutyl og cyklo-heksyl. Uttrykket "(^2-7^-alkanoyl" betegner en rest avledet fra en alifatisk karboksylsyre med 2-7 karbonatomer. Blant de foretrukne (C2_^)-alkanoylgrupper er acetyl og lignende. Uttrykket "aromatisk" eller "aryl" betegner hydrokarbon-ring-systemer så som fenyl og naftyl, idet fenyl foretrekkes. Uttrykket "arylkarbonyl" betegner en rest som er avledet fra en aromatisk karboksylsyre. Blant de foretrukne arylkarbonyl-grupper er benzoyl, naftoyl og lignende.
Uttrykket "heteroaryl" betegner 5- eller 6-leddete aromatiske heterocykliske grupper som inneholder et oksygen-, nitrogen-eller svovelatom som heteroatom, fortrinnsvis tienyl,- pyrrolyl, furyl, pyridyl, pyranyl og lignende.
En foretrukket undergruppe av forbindelser med formel I
er slike hvor R"*" betyr lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere cykloalkyl-lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl, og R 2 befinner seg i 3-stilling og betyr ( C^_^)-alkanoyl. ;En ytterligere foretrukket undergruppe omfatter for-■bindelser med formel I hvor R 1 betyr lavere alkyl, og R 2 befinner seg i 3-stilling og betyr gruppen RR'C(OH)-. ;Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen;er (-)-3-acetyl-N-(cyklopropylmety1)morfinan and (-)-3-(1-hydroksyetyl)-N-metylmorfinan. ;Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at ;a) en forbindelse med den generelle formel; hvor R"^ betyr lavere alkyl, acyleres, eller b) en forbindelse med den generelle formel ;
hvor R 21 betyr (C„_7)-alkanoyl, arylkarbonyl eller trifluormety1-11 ;karbonyl, og R har den ovenfor angitte betydning, N-dealkyleres, eller ;c) en forbindelse med den generelle formel; ;
2.1 ;hvor R ' har den ovenfor angitte betydning, alkyleres med et alkyleringsmiddel som tilveiebringer en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, lavere cykloalky1-lavere alkyl-, cyano-lavere alkyl-, aryl-lavere alkyl- eller heteroaryl-lavere alkylgruppe, ;eller;d) den cykliske ketal-beskyttelsesgruppe i en forbindelse med den generelle formel ; 13 hvor R betyr lavere alkyl, lavere cykloalkyl-lavere alkyl, aryl-lavere alkyl eller heteroåry 1-lavere alkyl, B. betyr dimetylen eller trimetylen, og R 3 betyr (C^_^)-alkyl, aryl eller trifluormetyl, avspaltes, eller e) karbonylgruppen i en forbindelse med den generelle formel hvor R og R"<*>" har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, eller f) karbonylgruppen i en forbindelse med den ovenstående formelIc alkyleres, og g) eventuelt overføres en erholdt forbindelse med formel I til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt. Ifølge fremgangsmåtevariant a) kan man acylere en forbindelse med formel II i den aromatiske ring, og da fortrinnsvis ved omsetning med et acyleringsmiddel så som et syrehalogenid, et syreanhydrid eller en karboksylsyre og under betingelsene for en Friedel-Crafts reaksjon. Eksempler på slike acylerings-midler er forbindelser med den generelle formel
hvor R 3 betyr (C^_g)-alkyl, aryl eller trifluormetyl, og Y betyr halogen eller hydroksy. Acyleringen kan foretas med eller uten oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmidler kan f.eks. anvendes 1,2-dikloretan, nitrobenzen, nitrometan, metylenklorid, karbon-disulfid og lignende. Ved Friedel-Crafts reaksjonen kan som Lewis syrer anvendes f.eks. aluminiumtriklorid, antimonpentaklorid, jerntriklorid, bortrifluorid, tinntriklorid, antimontriklorid, aluminiumtribromid, bortriklorid, titantetraklorid, sinkklorid og lignende.
Acyleringen av et aromatisk system ifølge Friedel-Crafts foretas vanligvis enten med et syreklorid eller et anhydrid i nærvær av en Lewis syre, så som aluminiumtriklorid, bortrifluorid, tinntriklorid, sinkklorid, jerntriklorid eller lignende, eller med en karboksylsyre i nærvær av en syre, så som fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre. Lewis syre-katalysatorene anvender man vanligvis i oppløsningsmidler så som 1,2-dikloretan, karbodisulfid, metylenklorid, nitrometan, nitrobenzen eller i et overskudd av hydrokarbonet som skal acyleres. Vanligvis utføres acyleringen i et temperaturområde fra 0°C til oppløsningsmildets kokepunkt.
Reaksjonsproduktene har formlene I'a og I"a, se reaksjons-skjema I, og kan separeres ved i og for seg kjente metoder,
så som kromatografi, krystallisasjon og lignende.
De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med formel II er kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
11 21
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger,
Ifølge fremgangsmåtevariant b) kan man dealkylere en forbindelse med formel Ia. Denne omvandling kan skje ved i og for seg kjente metoder.■ Man kan her anvende ethvert vanlig dealkyleringsmiddel. Man kan f.eks. først behandle en forbindelse med formel Ia med bromcyan og derefter med en uorganisk syre, eller først med fenyl- eller etylklorformiat og derefter med et alkalimetallhydroksyd i en lavere alkohol.
Ved en foretrukket utførelsesform, se reaksjonsskjerna II, overfører man en forbindelse med formel Ia ved behandling med trikloretylklorformiat i et inert oppløsningsmiddel, så som benzen, toluen eller lignende, fortrinnsvis ved reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur, til en forbindelse med formel IV. Ved behandling av en forbindelse med formel IV med sink i en lavere alkankarboksylsyre, så som eddiksyre, propion-syre eller lignende, ved romtemperatur og atmosfæretrykk, får man en forbindelse med formel Ib.
Ifølge fremgangsmåtevariant c), se likeledes reaksjons-skjema II, kan en forbindelse med formel Ib ved behandling med et alkyleringsmiddel overføres til en forbindelse med formel Id. Eksempler på alkyleringsmidler er forbindelser med formel R 12-X,
12
hvor X er halogen og R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere cykloalkyl-lavere alkyl, cyano-lavere alkyl, aryl-lavere alkyl eller heteroaryl-lavere alkyl. Oppløsningsmidler som foretrekkes for alkyleringen, er dimetylsulfoksyd, dimetyl-' formamid og lignende. Omsetningen kan utføres i nærvær av en uorganisk alkalimetallbase, så som natrium- eller kaliumkarbonat eller -bikarbonat og i et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved tilbakeløps-temperatur.
11 12 21
hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger.
