NO161619B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 5,11-dihydro-6-dibenz(b,e)-azepin-6-on-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 5,11-dihydro-6-dibenz(b,e)-azepin-6-on-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161619B NO161619B NO850216A NO850216A NO161619B NO 161619 B NO161619 B NO 161619B NO 850216 A NO850216 A NO 850216A NO 850216 A NO850216 A NO 850216A NO 161619 B NO161619 B NO 161619B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- dibenz
- azepin
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- -1 (1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- NBMZFZYJLLEMDG-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydrobenzo[c][1]benzazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 NBMZFZYJLLEMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- YHPZJPHWYNWYAZ-UHFFFAOYSA-N n-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-oxo-5,11-dihydrobenzo[c][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CC=C21 YHPZJPHWYNWYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PBPLFUXDNSLWAO-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetyl]-5,11-dihydrobenzo[c][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1CN(C)CCC1CC(=O)C1C2=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CC=C21 PBPLFUXDNSLWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- QAYPFHIZJSDUSF-UHFFFAOYSA-N azepin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=CN=C1 QAYPFHIZJSDUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- LDBGUTLWWXGXOH-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-5,11-dihydrobenzo[c][1]benzazepine-11-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)C2=CC=CC=C21 LDBGUTLWWXGXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061164 Gastric mucosal lesion Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 2
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYMYAJKKMZFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-isocyanatobenzene Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 GLYMYAJKKMZFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILYNOWSCCWTIO-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetyl]-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C)CCC1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CC=C21 DILYNOWSCCWTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYVTXIROJTAJO-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-5,11-dihydrobenzo[c][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)C1C2=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CC=C21 NLYVTXIROJTAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJALFVAJSYMSN-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[c][1]benzazepine-6,11-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C12 USJALFVAJSYMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- QCSPALOUMWKQKO-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound C1CN(C)CCC1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QCSPALOUMWKQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- WIAIFEDYSGGMCW-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CN1CCN(C)CC1 WIAIFEDYSGGMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000007655 dibenzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZUFWZYDSNSUYDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCN(C)CC1 ZUFWZYDSNSUYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QETJQVJIERQYIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCN(C)CC1 QETJQVJIERQYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BMFMUHLTSDBYKC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1CCN(C)CC1 BMFMUHLTSDBYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oppfinnelsen gjelder analogifremgangsmåte for fremstilling
av nye, substituerte 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-oner.
I DE-OS 1 795 176 beskrives bestemte dibenzodiazepinoner
med en ulcushemmende og sekresjonshemmende virkning. Fra US-PS
3 953 430 er substituerte dibenzodiazepiner med antidepressiv og analgetisk virkning kjent. Disse forbindelsene har som diazepin-derivater et annet ringsystem. Norsk patentansøkning 830386 angår fremstilling av substituerte dibenzodiazepinoner som er i besittelse av antiulcerogene og mavesyresekresjons-hemmende virkninger og har dessuten gunstige virkninger på forskjellige andre lidelser i mave-tarm-kanalen, så som Colon irritabile. Forbindelsene ifølge europeisk patentpublikasjon nr. 0086980 er likeledes i besittelse av antiulcerogene og mavesyresekresjons-hemmende virkninger og har gunstige virkninger på forskjellige andre lidelser i mave-tarm-kanalen, så som Colon irritabile.
Det er nu funnet at bestemte 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]-azepin-6-oner oppviser interessante farmakologiske overlegne virkninger sammenlignet med dibenzodiazepinonene henholdsvis dibenzoazepinene fra de ovennevnte publikasjoner.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser
således sammenlignet med de kjente forbindelser, en forhøyet bindingsaffinitet for M^-typen av reseptorer i Cortex og utelukker med den tilsiktede bruk en forhøyelse av hjertefrekvensen, hvilket ikke alltid er tilfelle med de kjente forbindelser med denne høye grad av sikkerhet.
5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-onene har den
generelle formel
i hvilken
A betyr en (l-metyl-4-piperidinyl)acetyl-, (4-metyl-l-piperazinyl)-acetyl- eller [(1-mety1-4-piperidinyl)amino]karbonylgruppe.
Forbindelsene med den generelle formel I kan også foreligge
i form av sine fysiologisk forenlige salter etter omsetning med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer har for dette eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, fumarsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, glukonsyre, eplesyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller amido-sulfonsyre vist seg å være egnet.
Spesielt foretrekkes forbindelsen: 5,ll-dihydro-ll-[(l-metyl-4-piperidinyl)acetyl]-6H-dibenz[b,e]-azepin-6-on,
såvel som dens fysiologisk forenlige salter. Denne forbindelse bindes meget sterkt til M^^-reseptorer.
Forbindelsene med den generelle formel I kan innarbeides
på i og for seg kjent måte i de vanlige farmasøytiske til-beredningsformene, for eksempel i løsninger, suppositorier,
tabletter, dragéer, kapsler eller tetilberedelser. Dagsdosen ligger i allmennhet mellom 0,01 og 5, fortrinnsvis 0,02 og 2,5, spesielt 0,05 og 1,0 mg/kg kroppsvekt, som eventuelt kan tilføres i form av flere, fortrinnsvis 1 til 3 enkelttilset-ninger, for å oppnå de ønskede resultater.
De substituerte dibenzazepinonene med den generelle formel
I og deres syreaddisjonssalter har verdifulle egenskaper, som
gjør dem industrielt utnyttbare, spesielt er de kjennetegnet ved en utmerket mave- og tarmbeskyttelsesvirkning hos varm-blodige dyr, de hemmer f.eks. dannelsen av mavesår. Videre oppviser de en gunstig terapeutisk bredde, betinget av en lav toksisitet og mangel på vesentlige bivirkninger.
Den utmerkede virksomheten til de substituerte dibenzazepinonene med den generelle formel I og/eller deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter muliggjør deres anvendelser i human- og også i veterinærmedisinen, hvorved de anvendes for behandling og profylakse av sykdommer i mave eller tarm.
Eksempelvis kan akutt og kronisk sår i mave og tolvfingertarm, gastritt eller hypersur irritasjonsmave hos mennesker og dyr behandles med dem.
Oppfinnelsen gjelder analogifremgangsmåter for fremstilling
av dibenzazepinonene med den generelle formel I.
Forbindelsene med den generelle formel I i hvilken A betyr (l-metyl-4-piperidinyl)acetyl- eller (4-metyl-l-piperazinyl)-acetylgruppen, oppnåes ved at 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on med formel II
først overføres til dets di-litiumsalt og det sistnevnte deretter omsettes med en ester med den generelle formel III
i hvilken , A' betyr (l-metyl-4-piperidinyl)metyl- eller (4-metyl-l-piperazinyl) -metylgruppen, og
R utgjør en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis
1 til 6 karbonatomer, eller en aralkylrest med 7 til 13
karbonatomer, fortrinnsvis en fenylalkylrest med 7 til 9 karbonatomer.
Overføringen av 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-onet med formel II til di-litiumsaltet lykkes med litiumalkyler, men spesielt med n-butyllitium, n-butyllitium i nærvær av tetrametyletylendiamin, tertiært butyllitium, litiumdiiso-propylamid eller litiumdicykloheksylamid eller med litium-aryler, for eksempel med litiumfenyl. Overføringen til di-litiumsaltet og den videre omsetning til forbindelsene med den generelle formel I foregår i et inert organisk løsnings-middel ved temperaturer mellom -60°C og romtemperatur, fortrinnsvis mellom -10°C og romtemperatur. Som organiske løsningsmidler tjener slike som' er vanlige for omsetninger med litiumalkyler eller litium-aryler. Særlig fordelaktig er anvendelsen av tetrahydrofuran eller etere, som dietyl-etere, av alifatiske hydrokarboner, som heksan eller av bland-inger herav, eventuelt også i nærvær av heksametylfosforsyretriamid som med-løsningsmiddel. Kort tid etter avslutningen av tilsetningen av litiumalkylet eller -arylet tilsettes den støkiometriske mengden eller et lite overskudd av esteren med den generelle formel III og lar reaksjonsblandingen langsomt, for eksempel i løpet av 2 timer, komme til romtemperatur for å fullstendiggjøre reaksjonen. Det dannede produktet med den generelle formel I isoleres ved hjelp av vanlige metoder fra reaksjonsblandingen og den søkte forbindelse oppnåes i form av dens base, som deretter om ønsket kan overføres til dens salter.
Forbindelsen ved den generelle formel I i hvilken A betyr [(l-metyl-4-piperidinyl)amino]karbonylgruppen, oppnåes ved omsetning av reaktive derivater av karboksylsyren med formel IV
med l-metyl-4-amino-piperidin.
Som reaktive derivater av karboksylsyren med formel IV kommer foretrukket syrehalogenidene, blandede anhydrider, for eksempel med klormaursyren, omsetningsproduktene med N,N-karbonyldiimidazol eller med N,N'-dicykloheksylkarbodiimid,
men også deres estere, fortrinnsvis med alifatiske alkoholer med 1 til 8 karbonatomer eller aralifatiske alkoholer med 7 til 13 karbonatomer på tale.
Reaksjonen mellom syrehalogenidene og -anhydridene eller karboksylsyren med formel IV og l-metyl-4-amino-piperidinet foregår i inerte organiske løsningsmidler eller i et over-
skudd av dette aminet og mellom romtemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 40 og 70°C. Som løsningsmidler anvendes etere, som dioksan, tetrahydrofuran, aromatiske hydrokarboner, som benzen, klorbenzen, toluen, eller polare løsningsmidler, som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid.
Dersom det arbeides med en klormaursyrealkylester, suspen-deres karboksylsyren i et løsningsmiddel, for eksempel et klorert hydrokarbon, men fortrinnsvis i en ester av en alifatisk karboksylsyre i nærvær av en base, for eksempel et trialkyl-amin, og tilsettes klormaursyrealkylesteren under isavkjøling. l-metyl-4-amino-piperidinet bringes til reaksjon med det an-hydrid som oppstår som mellomprodukt, ved temperaturer mellom 0 og 30°C. Isolering av sluttproduktet foregår ved hjelp av 1 og for seg kjente metoder.
Omsetningen med N,N<1->karbonyldiimidazol eller N,N<1->dicyklo-heksylkarbodiimid foregår i inerte løsnings- eller suspensjons-midler, foretrukket i tetrahydrofuran eller dioksan, og ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved 30 til 60°C. l-metyl-4-amino-piperidinet omsettes så deretter ved disse temperaturene med de mellomprodukter som dannes, uten at disse på forhånd isoleres.
Reaksjonen mellom esteren av karboksylsyren med formelen
IV og l-metyl-4-amino-piperidinet foregår likeledes i egnede, indifferente organiske løsningsmidler, eksempelvis i aromatiske hydrokarboner, som benzen, toluen, xylen, klorbenzen, tetra-hydronaftalin, men også i dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd eller i heksametylfosforsyretriamid, i etere, som dioksan, tetrahydrofuran eller direkte i overskudd av 1-metyl-4-amino-piperidin. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom 2 0 og 180°C, men fortrinnsvis ved koketemperaturen for den frigjorte alkoholen, som fordelaktig samtidig fjernes ved azeotrop destillasjon.
Det som utgangsforbindelse anvendte 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on med formel II oppnås ved oppvarmning
av 2-benzyl-fenylisocyanat i nærvær av vannfritt aluminiumklorid (smlgn Heiv. Chim. Act 48, 336 (1965)). Det lar seg imidlertid også lett fremstille ved katalyttisk hydrering fra det kjente morfanthridon- Karboksylsyren med formel IV oppnås ved oksydasjon av 5,ll-dihydro-ll-aldehydo-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on med natrium-dikromat i iseddik/svovelsyre (smlgn. K. Ackermann et al., Can. J. Chem. 47, 4327 (1969)). Aldehyd-forbindelsen fremstilles på sin side fra det kjente 5,ll-dihydro-6H-dibenz-[b,e]azepin-6,11-dion (morfanthridon). Alternativt kan karboksylsyren med formel IV også oppnås ved hjelp av fremgangsmåter som er vanlige i litteraturen ved omsetning av dilitium-saltet av forbindelsen med formel II med karbondioksyd.
Som allerede nevnt oppviser de nye forbindelsene med
den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de antiulcerogene og mavesyresekresjonshemmende virkninger, såvel som gunstige virkninger på forskjellige andre sykdommer i mave-tarm-trakten, blant hvilke colon irritabile særlig skal fremheves.
Et gunstig forhold mellom antiulcerogene og antisekre-toriske virkninger på den ene siden og de uønskede virkninger på pupillbredden og tåre- og spyttsekresjonen på den annen side som vanligvis opptrer hos terapeutika med antikolinergisk virkningskomponent, er av særlig viktighet for den terapeutiske anvendelsen av substansene. Følgende forsøk viser at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, av denne grunn oppviser overraskende gunstige forhold.
Undersøkelse på selektivitet ved den antimuscarin virkning Mål: Oksotremorin, en spesifikk agonist' ved muscarine reseptorer, frembringer lesjoner i mavéslimhuden og øker spyttsekresjonen hos rotter. Denne forsøksmodellen ble valgt, for å kunne erkjenne en selektiv virkning av en antimuscarin substans på maven.
Metodikk:
Det ble anvendt 10 hunn albino-rotter (stamme. Cr1:COBS-CD (SD) BR) pr. behandlingsgruppe med en kroppsvekt fra 120 til 150 g, som i 24 timer før forsøkets begyttnéisQ! var uten næring men med fri adgang til drikkevann.
For å beregne den muscarine virkningen av oksotremorin
på hvert av de undersøkte symptomene i for-forsøk, ble det oppstilt en dose-virkningskurve hver med minst tre doser for hvert symptom.
Ved undersøkelsen av de antimuscarine substansene ble den oksotremorin-dose valgt, som i for-forsøkene hadde utløst det symptom som skulle påvirkes hos 90 til 100 % av dyrene.
Hver antimuscarin substans ble tilført i jevnt avtrappede doseringer 15 minutter før oksotremorin-tilsetningen intra-venøst. Kontrollgrupper fikk istedenfor prøvesubstansen til-satt løsnings- og suspensjonsmidlet i tilsvarende mengde.
Umiddelbart etter tilsetning av oksotremorin ble dyrene observert i et glassbur i 15 minutter.
Prøven på innvirkningen av den oksotremorin-induserte spyttsekresjonen ble gjennomført blindt, dvs. undersøkeren visste ikke hvordan dyrene var forbehandlet.
Resultatene ble uttrykt som prosentuell hemming av oksotremorin-effekten (prosent av dyrene uten det tilsvarende symptom). ED^^-verdier ble beregnet etter metoden til LITCHFIELD og WILCOXON (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) .
Virkningene på slimhud-lesjoner i maven ble vurdert som følger: Maveslimhud-lesjoner ble oppnådd ved intravenøs injeksjon av 0,62 mg/kg oksotremorin 30 minutter etter oral tilførsel av 1 mg/kg neostigmin (cholinesterase-hemmer). 60 minutter etter neostigmin-tilførselen ble dyrene avlivet, mavene tatt ut, åpnet og undersøkt på tilstedeværelse av slimhud-lesjoner. Den beskyttende virkningen til prøvesubstansene ble uttrykt som prosentuell hemming (prosent av dyrene uten lesjoner). ED70-verdiene ble beregnet etter metoden til LITCHFIELD og WILCOXON (se ovenfor).
Mydriasis:
Virkningen av testsubstansene på pupill-bredden hos rotter ble undersøkt på følgende måte: Substansene ble applisert intravenøst til grupper på hver 10 dyr i minst 3 jevnt avtrappede doseringer. Pupill-bredden ble observert i 10 minutter deretter på eventuelle forandringer (opptreden av mydriasis eller miosis), og dette igjen blindt, dvs. forskeren var ukjent med forbehandlingen av dyrene. Prosenten av forsøksdyrene ble beregnet, hos hvilke det opp-trådte en mydriasis. ED^g-verdier ble igjen bestemt ifølge LITCHFIELD og WILCOXON (se ovenfor).
Bindingsstudier til muscarine reseptorer:
Bestemmelse av IC^Q-verdien:
Som organavgivere tjente Sprague-Dawley-hannrotter med 180-220 g kroppsvekt. Etter uttak av maver og storhjerne-bark ble alle senere trinn utført i iskald Hepes-HCl-buffer (pH 7,4: 100 m molar NaCl, 10 m molar MgCl2)• Den glatte muskula-turen i mavefundus ble fripreparert fra maveslimhuden og forhåndshomogenisert. Alle organer ble deretter homogenisert i en "Potter".
For bindingstesten ble organhomogenatene fortynnet på følgende måte:
Inkubasjonen av organhomogenatene foregikk ved en bestemt konsentrasjon av radioligandene og en konsentrasjonsrekke av de ikke-radioaktive testsubstanse ne i Eppendorf-sentrifugerør ved 30°C. Inkubasjonsvarigheten oppgikk til 45 minutter. Som radioligand ble det anvendt 0,3 n molar <3>H-N-metylscopolamin ( 3H-NMS). Etter avslutning av inkubasjonen ved sentrifugering ved 14 000 g ble radioaktiviteten i pelleten bestemt. Den representerer summen av spesifikk og uspesifikk binding av <3>H-NMS. Andelen av den uspesifikke bindingen ble definert som den radio-aktiveten som er vunnet i fravær av 1 u molar kinuklidinyl-benzilat. Det ble alltid foretatt firegangersbestemmelser. IC^Q-verdiene for de ikke-markerte testsubstansene ble bestemt grafisk. De representerer den konsentrasjon av testsubstansen, ved hvilken den spesifikke bindingen av <3>H-NMS til de muscarine-reseptorene i de forskjellige organene ble hemmet med 50 %. Eksempelvis følgende forbindelser ble undersøkt etter de foranstående angivelsene: A = 5,11-dihydro-ll-[[(l-metyl-4-piperidinyl)amino]karbonyl]-
6H-dibenz[b,e]azepin-6-on B = 5,11-dihydro-ll-[(l-metyl-4-piperidinyl)acetyl]-6H-dibenz-
[b,e]azepin-6-on C = 5,11-dihydro-ll-[(4-metyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-dibenz-
[b,e]azepin-6-on D = 5,10-dihydro-5-[(4-metylpiperazino)-acetyl]-llH-dibenzo-
[b,e][l,4]diazepin-ll-on (Eksempel 1, DE-A 1 795 176)
Forbindelsene
5,10-dihydro-5-[(l-metyl-4-piperidinyl)acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on (Eksempel 4
i norsk patentansøkning 83 0386) = E
5,10-dihydro-5-[[(l-metyl-4-piperidinyl)amino]-karbonyl]-HH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-ll-on (Eksempel 1 i europeisk patentpublikasjon 0 086 980) = F
ble underkastet reseptor-bindingstesten under de samme be-tingelser som er beskrevet ovenfor og slik som beskrevet i de nevnte publikasjoner når det gjelder binding til reseptorer i hjertet, idet de oppnådde verdier sammenlignes med verdiene oppnådd for forbindelsene A til C ovenfor.
Den følgende tabell inneholder de funne verdier:
Forbindelsene A til C viser med hensyn til forholdet mellom den ønskede virkning (hemning av mavesyresekresjonen) og den terapeutisk uønskede virkning (forhøyelse av hjertefrekvensen) klart gunstigere verdier enn forbindelsene E og F.
Angivelsene i den foranstående tabell beviser at de
nevnte forbindelser har en generelt høy affinitet til muscarine reseptorer. Utover dette kan det uttas av dataene,
at de nye forbindelsene med den generelle formel I skiller mellom muscarine reseptorer i forskjellige vev. Dette følger av de betraktelig lavere ICj-Q-verdier ved undersøkelse av preparater fra storhjerne-bark sammenlignet med slike fra den glatte muskulatur i maven.
Fra de farmakologiske dataene i den foranstående tabellen viser det seg, i full overensstemmelse med reseptor-bindings-undersøkelsene, at fremkomsten av oksotremorin-induserte maveslimhud-lesjoner av de nevnte forbindelsene allerede hemmes ved doseringer, ved hvilke det ennå ikke oppdages noen innskrenkning i spyttsekresjonen og ingen mydriasis.
Forbindelsene med den generelle formel I er i stor grad utoksiske ennå ved doseringer på over 1000 mg/kg mus.
Følgende eksempler tjener til nærmere forklaring av oppfinnelsen. "F" betyr "smeltepunkt", "Z." betyr "spaltning".
Eksempel 1
5, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl) acetyl]- 6H- dibenz-[ b, e] azepin- 6- on
Til en løsning av 5 g (0,024 mol) 5,ll-dihydro-6H-dibenz-[b,e]azepin-6-on i 70 ml absolutt tetrahydrofuran ble det under omrøring ved romtemperatur tildryppet 25,6 g (0,06 mol) n-butyl-litium (15 %-ig i heksan). Det omrøres i 30 minutter ved 40°C og deretter inndryppes ved 5°C 11,1 g (0,06 mol) 1-metyl-4-piperidineddiksyreetylester i løsningen. Det etter-om-røres i 3 0 minutter og deretter avtrekkes løsningsmidlet i vakuum. Den gjenværende rest løses i litt vann, ansyres med fortynnet saltsyre og ekstraheres flere ganger med eter. Eter-uttrekkene kastes. Den vandige fasen gjøres alkalisk ved tilsetning av kaliumkarbonat og ekstraheres uttømmende med kloroform. De forenede kloroform-uttrekkene tørkes med magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Rensningen av råproduktet foregår ved kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av kloroform/etylacetat/metanol som elueringsmiddel. Fra eluatet oppnåes 950 mg (11 % av det teoretiske)
av den ønskede forbindelsen, som etter omkrystallisering fra
etylacetat smelter ved 218-220°C.
Eksempel 2
5, 11- dihydro- ll-[( 4- metyl- l- piperazinyl)- acetyl]- 6H- dibenz-[ b, e] azepin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on og 4-metyl-l-piperazin-eddiksyreetylester i et utbytte av 21 %.
Smeltepunkt: 184-186°C.
Eksempel 3
5, 11- dihydro- ll-[[( 1- mety1- 4- piperidinyl) amino] karbonyl]- 6H-dibenz[ b, e] azepin- 6- on
2,5 g (0,01 mol) 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on-11-karboksylsyre oppvarmes i en blanding av 50 ml kloroform og 15 ml tionylklorid til fullstendig oppløsning under tilbake-løp. Deretter avtrekkes løsningsmidlet i vakuum og den gjenværende rest opptas i 50 ml dioksan. Til denne løsning tildryppes langsomt en blanding av 2,2 g (0,02 mol) 4-amino-l-metyl-piperidin i 50 ml dioksan og det etter-røres i ennu 60 minutter ved 50°C. Det inndampes i vakuum, resten tilsettes litt vann, løsningen mettes med kaliumkarbonat og ekstraheres uttømmende med eddiksyreetylester. De forenede ekstraktene filtreres over aktivt kull og inndampes deretter til tørrhet i vakuum. Rensingen av råproduktet foregår ved kromatografi på silikagel under anvendelse av metanol som elueringsmiddel.
Det oppnåes farveløse krystaller med F. 230-231°C i et utbytte
av 1,3 g (36 % av det teoretiske).
Smeltepunkt (hydroklorid): 306-307°C (spaltning).
Eksempel 4
5, 11- dihydro- ll-[[( 1- mety1- 4- piperidinyl) amino] karbonyl]- 6H-dibenz[ b, e] azepin- 6- on
Til en suspensjon av 2,5 g (0,01 mol) 5,ll-dihydro-6-okso-6H-dibenz[b,e]azepin-ll-karboksylsyre og 2,0 g (0,02 mol) tri-etylamin i 150 ml etylacetat tildryppes langsomt under isavkjøling 1,8 g (0,01 mol) klormaursyreetylester. Det etter-røres i 1
time ved romtemperatur og det tilsettes så dråpevis en løsning av 1,25 g (0,01 mol) 4-amino-l-metyl-piperidin i 20 ml eddiksyreetylester. Etter henstand over natten utristes løsningen flere
ganger med fortynnet saltsyre, de vandig sure uttrekkene fra-skilles og nøytraliseres, eksempelvis ved tilsetning av fast natriumbikarbonat. Den vandige løsningen ekstraheres ut-tømmende med eddiksyreetylester, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Ved digerering av resten i litt eter oppnåes krystaller .med F. 230-231°C i et utbytte av 1,8 g (51 % av det teoretiske). Substansen er ifølge blandingssmeltepunkt, tynnsjiktskromatogram og IR-spektrum identisk med det preparat som er fremstilt ifølge eksempel 3.
Eksempel 5
5, 11- dihydro- ll-[[( l- metyl- 4- piperidinyl) amino] karbonyl]- 6H-dibenz[ b, e] azepin- 6- on
Til en suspensjon av 5 g (0,02 mol) 5,ll-dihydro-6-okso-6H-dibenz[b,e]azepin-ll-karboksylsyre i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes 3,5 g (0,022 mol) N,N'-karbonyldiimidazol og bland-ingen oppvarmes i 30 minutter ved 40°C. Deretter tilsettes 2,5 g (0,022 mol) 4-amino-l-metylpiperidin og det oppvarmes i ytterligere 2 timer ved 40°C. Etter avkjøling avtrekkes løsningsmidlet i vakuum og resten renses ved søylekromato-grafi på silikagel (etylenklorid/metanol = 9/1). Fra eluatet oppnåes 4,8 g (68 %) av den ønskede forbindelse med smeltepunkt 230-231°C. Substansen er ifølge blandingssmeltepunkt, tynnsjiktskromatogram og IR-spetrum identisk med det preparat som er fremstilt i eksempel 3.
Eksempel 6
5, 11- dihydro- ll-[[( l- metyl- 4- piperidinyl) amino] karbonyl]- 6H-dibenz[ b, e] azepin- 6- on
En suspensjon av 5 g (0,02 mol) 5,ll-dihydro-6-okso-6H-dibenz[b,e]azepin-ll-karboksylsyre og 4,5 g (0,022 mol) N,N1 - dicykloheksylkarbodiimid i 18 0 ml tetrahydrofuran oppvarmes i 60 minutter ved 40°C. Deretter tildryppes 2,5 g (0,022 mol) 4-amino-l-metyl-piperidin til reaksjonsløsningen og det oppvarmes i ytterligere 2 timer ved 40-50°C. Etter avkjøling inndampes løsningen i vakuum og den gjenværende rest renses ved kromatografi på silikagel (metylenklorid/metanol = 9/1). Fra eluatet oppnåes krystaller med smeltepunkt 230-231°C i
et utbytte på 3,7 g (53 % av det teoretiske). Substansen er
ifølge blandingssmeltepunkt, tynnsjiktskromatogram og IR-spektrum identisk med det preparat som er fremstilt i eksempel 3.
Eksempel 7
5, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl) acetyl]- 6H- dibenz-[ b, e] azepin- 6- on
Analogt med eksempel 1 bringes en løsning av 3,0 g (0,03 mol) diisopropylamin i 50 ml tetrahydrofuran og 21,3 ml (0,032 mol, 1,6 molar i heksan) n-butyllitium ved -10°C til reaksjon med 2,0 g (0,01 mol) 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]-azepin-6-on og 5,5 g (0,032 mol) l-metyl-4-piperidineddiksyre-metylester.
Etter rensing av råproduktet ved kromatografi på silikagel oppnåes en forbindelse, som etter blandingssmeltepunkt, tynnsjiktskromatogram og IR-spektrum er identisk med det preparat som er fremstilt i eksempel 1.
Utbytte: 1,04 g (30 % av det teoretiske).
Eksempel 8
5, 11- dihydro- ll-[ ( 4- metyl- l- piperazinyl)- acet yl]- 6H- dibenz-[ b, e] azepin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 ved omsetning av 10 g (0,048 mol) 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on, 50 g (0,12 mol) fenyllitium (20 %-ig i benzen/eter) og 20,5 g (0,096 mol) 4-metyl-l-piperazin-eddiksyre-butylester i 200
ml absolutt tetrahydrofuran i et utbytte på 4,2 g (25 % av det teoretiske).
Forbindelsen er ifølge blandingssmeltepunkt, tynnsjiktskromatogram og IR-spektrum identisk med det preparat som er fremstilt i eksempel 2.
Eksempel 9
5, 11- dihydro- ll-[( l- metyl- 4- piperidinyl) acetyl]- 6H- dibenz-[ b, e] azepin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 ved omsetning av 5,0 g (0,024 mol) 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on, 38 ml (0,06 jnol) n-butyllitium (1,6 molar i heksan) med 11,9 g (0,048 mol) l-metyl-4-piperidineddiksyre-benzylester i 100 ml absolutt tetrahydrofuran i et utbytte på 1,7 g (20 % av det
t V=. r> ,-t r [" r r "+ P fnc* T ^ -rn^ o •+ °z. rp
teoretiske).
Forbindelsen er ifølge blandingssmeltepunkt, tynnsjiktskromatogram og IR-spektrum identisk med det preparat som er fremstilt i eksempel 1.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-oner med den generelle formel I
i hvilken
A betyr en (l-metyl-4-piperidinyl)acetyl-, (4-metyl-l-
piperazinyl )acetyl- eller [(l-metyl-4-piperidinyl)amino]-karbonylgruppe, og deres fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer,
karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med formel I i hvilken A betyr (l-metyl-4-piperidinyl)acetyl- eller (4-metyl-l-piperazinyl )acetylgruppen, overføres 5,ll-dihydro-6H-dibenz-[b,e]azepin-6-onet med formel II
til dets di-litiumsalt og dette omsettes deretter med en ester med den generelle formel III
i hvilken
A<1> betyr (l-metyl-4-piperidinyl)metyl- eller (4-metyl-l-
piperazinyl ) -metylgruppen og
R angir en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer eller en aralkyl
rest med 7 til 13 karbonatomer, eller b) for fremstilling av 5,11-dihydro-ll-[[(l-metyl-4-piperidinyl)amino]karbonyl]-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on, omsettes et reaktivt derivat av karboksylsyren med formel IV
med l-metyl-4-amino-piperidin og
det oppnådde produkt eventuelt overføres til dets syreaddisjons-salt med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5,11-dihydro-ll-[(l-metyl-4-piperidinyl)acetyl]-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843402060 DE3402060A1 (de) | 1984-01-21 | 1984-01-21 | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO850216L NO850216L (no) | 1985-07-22 |
| NO161619B true NO161619B (no) | 1989-05-29 |
| NO161619C NO161619C (no) | 1989-09-06 |
Family
ID=6225562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO850216A NO161619C (no) | 1984-01-21 | 1985-01-18 | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 5,11-dihydro-6-dibenz(b,e)-azepin-6-on-derivater. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567178A (no) |
| EP (1) | EP0149840B1 (no) |
| JP (1) | JPH0662575B2 (no) |
| KR (1) | KR910006986B1 (no) |
| AT (1) | ATE42553T1 (no) |
| AU (1) | AU570761B2 (no) |
| CA (1) | CA1241651A (no) |
| CS (1) | CS247094B2 (no) |
| DD (1) | DD235259A5 (no) |
| DE (2) | DE3402060A1 (no) |
| DK (1) | DK159441C (no) |
| ES (2) | ES8601908A1 (no) |
| FI (1) | FI79534C (no) |
| GR (1) | GR850131B (no) |
| HU (1) | HU193250B (no) |
| IE (1) | IE57754B1 (no) |
| IL (1) | IL74101A (no) |
| NO (1) | NO161619C (no) |
| NZ (1) | NZ210875A (no) |
| PH (1) | PH23209A (no) |
| PL (2) | PL142866B1 (no) |
| PT (1) | PT79837B (no) |
| SU (1) | SU1308196A3 (no) |
| ZA (1) | ZA85414B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
| IT8819192A0 (it) * | 1988-01-25 | 1988-01-25 | Angeli Inst Spa | Amminochetoni di dibenzo e piridobenzo azepinoni sostituiti e composizioni farmaceutiche. |
