HU187425B - Process for producing morphinane derivatives - Google Patents

Process for producing morphinane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187425B
HU187425B HU823578A HU357882A HU187425B HU 187425 B HU187425 B HU 187425B HU 823578 A HU823578 A HU 823578A HU 357882 A HU357882 A HU 357882A HU 187425 B HU187425 B HU 187425B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
preparation
starting materials
compound
Prior art date
Application number
HU823578A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernest Mohacsi
Original Assignee
F.Hoffmann-La Roche Et Co Ag,Ch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann-La Roche Et Co Ag,Ch filed Critical F.Hoffmann-La Roche Et Co Ag,Ch
Publication of HU187425B publication Critical patent/HU187425B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új morfinán-származékok [mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, (3-6 szénatomosjcikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil-, ciano-(l-4 szénatomos)alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy furil(1-4 szénatomos)alkil-csoport és
R2 jelentése 2-5 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport vagy RR’C(OH)— általános képletű csoport, amelyben
R 1-2 szénatomos alkílcsoportot és
R’ hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot képvisel] és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására.
A 2 31 1 881 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban az (I) általános képletnek megfelelő, azonban R2 helyén acil- vagy hidroximetil-csoport helyett hidroxi-, alkoxi- vagy aciloxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kerültek ismertetésre.
A leírásban használt 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, telített szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutilcsoport stb., előnyösen metilcsoport). A 3-7 szénatomos alkenilcsoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, egy olefines kettőskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (pl. vinil-, allil-, 1-propenil-, 3-metil-2-butenil-, 2-metil-2-propenil-csoport stb.). Előnyös képviselői az allil-, 3-metil-2-butenilés 2-metil-2-propenil-csoportok.
A „3-6 szénatomos cikloalkilcsoport” kifejezésen telített, gyűrűs szénhidrogén-csoportok értendők (pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexilcsoport stb.). A „2-5 szénatomos alkanoilcsoport” kifejezés
2-5 szénatomos alifás karbonsavakból leszármaztatható maradékokra vonatkozik (előnyösen acetilcsoport stb.).
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját képezik az R1 helyén 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, (3-6 szénatomos)cikloalkil-(l—4 szénatomos)alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoportot és R2 helyén a 3-helyzetben levő 2-5 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó származékok.
Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik az R1 helyén 1-4 szénatomos alkílcsoportot és R2 helyén a 3-helyzetben levő RR’C(OH)— általános képletű csoportot tartalmazó származékok.
Az (I) általános képletű vegyületek igen előnyös képviselője a (-)-3-acetil-N-(ciklopropil-metil)morfinán és a (— )-3-( l-hidroxi-etil)-N-metil-morfinán.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet acilezünk (mely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport); vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületből [mely képletben R13 jelentése 1-4 szénatomos alkil, (3-6 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy furil-(l-4 szén7 atomos)alkil-csoport; B jelentése dimetilén- vagy trimetiléncsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy feniiesoport] a ciklikus ketál-védőcsoportot lehasítjuk;
majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R21 jelentése
2-5 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport és R11 jelentése a fent megadott) N-dezalkilezünk; vagy valamely (lb) általános képletű vegyületet (mely képletben R21 jelentése a fent megadott) 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, (3-6 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil-, ciano(1-4 szénatomosjalkil-, fenil-(l—4 szénatomos)alkil- vagy furil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport bevitelére képes alkilezőszerrel alkilezünk; vagy valamely (Ic) általános képletű vegyületben (mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott) levő karbonilcsoportot redukáljuk; vagy valamely (Ic) általános képletű vegyületben levő karbonilcsoportot alkilezzük; és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sójává alakítunk.
A találmányunk szerinti a) eljárás során a (II) általános képletű vegyületeket az aromás gyűrűn acilezzük. Az acilezést előnyösen a megfelelő acilezőszerekkel (pl. savhalogenidekkel, savanhidridekkel vagy karbonsavakkal) a Friedel-Crafts reakciók körülményei között végezhetjük el. Acilezőszerként pl. valamely (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk (mely képletben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy feniiesoport és Y jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport). Az acilezést oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként pl. 1,2-diklór-etánt, nitrobenzolt, nitro-metánt, metilén-kloridot, szénkéneget stb. alkalmazhatunk. A Friedel-Crafts reakcióban a Lewis-sav szerepét pl. alumínium-triklorid, antimon-pentaklorid, vas-triklorid, bór-trifluorid, ón-triklorid, antimon-triklorid, alumínium-tribromid, bór-triklorid, titán-tetraklorid, cink-klorid stb. töltheti be.
Az aromás gyűrű Friedel-Crafts reakcióban történő acilezését szokásos módszerekkel valamely sav-kloriddal vagy savanhidriddel Lewis-sav (pl. alumínium-triklorid, bór-trifluorid, ón-triklorid, cink-klorid, vas-triklorid stb.) jelenlétében, vagy valamely karbonsavval egy sav (pl. fluor-hidrogénsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav stb.) jelenlétében végezhetjük el. A Lewis-savat általában megfelelő oldószerrel (pl. 1,2-diklór-etán, szénkéneg, metilén-klorid, nitro-metán, nitro-benzol vagy az acilezendő szénhidrogén fölöslege) képezett oldata alakjában alkalmazhatjuk. Az acilezést általában 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmésékleten hajthatjuk végre.
Az A-reakciósémán (I’a) és (I”a) általános képletekkel jelölt reakciótermékeket önmagukban ismert módszerekkel (pl. kromatografálás, kristályosítás stb.) választhatjuk el egymástól. A képletekben R1' és R21 a fenti jelentésű.
