FI79534C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 5,11-dihydro-6h-dibens/b,e/ azepin-6-oner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 5,11-dihydro-6h-dibens/b,e/ azepin-6-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79534C FI79534C FI850228A FI850228A FI79534C FI 79534 C FI79534 C FI 79534C FI 850228 A FI850228 A FI 850228A FI 850228 A FI850228 A FI 850228A FI 79534 C FI79534 C FI 79534C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- dibenz
- azepin
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 79534
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substituoituja 5,ll-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin-6-oneja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla substituerade 5,11-dihydro-6H-dibens[b,e]azepin-6-oner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substituoituja 5,ll-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin-
6-oneja, joilla on kaava I
oöo
CH
A
jossa A on (l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli-, (4-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli- tai [(l-metyyli-4-piperidinyyli)-aminoIkarbonyyliryhmä ja niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Patenttijulkaisussa DT-OS 1 795 176 on kuvattu tiettyjä dibentsodiatsepinoneja, joilla on haavaumia estävä ja erittymistä estävä vaikutus. Patenttijulkaisusta US-PS 3 953 430 tunnetaan substituoituja dibentsodiatsepiineja, joilla on antidepressiivinen ja analgeettinen vaikutus. Diatsepiinijohdoksina näillä yhdisteillä on toinen rengas-järjestelmä.
Nyttemmin on havaittu, että tietyillä 5,ll-dihydro-6H-di-bents[b,e]atsepin-6-oneilla on mielenkiintoisia ja farmakologisesti parempia vaikutuksia kuin edellä mainittujen julkaisujen dibentsodiatsepinoneilla tai dibentsodiatse-piineilla.
2 79534
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa reagoimisen jälkeen olla myös fysiologisesti sopivina suoloinaan. Tähän tarkoitukseen sopiviksi hapoiksi ovat osoittautuneet esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, viinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, meripihkahappo, glukonihappo, omenahappo, p-tolueenisulfonihappo , metaani-sulfonihappo tai amidosulfonihappo.
Tarkemmin sanoen keksinnön kohteena ovat seuraavat yhdisteet: 5.11- dihydro-ll-/(l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni, 5.11- dihydro-ll-/(4~metyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni ja 5.11- dihydro-ll-//(l-metyyli-4-piperidinyyli)amino/karbo- .· nyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni ja niiden fysiologisesti vaarattomat suolat.
*. Keksinnön kohteena ovat myös lääkeaineet, jotka sisältävät yhtä tai useampaa yleiskaavan I mukaista dibenteateepinonia.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla työstää tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, esimerkiksi liuoksiksi, lääkepuikoiksi, table-: teiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi tai teevalmisteiksi.
: Päiväannos on yleensä välillä 0,01 ja 5, parhaiten 0,02 ja 2,5, erityisesti 0,05 ja 1,0 mg/painokilo, joka mahdol-l lisesti annetaan halutun tuloksen saavuttamiseksi useampana, parhaiten 1-3 yksittäisenä annoksena.
·*: Yleiskaavan I mukaisilla substituoiduilla dibentsatse- pinoneilla ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita ominaisuuksia, jotka tekevät ne ammattimielessä käyttö- 3 79534 kelpoisiksi, erityisesti niille on tunnusomaista lämminverisissä eläimissä erinomainen mahaa ja suolistoa suojaava vaikutus, ne estävät esimerkiksi mahahaavan muodostumista. Edelleen niillä on suotuisa terapeuttinen leveys vähäisen toksisuuden ja oleellisten sivuvaikutusten puuttumisen vuoksi.
Yleiskaavan I mukaisten substituoitujen dibentsatsepinonien ja/tai niiden farmakologisesti sopivien happoadditiosuolojen erinomainen tehokkuus mahdollistaa niiden käytön ihmislääke-tieteessä ja myös eläinlääketieteessä, jolloin niitä käytetään mahan tai suoliston sairauksien hoitoon ja profylaksiaan. Niillä voidaan esimerkiksi hoitaa ihmisillä akuuttia ja kroonista mahahaavaa ja pöhjukaiesuolihaavaa, mahakatarria tai liikahappoisia ärsytysmahoja.
Jos keksinnön mukaisesti substituoituja yleiskaavan I mukaisia dibentsepinoneja ja/tai niiden farmakologisesti ! *. sopivia happoadditiosuoloja tullaan käyttämään edellä ’ * annettujen tautien hoitoon, niin farmaseuttiset valmisteet '· "· voivat myös sisältää yhtä tai useampaa muuhun lääkeaine-ryhmään kuuluvaa farmakologisesti aktiivista ainesosaa.