Ifølge fremgangsmåtevariant d) kan den cykliske ketal-beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis en 1,2-etylenketal-gruppe, avspaltes i en forbindelse med formel III, hvorved man får en forbindelse med formel I. Denne reaksjon kan utføres ved behandling av en forbindelse med formel III med en mineralsyre så som saltsyre, bromhydrogen, svovelsyre eller lignende.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel III kan fremstilles ved å gå ut fra forbindelser med formel Ib i henhold til reaksjonsskjerna III:
Reaksjonsskjerna III
13 213
hvor R , R , R og B har de ovenfor angitte betydninger, og R 4betyr hydrogen, (C^_g)-alkyl, lavere cykloalkyl, lavere cykloalkyl-(C1_g)-alkyl, aryl, aryl-(C^_g)-alkyl, heteroaryl eller heteroaryl-(C1_6)alkyl.
En forbindelse med formel Ib kan acyleres med et acyleringsmiddel med formelen X-CO-R 4 , hvor X betyr halogen, og R<4>har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et inert organisk opp-løsningsmiddel så som benzen, toluen eller metylenklorid, og i nærvær av en organisk base, så som pyridin, trietylamin eller lignende, ved romtemperatur eller ved oppløsningsmidlets koke-temperatur. Som acyleringsmiddel kan man f.eks. anvende cyklo-propylkarbonylklorid, cyklobutylkarbonylklorid, fenylacetyl-klorid, furylacetylklorid eller lignende.
21
Karbonylgruppen som finnes i resten R i en forbindelse med formel V, kan derefter beskyttes i form av et cyklisk ketal. Vanligvis fremstiller man ketaler fra ketoner ved at karbonyl-' forbindelsen i nærvær av en sur katalysator og under azeotrop fjernelse av det dannede reaksjonsvann med et med vann ikke blandbart medfølgende middel, omsettes med en alkandiol. Man kan her anvende enhver alkandiol så som etylenglykol, propylenglykol og lignende. Som oppløsningsmiddel kan man f.eks. anvende benzen, toluen, xylen og lignende. Som katalysator kan man anvende p-toluensulfonsyre eller lignende.
Reduksjonen av amidgruppen i en forbindelse med formel VI til det tilsvarende amin kan foretas med et alkalimetallaluminium-hydrid, så som litiumaluminiumhydrid eller lignende, idet man anvender kjente reaksjonsbetingelser. Man kan f.eks. arbeide i nærvær av et oppløsningsmiddel så som eter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, diglym eller lignende, ved romtemperatur eller ved tilbakeløpstemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant e), se det følgende reaksjons-skjema IV, kan en forbindelse med formel Ic overføres til en forbindelse med formel le ved at man anvender et reduksjonsmiddel så som litiumaluminiumhydrid, i nærvær av et oppløsningsmiddel,
så som eter, tetrahydrofuran eller lignende, eller natriumborhydrid i nærvær av et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol eller lignende, og arbeider ved romtemperatur eller ved opp-løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant f), se likeledes reaksjonsskjerna IV, kan man alkylere en forbindelse med formel Ic med et Grignard-reagens eller en organolitium-forbindelse, slik at man får en forbindelse med formel If. Særlig kan man omsette en forbindelse med formel Ic i et oppløsningsmiddel så som dietyleter eller dibutyl- eller diisopentyleter, ved romtemperatur eller ved oppløsnings-midlets tilbakeløpstemperatur, med et Grignard-reagens, så som
et alkylmagnésiumhalogenid. På den annen side kan man også omsette en forbindelse med formel Ic med en organolitium-forbindelse. F.eks. kan man omsette en forbindelse med formel Ic med metyllitium, idet man anvender de ovenfor for Grignard-reaksjonen angitte betingelser og arbeider under en nitrogenatmosfære.
hvor R" betyr lavere, alkyl, og R og R har de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelsene med den ovenstående formel I kan danne farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter både med uorganiske og med organiske syrer. De fremstilte forbindelser kan således danne farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogen, svovelsyre og fosforsyre,
og med organiske syrer så som vinsyre, oksalsyre, sitronsyre, kamfersulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre, salicylsyre, askorbinsyre, maleinsyre, ravsyre, maursyre, eddiksyre og lignende.
Morfinan-derivatene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter kan anvendes som farmasøytiske virkestoffer, særlig som analgetiske virkestoffer. Mellom-produkter som anvendes ved fremstilling av de nye forbindelser
er til dels nye, spesielt forbindelsene med formlene III, IV,
V og VI. Egnede legemidler inneholder en forbindelse med
formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav og kan anvendes for bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer, særlig ved bekjempelse eller forebyggelse av smerter.
Som nevnt ovenfor kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter anvendes som analgetiske midler. Hvis disse stoffer administreres oralt eller parenteralt, medfører de en smertestillende virkning på samme måte som kodein.
Forbindelsene med formel I og deres salter kan bringes i
de vanlige farmasøytiske doseringsformer og med de vanlige farmasøytiske hjelpestoffer som er egnet for oral eller parenteral anvendelse, f.eks. med inerte organiske eller uorganiske bære-midler så som vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talk, planteoljer, gummi arabicum, polyalkylenglykoler og lignende. De farmasøytiske preparater kan foreligge som faste former, f.eks. som tabletter, stikkpiller eller kapsler, eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De kan også inneholde farmasøytiske hjelpestoffer så som konserverings-midler, stabiliseringsmidler, fukte- eller emulgeringsmidler eller salter som forandrer det osmotiske trykk eller virker som buffer. De farmasøytiske preparater kan også inneholde andre terapeutisk aktive stoffer.
Den daglige dosering av forbindelsene med formel I varierer alt efter virkningsstyrken av den administrerte forbindelse, administreringsformen og pasientens vekt. Den daglige dosering kan ikke fastsettes ved definerte grenser, spesielt fordi den er avhengig av den farmakologiske funksjon hos forbindelsen med formel I som skal administreres. Oral administrering er representativ for en typisk metode for administrering av forbindelsene med formel I. Ved oral administrering av tabletter kan en daglig dosering på 0,01 til 0,15 mg/kg være passende.
Som nevnt" ovenfor, anvendes forbindelsene med formel I
og deres salter som smertestillende midler. De analgetiske egenskaper kan påvises ved en standard "fenylkinon-vridning"-
test (Sigmund et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)). Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen lindrer
.i betydelig grad de smerter som ble frembragt intraabdominalt
i mus på kjemisk måte. ED50er ^en dose som reduserer det samlede antall av vridninger med 50%.