187 425
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
A találmányunk szerinti b) eljárás során valamely (III) általános képletű vegyületből a gyűrűs ketál-véaőesoportöt - előnyösen 1,2-etilén-ketál· esopőftőt = lehasitjuk és ily módén (I) álíalánes képletű vegyülethez jutunk: A teakeiét ely módén végezhetjük el, hegy a (ΙΪΙ) általáUÖS képletű vegyületet ásványi savval (pl. sósavval, bróm-hidrogénsavval, kénsavval stb.) kezeljük.
A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket az (Ib) általános képletű vegyületből kiindulva a C-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R13, R21, R3 és B jelentése a fent megadott és R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkii-, 3-6 szénatomos cikloaikil-, (3-6 szénatomos)cikloalkil-(l-3 szénatomosjalkil-, fenil-, fenil-(l-3 szénatomosjalkil-, furil- vagy furil-( 1-3 szénatomosjalkil-csoport.
Az (Ib) általános képletű vegyületet valamely X—CO—R4 általános képletű acilezőszerrel (mely képletben X jelentése halogénatom és R4 jelentése a fent megadott) reagáltatjuk. A reakciót inért szerves oldószerben (pl. benzol, toluol vagy metilén-klorid) szerves bázis (pl. piridin, trietilamin stb.) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezhetjük el. Acilezőszerként pl. ciklopropil-karbonil-kloridot, ciklobutil-karbonil-kloridot, fenil-acetil-kloridot, furilacetil-kloridot stb. alkalmazhatunk.
Ezután az (V) általános képletű vegyületben az R21 csoport karbonilcsoportját ciklikus ketál alakjában megvédjük. A ketálokat a ketonokból általában oly módon állítjuk elő, hogy a karbonil-vegyületet savas katalizátor jelenlétében a reakcióban keletkező víz azeotrop úton történő eltávolítása közben vízzel nem-elegyedő oldószerben egy alkándiollal reagáltatjuk. E célra bármely alkán-diol (pl. etilén-glikol, propilén-glikol stb.) felhasználható. Oldószerként pl. benzolt, toluolt, xilolt stb.; míg katalizátorként pl. p-toluolszulfonsavat stb. alkalmazhatunk.
Ezután a (VI) általános képletű vegyületekben levő amidcsoportot a megfelelő aminná redukáljuk. A redukciót alkálifém-alumínium-hidridekkel (pl. lítium-alumínium-hidriddel stb.) végezhetjük el önmagában ismert módon. A redukciót pl. oldószerek (pl. éter, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán, diglim stb.) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre.
Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá:
Egy (la) általános képletű vegyületet dezalkilezünk. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel a szokásos dezalkilezőszerek segítségével végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az (Ic) általános képletű vegyületet előbb pl. bróm-ciánnal, majd valamely szervetlen savval, vagy előbb klór-hangyasav-fenilészterrel vagy -etilészterrel, majd kis szénatomszámú alkoholban valamely alkálifém-hidroxiddai kezeljük.
Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint - lásd B-reakcióséma - az (la) általános képletű vegyületet inért oldószerben (pl. benzol, toluol stb.) előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben klór-hangyasav-triklóretilészterrel reagáltatjuk, majd a keletkező (IV) általa* ne§ képletű vegyületet einkkel keféljük egy kis sgéfiatőfiwáfflú atkánkaFböflsavbafi (pl: eeetsav, pFöpiöHsav stb:) SÉőbahöffléFsékletgH es atfflősrfgrikus nyomáson; ily módon egy (Ib) általános képletű vegyületet kapunk.
A B-reakciósémában szereplő képletekben R, R12 és R21 jelentése a fent megadott.
Másik átalakítás szerint - ugyancsak a B-reakciósémán feltüntetett módon - valamely (Ib) általános képletű vegyületet alkilezéssel egy (Id) általános képletű vegyületté alakítunk. Alkilezőszerként pl. R12-X általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk [mely képletben X jelentése halogénalom és R12 jelentése 1-4 szénatomos alkii-, 3-7 szénatomos alkenil-, (3-6 szénatomos)cikloalkil-( 1-4 szénatomosjalkil-, ciano-(l-4 szénatomosjalkil-, fenil(1-4 szénatomosjalkil- vagy furil-(l—4 szénatomosjalkil-csoport). Az alkilezésnél oldószerként előnyösen dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót szervetlen alkálifém-bázisok (pl. nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát) jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben - hajthatjuk végre.
Egy (Ic) általános képletű vegyületet valamely redukálószerrel [pl. lítium-alumínium-hidriddel egy oldószer (pl. éter, tetrahidrofurán stb.) jelenlétében vagy nátrium-bór-hidriddel inért oldószer (pl. metanol, etanol stb.) jelenlétében] szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontján redukálunk. A reakció során (le) általános képletű vegyületeket kapunk
Egy (Ic) általános képletű vegyületet Grignardreagenssel vagy szerves lítium-vegyülettel történő reagáltatással alakítunk egy (If) általános képletű vegyületté. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy egy (Ic) általános képletű vegyületet oldószerben (pl. dietil-éter vagy dibutil- vagy diizopentiléter stb.) szobahőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján valamely Grignard-reagenssel (pl. alkilmagnézium-halogeniddel) reagáltatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (Ic) általános képletű vegyületet szerves lítium-vegyülettel hozunk reakcióba. így pl. egy (Ic) általános képletű vegyületet metil-lítiummal reagáltathatunk. A reakciót a Grignard-reakcióknál szokásos körülmények között, nitrogén-atmoszférában hajthatjuk végre.
Az utóbbi két eljárást a D-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben R” jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport és R és R1 jelentése a fent megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat képeznek. A sóképzéshez szervetlen savak (pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav stb.) és szerves savak (pl. borkősav, oxálsav, citromsav, kámforszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav.
-3187 425 borostyánkősav, hangyasav, ecetsav stb.) alkalmazhatók.