Näistä ovat esimerkkejä seuraavat: Antasidit, esimerkiksi : : alumiinihydroksidi, magnesiumaluminaatti ; erittymistä estävät aineet, kuten H^-salpaajät, esimerkiksi simetidiini, ranitidiini; mahan ja suoliston lääkkeet, esimerkiksi metoklopramidi , bromopridi, tiapridi ; trankvillantit, kuten bentsodiatsepiini, esimerkiksi diatsepam, oksatsepam; spasmolyytit, esimerkiksi bietamiveriini , kamylofiini ; antikolinergit, esimerkiksi oksifensyklimiini, fenkarbamidi ; Λ : glukokortikoidit, kuten prednisolon, fluokortoloni, beta- metasoni; ei-steroidiset anti flogistitt kuten aryylietik-./ kahapot ja -propionihapot, heteroaryylietikkahapot ja '* -propionihapot, bentsotiatsiinikarboksamididioksidi, pyrataolidiinidioni, kinatsolinoni , esimerkiksi ibuprofeeni, naprokseeni, diklofenakki, fenbufeeni, flurbiprofeeni, 4 79534 indometasiini, lonatsolaani, sudoksikaami, pirkosikaami, fenyylibutatsoni, bumadizoni-kalsium, prokvatsoni; paikallis-anesteetit, esimerkiksi tetrakaiini, prokaiini; mahdollisesti myös fermentit, vitamiinit, aminohapot jne.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että a) kaavan II mukainen 5,ll-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin-6-oni H 0 af 11 CH2 ^ muunnetaan di-litiumsuolakseen ja tämän jälkeen saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisen esterin kanssa 0
H
A' - C - OR (III) jossa A' on (l-metyyli-4-piperidinyyli)metyyli- tai (4-metyyli-1-piperatsinyyli)-metyyliryhmä ja R on 1-10 hiiliatominen alkyyliryhmä tai 7-13 hiiliatominen aralkyyliryhmä, : b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A on [(l-metyyli-4-piperidinyyli)amino]karbonyyliryhmä, kaavan IV mukaisen karboksyylihapon reaktiivinen johdos OCX) -
COOH
saatetaan reagoimaan l-metyyli-4-amino-piperidiinin kanssa ja menetelmillä a) tai b) saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muunnetaan tämän jälkeen happoadditiosuolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Kaavan II mukaisen 5,ll-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin- 5 79534 6-onin muuntaminen di-litiumsuolaksi onnistuu litium-alkyyleillä, erityisesti kuitenkin n-butyylilitiumilla, n-butyylilitiumilla tetrametyylietyleenidiamiinin läsnäollessa, tertiäärisellä butyylilitiumilla, litiumdi-isopropyyliamidilla tai litiumdisykloheksyyliamidilla tai litiumaryyleillä, esimerkiksi litiumfenyylillä. Di-litiumsuolan muuntaminen ja jatkoreaktio yleiskaavan 1 mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä -60°C ja huoneen lämpötila, parhaiten kuitenkin -10°C ja huoneen lämpötilan välillä. Orgaanisina liuottimina käytetään liuottimia, joita voidaan käyttää reaktioissa litiumalkyylien tai 1itiumaryy1 ien kanssa; erityisen edullista on käyttää tetrahydrofuraania tai eettereitä, kuten dietyylieetteriä, alifaattisia hiilivetyjä, kuten heksaania tai niiden seoksia, mahdollisesti myös keraliuottimena käytetyn heksametyylifosforihappotriamidin läsnäollessa. Lyhyen ajan kuluttua litiumalkyylin tai -aryylin lisäyksen lopettamisesta lisätään stökiömetrinen määrä tai pieni ylimäärä : yleiskaavan II mukaista esteriä ja reaktion saattamiseksi ;*-.f loppuun annetaan reaktioseoksen lämmetä huoneen lämpötilaan : hitaasti, esimerkiksi 2 tunnin kuluessa. Muodostunut yleiskaavan I mukainen tuote eristetään tavanomaisilla menetelmillä reaktioseoksesta, ja jos saadaan haluttu • · · ”·/ yhdiste emäksenä, niin tämä haluttaessa voidaan muuntaa *·**" jälkikäteen suolakseen.
Yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa A on /(1-metyyli- 4-piperidinyyli)amino/karbonyyliryhma, saadaan saattamalla kaavan IV mukaisen karboksyylihapon reaktiivinen johdos
·'··· H O
I II
Γ': LI H ,(IV> :V:
- · COOH
6 79534 reagoimaan l-metyyli-4-amino-piperidiinin kanssa.
Kaavan IV mukaisen karboksyylihapon reaktiivisina johdoksina tulevat kysymykseen parhaiten happohalogenidit, seka-anhydridit, esimerkiksi kloorimuurahaishapon kanssa, reaktituot teet Ν,Ν-karbonyylidi-imidatsolin tai N ,N' -disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa, kuitenkin myös sen esterit, parhaiten 1-8-hiiliatomisten ali faattisten alkoholien fai 7-13-hii 1 ia tömisten aralifaattisten alkoholien kanssa .
Happohalogenidin ja -anhydridin tai kaavan IV mukaisen karboksyylihapon reaktio l-metyyli-4-amino-piperidiinin kanssa tapahtuu inerteissä orgaanisissa liuottimissa tai tämän amiinin ylimäärässä ja huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, parhaiten lämpötiloissa välillä 40 ja 70°C. Liuottimina käytetään eettereitä, kuten dioksaania, tetranydrofuraania, aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, klooribentseeniä, tolueenia tai polaarisia liuottimia, kuten dimetyyliform-amidia, heksametyylifosforihappotriamidia.
Jos käytetään kloorimuurahaishappoalkyyliesteriä, niin karboksyylihappo suspendoidaan liuottimeen, esimerkiksi [ kloorattuun hiilivetyyn, parhaiten kuitenkin alifaattisen karboksyylihapon esteriin emäksen, esimerkiksi trialkyyli-amiinin läsnäollessa ja lisätään jäissä jäähdyttäen kloori-muurahaishappoalkyyliesteri. l-metyyli-4-amino-piperidiini saatetaan reagoimaan välituotteena muodostuvan anhydridin i kanssa lämpötiloissa välillä 0 ja 30°C. Lopputuotteen : eristäminen tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Reaktio N,N'-karbonyylidi-imidatsolin tai N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidin kanssa tapahtuu inerteissä liuot-: timissa tai suspendointiaineissa, parhaiten tetrahydro- * furaanissa tai dioksaanissa ja lämpötiloissa välillä 0°C ja 1D0°C, parhaiten kuitenkin 30 - 60°C:ssa; tämän 7 79534 jälkeen l-metyyli-4-amino-piperidiini saatetaan näissä lämpötiloissa reagoimaan muodostuneiden välituotteiden kanssa näitä edeltäkäsin eristämättä.