De analgetiske egenskaper kan også illustreres ved "halesjag"-testen. For å bestemme haleslag-reaksjonstiden efter oral eller subkutan administrering av en forbindelse med formel I, ble den av Dewey og Harris beskrevne modifiserte versjon av haleslag-testen anvendt (S. Ehrenpreis og A. Neidle (Ed.), Methods in Narcotics Research, Marcel Dekker, Inc., New York,
1975, s. 101-108).
Grupper på 10 hannmus med en vekt på 18-22 g ble anbragt enkeltvis i luftige, sylindriske bur av rustfritt stål, idet
deres haler i hvert tilfelle stakk ut gjennom et hull i enden av buret. Burene ble festet på en glidende plattform, slik at hver mus kunne utsettes for en lampe med høy intensitet. Lys-strålene ble ved hjelp av en parabolreflektor fokusert og rettet direkte på halen. Varmeintensiteten ble regulert med en reostat slik at ubehandlede dyr reagerte i løpet av ca. 2 til 4 sekunder. Man bestemte den tid som gikk før det fant sted en reaksjon
(et plutselig slag med halen for å fjerne den fra den varme lys-stråle) . For det tilfelle at det ikke kunne iakttas noen reaksjon i løpet av 10 sekunder ("avbrytningstid") , ble forsøket avbrutt,
og en latenstid på 10 sekunder ble notert for dette forsøk.. Reaksjonstiden for hver mus ble bestemt før behandlingen og i hvert tilfelle 30, 60, 90 og 120 minutter efter behandlingen.
Hver gruppe på 10 mus ble behandlet oralt eller subkutant med et bæremiddel (normal koksaltoppløsning) eller med logaritmisk fastsatte doseringer av en prøveforbindelse. For hovedmengden av forbindelsene var fire doseringer pr. forsøks-periode tilstrekkelig til å tillate en tilfredsstillende bestemmelse av EDj-q. Leilighetsvis var fem eller seks doseringer nødvendig. I noen tilfeller ble dataene for en gitt forbindelse bestemt i to forsøksperioder, hvorpå resultatene ble kombinert for analysen. Således besto noen kontrollgrupper og noen prøve-grupper av ialt 20 mus istedenfor 10.
De beregnede doseringer (ED^Q) gjelder de anvendte salter. Injeksjonsvolumet utgjorde 0,1 ml/10 g kroppsvekt. For hver
■prøveforbindelse ble ED^^-verdiene for hver test beregnet separat. For bestemmelse av ED^Q-verdiene og deres 95% pålitelig-hetsområde ble anvendt såkalt regresjonsanalyse og Fiellers teorem. Analysen ble foretatt på grunnlag av "haleslag"-latenstiden for alle mus som var behandlet med en prøve-forbindelse. For hver test ble den gjennomsnittlige "haleslag"-latenstid for hver kontrollgruppe beregnet, og derefter ble en latensverdi Z avledet som følger: z " avbruddstid" - gjennomsnittlig latenstid for kontrollgruppen
2
hvor "avbruddstiden" var 10 sekunder. Z representerte således 50% av den maksimalt observerte reaksjonstid, ved å gå ut fra den gjennomsnittlige latenstid hos kontrollgruppen. Verdien av Z ble ved regresjonsanalysen anvendt som en interpoleringsverdi, slik at ED^0betegner den dose som forhøyer "haleslag"-reaksjonstiden med 50% av den maksimalt observerte reaksjonstid.
I den følgende tabell er angitt ED^Q-verdiene som ble funnet for aile de undersøkte forbindelser med formel I:
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Alle temperaturer er i.grader Celsius.
Eksempel 1
a) Til en under nitrogen og ved isbadtemperatur raskt omrørt blanding av 44,0 g vannfritt aluminiumklorid og 450 ml 1,2-dikloretan setter man porsjonsvis over et tidsrom på 15 minutter ialt 37,0 g (-)-N-metylmorfinan-hydroklorid, omrører i ytterligere 15 minutter ved denne temperatur, tilsetter derefter dråpevis en oppløsning av 20,12 g nydestillert acetylklorid i 15 ml 1,2-dikloretan, fjerner kjølebadet efter avsluttet tilsetning og lar blandingen oppvarmes til romtemperatur. Man oppvarmer derefter i 3 timer under tilbakeløpskjøling ved koke-temperatur, avkjøler og heller det hele i 800 ml vann. Den vandige suspensjon gjøres basisk med 10N natronlut og ekstraheres to ganger med 1 liter kloroform hver gang. De samlede uttrekk vaskes med 1 liter vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Man får 26,9 g (71%) av en råblanding, bestående av (-)-3-acetyl-N-metylmorfinan og (-)-2-acety1-N-metyl-morfinan. b) Man blander en varm oppløsning av 63,4 g av en blanding av
(-)-3- og (-)-2-acetyl-N-metylmorfinan og 238 ml etanol med
en varm oppløsning av 34,0 g d-vinsyre i 238 ml etanol, kim-poder den klare oppløsning med noen få krystaller av (-)-3-acetyl-N-metyl-morfinan-d-tartrat og lar krystallisasjon finne sted ved romtemperatur i 24 timer. De oppnådde krystaller-blir derefter frafiltrert, vasket med etanol og omkrystallisert fra 600 ml varm etanol (i løpet av 24 timer ved romtemperatur). Man får 34,6 g (36%) rent (-)-3-acetyl-N-metylmorfinan-d-tartrat med smeltepunkt 179-181°; M^ 5 = -6,10° (c = 1,17 i metanol).
c) Man suspenderer 4,30 g (-)-3-acetyl-N-metylmorfinan-d-tartrat i 20 ml vann, gjør blandingen basisk med konsentrert
ammoniakk og ekstraherer den to ganger med 40 ml eter hver gang. Man vasker eteruttrekkene med vann og tørrer dem over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet får man 2,8 g (-)-3-acetyl-N-metylmorfinan. For analyse ble en prøve av dette stoff destillert: kokepunkt = 175-185° (0,2 mm),
[a]p<5>= -47,14° (c = 1,17 i metanol).
Perkloratsaltet av (-)-3-acetyl-N-metylmorfinan ble fremstilt med 70%ig perklorsyre i etanol; smeltepunkt - 226-228°, [a]^<5>= -20,64° (c = 1,01 i metanol).