Találmányunk az (I) általános képletű új morfinán-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik, az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - különösen analgetikus készítmények előállítására V©nátkőZÍk ·. At (1) általáflöS képtetü vegyületeket vagy gyégyástalilag alkalmas savaddíríós sóikat tartalmazó gyógyászati készit= menyeket betegségek kezelésére és megelőzésére különösen fájdalom csillapítására és megelőzésére - alkalmazhatjuk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk és a kodeinnel azonos módon fejtik ki fájdalomcsillapító hatásukat.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos, inért, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas segédanyagokat (pl. szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat, mint pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-szteanátot, talkumot, növényi olajokat, gumiarábikumot, polialkilén-glikolokat stb.) tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények gyógyászati segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket stb.), továbbá gyógyászatilag értékes további, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő anyagokat tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa a hatáserősségtől, az adagolás módjától és a beteg testsúlyától függően tág határokon belül változhat és az adott hatóanyag farmakológiai tulajdonságai erősen befolyásolják. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket általában orálisan adagolhatjuk és a napi orális dózis általában kb. 0,01 és kb. 0,15 mg/kg közötti érték.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik - mint már említettük - fájdalomcsillapító készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Az analgetikus hatást a standard „fenil-kinon rángatódzó teszttel” igazoljuk [Sigmund és tsai; Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 95, 729 (1957)]. Az (I) általános képletű vegyületek egéren a kémiai-intraabdominális úton előidézett fájdalmat szignifikáns mértékben csillapítják. ED?0 értéknek a „rángatódzások” számát 50%-kal csökkentő dózist tekintjük.
Az analgetikus hatást a „farokcsóváló teszttel” is igazoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek orális vagy szubkutáns adagolása után mért reakcióidőt a „farokcsóváló teszt” Dewey és Harris által leírt módosításával határozzuk meg [Ehrenpreis S. és Neidle A. (Ed.), Methods in Narcotics Research, Marcel Dekker, Inc. New York 1975, 101-108. oldal],
A kísérlethez 10-10 db, 18-22g súlyú hímegérből álló állat-csoportokat alkalmazunk. Az egereket egyenként külön-külön rozsdamentes acélból készült, levegőztetett; hetigefalakú kettőkbe he= lyezzök= Ai állatok fafka egy lyukén kefesitül ki= lóg a ketfeeekb^L A keMket mozgatható entek vényre erősítjük oly módon, hogy mlfidefi egeret nagyerősségű lámpa hatásának teszünk ki. A'fénysugarakat parabolareflektorral fókuszáljuk és közvetlenül az egerek farkára irányítjuk. A hőerősséget reosztát segítségével úgy állítjuk be, hogy a kezeletlen egerek kb. 2-4 mp alatt reagáljanak. Meghatározzuk a reakció fellépéséig eltelt időt (az egér gyors mozdulattal kirántja farkát a fénysugár írtjából). Ha az állatok 10 mp alatt nem reagálnak („cut off idő”), a kísérletet megszakítjuk és a kísérlethez 10 mp-es látens időt jegyzünk fel. Az egyes állatok reakcióidejét a kezelés előtt és 30, 60, 90 és 120 perccel a kezelés után határozzuk meg.
10-10 egérből álló csoportok állatait a tesztvegyület és hordozó (normál nátrium-klorid-oldat) elegyével orálisan vagy szubkutáns úton kezeljük, logaritmikusán változó dózisokkal. A legtöbb teszt-vegyület esetében az ED50 érték kielégítő becsléséhez kísérleti periódusonként 4 dózis elegendőnek bizonyult. Egyes esetekben 5 vagy 6 dózisra van szükség. Bizonyos esetekben egy teszt-vegyületet két kísérleti periódusban vizsgáltunk és az eredményeket az analízis céljaira kombináltuk. Fentiek miatt néhány kontroli-csoport és teszt-csoport nem 10, hanem összesen 20 állatból állt.
A számított dózisok (EDS0) az alkalmazott sókra vonatkoznak. Az 'injekciós oldat térfogata 0,lml/10g testsúly. Minden teszt-vegyület esetében az EDS0 értékeket minden teszthez külön számítjuk ki. Az ED50 értékek és a 95%-os megbízhatósági tartományok meghatározásához a regressziós analízist és a Fieller-féle elméletet alkalmazzuk. Az analízist a „farokcsóváló” látens idő alapján a teszt-vegyülettel kezelt valamennyi egérre meghatározzuk. Az átlagos „farokcsóváló látens időt” minden tesztnél valamennyi kontroli-csoportra kiszámítjuk és a „Z” látens-értéket ebből a következőképpen vezetjük le:
„cut off idö”-kontroll-tsoport átlagos látens-ideje
A „cut off idő” 10 mp. Z tehát a kontroli-csoport átlagos látens-idejéből kiindulva a maximális megfigyelhető reakcióidő 50%-át jelenti. Z értékét a regressziós analízisben interpoláló nagyságként alkalmazzuk úgy, hogy ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, amelynek hatására a „farokcsóváló tesztben” a reakcióidő a maximális megfigyelhető reakcióidő 50%-ával meghosszabbodik.
Az alábbi I. Táblázatban az (I) általános képletű vegyületek több képviselőjére meghatározott ED50 értékeket tüntetjük fel:
187 425
I. Táblázat
Teszt-vegyület EDS0 (mg/kg) „Rángatódzó” teszt Orális Szubkut. „Farokcsóváló” teszt
Orális Szubkut.
(- )-3-acetil-N-metil-morfinán-D-tartarát 0,50 0,08 2,0 3,9
( - )-3-acetil-N-(ciklopropil-metil)-morfinán-hidroklorid 2,1 0,18 1,5 2,3
(—)-3-(1 -hidroxi-etil)-N-metil-morfinán-hidroklorid 0,36 0,24 1,1 1,3
( - )-3-acetil-N-(2-fenil-etil)-morfinán-D-tartarát-hemihidrát 1,2 0,39 10,4 1,8
(- )-3-propionil-N-metil-morfinán-dihidroklorid 1,9 0,22 12,0 2,3
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
I. példa
a) 44,0 g vízmentes alumínium-klorid és 450 ml 1,2-diklór-etán elegyét erős keverés közben nitrogén alatt jégfürdő-hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 15 perc alatt részletekben összesen 37,0 g (- )-N-metil-morfinán-hidrokloriddal elegyítünk, majd az elegyet 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 20,12 g frissen desztillált acetil-klorid és 15 ml 1,2-diklór-etán oldatát csepegtetjük hozzá, majd az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmésékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és 800 ml vízbe öntjük. A vizes szuszpenziót 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 2 x 1 liter kloroformmal extraháljuk.
Az egyesített extraktumokat 1 liter vízzel mossuk, 35 magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 26,9 g (71%), (-)-3-acetil-N-metil-morfinánból és (-)-2-acetil-N-metil-morfinánból álló nyers keveréket kapunk.
bj 63,4 g, (-)-3- és (—)-2-acetil-N-metil-morfinánból álló keverék 238 ml etanollal képezett forró 4 oldatát 34,0 g d-borkősav és 238 ml etanol forró oldatával elegyítjük, az átlátszó oldatot néhány (- )-3-acetil-N-metil-morfinán-d-tartarát kristállyal beoltjuk és 24 órán át szobahőmésékleten kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, 45 etanollal mossuk és 600 ml forró etanolból (szobahőmérsékleten, 24 óráig) átkristályosítjuk. 34,6 g (36%) tiszta (-)-3-acetil-N-metil-morfinán-dtartarátot kapunk, op.: 179-181 °C; [aj,5 = -6,10° (c= 1,17, metanol).
c) 4,30 g (-)-3-acetil-N-metil-morfinán-d-tartarátot 20 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 2 x 40 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. 2,8 g (99%) (-)-3-acetil-N-metil-morfinánt kapunk.
A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 175-185 °C/0,2 Hgmm; [aj,5 = -47,14° (c= 1,17, metanol).
A (- )-3-acetil-N-metil-morfinán perklorát-sóját etanolban 70%-os perklórsavval képezzük. Op.: 226-228 °C; [aj,5 = -20,64° (c= 1,01, metanol).
2. példa
a) Az lb) példában a (-)-3-acetil-N-medlmorfinán-d-tartarát elválasztása után kapott szürletet 400 ml-re bepároljuk, majd átlátszó oldat képződéséig gőzfürdőben melegítjük. Az oldatot néhány (-)-2-acetil-N-metil-morfinán-d-tartarát kristállyal beoltjuk és 7 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk kristályosítás céljából. A kristályokat szűrjük, etanollal mossuk és összesen 450 ml forró etanolból átkristályosítjuk (7 napig szobahőmérsékleten). A kristályokat szűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. 18,0 g (19%) nyers (-)-2-acetil-N-metil-morfinán-d-tartarátot kapunk, op.: 168-170 °C. A termék harmadik és utolsó átkristályosítását összesen 300 ml etanolból 21 napig szobahőmérsékleten végezzük el. 16,3 g (17%) tiszta (- )-2-acetil-N-metil-morfinán-d-tartarátot kapunk, op.: 188~190°C; [aj,5 = -4,90° (c=l,01, metanol).
b) 0,25 g (-)-2-acetil-N-metil-morfinán-dtartarátot vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat éterrel mossuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Nyers (-)-2-acetil-N-metilmorfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 175-180 °C/0,l Hgmm; Md = 55,67° (c= 1,04, metanol).
3. példa
a) 2,7 g (- )-3-acetil-N-metil-morfinán, 50 ml benzol és 20 mg kálium-karbonát elegyét 2,11 g klór-hangyasav-2,2,2-triklóretilészter 10 ml benzollal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk és keverjük, majd lehűtjük és 100 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet 2 x 30 ml In sósavval extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
2,8 g (66%) nyers (-)-3-acetil-morfinán-l7karbonsav-(triklór-etil)-észtert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 230-240 °C/0,l Hgmm; [aj,5 = - 127,21° (c= 1,11, metanol).
b) 2,4 g (- )-3-acetil-morfinán-17-karbonsav(triklór-etil)-észter 40 ml 90%-os ecetsavval képezett oldatához 2,5 g cinkport adunk, a kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk a maradékot 40 ml éter és híg ammónium-hidroxid5
187 425 oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot 60 ml 4 n sósavval extraháljuk, a savas oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 2 x 30 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,0 g (71%) nyers (- )-3-acetil-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 165-175 °C/0,l Hgmm: [aj = -24,77’ (c= 1,06, metanol).
4. példa
0,8 g (-)-3-acetil-morfinán, 0,6 g nárium-hidrogén-karbonát és 10 ml dimetil-formamid elegyét 0,3 g ciklopropil-metil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 60 ml éterben felvesszük, az éteres oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,8 g (83%) nyers (— )-3-acetil-N-(ciklopropil-metil)-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 185-195 °C/0,l Hgmm;
Wd ~ -83,21° (c=l,02, metanol).
0,69 g fenti bázist vízmentes hidrogén-klorid etilacetátos oldatával elegyítünk. Aceton-éter elegyből történő átkristályosítás után 0,7 g (91 %) (- )-3acetil-N-(ciklopropil-metil)-morfinán-hidrokloridot kapunk. Op.: 263-265 ’C; [ajjj5 = -57,25° (c = 0,98, metanol).
5. példa
1,7 g (-)-3-acetil-morfinán, 1,5 g kálium-karbonát és 40 ml dimetil-formamid elegyét 1,2 g ciklobutil-metil-kloriddal elegyítjük, a reakcióelegyet 16 órán át 100-110 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 120 ml éterben felvesszük, az éteres oldatot 2 x 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,6 g (76%) nyers (-)-3-acetil-N-(ciklobutilmetil)-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 200-210 °C/ 0,05 Hgmm; [a]2/ = -80,64° (c= 1,03, metanol).
A fenti nyers bázist (1,3 g) etilacetátos közegben vízmentes hidrogén-kloriddal reagáitatva nyers hidrokloridot kapunk. Etanol-éter elegyből történő kristályosítás után 0,186 g (13%) (- )-3-acetilN-(ciklobutil-metil)-morfinán-hidroklorídot kapunk, op.: 220-222 °C; [a];; = —54,43° (c = 0,81, metanol).
6. példa
1,5 g (-)-3-acetil-morfinán, 1,3 g (2-bróm-etil)benzol és 1,1 g vízmentes kálium-karbonát 40 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét nitrogénatmoszférában 16 órán át 110°C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 1,8 g (85%) nyers ( — )-3-acetil-N-(2-fenil-etil)-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 210-220 °C/0,05 Hgmm;
Wd = _ 100,72° (c= 1,08, metanol).
1,7 g fenti bázist 3 ml forró etanolban oldunk és az oldatot 0,72 g d-borkősavnak 4 ml etanollal képezett forró oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kristályosodni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat szűrjük. 2,2 g (92%) (- )-3-acetil-N-(2-fenil-etil)-mcrfinán-d-tartaráthemihidrátot kapunk, op.: 100-102 °C (bomlás); [α]θ = “45,69° (c= 1,08, metanol).
7. példa
1.5 g ( — )-3-acetil-morfinán, 2,3 g trietil-amin és 35 ml vízmentes etanol elegyét 0,35 g akril-nitrillel elegyítjük, az elegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert és a reagens fölöslegét vákuumban eltávolítjuk. 1,7 g (94%) nyers (- )-3-acetiI-N-(2-ciano-etil)-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 220-230 °C/0,05 Hgmm; [a]“ = -65,5° (c= 1,03, metanol).
1.6 g fenti bázist vízmentes hidrogén-klorid etilacetátos^ oldatával kezelünk. Etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 1,6 g (94%) (- )-3-acetil-N-(2-ciano-etiI)-morfinán-hidrokloridot kapunk, op.: 245-247’C (bomlás); [a]jj = -54,93° (c = 0,94, metanol).
8. példa
a) 1,5 g (-)-3-acetil-morfinán, 1,7 g trietil-amin és 15 ml metilén-klorid elegyét jégfürdő hőmérsékleten 1 óra alatt 1,3 g 2-furil-acetil-klorid 10 ml etilén-kloriddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml éterben felvesszük, egymásután 2 x 15 ml 1 n sósavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 1,9 g (90%) nyers (-)-3-acetil-N-[(2-furilmetil)-karbonil]-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 235-245 °C/0,05 Hgmm; [a£ = -160,43° (c = 0,94, metanol).
b) 1,2 g ( — )-3-acetil-N-[(2-furiI-metil)-karbonilj-morfinán, 0,5 g etilén-glikol és 20 ml benzol katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat tartalmazó elegyét 20 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a reakcióban keletkező vizet Dean-Stark berendezés segítségével eltávolítjuk. Az oldatot lehűtjük, egymásután 20 ml In nátrium-hidroxid-oldattal és 2 x 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,1 g (84%) megfelelő ketált kapunk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
187 425 mg lítium-alumínium-hidrid 8 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenzióját 0,5 g, az előző bekezdés szerint előállított ketál és 6 ml tetrahidrofurán oldatával elegyítjük, a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 5 ml ecetsavat és utána 2 ml vizet csepegtetünk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 25 ml 1 n sósav és 25 ml éter között megosztjuk. A savas oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a 2 x 25 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 2 x 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,21 g (49%) nyers (- )-3-acetil-N-[2-(2-furil)-etil]morfinánt kapunk. Ezt a terméket 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és 6% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 0,16 g (37%) tiszta (- )-3-acetil-N-[2-(2-furil)-etil]-morfinánt kapunk, fp.: 185-190 ’C/0,06 Hgmm; [ag = -97,91° (c = 0,91, metanol).
0,16 g fenti bázist vízmentes hidrogén-klorid etilacetátos oldatával reagáltatunk. A nyers hidrokloridot acetonitril-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta (-)-3-acetil-N-[2-(2-furil)-etil]morfinán-hidroklorid 205-207 °C-on olvad, [ag5 = -67,45° (c = 0,85, metanol).
9. példa
3,0 g (-)-3-acetil-N-metil-morfinán 50 ml metanollal képezett oldatához részletekben összesen 3,0 g nátrium-bór-hidridet adunk, az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 50 ml víz és 100 ml éter között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 2,8 g (93%) nyers (-)-3(l-hidroxi-etil)-N-metil-morfinánt kapunk, epimer-keverék alakjában. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 170-180 °C/ 0,05 Hgmm; [ag ~ -41,06° (c= 1,07, metanol).
2,8 g fenti bázist vízmentes hidrogén-klorid etilacetátos oldatával reagáltatunk. A kapott nyers hidrokloridot etanol-éter elegyből kristályosítjuk. 2,5 g (79%) tiszta (-)-3-( l-hidroxi-etil)-N-metilmorfinán-hidrokloridot kapunk. Op.: 219-221 °C; [ag5 ~ — 30,0° (c = 1,04, metanol).
10. példa
2,0 g (- )-3-acetil-N-metil-morfirián és 100 ml éter oldatát nitrogén-atmoszférában, keverés és jégfürdős hűtés közben 20 perc alatt cseppenként összesen 17,0 ml metil-lítiummal (1,3 mólos éteres oldat) elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 20 pércen át ezen a hőmérsékleten keverjük, jegesvízbe öntjük és az éteres fázist elválasztjuk. A vizes oldatot 2 x 50 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát feleli szárítjuk és bepároljuk. 1,7 g (81%) (- )-3(2-hidroxi-2-propil)-N-metil-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 175-180 °C/0,05 Hgmm; [ag5 = -38,6° (c=l,09, metanol).
1,7 g fenti nyers bázist vízmentes hidrogén-klorid etilacetátos oldatával elegyítünk. A nyers hidrokloridot acetonból átkristályosítjuk. 1,9 g (99%) tiszta (-)-3-(2-hid roxi-2-pr opil)-N-metil-morfinánhidrokloridot kapunk, op.: 206-208 'C; [ag5 - -21,95’ (c-0,97, metanol).
11. példa
14,2 g vízmentes alumínium-klorid és 140 ml 1,2diklór-etán elegyét nitrogén-atmoszférában jégfürdőn erős keverés közben 10 perc alatt részletekben összesen 12,0 g(-)-N-metil-morfinán-hidrokloriddal elegyítjük.'Az elegyet 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 7,6 g propionil-kloridnak 5 ml 1,2-diklór-etánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejeződése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és 500 ml jegesvízbe öntjük. A vizes szuszpenziöt tömény ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és 2 x 250 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 11,8 g (92%), (- )-3-propionilN-metil-morfinánból és (-)-2-propionil-N-metilmorfinánból álló nyers keveréket kapunk.
11,8 g fenti nyers keveréket vízmentes hidrogénklorid acetonos oldatával elegyítünk. A nyers hidroklorid-keveréket 40 ml forró etanolban oldjuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. 4,7 g (36%) (-)-3-propionil-N-metilmorfinán-hidrokloridot kapunk, op.: 278-280 °C; [ag5 = -29,51° (c= 1,13, metanol).
Analitikai tisztaságú minta elkészítése céljából a fenti hidrokloridból a bázist ammóniával felszabadítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott (- )-3-propionil-N-metiI-morfinánt ledesztilláljuk, fp.: 185-190 °C/0,025 Hgmm; [ag5 = -47,60° (c= 1,05 metanol).
12. példa
a) 5,8 g vízmentes alumínium-klorid és 65 ml, 1. aktivitási fokú alumínium-oxid felett szárított 1,2diklór-etán elegyét erős keverés közben, jégfürdőn, részletekben, összesen 6,2 g (- )-N-metil-morfinánhidrokloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd 40 perc alatt 6,3 g desztillált benzoil-klorid és 10 ml 1,2-diklór-etán oldatával cseppenként elegyítjük. Az adagolás befejeződése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet 16,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 100 ml jegesvízbe öntjük. A vizes elegyet 100 ml éterrel mossuk, 50 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglú-71 . 187 425 gosítjuk és 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,7 g (87%), (- )-3-benzoil-Nmetil-morfinánból és (-)-2-benzoil-N-metil-morfinánból álló nyers keveréket kapunk.
b) 6,7 g fenti nyers keverék 75 ml etanollal képezett oldatát 2,95 g d-borkősav és 25 ml etanol forró oldatával elegyítjük, a reakcióelegyet 6 napon át szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat szűrjük, etanollal mossuk és 50 ml metanolból 6 napig szobahőmérsékleten átkristályosítjuk. 2,5 g (26%) tiszta (-)-3-benzoil-Nmetil-morfinán-d-tartarátot kapunk, op.: 203-204 °C; [ag ·= - 33,36° (c = 9,92, metanol). 1 0,5 g fenti sót vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk.
A kapott (-)-3-benzoil-N-metil-morfinán forráspontja 220-230 °C/0,025 Hgmm; [ag5 = - 77,07° (c=0,91, metanol). A termék éteres kristályosítás után 103-104 °C-on olvad.
14.
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
13. példa
1,8 g (-)-3-acetil-morfinán, 0,6 g nátriumhidrogén-karbonát és 25 ml dimetil-formamid elegyét 1,0 g 3,3-dimetil-allilbromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 16 órán át 50 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml metilén-klorid és 30 ml víz között megosztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,1 g (93%) nyers (-)-3-acetil-N-(3-nietil-2butenilj-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 185-190 ’C/ 0,05 Hgmm; [ag5 = -76,53° (c = 0,98, metanol).
2,1 g fenti bázis és 7 ml aceton oldatát 0,92 g d-borkósav forró acetonos oldatával elegyítjük és az elegyet szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A nyers tartarátot izopropanolból kristá2Q lyosítjuk. 1,7 g (55%) (- )-3-acetil-N-(3-metil-2butenil)-morfinán-d-tartarát-monohidrátot kapunk, op.: 105-110 °C (bomlás); [ag5 = -38,49° (c = 0,98, metanol.
példa
Komponens (- )-3-acetil-N-(ciklopropil-metil)-morfinán-hidroklorid Laktóz
Előzselatinált keményítő Kukoricakeményítő Módosított keményítő Magnézium-sztearát
Összsúly
A hatóanyagot, a laktózt, az előzselatinált kéményitót, a kukoricakeményítőt és a módosított keményítőt megfelelő keverőberendezésben összeke15. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Mennyiség, mg/tabletta 5,0 99,0 10,0 15,0 10,0 1,0
140 mg verjük, vízzel granuláljuk, egy éjjelen át kemencében szárítjuk, megőröljük, a magnézium-sztearáttal összekeverjük és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.
Komponens (- )-3-acetil-N-(ciklopropil-metil)-morfinán-hidroklorid
Laktóz
Avicel
Módosított keményítő
Kukoricakeményítő
Magnézium-sztearát
Mennyiség, mg/tabletta 10,0
103,0
45,0
10,0
30,0
2,0
Összsúly: 200 mg
A hatóanyagot, a vízmentes laktózt, az Avicelt, a módosított keményítőt és a kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben 10-i 5 percen át keverjük, a magnézium-sztearátot az előkeverékhez adjuk, majd 4 percig keverjük és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.
187 425
16. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens (- )-3-acetil-N-(ciklopropil-metil)-morfinán-hidro.klorid Laktóz
Kukoricakeményítő
Magnézium-sztearát
Talkum
Mennyiség, mgjkapszula 10,0
218,0
50,0
2,0
10,0
Kapszula töltősúly: 290 mg
A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményí- τ 5 tőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd megőröljük, a magnézium-sztearáttal és a talkummal összekeverjük és kapszulatöltőgépen kapszulákba töltjük.
17. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens (- )-3-acetil-N-metil-morfinán-d-tartarát Laktóz
Kukoricakeményítő
Magnézium-sztearát
Talkum
A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, „
Mennyiség, mgjkapszula (
10,0
218,0
70,0
3,0
15,0
Kapszula töltősúly: 340 mg a keveréket megőröljük, a magnézium-sztearáttal és a talkummal összekeverjük és kapszulatöltőgépen kapszulákba töltjük.
18. példa
Alábbi összetételű tablettákat készít ik (nedves granulálás)
Komponens (— )-3-acetil-N-metil-morfinán-d-tartarát Laktóz
Módosított keményítő
Előzselatinált keményítő
Desztillált víz q.s.
Magnézium-sztearát
A hatóanyagot, a laktózt, a módosított keményítőt és az előzselatinált keményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, megfelelő mennyiségű desztillált vízzel kellő konzisztencia eléréséig
Mennyiség, mgjtabletta 0,5
186,5
35,0
24,0
4,0
Tablettasúly: 250 mg granuláljuk, megfelelő kemencében szárítjuk, megőröljük, a magnézium-sztearáttal 3 perc alatt összekeverjük és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.
19. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk (nedves granulálás)
187 425
Komponens Mennyiség, mg/tabletta (-)-3-acetil-N-(ciklopropil-metil)-morfinán-hidroklorid 2,0
Laktóz 253,0
Módosított keményítő 55,0
Előzselatinált keményítő 35,0
Desztillált víz q.s.
Magnézium-sztearát 5,0
Tablettasúly: 350 mg
A hatóanyagot, a laktózt, a módosított keményt- 1 tőt és az előzselatinált keményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, megfelelő mennyiségű desztillált vízzel kellő konzisztencia eléréséig granuláljuk, megőröljük, megfelelő kemencében szárítjuk, megőröljük, magnézium-sztearáttal 3 percig összekeverjük, majd megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.

Claims (17)

1. Eljárás (I) általános képletű morfinán-származékok [mely képletben 20
R' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, (3-6 szénatomosjcikloalkil-(I—4 szénatomosjalkil-, ciano-(l-4 szénatomosjalkil-, fenil-(l-4 szénatomosjalkil- vagy furil(1-4 szénatomosjalkil-csoport és 25
R2 jelentése 2-5 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport vagy RR’C(OH)— általános képletű csoport, amelyben
R 1-2 szénatomos alkilcsoportot és
R’ hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkil- 30 csoportot képvisel] és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet acilezünk (mely képletben R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport); vagy 35
b) valamely (III) általános képletű vegyületből (mely képletben R’3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, (3-6 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomosjalkil-, fenil-(l-4 szénatomosjalkil- vagy furil-(I-4 szénatomosjalkil-csoport; B jelentése dimetilén- 40 vagy trimetiléncsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport) a ciklikus ketál-védőcsoportot lehasítjuk;
majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vettük alá: valamely (la) általános 4 képletű vegyületet (mely képletben R21 jelentése
2-5 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport és R11 jelentése a fent megadott) N-dezalkilezünk;
vagy , 50 valamely (lb) általános képletű vegyületet (mely képletben R21 jelentése a fent megadott) 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, (3-6 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomosjalkil, ciano(1-4 szénatomosjalkil-, fenil-(l—4 szénatomosjalkil- vagy furil-( 1—4 szénatomosjalkil-csoport bevi- 55 telére képes alkilezőszerrel alkilezünk; vagy valamely (Ic) általános képletű vegyületben (mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott) levő karbonilcsoportot redukáljuk; vagy valamely (Ic) általános képletű vegyületben levő karbonilcsoportot alkilezzük; és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk.
z. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R2 csoportot a 3-helyzetben tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás R2 helyén 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás R1 helyén 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, (3-6 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomosjalkil- vagy fenil-(I—4 szénatomosjalkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás R2 helyén RR’C(OH)— általános képletű csoportot, R helyén 1-2 szénatomos alkilcsoportot és R’ helyén hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületék előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás R1 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (- )-3-acetilN-(ciklopropil-metil)-morfinán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (~)-3-(l-hidroxi-etil)-N-metil-morfinán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (— )-3-acetilN-(ciklobutil-metil)morfinán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10 Az 1. igénypont szerinti eljárás ( - )-3-acetilN-metil-morfinán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
II. Az 1. igénypont szerinti eljárás (-)-3-propionil-N-metil-morfinán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
-101
187 425
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (-)-3-(2-hidroxi-2-propil)-N-metil-morfinán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (- )-3-acetil- 5 N-(3-metil-2-butenil)-morfinán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (-)-3-benzoil-N-metil-morfinán előállítására, azzal jellemezve,10 hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás (- )-3-acetilN-(2-fenil-etil)-morfinán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat al-15 kalmazzuk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás ( - )-3-acetilN-(2-ciano-etil)-morfinán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás (- )-2-aeetilN-metil-morfinán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
18. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen analgetikus készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddieiós sóját mint hatóanyagot inért, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és kívánt esetben gyógyászatilag értékes más, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő anyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU823578A 1981-11-09 1982-11-08 Process for producing morphinane derivatives HU187425B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/319,482 US4374139A (en) 1981-11-09 1981-11-09 Levorotatory N-substituted acylmorphinans useful as analgesic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187425B true HU187425B (en) 1986-01-28

Family

ID=23242421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823578A HU187425B (en) 1981-11-09 1982-11-08 Process for producing morphinane derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4374139A (hu)
EP (1) EP0079556A3 (hu)
JP (1) JPS5888364A (hu)
KR (1) KR840002357A (hu)
AU (1) AU9027682A (hu)
CA (1) CA1195324A (hu)
DK (1) DK491582A (hu)
ES (2) ES8500948A1 (hu)
FI (1) FI823824L (hu)
GR (1) GR78317B (hu)
HU (1) HU187425B (hu)
IL (1) IL67180A0 (hu)
MC (1) MC1490A1 (hu)
NO (1) NO823707L (hu)
NZ (1) NZ202404A (hu)
PH (1) PH18458A (hu)
PT (1) PT75815B (hu)
ZA (1) ZA827905B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4423221A (en) * 1982-06-10 1983-12-27 Sisa Pharmaceutical Laboratories, Inc. 7-Carboethoxy-morphinan-6-one compounds
US4454141A (en) * 1982-09-23 1984-06-12 Sisa Pharmaceutical Laboratories, Inc. Trans-B/C-7-(1-hydroxypentyl)-3-methoxy-17 methyl-6,7-didehydromorphinans, and methods of relieving pain with them
EP0184041A1 (en) * 1984-11-13 1986-06-11 Miles Inc. 6-Methylene morphinan purification technique
US4929622A (en) * 1987-09-24 1990-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 2,6-Methanopyrrolo-3-benzazocines
DE4304450A1 (de) * 1993-02-13 1994-08-18 Boehringer Mannheim Gmbh System zur Zubereitung von Flüssigkeiten
CA2426942C (en) * 2000-10-31 2014-06-03 Mark P. Wentland 8-carboxamido-2,6-methano-3-benzazocines
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US20040204862A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Wainer Irving W. Computer-based model for identification and characterization for non-competitive inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors and related ligand-gated ion channel receptors
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
EP2506712B8 (en) 2009-12-04 2019-06-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose
CA2793725C (en) 2010-03-22 2018-05-01 Rensselaer Polytechnic Institute Carboxamide bioisosteres of opiates
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
PL2725908T3 (pl) 2011-06-29 2017-10-31 Alkermes Inc Działające obwodowo związki opioidowe
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
EP3003311A2 (en) 2013-05-24 2016-04-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms
AU2014268361B2 (en) 2013-05-24 2018-09-06 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
WO2018125716A1 (en) * 2017-01-02 2018-07-05 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof
EP4243768A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3723437A (en) * 1970-09-15 1973-03-27 American Home Prod 4,10-(methaniminomethano phenanthrene derivatives
ZA73988B (en) * 1972-03-10 1973-10-31 Hoffmann La Roche Morphinan derivatives
US3914233A (en) * 1972-10-20 1975-10-21 Hoffmann La Roche 4-Hydroxy-N-substituted morphinan derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI823824A0 (fi) 1982-11-08
FI823824L (fi) 1983-05-10
GR78317B (hu) 1984-09-26
EP0079556A2 (de) 1983-05-25
ZA827905B (en) 1983-08-31
CA1195324A (en) 1985-10-15
US4374139A (en) 1983-02-15
JPS5888364A (ja) 1983-05-26
NZ202404A (en) 1985-11-08
PT75815B (en) 1986-01-21
DK491582A (da) 1983-05-10
PH18458A (en) 1985-07-18
ES517222A0 (es) 1984-12-01
EP0079556A3 (de) 1983-08-24
ES8506635A1 (es) 1985-08-01
IL67180A0 (en) 1983-03-31
ES529349A0 (es) 1985-08-01
KR840002357A (ko) 1984-06-25
AU9027682A (en) 1983-05-19
NO823707L (no) 1983-05-10
PT75815A (en) 1982-12-01
ES8500948A1 (es) 1984-12-01
MC1490A1 (fr) 1983-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187425B (en) Process for producing morphinane derivatives
US4912114A (en) Morphinan derivatives
US4451470A (en) Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US5324733A (en) Spirocyclic antipsychotic agents
IE45574B1 (en) Piperidyl-indole derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0046666A1 (en) 2(3H)-indolones, process for their preparation and compositions containing them
HU176479B (en) Process for preparing new n-/methoxymethyl-furyl-methyl/-6,7-benzomorphans and -morphians further acid addition snlts thereof
IE46909B1 (en) Pyridobenzodiazepines
WO1988007858A1 (en) Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
EP0028717B1 (en) 6,7-benzomorphan derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing said derivatives and their use as pharmaceuticals
US4241067A (en) 14-Amino derivatives of morphine, methods of making them and analgesic compositions containing them
KR900004148B1 (ko) 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체
CA1100136A (en) 4a-aryl octahydro-1h-2-pyrindines
HU198454B (en) Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
US4707484A (en) Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives
EP0002937A1 (en) Novel pyrindines and their preparation, formulations and use
US4533662A (en) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine compounds and analgesic use
DE3023717A1 (de) Neue schwefelhaltige isochinolinderivate, die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen und verfahren zur herstellung der neuen verbindungen
HU184791B (en) Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole
US4591587A (en) Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers
HU177901B (en) Process for preparing 8- and/or 9-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-2-benzazepine derivatives
EP0018077A2 (en) Phenylmorphans, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3928359A (en) N-(furyl-or thienyl-methyl)-Desoxy-normorphines and -norcodeines and salt thereof
US4278797A (en) Intermediates to phenylmorphans and method of preparation thereof
US3557100A (en) Certain decahydro and dodecahydro-5h-pyrido(1,2-a) - 1,6 - naphthyridine - 5 - ones,the corresponding - 5 - ols and derivatives thereof