Kaavan IV mukaisen karboksyylihapon esterin reaktio 1-metyyli- 4-amino-piperidiinin kanssa tapahtuu myös sopivissa, iner-teissä orgaanisissa liuottimissa, esimerkiksi aromaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, klooribentseenissä, tetrahydronaftaliinissa, kuitenkin myös dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulf-oksidissa tai heksametyyliforsforihappotriamidissa, eetterissä, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa taai suoraan 1-metyy-li-4-aminopiperidiinin ylimäärässä. Reaktio tapahtuu lämpötiloissa välillä 20 ja 180°C, parhaiten kuitenkin vapautuvan alkoholin, joka edullisesti samanaikaisesti poistetaan aseo-trooppisen tislauksen avulla, kiehumislämpötilassa.
Keksinnön mukaan saaduissa yleiskaavan I bebentsatsepinoneissa :.v on asymmetrinen hiiliatomi. Nämä yhdisteet voivat sen vuoksi esiintyä enantiomeerisissä muodoissa.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden mahdollisten rasemaattien lohkaisu voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi käyttämällä optisesti aktiivista happoa, kuten (+)- tai (-)-viihihappoa tai sen johdosta, kuten (+)- tai (-)-diasetyli-viinihappoa, (+)- tai (-)-monometyylitartraattia tai (+)-kam-ferisulfonihappoa.
Eräässä tavanomaisessa isomeerien erotusmenetelmässä saatetaan yleiskaavan I mukaisen yhdisteen rasemaatti . reagoimaan yhtä suuren moolimäärän kanssa jonkin edellä kuvatun optisesti aktiivisen hapon kanssa liuottimessa ja saadut kiteiset, optisesti aktiiviset suolat erotetaan niiden erilaisten liukoisuuksien avulla. Tämä reaktio voidaan suorittaa kaiken laatuisissa liuottimissa, mikäli β 79534 suolojen liukoisuudet eroavat riittävästi. Parhaiten käytetään metanolia, etanolia tai niiden seoksia, esimerkiksi tilavuussuhteessa 50:50. Tämän jälkeen jokainen optisesti aktiivinen suola liuotetaan veteen, neutraloidaan ja näin saadaan vastaava vapaa yhdiste ( + )- tai (-)-muodossa. Yksi enantiomeeri saadaan myös siten, että edellä annetussa menetelmässä b) käytetään vain kaavan IV mukaista yhtä enantiomeeriä.
Lähtöaineena käytetty kaavan II mukainen 5, ll-dihydro-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni saadaan kuumentamalla 2-bentsyy-li-fenyyli-isosyanaattia vedettömän alumiinikloridin läsnäollessa (vrt. Helv. Chim. Act 4£, 336 (1965)). Se voidaan kuitenkin valmistaa myös helposti tunnetusta rnorfantridonista hydraamalla katalyyttisesti. Kaavan IV mukainen karboksyylihappo saadaan hapettamalla 5,11-dihydro-ll-aldehydo-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni natrium-dikromaatilla jääetikka/rikkihapossa (vrt. K. Ackermann el ai., Can. J. Chem. 4_7, 4327 ( 1969 )). Aldehydo-yhdiste taas valmistetaan tunnetusta 5,11-dihydro-6H-dibents/b,e/-atsepin-6,11-dionista (morfantridoni). Kaavan IV mukainen .: karboksyylihappo saadaan vaihtoehtoisesti myös kirjalli- suudesta tunnetulla menetelmällä saattamalla kaavan II mukaisen yhdisteen dilitiumsuola reagoimaan hiilidioksidin kanssa.
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti niillä on haavaumien vastainen ja mahahapon erittymistä estävä vaikutus sekä suotuisa vaikutus erilaisiin : muihin ruoansulatuskanavan sairauksiin, joista mainittakoon erityisesti Colon irritabile.
Yhdisteiden terapeuttisen käytön kannalta erityisen tärkeää on toisaalta haavaumien vastaisen ja erittymisen vastaisen vaikutuksen suotuisa suhde ja toisaalta terapeutikoilla, joilla on antikolinergisiä vaikutuskomponentteja, usein 9 79534 esiintyvät ei-toivotut vaikutukset, jotka kohdistuvat pupillin laajuuteen ja kyynelten ja syljen eritykseen. Seuraavat kokeet osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tässä mielessä yllättävän suotuisat suhteet.
Antimuskariinivaikutuksen selektiivisyyden tutkimus
Tavoite:
Oksotremoriini. joka on muskariinireseptoreiden spesifinen agonisti, aiheuttaa rotilla mahan limakalvon vaurioita ja lisää syljeneritystä. Tämän koemallin valinnan tarkoituksena oli havaita antimuskariinisen aineen mahaan kohdistuva selektiivinen vaikutus.
Metodiikka: Käsittely ryhmää kohti käytetään 10 naarasalbino-rottaa (kanta Crl:C0BS-CD (SO) BR), joiden paino oli 120 - 150 g ja jotka saivat vapaasti juomavettä 24 tuntia ennen : kokeen aloittamista mutta eivät ravintoa.
• m • · m .***. Jotta esikokeissa saataisiin selville oksotremoriinin ; muskariinivaikutus jokaiseen tutkittavaan oireeseen, V.‘ tehtiin jokaiselle oireelle annos-vaikutuskäyrä kulloinkin vähintään kolmella annoksella.