Eksempel 2
a) Filtratene oppnådd ved fraskillelse av (-)-3-acetyl-N-metyl-morf inan-d-tartrat i eksempel lb) inndampes til 400 ml og oppvarmes derefter på dampbad inntil man får en klar oppløsning. Oppløsningen kimpodes med noen få krystaller av (-)-2-acetyl-N-metylmorf inan-d-tartrat og får stå i 7 dager ved romtemperatur for å krystallisere. Krystallene frafiltreres, vaskes med etanol og omkrystalliseres fra ialt 450 ml varm etanol (i løpet av 7 dager ved romtemperatur). Krystallene frafiltreres, vaskes med etanol og tørres, hvorved man får 18,0 g (19%) rått
(-)-2-acetyl-N-metylmorfinan-d-tartrat med smeltepunkt 168-170°. En tredje og siste omkrystallisasjon fra ialt 300 ml etanol
i løpet av 21 dager ved romtemperatur gir 16,3 g (17%) rent (-)-2-acetyl-N-metylmorfinan-d-tartrat med smeltepunkt 188-190°;
[a]p<5>= -4,90° (c = 1,01 i metanol).
b) Man suspenderer 0,25 g (-)-2-acetyl-N-metylmorfinan-d-tartrat i vann og gjør blandingen basisk med konsentrert
ammoniakk. Man ekstraherer den oppnådde suspensjon med eter, vasker de samlede uttrekk med vann og tørrer disse over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet får man fått (-)-2-acetyl-N-metyl-morfinan. For analyse destilleres dette stoff: kokepunkt = 175-180° (0,1 mm), [a]^<5>= -55,67°
(c = 1,04 i metanol).
Eksempel 3
a) Til en blanding av 2,7 g (-)-3-acetyl-N-metylmorfinan,
50 ml benzen og 20 mg kaliumkarbonat settes dråpevis 2,11 g
■ 2,2,2-trikloretylklorformiat i 10 ml benzen. Man omrører reaksjonsblandingen i 48 timer ved tilbakeløpstemperatur, av-kjøler og fortynner med 100 ml eter. Man ekstraherer to ganger med 30 ml IN saltsyre hver gang og tørrer den organiske fase over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet får man 2,8 g (66%) rå (-)-3-acetylmorfinan-17-karboksyIsyre-(trikloretyl)-ester. For analyse destilleres en prøve av dette stoff: kokepunkt = 230-240° (0,1 mm), [a]^<5>= -127,21
(c = 1,11 i metanol).
b) Til en oppløsning av 2,4 g (-)-3-acetyl-morfinan-17-karboksylsyre-(trikloretyl)ester i 40 ml 90%ig eddiksyre
setter man porsjonsvis 2,5 g sinkstøv, omrører den oppnådde blanding i 16 timer ved romtemperatur og filtrerer. Filtratet inndampes i vakuum, hvorpå residuet fordeles mellom 40 ml eter og fortynnet ammoniakk. Man ekstraherer den eteriske oppløsning med 60 ml 4N saltsyre, gjør den sure oppløsning basisk med konsentrert ammoniakk og ekstraherer to ganger med 30 ml eter hver gang. Eteruttrekkene tørres over magnesiumsulfat og inndampes, hvorved man får 1,0 g (71%) rå (-)-3-acetylmorfinan. For analyse destilleres en prøve av dette stoff; kokepunkt = 165-175° (0,1 mm), [a]'^<5>= -24 , 77° (c - 1,06 i metanol).
Eksempel 4
Til en blanding av 0,8 g (-)-3-acetylmorfinan, 0,6 g natrium-bikarbonat og 10 ml dimetylformamid setter man 0,3 g cyklopropyl-metylklorid, oppvarmer i 18 timer til kokning under tilbakeløps-kjøling, avkjøler til romtemperatur og filtrerer. Filtratet inndampes under redusert trykk, hvorpå man opptar residuet i 60 ml eter, vasker den eteriske oppløsning med vann, tørrer over magnesiumsulfat og inndamper. Man får 0,8 g (83%) rå (-)-3-acetyl-N-(cyklopropylmetyl)morfinan. For analyse destilleres en prøve av dette stoff: kokepunkt = 185-195° (0,1 mm),
[a]^<5>-83,21° (c = 1,02 i metanol).
Ved behandling av 0,69 g av den ovenstående base med vannfritt hydrogenklorid i etylacetat får man efter omkrystallisering fra aceton/eter 0,7 g (91%) (-)-3-acetyl-N-(cyklo-propylmetyl ) mor f inan-hydroklorid med smeltepunkt 263-265°;
[a]^<5>= -57,25° (c = 0,98 i metanol).
Eksempel 5
Til en blanding av 1,7 g (-)-3-acetyl-morfinan, 1,5 g kaliumkarbonat og 40 ml dimetylformamid setter man 1,2 g cyklobutyl-metylklorid, oppvarmer i 16 timer til 100-110°, avkjøler til romtemperatur og filtrerer. Man inndamper filtratet under redusert trykk, opptar residuet i 120 ml eter, vasker den eteriske opp-løsning to ganger med 20 ml vann hver gang, tørrer den over magnesiumsulfat og inndamper. Man får 1,6 g (76%) rå
(-)-3-acetyl-N-(cyklobutylmetyl)morfinan. For analyse destilleres en prøve av denne forbindelse: kokepunkt = 200-210° (0,05 mm)., [a]^<5>= -80,64° (c = 1,03 i metanol). Ved behandling av 1,3 g av den rå base med vannfritt hydrogenklorid i etylacetat får man det rå hydroklorid, hvorpå man efter krystallisasjon fra etanol/eter oppnår 0,186 g (13%) (-)-3-acetyl-N-(cyklobutylmetyl)morfinan-hydroklorid med smeltepunkt 220-222°; [a]^<5>-54,43° (c = 0,81 i metanol).
Eksempel 6
Man oppvarmer en blanding av 1,5 g (-)-3-acetylmorfinan,
1,3 g (2-brometyl)benzen og 1,1 g.vannfritt kaliumkarbonat i 40 ml dimetylformamid i 16 timer under nitrogen ved 110°, avkjøler, filtrerer reaksjonsblandingen og inndamper filtratet under redusert trykk. Residuet opptar man i eter, vasker med vann og tørrer over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av opp-løsningsmidlet får man 1,8 g (85%) rå (-)-3-acetyl-N-(2-fenetyl)morfinan. For analyse destilleres en prøve av dette stoff: kokepunkt 210-220° (0,05 mm), [a]^<5>= -100,72°
(c = 1,08 i metanol).
Man oppløser 1,7 g av den ovenstående base i 3 ml varm etanol og blander denne oppløsning med en varm oppløsning av 0,72 g d-vinsyre i 4 ml etanol. Man lar krystallisasjon finne sted i 2 timer ved romtemperatur og frafiltrerer krystallene.
Man får 2,2 g (92%) (-)-3-acetyl-N-(2-fenetyl)morfinan-d-tartrat-hemihydrat med smeltepunkt 100-102° (spaltning); [a]^<5>= -45,69°
(c - 1,08 i metanol).
