JPH0662575B2 - ジベンズアゼピン‐６‐オン化合物 - Google Patents

ジベンズアゼピン‐６‐オン化合物

Info

Publication number
JPH0662575B2
JPH0662575B2 JP60007333A JP733385A JPH0662575B2 JP H0662575 B2 JPH0662575 B2 JP H0662575B2 JP 60007333 A JP60007333 A JP 60007333A JP 733385 A JP733385 A JP 733385A JP H0662575 B2 JPH0662575 B2 JP H0662575B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
dibenz
dihydro
azepin
piperidinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP60007333A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS60161970A (ja
Inventor
エベルライン ヴオルフガング
トラムリツツ ギユンター
エンゲル ヴオルフハルト
シユミツト ギユンター
ハンマー ルドルフ
ギアケツテイ アントニオ
Original Assignee
ドクトル．カール トーメー ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツンク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ドクトル．カール トーメー ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツンク filed Critical ドクトル．カール トーメー ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツンク
Publication of JPS60161970A publication Critical patent/JPS60161970A/ja
Publication of JPH0662575B2 publication Critical patent/JPH0662575B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン化合物、これらの化合
物の製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成
物に関する。
西ドイツ国公開特許第１，７９５，１７６号公報は潰瘍
形成抑止および分泌抑止作用を有する特別の一群のジベ
ンゾジアゼピノン化合物を開示している。抗うつ活性お
よび鎮痛活性を有する置換ジベンゾジアゼピン化合物は
米国特許第３，９５３，４３０号から知られている。こ
れらの化合物は異なる環系を有する、すなわちジアゼピ
ン誘導体である。
或る一群の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕アゼンピン−６−オン化合物が前記刊行物のジベン
ゾジアゼピノン化合物またはジベンゾジアゼピン化合物
の有用な性質に対して薬理学的に優れている有用な性質
を有することがここに見い出された。
本発明による５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ
〔ｂ．ｅ〕アゼピン−６−オン化合物は一般式 〔式中Ａは（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチ
ル、（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチルまたは
〔（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ〕カルボニ
ル基を表わす〕を有する。
無機または有機酸と反応させた後に、一般式１の化合物
はまたそれらの生理学的に許容されうる塩の形で存在で
きる。このために適することが証明されている酸として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酒石酸、フマー
ル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、グルコン酸、
リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
およびアミドスルホン酸を包含する。
本発明は特に、下記の化合物およびその生理学的に許容
されうる塩に関する： ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アセチル〕−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼ
ピン−６−オン、 ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）アセチル〕−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼ
ピン−６−オン、および ５，１１−ジヒドロ−１１−｛〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ〕カルボニル｝−６Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン。
本発明はまた一般式Ｉのベンズアゼピノン化合物の１種
または２種以上を含有する医薬組成物に関する。
この目的には、一般式Ｉの化合物を慣用の医薬製剤、た
とえば溶液、座薬、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤または
注入剤に既知の方法で配合することがでる。一日薬用量