Antimuskariinisten aineiden tutkimuksessa valittiin okso-tremoriini-annos, joka esikokeissa oli laukaissut vaiku- " : tettavan oireen 90 - 100 S:ssa eläimistä.
.V Matian limakalvon vauriot: 0,62 mg/kg i.v.
Syljeneritys: 0,083 mg/kg i.v.
: : : Jokainen antimuskariininen aine annettiin intravenöösisti tasaisesti porrastettuina annoksina 15 minuuttia ennen oksotremoriinin antamista. Vertailuryhmille annettiin 10 79534 tutkittavan aineen asemesta vastaava määrä liuotinta ja suspendointiainetta.
Välittömästi oksotremoriinin antamisen jälkeen tarkkailtiin eläimiä 15 minuuttia lasihäkissä.
Vaikutus oksotremoriinilla indusoituun syljeneritykseen tutkittiin sokkona, so. suorittaja ei tiennyt, miten eläimet oli esikäsite 11y.
Tulokset ilmoitettiin ksotremoriinin vaikutuksen prosentuaalisena estovaikutuksena (niiden eläinten prosentuaalinen määrä, joilla ei ollut vastaavaa oiretta). ED^-arvot saatiin Litchfield1 in ja Wilcoxon'in menetelmällä (J. Pharmacol. Exp. Ther. 9j6, 99, 1949).
Vaikutus mahan limakalvon vaurioihin arvioitiin seuraavasti:
Mahan limakalvon vauriot aiheutettiin injisoimalla intra-venöösisti 0,62 mg/kg oksotremoriinia 30 minuuttia sen : jälkeen, kun oli annettu oraalisesti 1 mg/kg neostigmiiniä : (koliiniesteraasin estoaine). 60 minuutin kuluttua neostig- miinini· antamisesta eläimet tapettiin, mahat poistettiin ja avattiin ja niistä tutkittiin limakalvon vaurioiden * olemassaolo. Tutkittavien aineiden suojavaikutus ilmoitettiin prosentuaalisena estovaikutuksena (ilman vaurioita olevien eläinten prosentuaalinen määrä). ED^-arvot saatiin
Lltchfield'in ja Wilcoxon'in (s.o.) menetelmällä.
; Mydriaasi: * Testattavien aineiden vaikutus rottien pupillien laajuuteen tutkittiin seuraavasti: : Aineet applikoitiin intravenöösisti vähintään kolmena : tasaisesti porrastettuna annostuksena ryhmille, joissa kulloinkin oli 10 eläintä. Pupillien laajuutta seurattiin n 79534 sen jälkeen 10 minuuttia ja myös mahdollisia muutoksia (mydriaasin tai mioosin esiintyminen). Tämä tapahtui jälleen sokkona, so. suorittaja ei tiennyt eläinten esikäsittelyä. Laskettiin niiden eläinten prosentuaalinen määrä, joilla esiintyi mydriaasia. ED^Q-arvot määritettiin jälleen Litchfie 1d'in ja Wilcoxon'in (s.o.) menetelmällä.
Tutkimukset sitoutumisesta muskariinireseptoreihin: IC^-arvon määrittäminen:
Elimet saatiin Spraque-Dawley-koirasrotista, joiden paino oli 180 - 220 o. Mahan ja isoaivojen poistamisen jälkeen suoritettiin kaikki seuraavat vaiheet jääkylmässä Hepes-HCl-puskurissa (pH 7,4: 100 mmol NaCl, 10 mmol MgCl^).
Mahan limakalvo poistettiin mahapohjukan sileistä lihaksista, jotka esihomogenisoitiin. Kaikki elimet homogenisoitiin sen jälkeen maljassa.
: Si tomiskoet ta varten laimennettiin elinhomogenaatit seu- rasvalla tavalla: Λ m • ·
Mahapohjukan sileä lihas: 1:100 .“Γ Isoaivojen kuori 1:3000 ** Elinhomogenaatteja inkuboitiin Ebendorf-sentrifuugiputkissa 3U°C:ssa käyttämällä määrättyä radioligandikonsentraatiota ja ei-radioaktiivisten testattavien aineiden konsentraa-tiosarjaa. Inkubointiaika oli 45 minuuttia. Radioligandina :oli 0,3 mmol ^H-N-metyyli-iskopolamiini (^H-NMS). Inkubointi :V: lopetettiin sentri fugoimalla 14 000 q voimalla, minkä jälkeen määritettiin pelletin radioaktiivisuus. Tämä on ^H-NMS:n spesifisen ja epäspesifisen sitoutumisen summa. Epäspesifisen sitoutumisen osuus määriteltiin :V: sinä radioaktiivisuutena, joka sitoutui, kun mukana oli 1 mikromooli kinuklidinyylibentsilaattia. Määritykset suoritettiin aina neljänä. Leimaamat tornien testattavien 12 79534 aineiden IC^ -arvot määritettiin graafisesti. Ne merkitsevät 3 sitä testattavan aineen konsentraatiota, jossa H-NMS:n spesifinen sitoutuminen muskariinireseptoreihin oli eri elimissä estynyt 50 ?ό. Edellä kuvatulla tavalla tutkittiin esimerkiksi seuraavat yhdisteet: A = 5,ll-dihydro-ll-//(l-metyyli-4-piperidinyyli)amino/-karbonyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni B = 5,11-dihydro-ll-/(1-metyy1i-4piperidinyyli)asetyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni C = 5,11-dihydro-l1-/(4-metyyli-1-piperatsinyyli)asetyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni « m n 79534 >
‘H ‘H
CO
ra "m ra ct
H lH CTv >H
t-ι O \ p. Γ"~ VO
T> m CT r-1 iH
>« Q 3 x: LJ \ ~ c J* 0) >. c -O Ή Ή E •H f-ι >s ; 4-> O) Jj
CO C CO
OI ID 0) q VO LO
-U O O 5V 00 CO
I —I C vA ^ r-H rn •h >> ra Ω c en co uj H · •H > ·-------- U · O'-Ι i co
E CO O
ra \ ra -u u CT > o
4-J -¥ (N CO O
O \ C ·Η i CVJ H 00 co ct ra ra e* o h >
o \ E
o e ra ra > e o ra -h pn
ra ra O
x 4J u ____.