Eksempel 7
Til en blanding av 1,5 g (-)-3-acetylmorfinan, 2,3 g trietylamin og 35 ml tørr etanol setter man 0,35 g akrylnitril, oppvarmer blandingen i 16 timer til kokning under tilbakeløps-kjøling og fjerner oppløsningsmidlet såvel som overskudd av reagens under redusert trykk. Man får 1,7 g (94%) rå
(-)-3-acetyl-N-(2-cyanoetyl)morfinan. For analyse destilleres
en prøve av denne forbindelse: kokepunkt = 220-230° (0,05 mm), [a]D = -65,5° (c =1,03 i metanol).
Ved behandling av 1,6 g av den ovenstående base med vannfritt hydrogenklorid i etylacetat får man det rå hydroklorid,
av hvilket man ved omkrystallisering fra etanol/eter oppnår 1,6 g (94%) (-)-3-acetyl-N-(2-cyanoetyl)morfinan-hydroklorid med smeltepunkt 245-247° (spaltning); [a]^<5>= -54,93°
(c = O,94 i metanol).
Eksempel 8
a) Til en blanding av 1,5 g (-)-3-acetylmorfinan, 1,7 g trietylamin og 15 ml metylenklorid ved isbad-temperatur og over et tids rom på 1 time tilsetter man en oppløsning av 1,3 g 2-furylacetylklorid i 10 ml metylenklorid, oppvarmer i 4 timer til kokning under tilbakeløpskjøling,• avkjøler til romtemperatur og fjerner oppløsningsmidlet under redusert trykk. Man opptar residuet i 100 ml eter, vasker suksessivt to ganger med 15 ml IN saltsyre og vann hver gang, tørrer over magnesiumsulfat og fjerner oppløsningsmidlet. Man får 1,9 g (90%) rå (-)-3-acetyl-N- [(2-furylmet'yl) karbonyl] morf inan . For analyse destilleres
en prøve av dette stoff: kokepunkt = 235-245° (0,05 mm),
[a]^<5>= -160,43° (c = 0,94 i metanol).
b) Man oppvarmer en blanding av 1,2 g (-)-3-acetyl-N-[(2-furylmetyl)karbonyl]morfinan, 0,5 g etylenglykol og. 20 ml
benzen som inneholder en katalytisk mengde p-toluen-sulfonsyre,
i 20 timer til kokning under tilbakeløpskjøling, idet det dannede reaksjonsvann fjernes ved hjelp av et Dean-Stark-apparat. Efter avkjøling vaskes oppløsningen suksessivt med 20 ml
IN nåtronlut og to ganger med 20 ml vann hver gang, tørres over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Man får 1,1 g (84%) av det tilsvarende ketal, som uten ytterligere rensning anvendes i neste trinn. Til en suspensjon av 55 mg litiumaluminiumhydrid i 8 ml tetrahydrofuran setter man dråpevis 0,5 g av det ovennevnte ketal i 6 ml tetrahydrofuran, oppvarmer natten over til kokning under tilbakeløpskjøling, avkjøler til romtemperatur og tilsetter dråpevis 5 ml eddiksyre og derefter 2 ml vann. Man fraskiller den organiske fase, fjerner oppløsningsmidlet under redusert trykk og fordeler residuet mellom 25 ml IN saltsyre og 25 ml eter. Den sure oppløsning gjøres basisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres to ganger med 25 ml eter hver gang. De samlede eteruttrekk vaskes to ganger med 20 ml vann hver gang, tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Man får 0,21 g (49%) rå (-)-3-acetyl-N-[2- (2-furyl)-etyl]morfinan. Denne forbindelse kromatograferer man på 50 g silikagel, idet man eluerer med 6%ig metanol i metylenklorid,
og oppnår 0,16 g (37%) ren (-)-3-acetyl-N-[2-(2-furyl)etyl]-morfinan med kokepunkt 185-190° (0,06 mm); [a]^<5>= -97,91°
(c = 0,91 i metanol).
Ved behandling av 0,16 g av den ovennevnte base med vannfritt hydrogenklorid i etylacetat får man det rå hydroklorid, fra hvilket man efter omkrystallisering fra acetonitril/eter oppnår rent (-)-3-acetyl-N- [2-(2-furyl)etyl]morfinan-hydroklorid med smeltepunkt 205-207°; [a]^<5>= -67,45° (c = 0,85 i metanol).
Eksempel 9
Til en oppløsning av 3,0 g (-)-3-acetyl-N-metylmorfinan i
50 ml metanol setter man porsjonsvis under omrøring ialt 3,0 g natriumborhydrid, omrører blandingen i 16 timer ved rom-
temperatur, fjerner oppløsningsmidlet under redusert trykk og fordeler residuet mellom 50 ml vann og 100 ml eter. Man vasker eteroppløsningen med vann, tørrer den over magnesiumsulfat og fjerner oppløsningsmidlet, hvorved man oppnår 2,8 g (93%) rå
.(-)-3-(1-hydroksyetyl)-N-metylmorfinan som epimerblanding.
For analyse destilleres en prøve av denne forbindelse:
kokepunkt = 170-180° (0,05 mm), [a]^<5>= -41,06° (c = 1,07 i metanol).
Ved behandling av 2,8 g av den rå base med vannfritt hydrogenklorid i etylacetat får man det rå hydroklorid, fra hvilket man ved krystallisering fra etanol/eter oppnår 2,5 g
(79%) rent (-)-3-(1-hydroksyetyl)-N-metylmorfinan-hydroklorid
med smeltepunkt 219-221°, [a]^<5>= -30,0° (c = 1,04 i metanol).
Eksempel 10
Til en under nitrogen omrørt oppløsning av 2,0 g (-)-3-acetyl-N-metylmorfinan i 100 ml eter under avkjøling i et isbad og under et tidsrom på 20 minutter setter man dråpevis ialt 17,0 ml metyllitium (1,3M i eter). Man lar det hele oppvarmes til romtemperatur, omrører i ytterligere 20 minutter ved denne temperatur, heller blandingen i isvann og fraskiller den eteriske fase. Den vandige oppløsning ekstraheres ytterligere to ganger med 50 ml eter hver gang, hvorefter man vasker de samlede eteriske uttrekk med vann, tørrer over magnesiumsulfat og inndamper. Man får 1,7 g (81%) (-)-3-(2-hydroksy-2-propyl)-N-metylmorfinan. Til analyse destilleres en prøve av dette stoff: kokepunkt = 175-180° (6,05 mm), [a]^<5>= -38,6° (c = 1,09 i metanol).
Ved behandling av 1,7 g av den rå base med vannfritt hydrogenklorid i etylacetat får man det rå hydroklorid, fra hvilket man ved omkrystallisering fra aceton oppnår 1,9 g (99%)
rent (-)-3-(2-hydroksy-2-propyl)-N-metylmorfinan-hydroklorid med smeltepunkt 206-208°; [ a]^ 5 -21,95° (c = 0,97 i metanol).
Eksempel 11
Til en under nitrogen og ved isbad-temperatur kraftig
omrørt blanding av 14,2 g vannfritt aluminiumklorid og 140 ml 1,2-dikloretan setter man over et tidsrom på 10 minutter porsjonsvis ialt 12,0 g (-)-N-metylmorfinan-hydroklorid. Man omrører i ytterligere 15 minutter ved denne temperatur, tilsetter dråpevis 7,6 g propionylklorid i 5 ml 1,2-dikloretan, fjerner kjølebadet efter avsluttet tilsetning og lar reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. Man oppvarmer derefter i 3 timer til kokning under tilbakeløpskjøling, avkjøler og heller blandingen i 500 ml isvann. Den vandige suspensjon gjøres basisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres to ganger med 250 ml metylenklorid hver gang. De samlede uttrekk vaskes med 300 ml vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Man får 11,8 g (92%) av en rå blanding av (-)-3-propionyl-N-mety1-morfinan og (-)-2-propiony1-N-mety1-morfinan.
11,8 g av den ovennevnte rå blanding gir efter behandling med vannfritt hydrogenklorid i aceton det rå hydroklorid. Man oppløser den rå blanding i 40 ml varm etanol og lar krystallisasjon finne sted natten over ved romtemperatur. Man oppnår 4,7 g (36%) (-)-3-propionyl-N-metylmorfinan-hydroklorid med smeltepunkt 278-280°, .[a]^° = -29,51° (c = 1,13 i metanol).
For analyse fremstiller man den frie base av det. ovennevnte hydroklorid, idet man som base anvender ammoniakk og ekstraherer med metylenklorid. Det oppnådde .(-)-3-propionyl-N-mety lmorf inan destilleres: kokepunkt = 185-190° (0,025 mm), [a]^<5>= -47,60°
(c = 1,05 i metanol).
Eksempel 12
a) Til en under nitrogen hurtig omrørt blanding av 5,8 g vannfritt aluminiumklorid og 65 ml 1,2-dikloretan tørret over
aluminiumoksyd av aktivitetstrinn I settes ved isbadtemperatur porsjonsvis ialt 6,2 g,(-)-N-metylmorfinan-hydroklorid. Man omrører reaksjonsblandingen i ytterligere 15 minutter og tilsetter over et tidsrom på 40 minutter dråpevis en oppløsning av 6,3 g destillert benzoylklorid i 10 ml 1,2-dikloretan. Efter avsluttet tilsetning fjerner man kjølebadet og lar blandingen oppvarmes til romtemperatur under omrøring. Man omrører i ytterligere
16,5 timer til kokning under tilbakeløpskjøling, avkjøler og heller det hele i 100 ml isvann. Man vasker den vandige blanding med 100 ml eter, gjør den basisk med 50 ml ION natronlut og ekstraherer tre ganger med 100 ml metylenklorid hver gang. De samlede metylenkloriduttrekk vaskes med 100 ml vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Man får 6,7 g (87%) av en rå blanding av (-)-3-benzoyl-N-metylmorfinan og (-)-2-benzoyl-N-metylmorfinan.
b) Man blander en varm oppløsning av 6,7 g av den ovennevnte rå blanding i 75 ml etanol med en varm oppløsning av 2,95 g
d-vinsyre 'i 25 ml etanol, lar krystallisasjon finne sted i 6 dager ved romtemperatur og frafiltrerer de oppnådde krystaller. 'Det krystallinske materiale vaskes med etanol og omkrystalliseres fra 50 ml metanol i 6 dager ved romtemperatur, hvorved man oppnår 2,5 g (26%) rent (-)-3-benzoyl-N-metylmorfinan-d-tartrat med smeltepunkt 203-204°; [a]^<5>= -33,36° (c = 9,92 i metanol).
Man suspenderer 0,5 g av ovennevnte salt i vann, gjør blandingen basisk med 5%ig natronlut og ekstraherer den erholdte suspensjon med metylenklorid. De samlede uttrekk vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av opp-løsningsmidlet får man (-)-3-benzoyl-N-metylmorfinan, som destilleres: kokepunkt 220-230° (0,025 mm), [a]^<5>= -77,07°
(c =0,91 i metanol). En prøve av dette stoff krystalliseres også fra eter: sm.p. 103-104°.
Eksempel 13
Til en blanding av 1,8 g (-)-3-acetylmorfinan, 0,6 g natrium-bikarbonat og 25 ml dimetylformamid setter man 1,0 g 3,3-dimetyl-allylbromid, oppvarmer i 16 timer til 50°C, avkjøler blandingen til romtemperatur og filtrerer. Man inndamper filtratet under redusert trykk og fordeler residuet mellom 50 ml metylenklorid og 30 ml vann. Metylenkloridoppløsningen vaskes med vann,
tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Man får. 2,1 g (93%)
rå (-)-3-acetyl-N-(3-metyl-2-butenyl)-morfinan. For analyse destilleres en prøve av denne forbindelse: kokepunkt 185-190°
(0,05 mm), [a] = -76,53° (c = 0,98 i metanol).
Man blander en varm oppløsning av 2,1 g av ovennevnte
base i 7 ml aceton med en varm oppløsning av 0,92 g d-vinsyre i aceton og lar blandingen krystallisere ved romtemperatur. Fra
det rå tartrat får man efter krystallisering fra isopropanol 1,7 g (55%) (-)-3-acetyl-N-(3-metyl-2-butenyl)morfinan-d-tartrat monohydrat med kokepunkt 105-110° (spaltning), [a]p5 = -38,49°
(c = 0,98 i metanol).
Eksempel A
Fremstilling av tabletter:
Man blander virkestoffet, laktosen, den forhåndsgelatinerte stivelse, kornstivelsen og den modifiserte stivelse i en egnet blander, granulerer med vann, tørrer natten over i en ovn, maler i en egnet mølle, blander med magnesiumstearat og presser til tabletter på en egnet presse.
Eksempel B
Fremstilling av tabletter:
Man blander virkestoffet, den vannfrie- laktose, "Avicel", den modifiserte stivelse og kornstivelsen i en egnet blander i 10-15 minutter, tilsetter magnesiumstearatet som en forhånds-blanding, blander i 4 minutter og presser til tabletter på en egnet presse.
Eksempel C
Fremstilling av kapsler:
Fremstilling av kapsler:
Man blander virkestoffet, laktosen og kornstivelsen i en egnet blander, maler i en egnet mølle, blander med magnesiumstearat og talk og fyller blandingen i kapsler på en kapsel-fyllemaskin.
Eksempel E
Fremstilling av tabletter (våtgranulering):
Man blander virkestoffet, laktosen, den modifiserte stivelse og den forhåndsgelatinerte stivelse i en egnet blander, granulerer med tilstrekkelig destillert vann for å oppnå en egnet konsistens, maler, tørrer i en egnet ovn, maler og blander med magnesiumstearat i 3 minutter og presser til tabletter av passende størrelse på en egnet presse.
Eksempel F
Fremstilling av tabletter (våtgranulering):
Man blander virkestoffet, laktosen, den modifiserte stivelse og den forhåndsgelatinerte stivelse i en egnet blander, granulerer med tilstrekkelig destillert vann for å oppnå en egnet konsistens, maler, tørrer i en egnet ovn, maler, blander med magnesiumstearat i 3 minutter og presser til tabletter av passende størrelse på en egnet presse.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av morfinanderivater med den generelle formel
hvor
R1 betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere cykloalkyl-lavere alkyl, cyano-lavere alkyl, aryl-lavere alkyl eller heteroaryl-lavere alkyl og
2
R betyr (C2 _^ )-alkanoyl, arylkarbonyl, trifluormetylkarbonyl eller gruppen RR'C(OH)-, hvor R betyr (C^g)-alkyl og R' betyr hydrogen eller lavere alkyl,
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel
hvor R"^ betyr lavere alkyl, acyleres, eller
b) en forbindelse med den generelle formel
hvor R 21 betyr (C„_7)-alkanoy1, arylkarbonyl eller trifluormetylkarbonyl, og R 11 har den ovenfor angitte betydning, N-dealkyleres, ellerc) en forbindelse med den generelle formel
21
hvor R har den ovenfor angitte betydning, alkyleres med et alkyleriirgsmiddel som tilveiebringer en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, lavere cykloalkyl-lavere alkyl-, cyano-lavere alkyl-, aryl-lavere alkyl- eller heteroaryl-lavere alkylgruppe,
eller
d) den cykliske ketal-beskyttelsesgruppe i en forbindelse
med den generelle formel
hvor R <13> betyr lavere alkyl, lavere cykloalkyl-lavere alkyl, aryl-lavere alkyl eller heteroaryl-lavere alkyl, B betyr dimetylen eller trimetylen, og R 3 betyr (C^ _g)-alkyl, aryl eller trifluormety1, avspaltes, eller
e) karbonylgruppen i en forbindelse med den generelle
formel
hvor R og R"*" har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, eller
f) karbonylgruppen i en forbindelse med den ovenstående formel Ic alkyleres, og
g) eventuelt overføres en erholdt forbindelse med formel I til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte, ifølge krav 1, karakterisert
2
ved at R befinner seg i 3-stillxng.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert
2 1
ved' at R betyr (C2 __,)-alkanoyl, og R betyr lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere cykloalkyl-lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl.
4.. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert v og e Rd 1 er at hyR d2rboegetyn r eglrleupr peln aveRrRe 'Ca(OlkHy)-l, , hovg or R1 R beer tyr (Cl-La_v6e)r-e alkaylkly,l.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-acetyl-N-(cyklopropylmetyl)-morfinan.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e d at man fremstiller (-)-3-(1-hydroksyetyl)-N-metylmorfinan.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-acetyl-N-metylmorfinan.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-propionyl-N-metylmorfinan.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-acetyl-N-(2-fenetyl)morfinan.
1G. Forbindelser med den generelle formel
hvor R 21 betyr (C2 _7 )-alkanoyl, arylkarbonyl eller trifluormetyl
karbonyl, og R betyr gruppen -OCt^ CCl^ , hydrogen, (C^ _g)-alkyl, lavere cykloalkyl, lavere cykloalkyl-(C^ _g)-alkyl, aryl, aryl-(C1 _6 )-alkyl, heteroaryl eller heteroaryl-(C^_^)-alkyl.li. Forbindelser med den generelle formel
hvor B betyr dimetylen eller trimetylen, R"^ betyr (C^ _^ )-alkyl, aryl eller trifluormety1, R^ betyr lavere alkyl, lavere cykloalkyl-lavere alkyl, aryl-lavere alkyl, heteroaryl-lavere alkyl eller gruppen -CO-R 4 , og R 4betyr hydrogen, (C^ _g)-alkyl, lavere cykloalkyl, lavere cykloalkyl-(C^^ .)-alkyl, aryl, aryl-(C1_(-)-alkyl, heteroaryl eller heteroaryl-(C^_^ )-alkyl. '
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/319,482 US4374139A (en) | 1981-11-09 | 1981-11-09 | Levorotatory N-substituted acylmorphinans useful as analgesic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823707L true NO823707L (no) | 1983-05-10 |
Family
ID=23242421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823707A NO823707L (no) | 1981-11-09 | 1982-11-08 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4374139A (no) |
| EP (1) | EP0079556A3 (no) |
| JP (1) | JPS5888364A (no) |
| KR (1) | KR840002357A (no) |
| AU (1) | AU9027682A (no) |
| CA (1) | CA1195324A (no) |
| DK (1) | DK491582A (no) |
| ES (2) | ES517222A0 (no) |
| FI (1) | FI823824A7 (no) |
| GR (1) | GR78317B (no) |
| HU (1) | HU187425B (no) |
| IL (1) | IL67180A0 (no) |
| MC (1) | MC1490A1 (no) |
| NO (1) | NO823707L (no) |
| NZ (1) | NZ202404A (no) |
| PH (1) | PH18458A (no) |
| PT (1) | PT75815B (no) |
| ZA (1) | ZA827905B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4423221A (en) * | 1982-06-10 | 1983-12-27 | Sisa Pharmaceutical Laboratories, Inc. | 7-Carboethoxy-morphinan-6-one compounds |
| US4454141A (en) * | 1982-09-23 | 1984-06-12 | Sisa Pharmaceutical Laboratories, Inc. | Trans-B/C-7-(1-hydroxypentyl)-3-methoxy-17 methyl-6,7-didehydromorphinans, and methods of relieving pain with them |
| EP0184041A1 (en) * | 1984-11-13 | 1986-06-11 | Miles Inc. | 6-Methylene morphinan purification technique |
| US4929622A (en) * | 1987-09-24 | 1990-05-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 2,6-Methanopyrrolo-3-benzazocines |
| DE4304450A1 (de) * | 1993-02-13 | 1994-08-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | System zur Zubereitung von Flüssigkeiten |
| ATE292625T1 (de) * | 2000-10-31 | 2005-04-15 | Rensselaer Polytech Inst | 8-substituierte 2,6-methano-3-benzazocine und 3- substituierte morphinane als opioidrezeptorbindende agenzien |
| EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
| US20040204862A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-14 | Wainer Irving W. | Computer-based model for identification and characterization for non-competitive inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors and related ligand-gated ion channel receptors |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| CN101594878A (zh) | 2006-09-18 | 2009-12-02 | 雷普特药品公司 | 通过给予受体相关蛋白（rap）-缀合物对肝病症的治疗 |
| PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| PT2506712T (pt) | 2009-12-04 | 2019-05-31 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Derivados de morfinano para o tratamento da overdose por fármaco |
| ES2582306T3 (es) | 2010-03-22 | 2016-09-12 | Rensselaer Polytechnic Institute | Derivados de morfinano que contienen un grupo carboxamida como ligandos de receptores opioides |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| ES2638329T3 (es) | 2011-06-29 | 2017-10-19 | Alkermes, Inc. | Compuestos opioides de acción periférica |
| US9211293B2 (en) | 2011-12-15 | 2015-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Opioid agonist antagonist combinations |
| WO2014190271A2 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Alkermes Pharma Ireland Limted | Methods for treating depressive symptoms |
| ES2770978T3 (es) | 2013-05-24 | 2020-07-06 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Análogos de morfanos y morfinanos y métodos de uso |
| US10745402B2 (en) | 2017-01-02 | 2020-08-18 | Purdue Pharma L.P. | Morphinan derivatives and use thereof |
| EP4243768A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Immediate release multilayer tablet |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3723437A (en) * | 1970-09-15 | 1973-03-27 | American Home Prod | 4,10-(methaniminomethano phenanthrene derivatives |
| ZA73988B (en) * | 1972-03-10 | 1973-10-31 | Hoffmann La Roche | Morphinan derivatives |
| US3914233A (en) * | 1972-10-20 | 1975-10-21 | Hoffmann La Roche | 4-Hydroxy-N-substituted morphinan derivatives |
-
1981
- 1981-11-09 US US06/319,482 patent/US4374139A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-29 GR GR69729A patent/GR78317B/el unknown
-
1982
- 1982-10-28 ZA ZA827905A patent/ZA827905B/xx unknown
- 1982-11-05 IL IL67180A patent/IL67180A0/xx unknown
- 1982-11-05 NZ NZ202404A patent/NZ202404A/en unknown
- 1982-11-05 DK DK491582A patent/DK491582A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-08 CA CA000415102A patent/CA1195324A/en not_active Expired
- 1982-11-08 EP EP82110285A patent/EP0079556A3/de not_active Ceased
- 1982-11-08 FI FI823824A patent/FI823824A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-11-08 NO NO823707A patent/NO823707L/no unknown
- 1982-11-08 ES ES517222A patent/ES517222A0/es active Granted
- 1982-11-08 HU HU823578A patent/HU187425B/hu unknown
- 1982-11-08 MC MC821609A patent/MC1490A1/fr unknown
- 1982-11-08 PH PH28105A patent/PH18458A/en unknown
- 1982-11-08 PT PT75815A patent/PT75815B/pt unknown
- 1982-11-08 JP JP57194799A patent/JPS5888364A/ja active Pending
- 1982-11-09 AU AU90276/82A patent/AU9027682A/en not_active Abandoned
- 1982-11-09 KR KR1019820005066A patent/KR840002357A/ko not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-01 ES ES529349A patent/ES529349A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1195324A (en) | 1985-10-15 |
| GR78317B (no) | 1984-09-26 |
| IL67180A0 (en) | 1983-03-31 |
| ES8500948A1 (es) | 1984-12-01 |
| MC1490A1 (fr) | 1983-09-12 |
| ES8506635A1 (es) | 1985-08-01 |
| FI823824A0 (fi) | 1982-11-08 |
| AU9027682A (en) | 1983-05-19 |
| EP0079556A3 (de) | 1983-08-24 |
| FI823824L (fi) | 1983-05-10 |
| KR840002357A (ko) | 1984-06-25 |
| ES517222A0 (es) | 1984-12-01 |
| FI823824A7 (fi) | 1983-05-10 |
| DK491582A (da) | 1983-05-10 |
| US4374139A (en) | 1983-02-15 |
| ES529349A0 (es) | 1985-08-01 |
| PT75815A (en) | 1982-12-01 |
| PH18458A (en) | 1985-07-18 |
| PT75815B (en) | 1986-01-21 |
| NZ202404A (en) | 1985-11-08 |
| ZA827905B (en) | 1983-08-31 |
| EP0079556A2 (de) | 1983-05-25 |
| HU187425B (en) | 1986-01-28 |
| JPS5888364A (ja) | 1983-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO823707L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater. | |
| KR100297057B1 (ko) | 이미다조피리딘및이를위장질환의치료에사용하는방법 | |
| KR910007882B1 (ko) | 1-벤질-아미노알킬-피롤리디논의 제조방법 | |
| EP0445974A2 (en) | Spirocyclic antipsychotic agents | |
| KR101132208B1 (ko) | 트리사이클릭 δ-오피오이드 조절자 | |
| GB1581500A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| NO161619B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 5,11-dihydro-6-dibenz(b,e)-azepin-6-on-derivater. | |
| EP0028717A1 (en) | 6,7-Benzomorphan derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing said derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| DE2254298A1 (de) | Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| AU688186B2 (en) | (Thiophen-2-YL)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides | |
| KR900004148B1 (ko) | 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체 | |
| HU220874B1 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, process for producing them, the use thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2002224086B1 (en) | Indole derivatives and use thereof in medicines | |
| EP0491549B1 (en) | Novel 15-nitro-2beta, 3beta-dihydro- and 15-nitro-2beta,3beta,6,7-tetrahydrotabersonine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPH0739415B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| EP0035819A1 (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for the preparation of these compounds | |
| JPH10505332A (ja) | アシルイミダゾピリジン | |
| US4764517A (en) | 8α-(N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyl ergoline useful as a prolactin secretion inhibitor, anti-parkinson, anti-depressant agent | |
| US3047571A (en) | Derivatives of oxopiperidinyl phenthiazines | |
| JP2003513006A (ja) | 三環性鎮痛薬 | |
| CA2787063A1 (en) | Nicotinic acetylcholine receptor modulators | |
| FI68225B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteinise rigshormon | |
| KR910004449B1 (ko) | 인돌 화합물, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 | |
| HU177640B (en) | Process for preparing new laevorotatory derivatives of 3-phenoxy-morphinene |