は一般に、体重１kg当りで0.01〜５mg、好ましくは0.02
〜2.5mg、さらに特に0.05〜1.0mgであり、所望の結果を
得るために、数個、好ましくは１〜３個の投与単位の形
で投与できる。
一般式Ｉの置換ジベンズアゼピノン化合物およびその酸
付加塩はこれらの化合物を商品として有用にする価値あ
る性質を有し、特に哺乳動物の胃および腸に対する優れ
た保護作用を示す特徴を有し、たとえばこれらの化合物
は胃潰瘍の形成を抑止する。さらにまた、これらの化合
物は低毒性であつて、いづれの重大な副作用も有しない
ものと考えられ、従つて、これらの化合物は好ましい治
療範囲を有する。
一般式Ｉの置換ジベンズアゼピノン化合物および（また
は）その生理学的に許容されうる酸付加塩の優れた活性
は、これらの化合物をヒトおよび動物医療において胃ま
たは腸の病気の処置および予防に使用できるようにす
る。たとえば、これらの化合物はヒトおよび動物におけ
る急性および慢性の胃および十二指腸潰瘍、胃炎または
過酸被刺戟胃の処置に使用できる。
本発明による一般式Ｉのジベンズアゼピノン化合物およ
び（または）その生理学的に許容されうる酸付加塩を前
記病気の処置に使用しようとする場合に、医薬製剤はま
たその他の群の医薬品、たとえば水酸化アルミニウムま
たはマグネシウムアルミネートのような制酸剤；H2遮断
剤；たとえばシメチジン、ラニチジンのような分泌抑制
剤；メタクロプラミド、ブロモプリドまたはチアプリド
のような胃腸治療剤；ベンゾジアゼピン化合物、たとえ
ばジアゼパムまたはオキサゼパムのようなトランキライ
ザー；ビエタミベリン、カミロフインのような鎮けい
薬；オキシフエンサイクリミン、フエンカルバミドのよ
うな抗コリン作動性薬；プレドニゾロン、フルオコルト
ン、ベタメタゾンのようなグルココルチコイド化合物；
アリール酢酸およびアリールプロピオン酸、ヘテロアリ
ール酢酸およびヘテロアリールプロピオン酸、ベンゾチ
アジンカルボキシアミドジオキシド、ピラゾリジンジオ
ン、キナゾリノン（たとえばイブプロフエン、ナプロキ
セン、ジクロフエナツク、フエンブフエン、フローラビ
プロフエン、インドメタシン、ロナゾラツク、スドキシ
カム、ピロキシカム、フエニルブタゾン、カルシウムブ
マジゾン、プロクアゾン）のような非ステロイド系消炎
剤；テトラカインおよびプロカインのような局所麻酔
薬；並びに可能な場合に、酵素剤、ビタミン剤、アミノ
酸等からの１種または２種以上の薬理学的に活性な成分
を含有できる。
本発明はさらにまた、一般式Ｉのジベンズアゼピノン化
合物の製造方法に関する。
Ａが（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチルまたは
（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル基である一
般式Ｉの化合物は先ず式II の５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼ
ピン−６−オンをそのジリチウム塩に変換し、次いでこ
れを一般式III 〔式中Ａ′は（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル
または（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル基を表
わし、そしてＲは１〜１０個、好ましくは１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基または７〜１３個の炭素原子
を有するアラルキル基、好ましくは７〜９個の炭素原子
を有するフエニルアルキル基である〕のエステルと反応
させることにより得られる。
式IIの５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
アゼピン−６−オンのジリチウム塩への変換はリチウム
アルキル、特にｎ−ブチルリチウム、テトラメチルエチ
レンジアミンの存在下におけるｎ−ブチルリチウム、３
級ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまた
はリチウムジシクロヘキシルアミドを用いて、またはリ
チウムアリール、たとえばリチウムフエニルを用いて実
施できる。このジリチウム塩への変換および後続の一般
式Ｉの化合物の生成反応は不活性有機溶剤中で−６０℃
〜周辺温度、好ましくは−１０℃〜周辺温度の温度にお
いて行なう。使用する有機溶剤はリチウムアルキルまた
はリチウムアリールとの反応に都合良く使用できるもの
である；テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの
ようなエーテル；ヘキサンまたはその混合物のような脂
肪族炭化水素を使用すると有利であり、また補助溶剤と
してヘキサメチルリン酸トリアミドを存在させることも
できる。リチウムアルキルまたはアリールの添加が終了
した後の短時間で、一般式IIIのエステルを化学量論的
量または過剰量で加え、反応混合物をゆつくり、たとえ
ば２時間以内に、周辺温度に戻して反応を完了させる。
生成された一般式Ｉの生成物は反応混合物から慣用の方
法により単離する。所望の化合物がその塩基の形で得ら
れた場合には、これは所望により、次いでその塩に変換
できる。
Ａが｛〔（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ〕カ
ルボニル｝基である一般式Ｉの化合物は式IV のカルボン酸の反応性誘導体を１−メチル−４−アミノ
−ピペリジンと反応させることにより得ることができ
る。
使用する式IVのカルボン酸の反応性誘導体は酸ハライ
ド、混合無水物（たとえばクロルギ酸との）、Ｎ，Ｎ−
カルボニルジイミダゾールとのまたはＮ，Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドとの反応生成物が好ましい
が、またそのエステル、好ましくは１〜８個の炭素原子
を有する脂肪族アルコールまたは７〜１３個の炭素原子
を有する芳香族脂肪族アルコールのエステルであること
もできる。
式IVのカルボン酸の酸ハライドまたは無水物と１−メチ
ル−４−アミノ−ピペリジンとの反応は不活性有機溶剤
中またはこのアミンの過剰中で周辺温度〜反応混合物の
沸点の温度、好ましくは４０〜７０℃の温度で行なう。
使用できる溶剤にはジオキサン、テトラヒドロフランの
ようなエーテル、ベンゼン、クロルベンゼン、トルエン
のような芳香族炭化水素、またはジメチルホルムアミド
またはヘキサメチルリン酸トリアミドのような極性溶剤
がある。
処理をアルキルクロルホーメートを用いて行なう場合に
は、カルボン酸化合物を溶剤、たとえば塩素化炭化水素
中に、しかし好ましくは脂肪族カルボン酸のエステル中
に塩基、たとえばトリアルキルアミンの存在下に懸濁さ
せ、次いでアルキルクロルホーメートを氷冷却しながら
加える。次いで１−メチル−４−アミノ−ピペリジンを
中間生成物として生成された無水物と０℃〜３０℃の温
度で反応させる。目的生成物はそれ自体既知の方法で単
離する。
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応は不活性溶剤
または懸濁剤、好ましくはテトラヒドロフランまたはジ
オキサン中で、０°〜１００℃、好ましくは３０〜６０
℃の温度で行なう；次いで１−メチル−４−アミノ−ピ
ペリジンをこれらの温度で生成された中間体化合物と、
この中間体を予め単離することなく反応させる。
式IVのカルボン酸のエステルと１−メチル−４−アミノ
−ピペリジンとの反応はまた、適当な不活性有機溶剤、
たとえばベンゼン、キシレン、ジクロルベンゼンまたは
テトラドロナフタレンのような芳香族炭化水素中で、あ
るいはまたジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはヘキサメチルリン酸ト
リアミド中で、あるいはまたジオキサンまたはテトラヒ
ドロフランのようなエーテル中で、あるいはまた１−メ
チル−４−アミノ−ピペリジンの過剰量中で直接に、実
施できる。この反応は２０〜１８０℃の温度、好ましく
は放出されるアルコールの沸とう温度で行ない、放出さ
れるアルコールは共沸蒸留により同時的に除去すると有
利である。
本発明による一般式Ｉのジベンズゼピノン化合物は不斉
炭素原子を含有する。従つて、これらの化合物はエナン
チオマー形で存在できる。本発明はこれらの個別のエナ
ンチオマーおよびその混合物を包含するものとする。
一般式Ｉの化合物のいずれかのラセミ体の分割は既知の
方法に従い、たとえば(+)−または(-)−酒石酸または
(+)−または(-)−ジアセチル酒石酸、(+)−または(-)−
モノメチル酒石酸エステルのようなその誘導体、あるい
は(+)−カンフアースルホン酸のような光学活性酸を用
いることにより実施できる。
異性体の慣用の分離方法に従い、一般式Ｉの化合物のラ
セミ体を前記光学活性酸の１種と当モル量で溶剤中で反
応させ、得られた光学的に活性な塩の結晶をそれらの溶
解度の差にもとずき分離する。この反応は溶剤としてこ
れらの塩に対して充分に異なる溶解度を有するようない
づれかの種類の溶剤中で実施できる。メタノール、エタ
ノールまたはその混合物、たとえば５０：５０（容量
比）混合物を使用すると好ましい。次いで各光学活性塩
を水に溶解し、中和し、この方法で相当する遊離化合物
を(+)または(-)形で得ることができる。前記方法（）
を式IVの化合物の１方だけのエナンチオマーを用いて行
なうと、１方だけのエナンチオマーが得られる。
原料化合物として用いる式IIの５，１１−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オンは２−ベン
ジル−フエニルイソシアネートを無水塩化アルミニウム
の存在下に加熱することにより得られる〔Helv.Chim Ac
t.４８、３３６頁（１９６５年）参照〕。しかしなが
ら、この化合物はまた、既知のモルフアントリドンから
接触水素添加によつて製造することもできる。
式IVのカルボン酸化合物は５，１１−ジヒドロ−１１−
アルデヒド−６Ｈ−ジベンズ〔ａ，ｂ〕アゼピン−６−
オンを氷酢酸／硫酸中でナトリウムジクロメートにより
酸化することにより得られる〔K.Achermann等によるCa
n.J.Chem.、４７、４３２７頁（１９６９年）参照〕。
このアルデヒド化合物は既知の５，１１−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６，１１−ジオン
（モルフアントリドン）から製造できる。別法として、
式IVのカルボン酸はまた、式IIの化合物のジリチウム塩
と二酸化炭素とを反応させることによる文献記載の慣用
の方法により得ることもできる。
前記したように、一般式Ｉの新規化合物は有用な薬理学
的性質を有する；特にこれらの化合物は抗潰瘍形成性お
よび胃酸の分泌に対する抑制作用を有し、また胃腸器管
の種々のその他の病気に対し好ましい作用を有する。そ
の過敏性結腸に対する作用は特に強調されるべきであ
る。
一方で抗潰瘍形成性および抗分泌作用性であり、他方で
抗コリン作動性活性の成分を含有する治療剤に共通して
見られる瞳孔寸法および涙および唾液の分泌に係る望ま
しくない作用を有するという両者の関係はこの種の物質
を治療上で使用する場合に特に重要である。下記の試験
は本発明による化合物がこの観点で特に好ましい関連性
を有することを示す。
抗ムスカリン活性の選択性に係る試験 目的： ムスカリン受容体の特異作動薬であるオキソトレモリン
はラツトにおける胃粘膜に病巣を生じさせ、また唾液の
分泌を増加させる。この試験モデルは胃に対する抗ムス
カリン性物質のいずれかの選択的活性を測定できるよう
に選ばれたものである。
方法： 体重１２０〜１５０ｇを有する雌のアルビノラツト〔Cr
l：COBS-CD(SD)BR種〕１０匹を各処置群毎に使用する；
これらのラツトには飲料水は自由に与えるが、試験開始
前の２４時間は食物を与えない。
初期試験で、検査しようとする各症状に対するオキソト
レモリンのムスカリン様作用を測定するために、各症状
に対して少なくとも３回の投与を用いて投与活性曲線を
作成する。
抗ムスカリン性物質を試験する場合に、使用するオキソ
トレモリン投与量は初期試験における動物の９０〜１０
０％に影響を与えている症状を抑制する投与量である。
胃粘膜の病巣形成：0.62mg／kg、静脈投与 唾液の分泌：0.083mg／kg、静脈投与 各抗ムスカリン性物質はオキソトレモリンの投与前の１
５分に静脈を経て均一に増量した投与量で投与する。対
照群には被験物質の代わりに相当する量で溶剤および懸
濁剤を与える。
オキソトレモリンを投与した直後に、動物をガラス箱の
中で１５分間観察する。
オキソトレモリンにより誘発された唾液分泌に対する作
用についての試験はブラインド試験で行なう；すなわち
研究者はどの動物が初期試験を受けたのか知らされてい
ない。
結果はオキソトレモリン作用の抑止％として表わす（問
題の症状を表わさない動物の％）。ED50値はLITCHFIELD
およびWILCOXONの方法〔J.Pharmacol.Exp.Ther.、９
６、９９頁、１９４９年〕を用いて決定する。
胃内の粘膜の病巣に対する作用は次のようにして評価す
る。
胃粘膜上の病巣を、ネオスチグミン（コリンエステラー
ゼ抑制薬）１mg／kgを経口投与した後の３０分目にオキ
ソトレモリン0.62mg／kg静脈注射することにより生じさ
せる。ネオスチグミンを投与した後の６０分目に動物を
殺し、胃を切除し、切開し、次いで粘膜の病巣の存在に
ついて検査する。被験化合物の保護作用は抑止％（病巣
を有しない動物の％）として表わす。ED70値はLITCHFIE
LDおよびWILCOXONの方法（上記文献）を用いて決定す
る。
瞳孔拡大： ラツトにおける瞳孔寸法に対する被験物質の作用は次の
とおりにして評価する： 被験物質は１群１０匹の動物に対して少なくとも３種の
均一に増量した投与量で静脈に投与する。次いで、瞳孔
にいずれかの変化（瞳孔拡大または縮瞳）が生じた場合
に、瞳孔の大きさを１０分間観察する。この試験はブラ
インドで、すなわち検査者に動物が受けた初期処置を知
らせずに、行なう。瞳孔拡大が生じた被験動物の％を測
定する。ED50値はまた、LITCHFIELDおよびWILCOXON（前
記文献参照）の方法に従つて決定する。
ムスカリン受容体に対する結合の研究IC50値の測定： 臓器提供動物は１８０〜２２０ｇの体重を有する雄のSp
raque-Dawley種ラツトである。胃および大脳皮質を切除
採取した後に、全てのその他の処理は氷冷Hepes-ＨＣ
緩衝液（pH7.4；１００ミリモルＮａＣ、１０ミリモ
ルＭｇＣ２）中で行なう。胃の底部の平滑筋を胃粘膜
から分離し、初期均質化処理に付す。残りの臓器はポタ
ー装置で均質化する。
結合試験用に、この均質化した臓器試料を次のとおりに
稀釈する： 胃底部からの平滑筋：１：１００ 大脳皮質：１：３０００ 均質化した臓器試料をエツペンドルフ遠心分離管中で３
０℃において特定濃度の放射性リガンドおよび一連の濃
度の非放射性被験物質とともにインキユベートする。イ
ンキユベーシヨン期間は４５分である。放射性リガンド
としては0.3Ｎモル3H−Ｎ−メチルスコポラミン（3H-NM
S）を用いる。14,000ｇで遠心分離することによりイン
キユベーシヨンを停止した後に、ペレツト中の放射能を
測定する。この測定値は3H-NMSの特異および非特異結合
の合計を表わす。非特異結合の割合は１μモル キヌク
リジニル ベンジレートの存在下に結合した放射能とし
て表わされる。各場合について４回の測定を行なう。非
標識付け被験物質のIC50値はグラフにより決定する。こ
れらの数値は種々の臓器内のムスカリン受容体に対する
3H-NMSの特異結合が５０％抑止される被験物質の濃度を
表わす。例として、下記の化合物を前記のとおりにして
評価した： Ａ＝５，１１−ジヒドロ−１１−｛〔（１−メチル−４
−ピペリジニル）アミノ〕カルボニル｝−６Ｈ−ジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン； Ｂ＝５，１１−ジヒドロ−１１−〔（１−メチル−４−
ピペラジニル）アセチル〕−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
アゼピン−６−オン； Ｃ＝５，１１−ジヒドロ−１１−〔（４−メチル−１−
ピペラジニル）アセチル〕−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
アゼピン−６−オン。
結果： 前記表中のデータは被験化合物が一般にムスカリン受容
体に対する高い親和性を有することを示している。これ
らの数値はまた、一般式Ｉの新規化合物が異なる組織の
ムスカリン受容体間で差異があることを示している。す
なわち、この試験で胃の平滑筋から得られたIC50値に比
較して、大脳皮質の試料において格別に低いIC50値が得
られる。
前記表に示されている薬理学的データはこの受容体結合
研究と完全に一致して、胃粘膜のオキソトレモリン誘発
病巣の形成が、唾液分泌の抑止および瞳孔拡大を示さな
い投与量の前記化合物によつて抑止されることを示して
いる。
一般式Ｉの化合物はマウスにおいて１０００mg／kgより
多い投与量でさえも実質的に非毒性である。
次例は本発明を説明するためのものである。
「Ｍ．ｐ」は融点を示し、そして「Ｄ」は分解を表わ
す。
例１ ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アセチル〕−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼ
ピン−６−オン ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１５％）25.6ｇ（0.
06モル）を無水テトラヒドロフラン７０ｍ中の５，１
１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６
−オン５ｇ（0.024モル）の溶液に周辺温度で攪拌しな
がら滴下して加える。混合物を４０℃で３０分間攪拌
し、次いでエチル１−メチル−４−ピペリジノアセテー
ト11.1ｇ（0.06モル）をこの溶液に５℃で滴下して加え
る。混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで溶剤を減圧
で除去する。残存する残留物を少量の水に溶解し、稀塩
酸で酸性にし、次いで再びエーテルで抽出する。エーテ
ル抽出液は棄る。水性相を炭酸カリウムの添加によりア
ルカリ性にし、次いでクロロホルムで徹底的に抽出す
る。集めたクロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、次いで減圧で蒸発乾燥させる。粗生成物をシリ
カゲル上で溶離液としてクロロホルム／酢酸エチル／メ
タノールの混合物を用いるクロマトグラフイにより精製
する。溶出液から、所望の化合物９５０mg（理論量の１
１％）が得られる。この生成物は酢酸エチルから再結晶
後に、２１８〜２２０℃で溶融する。
例２ ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）アセチル〕−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼ
ピン−６−オン 例１と同様にして、５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オンおよびエチル４−メチ
ル−１−ピペラジノアセテートから標題の化合物を２１
％の収率で得る；M.P：１８４〜１８６℃。
例３ ５，１１−ジヒドロ−１１−｛〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ〕カルボニル｝−６Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン ５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−６−オン−１１−カルボン酸2.5ｇ（0.01モル）を
クロロホルム５０ｍと塩化チオニル１５ｍとの混合
物中で全体的に溶解するまで還流させる。溶剤を次いで
減圧で除去し、残存する残留物をジオキサン５０ｍ中
に取り入れる。ジオキサン５０ｍ中の４−アミノ−１
−メチル−ピペリジン2.2ｇ（0.02モル）の混合物をこ
の溶液に滴下してゆつくり加え、生成する混合物を次い
で５０℃で６０分間攪拌する。減圧で蒸発させ、残留物
を少量の水と混合し、溶液を炭酸カリウムで飽和し、次
いで酢酸エチルで徹底的に抽出する。集めた抽出液を活
性炭上で濾過し、次いで減圧で濃縮乾燥させる。粗生成
物をシリカゲル上で溶離液としてメタノールを使用する
クロマトグラフイにより精製する。無色結晶が1.3ｇ
（理論量の３６％）の収量で得られる；M.P：２３０〜
２３１℃。
塩酸塩のM.p：３０６〜３０７℃（分解）。
例４ ５，１１−ジヒドロ−１１−｛〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ〕カルボニル｝−６Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン エチルクロルホーメート1.8ｇ（0.01モル）を酢酸エチ
ル１５０ｍ中の５，１１−ジヒドロ−６−オキソ−６
Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−１１−カルボン酸2.
5ｇ（0.01モル）およびトリエチルアミン2.0ｇ（0.02モ
ル）の懸濁液に氷で冷却しながら滴下してゆつくり加え
る。生成する混合物を周辺温度で１時間攪拌し、次いで
酢酸エチル２０ｍ中の４−アミノ−１−メチル−ピペ
リジン1.25ｇ（0.01モル）の溶液をそこに滴下して加え
る。一夜にわたり放置した後に、反応溶液を稀塩酸で数
回抽出し、水性酸抽出液を分離採取し、中和する（たと
えば固形重炭酸ナトリウムを加える）。この水溶液を酢
酸エチルで徹底的に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、次いで減圧で濃縮乾燥させる。残留物を少量のエ
ーテルとすりまぜ、結晶を1.8ｇ（理論量の５１％）の
収量で得る；M.P：２３０〜２３１℃。混合融点、薄層
クロマトグラフイおよびIRスペクトルにより、この物質
は例３で得られた生成物と同一である。
例５ ５，１１−ジヒドロ−１１−｛〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ〕カルボニル｝−６Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール3.5ｇ（0.022モ
ル）をテトラヒドロフラン１００ｍ中の５，１１−ジ
ヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピ
ン−１１−カルボン酸５ｇ（0.02モル）の懸濁液に加
え、混合物を４０℃に３０分間加熱する。次いで、４−
アミノ−１−メチルピペリジン2.5ｇ（0.022モル）を加
え、混合物を４０℃にさらに２時間加熱する。冷却後
に、溶剤を減圧で除去し、残留物をシリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフイにより精製する（エチレンクロリド
／メタノール＝９／１）。溶出液から所望の化合物4.8
ｇ（６８％）が得られる； M.p：２３０〜２３１℃。混合融点、薄層クロマトグラ
フイおよびIRスペクトルによれば、この物質は例３で得
られた生成物と同一である。
例６ ５，１１−ジヒドロ−１１−｛〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ〕カルボニル｝−６Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン テトラヒドロフラン１８０ｍ中の５，１１−ジヒドロ
−６−オキソ−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−１
１−カルボン酸５ｇ（0.02モル）およびＮ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド4.5ｇ（0.022モル）の懸濁
液を４０℃に６０分間加熱する。次いで、４−アミノ−
１−メチル−ピペリジン2.5ｇ（0.022モル）をこの反応
混合物に滴下して加え、さらに２時間４０〜５０℃に加
熱する。冷却後に、溶液を減圧で蒸発させ、残存する残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフイにより精製する
（塩化メチレン／メタノール＝９／１）。溶出液から結
晶を3.7ｇ（理論量の５３％）の収量で得る；融点：２
３０〜２３１℃。混合融点、薄層クロマトグラフイおよ
びIRスペクトルによれば、この物質は例３で得られた生
成物と同一である。
例７ ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アセチル〕−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼ
ピン−６−オン 例１と同様にして、テトラヒドロフラン５０ｍ中のジ
イソプロピルアミン3.0ｇ（0.03モル）およびｎ−ブチ
ルリチウム21.3ｍ（0.032モル；ヘキサン中1.6モル）
の溶液を５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕アゼピン−６−オン2.0ｇ（0.01モル）およびメチ
ル１−メチル−４−ピペリジノアセテート5.5ｇ（0.032
モル）と−１０℃で反応させる。
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイにより精製
した後に、混合融点、薄層クロマトグラフイおよびIRス
ペクトルにより例１で得られた生成物と同一である化合
物を得る。
収量：1.04ｇ（理論量の３０％）。
例８ ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）アセチル〕−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼ
ピン−６−オン 例１と同様にして、５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン１０ｇ（0.048モ
ル）、フエニルリチウム５０ｇ（0.12モル；ベンゼン／
エーテル中２０％）およびブチル４−メチル−１−ピペ
ラジノアセテート20.5ｇ（0.096モル）を無水テトラヒ
ドロフラン２００ｍ中で反応させることにより標題の
化合物が4.2ｇ（理論量の２５％）の収量で得られる。
混合融点、薄層クロマトグラフイおよびIRスペクトルに
よれば、この化合物は例２で得られた生成物と同一であ
る。
例９ ５，１１−ジヒドロ−１１−〔（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アセチル〕−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼ
ピン−６−オン 例１と同様にして、５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン5.0ｇ（0.024モル）、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6モル）３８ｍ
（0.06モル）およびベンジル１−メチル−４−ピペリジ
ノアセテート11.9ｇ（0.048モル）を無水テトラヒドロ
フラン１００ｍ中で反応させることにより標題の化合
物を1.7ｇ（理論量の２０％）の収量で得る。
混合融点、薄層クロマトグラフイおよびIRスペクトルに
よれば、この化合物は例１で得られた生成物と同一であ
る。
医薬製剤の製造を次例を引用してここに説明する。
例Ｉ ５，１１−ジヒドロ−１１−｛〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ〕カルボニル｝−６Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン２５mgを含有する錠剤 組成：錠剤１個は次の成分を含有する； 方法： ジヤガイモデンプンから加熱により１０％粘滑液を作
る。活性物質、乳糖およびジヤガイモデンプンの残りを
加え、1.5mmのメツシユ寸法を有する篩に通すことによ
り粘滑液で顆粒を生成する。顆粒を４５０℃で乾燥さ
せ、再び同一篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混
合し、圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：２４０mg パンチ：９mm 例II ５，１１−ジヒドロ−１１−｛〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ〕カルボニル｝−６Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン２５mgを含有する被覆錠
剤 例Ｉに従い製造した錠剤を糖およびタルクより基本的に
なる被覆材で既知の方法により被覆する。仕上げられた
被覆錠剤をみつろうで磨く。被覆錠剤の重量：３００mg 例III ５，１１−ジヒドロ−１１−｛〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ〕カルボニル｝−６Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン塩酸塩１mgを含有するア
ンプル剤 組成：アンプル１本は次の成分を含有する； 活性物質 1.0mg 塩化ナトリウム 8.0mg 蒸留水 全量を１ｍにする量 方法： 活性物質および塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、次い
で既定容量にする。溶液を殺菌濾過し、１ｍアンプル
に移す。
殺菌：１２０℃で２０分。
例IV ５，１１−ジヒドロ−１１−｛〔（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）アミノ〕カルボニル｝−６Ｈ−ジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン２５mgを含有する座薬 組成：座薬１個は次の成分を含有する； 方法： 微細に粉末化した活性物質を４０℃に冷却した融解座薬
塊に懸濁する。３７℃で、この塊を僅かに冷却した座剤
用型に注ぎ入れる。
座薬の重量：1.7ｇ。
例Ｖ 溶液１００ｍ当り５，１１−ジヒドロ−１１−
｛〔（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ〕カルボ
ニル｝−６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン
塩酸塩0.5ｇを含有する滴剤 組成：滴剤溶液１００ｍは次の成分を含有する； メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.035ｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.015ｇ アニソール 0.05ｇ メントール 0.06ｇ 純粋メタノール 10.0ｇ 活性物質 0.5ｇ シクラミン酸ナトリウム 1.0ｇ グリセロール 15.0ｇ 蒸留水 全量を100.0ｍにする量 方法： 活性物質およびシクラミン酸ナトリウムを水７０ｍに
溶解し、次いでグリセロールを加える。ｐ−ヒドロキシ
ベンゾエート類、アニソールおよびメタノールをエタノ
ールに溶解し、この溶液を上記水溶液に攪拌しながら加
える。最後に、混合物を水で１００ｍにし、次いで濾
過して懸濁粒子を除去する。
フロントページの続き (72)発明者 ヴオルフハルト エンゲル ドイツ連邦共和国ビベラツハ １，モザー トストラーセ 13 (72)発明者 ギユンター シユミツト ドイツ連邦共和国ビベラツハ １，ヨハ ン‐セブ．‐バツハ‐ストラーセ 27 (72)発明者 ルドルフ ハンマー イタリア国ミラノ，ビア フアビオ フイ ルジ 33 (72)発明者 アントニオ ギアケツテイ イタリア国ミラノ，グエリニ ３

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ 〔式中Ａは（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチ
    ル、（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチルまたは
    〔（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ〕カルボニ
    ル基を表わす〕で示される置換５，１１−ジヒドロ−６
    Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン化合物、そ
    のエナンチオマーおよび無機または有機酸によるその生
    理学的に許容されうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】５，１１−ジヒドロ−１１−｛〔（１−メ
    チル−４−ピペリジニル）アミノ〕カルボニル｝−６Ｈ
    −ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オンおよび無機ま
    たは有機酸によるその生理学的に許容されうる酸付加塩
    である特許請求の範囲第１項の化合物。
  3. 【請求項３】５，１１−ジヒドロ−１１−〔（１−メチ
    ル−４−ピペリジニル）アセチル〕−６Ｈ−ジベンズ
    〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オンおよび無機または有機酸
    によるその生理学的に許容されうる酸付加塩である特許
    請求の範囲第１項の化合物。
  4. 【請求項４】５，１１−ジヒドロ−１１−〔（４−メチ
    ル−１−ピペラジニル）アセチル〕−６Ｈ−ジベンズ
    〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オンおよび無機または有機酸
    によるその生理学的に許容されうる酸付加塩である特許
    請求の範囲第１項の化合物。
  5. 【請求項５】一般式Ｉ 〔式中Ａは（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチ
    ル、（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチルまたは
    〔（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ〕カルボニ
    ル基を表わす〕で示される置換５，１１−ジヒドロ−６
    Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン−６−オン、そのエナ
    ンチオマーおよび無機または有機酸とのその生理学的に
    許容されうる酸付加塩の１種又は２種以上を慣用の担体
    および（または）賦形剤とともに含有する潰瘍形成抑制
    剤。
JP60007333A 1984-01-21 1985-01-18 ジベンズアゼピン‐６‐オン化合物 Expired - Lifetime JPH0662575B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843402060 DE3402060A1 (de) 1984-01-21 1984-01-21 Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3402060.8 1984-01-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60161970A JPS60161970A (ja) 1985-08-23
JPH0662575B2 true JPH0662575B2 (ja) 1994-08-17

Family

ID=6225562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60007333A Expired - Lifetime JPH0662575B2 (ja) 1984-01-21 1985-01-18 ジベンズアゼピン‐６‐オン化合物

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4567178A (ja)
EP (1) EP0149840B1 (ja)
JP (1) JPH0662575B2 (ja)
KR (1) KR910006986B1 (ja)
AT (1) ATE42553T1 (ja)
AU (1) AU570761B2 (ja)
CA (1) CA1241651A (ja)
CS (1) CS247094B2 (ja)
DD (1) DD235259A5 (ja)
DE (2) DE3402060A1 (ja)
DK (1) DK159441C (ja)
ES (2) ES8601908A1 (ja)
FI (1) FI79534C (ja)
GR (1) GR850131B (ja)
HU (1) HU193250B (ja)
IE (1) IE57754B1 (ja)
IL (1) IL74101A (ja)
NO (1) NO161619C (ja)
NZ (1) NZ210875A (ja)
PH (1) PH23209A (ja)
PL (2) PL142866B1 (ja)
PT (1) PT79837B (ja)
SU (1) SU1308196A3 (ja)
ZA (1) ZA85414B (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3531682A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Thomae Gmbh Dr K (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel
IT8819192A0 (it) * 1988-01-25 1988-01-25 Angeli Inst Spa Amminochetoni di dibenzo e piridobenzo azepinoni sostituiti e composizioni farmaceutiche.
US5256699A (en) * 1988-10-18 1993-10-26 Ciba-Geify Corporation Dispersible tablet formulation of diclofenac acid free base
DE3838912A1 (de) * 1988-11-17 1990-05-23 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen
US6433165B1 (en) * 1998-01-21 2002-08-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2319077A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Yoshisuke Nakasato Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6509346B2 (en) 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6613905B1 (en) 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
JP2002517464A (ja) * 1998-06-08 2002-06-18 アドバンスド メディスン インコーポレーテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニスト
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US6693202B1 (en) * 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
UA73543C2 (uk) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
AU783095B2 (en) 1999-12-07 2005-09-22 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
US7541365B2 (en) * 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795176C3 (de) * 1968-08-20 1974-10-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH624682A5 (ja) * 1976-11-10 1981-08-14 Sandoz Ag
DE2918832A1 (de) * 1979-05-10 1980-11-20 Basf Ag 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one
DE3204157A1 (de) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
KR910006986B1 (ko) 1991-09-14
FI850228A0 (fi) 1985-01-18
PT79837A (en) 1985-02-01
IL74101A0 (en) 1985-04-30
PL142866B1 (en) 1987-12-31
ES539668A0 (es) 1985-11-16
IL74101A (en) 1988-09-30
FI850228L (fi) 1985-07-22
PL142903B1 (en) 1987-12-31
DE3477927D1 (en) 1989-06-01
NO161619C (no) 1989-09-06
PL251603A1 (en) 1985-12-17
IE57754B1 (en) 1993-03-24
DK21585A (da) 1985-07-22
ATE42553T1 (de) 1989-05-15
KR850005414A (ko) 1985-08-26
EP0149840B1 (de) 1989-04-26
IE850117L (en) 1985-07-21
DD235259A5 (de) 1986-04-30
US4567178A (en) 1986-01-28
ES8601908A1 (es) 1985-11-16
AU570761B2 (en) 1988-03-24
PT79837B (en) 1986-12-18
HUT37141A (en) 1985-11-28
PH23209A (en) 1989-06-06
CA1241651A (en) 1988-09-06
DK21585D0 (da) 1985-01-17
EP0149840A1 (de) 1985-07-31
DK159441B (da) 1990-10-15
JPS60161970A (ja) 1985-08-23
AU3779285A (en) 1985-08-01
PL255144A1 (en) 1986-08-12
NO161619B (no) 1989-05-29
ES8604524A1 (es) 1986-02-01
ES545025A0 (es) 1986-02-01
HU193250B (en) 1987-08-28
DK159441C (da) 1991-03-18
NO850216L (no) 1985-07-22
FI79534C (fi) 1990-01-10
ZA85414B (en) 1986-09-24
SU1308196A3 (ru) 1987-04-30
FI79534B (fi) 1989-09-29
CS247094B2 (en) 1986-11-13
GR850131B (ja) 1985-05-17
NZ210875A (en) 1987-07-31
DE3402060A1 (de) 1985-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0662575B2 (ja) ジベンズアゼピン‐６‐オン化合物
JPH02273678A (ja) 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤
US4424226A (en) Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
EP0085892B1 (de) Substituierte Dibenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US4424225A (en) Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
JPH04178356A (ja) 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途
US4424222A (en) Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions and method of use thereof
US4410527A (en) Substituted thienobenzodiazepinones and salts thereof
AP899A (en) Indole derivatives useful in therapy.
EP0335758A2 (fr) Dérivés de la 1-arylsulfonyl 2-pyrrolidinone, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
US4443452A (en) Dibenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4760065A (en) Trifluoromethyl substituted tetracyclic quinazolin-ones having tranquilizing activity
PL186565B1 (pl) Nowe związki stanowiące pochodne chinoliny zawierające diol, preparat farmaceutyczny zawierający tezwiązki, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie
JPH10505330A (ja) ハロゲンイミダゾピリジン
JP2510893B2 (ja) ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体
LU84775A1 (fr) Nouveaux derives cycloaliphatiques condenses de pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees
HU199452B (en) Process for producing substituted dibenzo- and pyridobenzazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
CH660363A5 (it) Derivati 3-azetidiniletil-1-fenil-2-imidazolidinonici ad attivita neurolettica, e procedimento per la loro preparazione.