-o
. . -H C
: ; ; jj ra co * · co .y ra • - ra o x
I ' .4J ’-j -H
* · co x ή : ho o o o - e \ cl :ra 0 in o o <-» ra ra (v. r-ι v -UI X Ή
o ή ra -H
. . o X co " · ' 4-J Ή · -H O -- ”
W E
e. e H \ u o x -o ra o. o -ι-i o m o ra ά e-ι cm ro co c_> o ra ή u en
• . (D
: : : e h < co - υ
-uJ
(D
; ω
O
. * . - p-H
>— 14 79534
Edellä olevan taulukon tulokset osoittavat, että mainituilla yhdisteillä on yleisesti suuri affiniteetti muskariiniresep-toreihin. Arvoista voidaan lisäksi päätellä, että yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet käyttäytyvät eri tavalla eri kudosten muskariinireseptoreiden suhteen. Tämä johtuu siitä, että isojen aivojen kuoripreparaatteja tutkittaessa IC5o~arvot ovat huomattavasti alhaisemmat kuin mahan sileillä lihaksilla.
Edellä olevan taulukon farmakologisista arvoista käy ilmi - vastaten täysin reseptoriin sitoutumis-tutkimuksia -, että mainitut yhdisteet estävät oksotremoriinin indusoimien mahan limakalvon vaurioiden muodostumisen jo annostuksina, joissa ei vielä havaita mitään syljenerittymisen rajoittumista eikä mydriaasia.
Vertailukoe
Seuraavassa osoitetaan vertailukokein keksinnön mukaan valmistetun yhdisteen sekä kemialliselta rakenteeltaan lähellä olevan tunnetun yhdisteen ominaisuuksia. Koeyhdisteet ovat: 5.10- dihydro-5-[(l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli J-llH-dibents[b,e)[l,4]diatsepin-ll-oni, esim. FI 75818, seuraavassa yhdiste D ja 5.11- dihydro-ll-[(l-metyyli-4-piperidinyyli Jasetyyli)-6H-dibents[b,e]atsepin-6-oni, yhdiste B, keksinnön mukaan saatu.
Rotilla suoritettu reseptori-sidoskoe osoitti, että yhdiste B on huomattavasti tehokkaampi sidosaffiniteetti Korteksin (Μχ-tyyppinen) muskariinisiin ja sydämen (M2~tyyppinen) reseptoreihin, jolloin sidosaffiniteetti M^-tyyppisiin reseptoreihin on tehokkaampi.
M^-reseptorit, joita esiintyy sekä vatsalimakalvossa että Korteksissa, säätävät vatsan hapon eritystä. Näiden resepto-reiden vaimennus johtaa vatsahappoerityksen pienenemiseen, is 79534 johon perustuu oleellisilta osiltaan yhdisteiden haavaumien muodostusta estävä vaikutus. Korteksin ICsQ-arvo on näin ollen toivotun terapeuttisen vaikutuksen mitta.
M2-reseptorit sitä vastoin säätävät sydämen lyöntitaajuutta. Kardinaalisen muskariinireseptorin vaimennus johtaa sydämen lyöntitaajuuden kohoamiseen. Sydämen IC50-arvo on eräänlainen mitta mainitun yhdisteen vaikutuksesta sydämen lyöntitaajuuteen.
Korteksilla esiintyy kaksi muskariinisten reseptorien alaluokkaa, eli M^- ja M3~reseptorit. Mj-reseptori säätää sylkirauhasta ja näin ollen vaikuttaa syljen eritykseen suussa. M3~resepto-reiden vaimennus johtaa syljen erityksen pienenemiseen, eli ei-toivottuun suun kuivumiseen. Niin sanottu M^-ja M3~reseptorei-hin. Mitä pienempi nH-arvo on sitä suurempi on sitoutumisen selektiivisyysväli Μχ- ja M3-reseptoreihin, ts. sitä edullisesti on vastsan happoerityksen toivotun vaimennuksen suhde ei-toivot-tuun syljen eritysvaimennukseen. Hill-koeffisientti ja sen määritys on tarkemmin kuvattu teoksessa "Neurotransmitter receptor binding" (2nd Edition) eds.; Yamamura HI., Enno SJ. and Kuhar M., Raven Press New York, 1985 ja Doods et ai., "Similarities between perpheral and central Μχ, M2 and M3 binding sites", International symposium on muscarinic cholinergic mechanismus, Eds.; Cohen and Sokolovsky; Freund Publishin House Ltd., London, ss. 109-114 (1987).
Kuten seuraavasta taulukosta ilmenee, on yhdisteellä B tarkasteltaessa suhdetta toivottu vaikutus (vatsahappoerityksen vaimennus) terapeuttisesti ei-toivottuun vaikutukseen (sydämen lyöntitaajuuden kohoaminen) huomattavasti edullisemmat arvot kuin tunnettuna yhdisteellä D.
Kuten myös taulukosta ilmenee, yhdisteen B nH-arvo on 0,78, joka on huomattavasti pienempi Hill-koeffisientti kuin vertai-luyhdisteen D, jonka njj-arvo on 0,85. Näin saadaan lisäetu, ie 79534 koska vatsahappoerityksen alenemisen ja syljen eritykseen kohdistuvan vaikutuksen väli on keksinnön mukaan valmistetussa yhdisteessä huomattavasti suurempi kuin vertailuyhdisteen.