| US5256699A (en) * | 1988-10-18 | 1993-10-26 | Ciba-Geify Corporation | Dispersible tablet formulation of diclofenac acid free base |
| DE3838912A1 (de) * | 1988-11-17 | 1990-05-23 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen |
| WO1999037619A1 (en) * | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6329385B1 (en) | 1998-01-21 | 2001-12-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| AU763638B2 (en) * | 1998-06-08 | 2003-07-31 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Muscarinic receptor antagonists |
| US7271176B2 (en) * | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US6693202B1 (en) | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| ATE299494T1 (de) | 1999-12-07 | 2005-07-15 | Theravance Inc | Carbamat-derivate als muscarin-rezeptor antonisten |
| UA73543C2 (uk) | 1999-12-07 | 2005-08-15 | Тераванс, Інк. | Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором |
| US7541365B2 (en) * | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) * | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CH624682A5 (no) * | 1976-11-10 | 1981-08-14 | Sandoz Ag | |
| DE2918832A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one |
| DE3204157A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-01-21 DE DE19843402060 patent/DE3402060A1/de not_active Withdrawn
- 1984-12-22 DE DE8484116184T patent/DE3477927D1/de not_active Expired
- 1984-12-22 AT AT84116184T patent/ATE42553T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-22 EP EP84116184A patent/EP0149840B1/de not_active Expired
-
1985
- 1985-01-02 PH PH31747A patent/PH23209A/en unknown
- 1985-01-07 US US06/689,325 patent/US4567178A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-08 PL PL1985255144A patent/PL142866B1/pl unknown
- 1985-01-09 SU SU853834159A patent/SU1308196A3/ru active
- 1985-01-17 DD DD85272625A patent/DD235259A5/de unknown
- 1985-01-17 DK DK021585A patent/DK159441C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-17 GR GR850131A patent/GR850131B/el unknown
- 1985-01-18 FI FI850228A patent/FI79534C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 ZA ZA85414A patent/ZA85414B/xx unknown
- 1985-01-18 NO NO850216A patent/NO161619C/no unknown
- 1985-01-18 ES ES539668A patent/ES8601908A1/es not_active Expired
- 1985-01-18 PL PL1985251603A patent/PL142903B1/pl unknown
- 1985-01-18 CS CS85374A patent/CS247094B2/cs unknown
- 1985-01-18 CA CA000472168A patent/CA1241651A/en not_active Expired
- 1985-01-18 JP JP60007333A patent/JPH0662575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-18 PT PT79837A patent/PT79837B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 NZ NZ210875A patent/NZ210875A/en unknown
- 1985-01-18 IL IL74101A patent/IL74101A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 IE IE117/85A patent/IE57754B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 AU AU37792/85A patent/AU570761B2/en not_active Ceased
- 1985-01-19 KR KR1019850000318A patent/KR910006986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-01-21 HU HU85240A patent/HU193250B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-10 ES ES545025A patent/ES8604524A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO161619B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 5,11-dihydro-6-dibenz(b,e)-azepin-6-on-derivater. | |
| NO823707L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater. | |
| DE3145678A1 (de) | Dibenzazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| WO1996031469A1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
| US6004983A (en) | N-substituted azaheterocyclic compounds | |
| FI75818B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerande dibenzodiazepinoner. | |
| US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| NO144108B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(1-benzylpiperid-4-yl)-benzamider | |
| DE3204153A1 (de) | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| US4424222A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions and method of use thereof | |
| EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0086981B1 (de) | Substituierte Thienobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4443452A (en) | Dibenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| NO158736B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av tetrahydropyridinderivater. | |
| KR910004449B1 (ko) | 인돌 화합물, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 | |
| IL31715A (en) | Derivatives of 5h-dibenz(b,f)azepine,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DD207200A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter dibenzodiazepinone |