Taulukko
Reseptori-sidoskoe Hill-koeffisientti Suhde
Yhdis- IC50 [nMol 1“1] IC5o~sydän: te Korteks Sydän nH (Korteks) ICsQ-Korteks ~~B 25 170 0,78 6,8 _D_5_15_0,85_3_
Arvoista ilmenee, että B:n arvot ovat edullisemmat kuin D:n. Terapeuttisesti vaikuttavilla annoksillä B:llä ei ole sydämen lyöntitaajuutta tai syljen eritystä alentavaa vaikutusta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat lähes toksittomia > 1000 mg/kg (hiiri) annoksilla.
Esimerkki 1 5,11-dihydro-ll-[(l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli]-6H-dibents[b,e]atsepin-6-oni
Liuokseen, joka sisältää 5 g (0,024 moolia) 5,11-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin-6-onia 70 mlsssa absoluuttista tetra-hydrofuraania, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa 25,6 g (0,06 moolia) n-butyylilitiumia (15 % heksaanissa). Sekoittaen vielä 30 minuuttia 40°C:ssa ja tämän jälkeen tiputetaan 5°C:ssa liuokseen 11,1 g (0,06 moolia) l-metyli-4-piperidiinietikkahappoetyyliesteriä.
Annetaan sekoittua vielä 30 minuuttia ja tämän jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä, tehdään happameksi laimealla suolahapolla ja uutetaan vielä kerran eetterillä. Eetteriuutteet heitetään 17 79534 pois. Vesifaasi säädetään alkaliseksi lisäämällä kaliumkarbonaattia ja uutetaan tyhjiin kloroformilla. Yhdistetyt kloro-formiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Raakatuote puhdistetaan kromatograafieeeti piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin, etikkahappoesterin ja metanolin seosta. Eluaatista saadaan 950 mg (11 % teoreettisesta) haluttua yhdistettä, joka etikkahappoesteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa 218 - 220°C:ssa.
Esimerkki 2 5.11- dihydro-ll-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-asetyyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 5,1l-dihydro-6H-dibents-/b,e/atsepin-6-onista ja 4-metyyli-l-piperatsin-etikka- : : : happoetyyliesteristä 21 % saannolla.
Sp. 1Ö4-186°C.
.·*. Esimerkki 3 5.11- dihydro-ll-//(l-metyyli-4-piperidinyyli )amino/karbonyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni 2,5 g (0,01 moolia) 5,ll-dihydro-6H-dibents/b,e/atsepin- 6-oni-ll-karboksyylihappoa kuumennetaan reflukeoiden taydel-liseen liukenemiseen asti seoksessa, jossa on 50 ml kloroformia ja 15 ml tiony ylikloridia. Sen jälkeen liuotin poistetaan / - tyhjiössä ja jäljelle jäänyt jäännös otetaan 50 ml:aan dioksaania. Tähän liuokseen tiputetaan hitaasti seos, jossa '...· on 2,2 q (0,02 moolia) 4-amino-l-metyyli-piperidiiniä 50 ml:ssa dioksaania, ja sekoitetaan vielä 60 minuuttia 50°C:S8a.
____: Haihdutetaan tyhjiössä, jäännökseen lisätään vähän vettä, liuos kyllästetään kaliumkarbonaatilla ja uutetaan tyhjiin etikkahappoetyyliesterillä. Yhdistetyt uutteet suodatetaan aktiiviniilen läpi ja tämän jälkeen naindutetaan tyhjiössä ie 79534 kuiviin. Raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappo-geeliliä käyttämällä eluointiaineena metanolia. Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 230-231°C, saanto 1,3 g (36 % teoreettisesta) .
Sp. (hydrokloridi) : 306-307°C (haj.).
Esimerkki 4 3.11- dihydro-ll-//(l-metyyli-4-piperidinyyli)amino/karbonyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni
Suspensioon, joka sisältää 2,3 g (0,01 moolia) 5,11-dihydro- 6-okso-6H-dibents/b,e/atsepiini-ll-karboksyylihappoa ja 2,0 g (0,02 moolia) trietyyliamiinia 150 mlrssa etikka-happoesteriä, lisätään tipottain hitaasti 1,8 g (0,01 moolia) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä samalla jäähdyttäen jäissä. Sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen lisätään tipottain liuos, jossa on 1,25 q (0,01 moolia) 4-amino-1-metyy1i-piperidiiniä 20 ml:esa etikka-happoetyyliesteriä. Seisotetaan yön yli, minkä jälkeen reaktio liuos ta ravistellaan useita kertoja laimean suolahapon kanssa, erotetaan happamet vesiuutteet ja neutraloidaan, : esimerkiksi lisäämällä kiinteeä natriumbikarbonaattia.
Vesiliuos uutetaan tyhjiin etikkahappoetyyliesterillä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Hiertämällä jäännös pienessä määrässä eetteriä saadaan kiteitä, sp. 230-231°C, saanto 1,8 g (51 % teoreettisesta). Seossulamispisteen, ohutlevykromatogrammin ja lR-spektrin perusteella aine on identtinen esimerkin 3 mukaisesti valmistetun preparaatin kansssa.
; Esimerkki 5 5.11- dihydro-ll-//(l-metyyli-4-piperidinyyli)amino/karbonyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni
Suspensioon, joka sisältää 5 g (0,02 moolia) 5,11-dihydro- 19 79534 6-okso-6H-dibents/b,e/atsepiini-11-karboksyylihappoa 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 3,5 g (0,022 moolia) N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja seosta lämmitetään 30 minuuttia 40°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 2,5 g (0,022 moolia) 4-amino-l-metyylipiperidiiniä ja lämmitetään vielä 2 tuntia 40°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piihappogeelilla (etyleenikloridi/metanoli = 9/1). Eluaatista saadaan 4,B q (68 %) haluttua yhdistettä, sp. 230-231°C. Seossulamispisteen, ohutlevykromatogrammin ja IR-spektrin perusteella aine on identtinen esimerkin 3 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Esimerkki 6 5.11- dihydro -11-//(1-metyyli-4-piperidinyyli)amino/karbonyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni
Suspensiota, joka sisältää 5 q (0,02 moolia) 5,ll-dihydro-6-okso-6H-dibents/b,e/atsepiini-ll~karboksyylihappoa ja 4,5 g (0,022 moolia) N,N '-disykloheksyylikärbodi-imidiä 180 : ml:ssa tetrahydrofuraania, lämmitetään 60 minuuttia 40°C:88a.
"V Tämän jälkeen lisätään reaktioliuokseen tipottain 2,5 g (0,022 moolia) 4-amino-l-metyyli-piperidiiniä ja lämmitetään vielä 2 tuntia 40-50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan kromato-graafisesti piihappogeelillä (metyleenikloridi/metanoli = : 9/1). Eluaatista saadaan kiteitä, sp. 230-231°C, saanto : : : 3,7 g (53 % teoreettisesta). Seossulamispisteen, ohutlevy- -V kromatogrammin ja IK-spektrin perusteella aine on identtinen esimerkin 3 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Esimerkki 7 5.11- dihydro-ll-/(j-metyy1i-4-piperidinyyli)asetyyli/-6H-dibents/b.e/atsepin~6-oni 20 79534
Esimerkin 1 mukaisesti saatetaan liuos, jossa on 3,0 g (0,03 moolia) di-isopropyyliamiinia, 50 ml tetrahydrofuraania ja 21,3 ml (0,032 moolia, 1,6 m heksaanissa) n-butyylilitiumia, reayoimaan -10°C:ssa seoksen kanssa, jossa on 2,0 g (0,01 moolia) 5,11-dihydro-6H-dibents/b,e/atsepin-6-onia ja 5,5 g (0,032 moolia) 1 -metyy 1 i-4-piperidiinietikkahappome-tyyliesteriä.
Raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä, jolloin saadaan yhdistettä, joka seossulamispisteen, ohut-levy kromatogrammin ja IR-spektrin perusteella on identtinen esdimerkin 1 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Saanto: 1,06 g (30 % teoreettisesta).
Esimerkki 8 5.11- dihydro-11-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-asetyyli/-6H- dibents/b,e/atsepin-6-oni • Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 4,2 g saannolla (25 % teoreettisesta) saattamalal reagoimaan 10 g (0,048 moolia) "I 5,11-dihydro-6H-dibents/b , e/atsepin-6-onia , 50 q (0,12 moolia) fenyylilitiumia (20 % bentseeni/eetterissä) ja 20,5 g (0,096 moolia) 4-metyyli-l-piperatsiini-etikka-happo-bu t y y .1 i e s t er i ä 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydro-furaania .
Yhdiste on seossulamispisteen, ohutlevykromatogrammin ja IR-spektrin perusteella identtinen esimerkin 2 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Esimerkki 9 5.11- dihydro-ll-/(l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 1,7 g saannolla (20 2i 79534 % teoreettisesta) saattamalla reagoimaan 5,0 g (0,024 moolia) 5,11-dihydro-6H-dibents/b,e/atsepin-6-onia , 38 ml (0,06 moolia) n-butyy1i1itiumia (1,6 m heksaanissa) ja 11,9 g (0,048 moolia) 1-metyyli-4-piperidiinietikkahappo-bentsyy1lesteriä 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania.
Seoasu 1 am i sp i s t eeri, ohutlevykromatogrammin ja IR-spektrin perusteella yhdiste on identtinen esimerkin 1 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substitu-oituja 5,ll-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin-6-oneja, joilla on kaava I H 0 1 M -N— C. /-s. ex jo l A jossa A on (l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli-, (4-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli- tai [(l-metyyli-4-piperidinyyli)-aminolkarbonyyliryhmä ja niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen 5,ll-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin- 6-oni ajo - muunnetaan di-litiumsuolakseen ja tämän jälkeen saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen esterin kanssa 0 A' - C - OR (III) 23 79534 jossa A' on (l-metyyli-4-piperidinyyli)metyyli- tai (4-metyyli- 1-piperatsinyyli)-metyyliryhmä ja R on 1-10 hiiliatominen alkyyliryhmä tai 7-13 hiiliatominen aralkyyliryhmä, b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A on [(l-metyyli-4-piperidinyyli)aminoJkarbonyyliryhmä, kaavan IV mukaisen karboksyylihapon reaktiivinen johdos H O vv <lv) NCH ^ COOH saatetaan reagoimaan l-metyyli-4-amino-piperidiinin kanssa ja menetelmillä a) tai b) saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muunnetaan tämän jälkeen happoadditiosuolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 5,11-dihydro-ll-[[(l-metyyli-4-piperidinyyli)aminoJkarbonyyliJ-6H-dibents[b,e]atsepin-6-oni tai sen farmakologisesti sopiva happoadditiosuola epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 5,11-dihydro-ll-[(l-metyyli-4-piperidinyyli JasetyyliJ-6H-dibents- 24 79534 [b,e]atsepin-6-oni tai sen farmakologisesti sopiva happo-additiosuola epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 5,11-dihydro-ll-[(4-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli]-6H-dibents-Ib,e]atsepin-6-oni tai sen farmakologisesti sopiva happo-additiosuola epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 25 79534
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843402060 DE3402060A1 (de) | 1984-01-21 | 1984-01-21 | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3402060 | 1984-01-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850228A0 FI850228A0 (fi) | 1985-01-18 |
| FI850228L FI850228L (fi) | 1985-07-22 |
| FI79534B FI79534B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79534C true FI79534C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=6225562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850228A FI79534C (fi) | 1984-01-21 | 1985-01-18 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 5,11-dihydro-6h-dibens/b,e/ azepin-6-oner. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567178A (fi) |
| EP (1) | EP0149840B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0662575B2 (fi) |
| KR (1) | KR910006986B1 (fi) |
| AT (1) | ATE42553T1 (fi) |
| AU (1) | AU570761B2 (fi) |
| CA (1) | CA1241651A (fi) |
| CS (1) | CS247094B2 (fi) |
| DD (1) | DD235259A5 (fi) |
| DE (2) | DE3402060A1 (fi) |
| DK (1) | DK159441C (fi) |
| ES (2) | ES8601908A1 (fi) |
| FI (1) | FI79534C (fi) |
| GR (1) | GR850131B (fi) |
| HU (1) | HU193250B (fi) |
| IE (1) | IE57754B1 (fi) |
| IL (1) | IL74101A (fi) |
| NO (1) | NO161619C (fi) |
| NZ (1) | NZ210875A (fi) |
| PH (1) | PH23209A (fi) |
| PL (2) | PL142866B1 (fi) |
| PT (1) | PT79837B (fi) |
| SU (1) | SU1308196A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA85414B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
| IT8819192A0 (it) * | 1988-01-25 | 1988-01-25 | Angeli Inst Spa | Amminochetoni di dibenzo e piridobenzo azepinoni sostituiti e composizioni farmaceutiche. |
| US5256699A (en) * | 1988-10-18 | 1993-10-26 | Ciba-Geify Corporation | Dispersible tablet formulation of diclofenac acid free base |
| DE3838912A1 (de) * | 1988-11-17 | 1990-05-23 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen |
| CA2319077A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Yoshisuke Nakasato | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| EP1047675A1 (en) * | 1998-01-21 | 2000-11-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| JP2002517464A (ja) * | 1998-06-08 | 2002-06-18 | アドバンスド メディスン インコーポレーテッド | ムスカリン性レセプターアンタゴニスト |
| US7271176B2 (en) * | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US6693202B1 (en) | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| UA73543C2 (uk) * | 1999-12-07 | 2005-08-15 | Тераванс, Інк. | Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором |
| US7238709B2 (en) | 1999-12-07 | 2007-07-03 | Theravance, Inc. | Therapeutic carbamates |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) * | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CH624682A5 (fi) * | 1976-11-10 | 1981-08-14 | Sandoz Ag | |
| DE2918832A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one |
| DE3204157A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-01-21 DE DE19843402060 patent/DE3402060A1/de not_active Withdrawn
- 1984-12-22 DE DE8484116184T patent/DE3477927D1/de not_active Expired
- 1984-12-22 EP EP84116184A patent/EP0149840B1/de not_active Expired
- 1984-12-22 AT AT84116184T patent/ATE42553T1/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-02 PH PH31747A patent/PH23209A/en unknown
- 1985-01-07 US US06/689,325 patent/US4567178A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-08 PL PL1985255144A patent/PL142866B1/pl unknown
- 1985-01-09 SU SU853834159A patent/SU1308196A3/ru active
- 1985-01-17 GR GR850131A patent/GR850131B/el unknown
- 1985-01-17 DD DD85272625A patent/DD235259A5/de unknown
- 1985-01-17 DK DK021585A patent/DK159441C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 PT PT79837A patent/PT79837B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 ZA ZA85414A patent/ZA85414B/xx unknown
- 1985-01-18 JP JP60007333A patent/JPH0662575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-18 NO NO850216A patent/NO161619C/no unknown
- 1985-01-18 PL PL1985251603A patent/PL142903B1/pl unknown
- 1985-01-18 IL IL74101A patent/IL74101A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 CA CA000472168A patent/CA1241651A/en not_active Expired
- 1985-01-18 IE IE117/85A patent/IE57754B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 CS CS85374A patent/CS247094B2/cs unknown
- 1985-01-18 NZ NZ210875A patent/NZ210875A/en unknown
- 1985-01-18 ES ES539668A patent/ES8601908A1/es not_active Expired
- 1985-01-18 AU AU37792/85A patent/AU570761B2/en not_active Ceased
- 1985-01-18 FI FI850228A patent/FI79534C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-19 KR KR1019850000318A patent/KR910006986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-01-21 HU HU85240A patent/HU193250B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-10 ES ES545025A patent/ES8604524A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79534C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 5,11-dihydro-6h-dibens/b,e/ azepin-6-oner. | |
| EP0000167A1 (en) | 1,2,3,6-Tetrahydroisonicotinic acid and derivatives thereof, methods and starting products for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them. | |
| PT683780E (pt) | Imidazopiridinas e sua utilizacao para o tratamento de doencas gastro-intestinais | |
| FI75818C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerande dibenzodiazepinoner. | |
| US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| FI94131C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinuklidinolijohdannaisia | |
| FI83317C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner. | |
| US4424225A (en) | Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| US4424222A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions and method of use thereof | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| JPS6396187A (ja) | インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体 | |
| US4443452A (en) | Dibenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0086981A1 (de) | Substituierte Thienobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |