CS247094B2 - Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on - Google Patents
Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on Download PDFInfo
- Publication number
- CS247094B2 CS247094B2 CS85374A CS37485A CS247094B2 CS 247094 B2 CS247094 B2 CS 247094B2 CS 85374 A CS85374 A CS 85374A CS 37485 A CS37485 A CS 37485A CS 247094 B2 CS247094 B2 CS 247094B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- dihydro
- acid
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- YHPZJPHWYNWYAZ-UHFFFAOYSA-N n-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-oxo-5,11-dihydrobenzo[c][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1NC(=O)C1C2=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CC=C21 YHPZJPHWYNWYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- -1 (1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- QAYPFHIZJSDUSF-UHFFFAOYSA-N azepin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=CN=C1 QAYPFHIZJSDUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 7
- NBMZFZYJLLEMDG-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydrobenzo[c][1]benzazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 NBMZFZYJLLEMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- OSTMDYMTUHITDI-UHFFFAOYSA-N benzo[d][1]benzazepin-1-one Chemical class N1=CC=C2C=CC=CC2=C2C(=O)C=CC=C21 OSTMDYMTUHITDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 2
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KJWNKJWHMQSPNZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-amine Chemical compound CN1CCCCC1N KJWNKJWHMQSPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(C)=O)C(O)=O UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJALFVAJSYMSN-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[c][1]benzazepine-6,11-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C12 USJALFVAJSYMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDBGUTLWWXGXOH-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-5,11-dihydrobenzo[c][1]benzazepine-11-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)C2=CC=CC=C21 LDBGUTLWWXGXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GLZXFITXXAMCRJ-UHFFFAOYSA-N azepin-4-one Chemical compound O=C1C=CC=NC=C1 GLZXFITXXAMCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical group C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 108010001384 remorin Proteins 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nového 5,ll-dihydro-ll-{[ (l-methyl-4-piperidinyl)amino]karbonyl|-6H-dlbenz[b,ejazepin-6-onu, který má cenné farmakologické vlastnosti a může se používat jako účinná složka léčiv.
V DT-OS 1 795 176 se popisují určité dibenzodiazepinony, které mají protivředový účinek a dále mají schopnost brzdit sekreci. Z amerického patentového spisu číslo 3 953 430 jsou známy substituované dibenzodiazepiny s antidepresivním a analgetickým účinkem. Tyto sloučeniny mají jakožto deriváty diazeipinu jiný kruhový systém.
Nyní bylo zjištěno, že nový 5,11-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on má oproti dibenzodiazepinonům, popřípadě dibenzodiazepinům ze shora uvedených publikací zajímavé a farmakologicky vyšší účinky.
Nový 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on odpovídá vzorci I
tÚ
Sloučenina vzorce I se může po přeměně působením anorganických nebo organických kyselin vyskytovat také ve formě svých fyziologicky snášitelných solí. Jako kyseliny jsou pro tento účel vhodné například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina, citrónová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina glukonová, kyselina jablečná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina amidosulfonová.
Sloučenina, vyráběná postupem podle vynálezu odpovídající vzorci I se dá převádět o sobě známým způsobem na obvyklé farmaceutické přípravky, například na roztoky, čípky, tablety, dražé, kapsle, čajové přípravky.
Denní dávka se pohybuje obecně mezi 0,01 a 5, výhodně mezi 0,02 a 2,5, zejména mezi 0,05 a 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž tato dávka se může popřípadě podávat ve formě několika, výhodně ve formě jedné až tří jednotlivých dávek, k dosažení požadovaných výsledků.
Substituovaný dibenzazepinon vzorce I a jeho adiční soli s kyselinami mají cenné vlastnosti, které umožňují jejich využití. Tyto látky se vyznačující zejména vynikajícím ochranným účinkem na sliznici žaludku a střev u teplokrevných a potlačují například vznik žaludečních potíží. Dále mají tyto látky v důsledku nepatrné toxicity a pro. nepřítomnost vedlejších účinků příznové terapeutické-spektrum.
Vynikající účinnost substituovaného· dibenzazepinonu vzorce I nebo/a jeho farmakologicky použitelných adičních solí s kyselinami umožňuje jejich použití v humánní a také ve veterinární medicíně, pričíe-mž se, tyto látky používají k léčení a profylaxi onemocnění žaludku a střev. Pomocí těchto látek je možno léčit například akutní a chronický žaludeční vřed (Ulcus ventriculi) a vřed dvanácterníkový (Ulcus duodeni), zánět žaludku (gastritidu) nebo podráždění žaludku, které je způsobeno překyselením a to jak , u lidí, tak i zvířat. ,
Podle předloženého vynálezu se nový substituovaný 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on vzorce I, vyrábí tím, že se nechá reagovat reaktivní derivát karboxylové kyseliny vzorce II
() s l-methyl-4-aminopiperidinem.
Jako reaktivní deriváty karboxylové kyseliny vzorce II přicházejí v úvahu výhodně halogenidy kyseliny, smíšené anhydridy, například s chlormravenčí kyselinou, reakč ní produkty s N.N-karbonyldiimidazolem nebo s N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidem, avšak také estery této kyseliny, výhodně ,s alifatickými alkoholy s 1 až 8 atomy uhlíku nebo s aralifatickými alkoholy ' se 7 až 13 atomy uhlíku.
Reakce halogenidů nebo anhydridů kyseliny nebo karboxylové kyseliny vzorce II s l-methyl-4-aminopiperidinem se· provádí v inertních organických rozpouštědlech nebo v nadbytku používaného aminu a. při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, výhodně při teplotách ' mezi 4jO · a 70 C. Jako, rozpouštědel se používá etherů, jako dioxanu, tetrahydrofuranu, aromatických uhlovodíků, jako benzenu, chlorbenzenu, toluenu nebo polárních rozpouštědel, jako dimethylformamidu, hexa.methylťriamidu fosforečné kyseliny.
Pracuje-li se's alkylesterem chlormravenčí kyseliny, pak se karboxylové kyselina suspenduje v rozpouštědle, výhodně však v esteru alifatické karboxylové kyseliny v · přítomnosti báze, například trialkylaminu, a k této suspenzi se za. chlazení ledem přidá alkylester chlormravenčí kyseliny. 1-methyl-4-aminopipe,ridin se uvádí v reakci s anhydridem, který vznikl jako meziprodukt, při teplotách mezi 0 °C a 30 °C. Izolace reakčního produktu se provádí o sobě známými metodami.
Reakce s N,N‘-karbonyldiimidazolem nebo N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidem se provádí v inertních rozpouštědlech nebo suspenzních činidlech, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, a při teplotách mezi 0 °C a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi 30 a 60 °C. l-methyl-4-aminopiperidin se , poté při těchto, teplotách, bez své · předchozí izolace, nechá · reagovat· se vzniklými meziprodukty.
Reakce esterů· karboxylové kyseliny vzorce II s l-methyl-4-aminopiperidinem se, provádí rovněž ve vhodných, Inertních organických , rozpouštědlech, například· v aromatických uhlovodících, jako benzenu, toluenu, xylenu, chlorbenzenu, tetrahydronaftalenu, avšak také v dimethylformamidu, dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu nebo v hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, v etherech, jako v dioxanu, tetrahydrofuranu nebo přímo v nadbytku l-methyl-4-aminopiperidinu. Reakce · se provádí při teplotách· mezi 20 · a 180 °C, výhodně · však při teplotě- varu uvolňovaného alkoholu, který se výhodně současně odstraňuje azeotropickou desDibenzazepinon vzorce I· vyráběný postupem podle vynálezu obsahuje 1· asymetrický atom uhlíku. Tato sloučenina sé může tudíž vyskytovat v enantiomerních formách. Předložený vynález zahrnuje jak způsob výroby jednotlivých enantiomerů, tak i způsob výroby'jejich směsí.
Štěpení případných racemátů sloučeniny vzorce I se může provádět známými metodami, například za použití opticky aktivní
247091 kyseliny, jako nebo .(— )-vinué kyseliny nebo jejího derivátu, jako ( - j-)- nebo ( — )-diacetylvinné kyseliny, (-[-]- nebo ( — J-mcHB^nm^tlh^llc^ibrátu nebo (-j-)-kafrsulfonové kyseliny.
Podle obvyklého způsobu dělení isomerů se racemát sloučeniny vzorce I nechá reagovat s některou ze shora popsaných opticky aktivních kyselin v ekvimolárním množství v rozpouštědle a získané krystalické optické aktivní soli se rozdělí na základě jejich rozdílné rozpustnosti. Tato reakce se může provádět v každém typu rozpouštědel, pokud takové rozpouštědlo má dostatečný rozdíl v rozpustnosti solí. Výhodně se používá methanolu, ethanolu nebo jejich směsí, například v objemovém poměru 50 : 50. Pokud se příslušná opticky aktivní sůl rozpouští ve vodě, zneutralizuje se a tím se získá odpovídající volná sloučenina (---)nebo ( — --formy. Pouze jeden enantiomer se získá také tím, že se postup podle vynálezu provádí pouze s jedním enantiomerem vzorce II.
Karboxylové kyselina vzorce II se získá oxidací 5Jl-dihydro-ll-aldehyclo-6H-dibenz[b,e]-azepin-6-onu dvojchromanem sodným ve směsi ledové kyseliny octové a kyseliny sírové (srov. K. Ackermann a další, Can. J. Chem. 47, 4 327 /1969/ j. Aldehydoderivát se připravuje ze známého 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e ] azepin-6,ll-dionu (morfanthridonu). Alternativně je možno karboxylovou kyselinu vzorce II získat také podle postupů obvyklých v literatuře reakcí dilithné soli sloučeniny vzorce III
CH2 (lil) s oxidem uhličitým.
Jak bylo uvedeno, má nová sloučenina vzorce I vyráběná postupem podle vynálezu cenné farmakologické vlastnosti. Zejména pak má uvedená sloučenina antiulcerogenní účinek, jakož i účinky inhibující sekreci žaludeční kyseliny, a dále má příznivé účinky na různé další choroby žaludečního a střevního traktu, z něhož budiž zvlášť zdůrazněn také tračník (Colon irritabile).
Příznivý vztah mezi antiulcerogenními a antisekretorickými účinky na straně jedné a nežádoucími účinky na šířku zornice a vylučování slz a slin, které se obvykle vyskytují ti terapeutik s anticholinergní složkou účinku, na straně druhé, má zvláštní důležitost pro terapeutické použití této látky. Následující pokusy ukazují, že sloučenina vyráběná postupem podle vynálezu vykazuje, pokud se této oblasti týče, překvapivě příznivé relace.
Sledování selektivity antimuskarinového účinku
Cíl:
Oxotremorin, tj. specifický antagonista receptorů muskarinového> typu, se získá u krys poškozením žaludeční sliznice a zvyšuje vylučování slin. Tento pokusný model byl zvolen, aby bylo možno zjistit selektivní účinek antimuskarinové látky na žaludek.
Metodika: <
Používá se 10 samičích exemplářů bílých krys (kmen Crl: COBS-CD /SD/ BR) na jednu ošetřovanou skupinu s tělesnou hmotností od 120 do 150 g. Zvířata mají volný přístup k pitné vodě a 24 hodin před začátkem pokusu nedostávají žádnou potravu.
Aby se při předběžných pokusech zjistil muskarinový účinek Oxoltremorinu na každý ze zkoumaných symptonů, zjišťuje se - vždy alespoň pro 3 dávky pro každý symptom příslušná křivka vyjadřující závislost dávky na účinku.
Při zkoumání látek s antimuskarinovým účinkem se volí ta křivka oxotremorinu, která u předběžných pokusů pro každý z ovlivňovaných symptomů je účinná u 90 až 100 % zvířat.
Poškození sliznice žaludku: 0,62 mg/kg i . v.
Sekrece slin: 0,083 mg/kg' i . v.
Látka s antimuskarinovým účinkem se aplikuje v rovnoměrně odstupňovaných dávkách 15 minut před podáním oxotremorinu intravenosně. Kontrolní skupiny zvířat dostávají místo testovaných látek v odpovídajícím množství pouze rozpopuštědlo a suspenzní prostředek.
Bezprostředně po podání oxotremorinu se zvířata pozorují po dobu 15 minut ve skleněné kleci.
Test na ovlivňování sekrece slin indukované oxotremorinem se provádí jako slepý pokus, tzn., že ten, kdo pokus provádí, neví, jaká látka byla podána v předběžném pokusu.
Výsledky se vyjadřují jako procentuální zbrzdění účinku O^c^o^remorinu (procentuální podíl zvířat bez příslušného symptomu). Hodnoty EDso se zjišťují metodou podle Litchfielda a Wilcoxona [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949).
Účinky na poškození sliznice žaludku byly vyhodnoceny následujícím způsobem:
Poškození žaludeční sliznice bylo způsobeno intravenosní injekcí 0,62 mg/kg Oxotremorinu 30 - minut po orálním podání 1 mg na kilogram Neostigminu [inhibitor cholinesterázy). 60 minut po podání Neostigminu se zvířata usmrtí, vyjme se jim žaludek, žaludky se otevřou a zkoumá se přítomnost poškození žaludeční sllznice. Ochranný účinek zkoumaných látek se vyjadřuje jako procentuální potlačení (procentuální podíl zvířat bez poškození žaludeční sllznice). Hodnoty ED70 se zjišťují metodou podle Litchflelda a Wilcoxona, vlz shora.
Mydriasa:
Účinek zkoumaných látek na šířku zornice u krys byl zkoumán následujícím způsobem:
Zkoumaná látka byla intravenosně aplikována skupinám vždy 10 zvířat v alespoň 3 rovnoměrně odstupňovaných dávkách. Šíře zornice byla potom pozorována po dobu 10 minut a zjišťovány případné změny (výskyt mydriasy nebo miosy), přičemž se postupovalo opět tak, že pokus byl prováděn jako slepý pokus, tzn., že ten kdo prováděl pokus, nevěděl, jaké látky byly podány při předběžném pokusu. Zjišťuje se procentuální podíl pokusných zvířat, u kterých došlo k výskytu mydriasy. Hodnoty ED50 byly opětovně zjišťovány podle Litchfielda a Wilcoxona (viz shora). '
Sledování vazby na receptory muskarinového typu
Stanovení hodnoty IC50:
Orgány se odebírají ze ' samců krys (kmen Sprague-Dawley) o tělesné hmotnosti 180 až 220 g. Po odebrání žaludku a kůry velkého mozku byly všechny další operace prováděny v ledem ochlazeném pufru Hepes-HC1 (pH 7,4 : 100 mM NaCl, 10 mM MgC12).
Hladké svalstvo žaludečního fundu bylo odděleno od žaludeční sliznice a předběžně se homogenizuje. Všechny orgány se potom homogenizují (Potter).
Za účelem sledování vazby se homogenáty orgánů ředí následujícím způsobem: hladké svalstvo žaludečního fundu: 1:100 kůra velkého mozku: 1: 3 000
Inkubace homogenátů orgánů se provádí při určité koncentraci radioligandu a řadě koncentrací neradioaktivních testovaných látek v Eppendorfových ' zkumavkách pro odstředivky při 30 °C. Inkubační doba činí 45 minut. Jako radioligandu se používá 0,3 nM 3H-N-methylskopolammu pH-NMS). Po ukončení inkubace odstředěním při 14 000 g se určí radioaktivita v peletce. Představují součet specifické a nespecifické vazby 3H-NMS.
Podíl nespecifické vazby se definuje jako ta radioaktivita, která se váže v přítomnosti 1 μΜ chinuklidinylbenzilátu. Provádí se vždy 4 stanovení. Hodnoty ICso neznačkovaných testovaných látek se určí graficky. Představují tu koncentraci testované látky, při které se specifická vazba 3H-NMS na receptory muskarinového typu různých orgánů sníží na 50 %. Pomocí shora · uvedených údajů byly pro
5,11-dihydro-ll-í [ {l-methyl-4-piperidinyl) amino ] karbony lj-6H-dibenz [ b, e ] azepin-6-on zjištěny následující výsledky:
Tabulka
Pokusy s vazbou receptorů ICso (n mol l-1] kůra velkého . hladké svalstvo mozku žaludečního fundu
Pokusy s Oxotremorinem . (<ug/kg) i. v. antiulcerogenní zbrzdění účinek ED70 slinění EDso mydriasa ED50 (^g/kg) i. v.
700
190 75
Výsledky · obsažené ve shora uvedené tabulce ukazují na to, že uvedená sloučenina má vysokou afinitu vůči muskarinovým receptorům. Kromě toho je možno z výsledků usuzovat na skutečnost, že nová sloučenina vzorce I rozlišuje muskarinické receptory různých tkání. To vyplývá ze značně nižších hodnot ICso při zkoumání na preparátech kůry velkého mozku oproti hodnotám dosaženým při zkoumání hladkého svalstva žaludku.
Z farmakologických dat uvedených ve shora uvedené tabulce vyplývá — v plné shodě se studií vazeb na receptory —, že vznik poškození žaludeční sliznice, které bylo vyvoláno Oxotremorinem, se zbrzdí pomocí uvedené sloučeniny již při dávkách, při kterých nebylo pozorováno žádné omezení v sekreci slin a žádná mydriasa.
Sloučenina vzorce I je dalekosáhle netoxická a při dávkách nad 1 000 mg/kg (myš).
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu, aniž by tento vynález nějakým způsobem omezovaly.
Příklad 1
5,.ll-dihydro|[ (l-methyl-4-piperidinyl)amino) kar bonylj-6H-dibenz [ b,e ] azepin-6-on
2,5 g (0,001 molu) 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepm-6-on-ll-karboxylové kyseliny se zahřívá ve směsi 50 ml chloroformu a 15 ml thionylchloridu až do· úplného rozpuštění k varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml dioxanu. K tomuto roztoku se pomalu přikape směs 2,2 g (0,02 molu) 4
5,ll-dihydro-ll-|[ (l-methyM-piperidinyl )amino - ] karboIzylJ-6H-dienгlZ [ b,e ] azepin-6-oii
-amino-l-methylpiperidinu v 50 ml dioxanu a směs se míchá ještě 60 minut při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá malé množství vody, roztok se nasytí uhličitanem draselným a důkladně se extrahuje ethylacetátem.
Spojené extrakty se filtrují přes aktivní uhlí ' a potom se odpaří ve vakuu k suchu. Čištění surového produktu se provádí chromatografováním na silikagelu za použití methanolu jako elučního činidla. Získají se bezbarvé krystaly o teplotě tání 230 až 231 stupňů Celsia ve výtěžku 1,3 g (36 % teorie).
Teplota tání hydrochloridu:
306 až 307 °C (rozklad).
Příklad 2
5,ll-dihydro-ll-( [ (l-methyl-4-piperidinyl) amino] karbonylj-6H-dibenz [ b,e ] azepin-6-on
Do suspenze 2,5 g (0,01 molu 5,11 - - dihydro-6-oxo.-6H-ddbenz[b,e)azepin-ll-karboxylové kyseliny a 2,0 g (0,02 molu) triethylaminu ve 150 ml ethylacetátu se za chlazení ledem pozvolna přikape 1,8 g (0,01 molu) ethylesteru chlormravenčí kyseliny. Reakční směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se přikape roztok 1,25 g (0,01 molu) 4-amino-1-methylpiperidinu ve 20 ml ethylacetátu. Směs se nechá stát přes noc, potom se několikrát reakční roztok vytřepává se zředěnou chlorovodíkovou kyselinou, vodné extrakty se oddělí a neutralizují se, například přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného.
Vodný roztok se důkladně extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu k suchu. Digerováním zbytku v malém množství etheru se získají krystaly o teplotě tání 230 až 231 °C ve výtěžku 1,8 g (51 % teorie}. Látka je podle směsné teploty tání, chromatogramu na tenké vrstvě a IC spektra shodná s látkou vyrobenou podle příkladu 1.
Příklad 3
K suspenzi 5 g (0,02 molu) 5,11-dihydro-B-oxo-QH-dibenz [ b,e ] azepin-ll-karboxylové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,5 g (0,022 molu) N,N<lkareonyldiimidazolu a směs se zahřívá 30 minut na teplotu 40 °C. Potom se přidá 2,5 g (0,022 molu) 4-amino-l-methyipipediZinu a reakční směs se zahřívá další 2 hodiny na teplotu 40 °C. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylezchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Z eluátu se získá 4,8 g (68 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání - 230 až 231 °C. Látka ]п podle směsné teploty tání chromatogramu na tenké vrstvě a IC spektra -shodná s látkou vyrobenou podle příkladu 1.
Příklad 4
5,1 l-dihydro-ll-{ ((l-me t iiyl-4-piperidinyl) amino- ·] karbony ]i-6H-dibezz [ b,e ] azepin^-on
Suspenze 5 g (0,02 molu) 5,ll-dihydro-6-oxo-6JH-dibenz[b,e] azepin-ll-karboxylové kyseliny a 4,5 g (0,022 molu) N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu se zahřívá ve 180 ml tetrahydrofuranu po dobu 60 minut na teplotu 40 -°C. Potom se do reakčního roztoku přikape 2,5 g (0,022 molu) l-amino-l-methylpiperidizu a reakční směs se zahřívá další 2 hodiny na teplotu 40 až 50 °C. Po- ochlazení se roztok zahustí ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získají se krystaly o teplotě tání 230 až 231 °C ve výtěžku 3,7 g (53 °/o teorie). Tato látka je podle směsné teploty tání, chromatogramu na tenké vrstvě a IC spektra shodná s látkou vyrobenou podle příkladu 1.
Claims (2)
1. Způsob výroby 5,ll-dihydro-l--{[ (1-methyl-4-piperidinyl) amino j karbonyl-6H-dieenz[e,e]azepm-6-onLI vzorce I a jeho solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se na reaktivní - derivát karboxylové kyseliny vzorce II (f) působí l-methyl-4-aminopiperidinem a takto získaná sloučenina se popřípadě převede působením anorganických nebo organických kyselin na své adiční soli s kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako reaktivní deriváty karboxylové kyseliny vzorce II uvádějí v reakci její halogenidy, smíšené anhydridy, reakční produkty s N,N‘-karbonyldiimidazolem nebo s
N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidem nebo její estery s alifatickými alkoholy s 1 až .8 atomy uhlíku nebo s aralifatickými alkoholy se 7 až 13 atomy uhlíku, s l-methyl-4-aminopiperidinem v přítomnosti inertních organických rozpouštědel nebo v přítomnosti nadbytku tohoto derivátu piperidinu při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843402060 DE3402060A1 (de) | 1984-01-21 | 1984-01-21 | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247094B2 true CS247094B2 (en) | 1986-11-13 |
Family
ID=6225562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS85374A CS247094B2 (en) | 1984-01-21 | 1985-01-18 | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567178A (cs) |
| EP (1) | EP0149840B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0662575B2 (cs) |
| KR (1) | KR910006986B1 (cs) |
| AT (1) | ATE42553T1 (cs) |
| AU (1) | AU570761B2 (cs) |
| CA (1) | CA1241651A (cs) |
| CS (1) | CS247094B2 (cs) |
| DD (1) | DD235259A5 (cs) |
| DE (2) | DE3402060A1 (cs) |
| DK (1) | DK159441C (cs) |
| ES (2) | ES539668A0 (cs) |
| FI (1) | FI79534C (cs) |
| GR (1) | GR850131B (cs) |
| HU (1) | HU193250B (cs) |
| IE (1) | IE57754B1 (cs) |
| IL (1) | IL74101A (cs) |
| NO (1) | NO161619C (cs) |
| NZ (1) | NZ210875A (cs) |
| PH (1) | PH23209A (cs) |
| PL (2) | PL142866B1 (cs) |
| PT (1) | PT79837B (cs) |
| SU (1) | SU1308196A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA85414B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
| IT8819192A0 (it) * | 1988-01-25 | 1988-01-25 | Angeli Inst Spa | Amminochetoni di dibenzo e piridobenzo azepinoni sostituiti e composizioni farmaceutiche. |
| US5256699A (en) * | 1988-10-18 | 1993-10-26 | Ciba-Geify Corporation | Dispersible tablet formulation of diclofenac acid free base |
| DE3838912A1 (de) * | 1988-11-17 | 1990-05-23 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen |
| US6433165B1 (en) * | 1998-01-21 | 2002-08-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| HUP0101320A3 (en) | 1998-01-21 | 2002-11-28 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Benzo- and pyridobenzoxepine and -benzazepine derivatives and use thereof |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| AU763638B2 (en) * | 1998-06-08 | 2003-07-31 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Muscarinic receptor antagonists |
| US7271176B2 (en) * | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US6693202B1 (en) | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| UA73543C2 (uk) | 1999-12-07 | 2005-08-15 | Тераванс, Інк. | Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором |
| EP1235802B1 (en) | 1999-12-07 | 2005-07-13 | Theravance, Inc. | Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) * | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CH624682A5 (cs) * | 1976-11-10 | 1981-08-14 | Sandoz Ag | |
| DE2918832A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one |
| DE3204157A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-01-21 DE DE19843402060 patent/DE3402060A1/de not_active Withdrawn
- 1984-12-22 AT AT84116184T patent/ATE42553T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-22 DE DE8484116184T patent/DE3477927D1/de not_active Expired
- 1984-12-22 EP EP84116184A patent/EP0149840B1/de not_active Expired
-
1985
- 1985-01-02 PH PH31747A patent/PH23209A/en unknown
- 1985-01-07 US US06/689,325 patent/US4567178A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-08 PL PL1985255144A patent/PL142866B1/pl unknown
- 1985-01-09 SU SU853834159A patent/SU1308196A3/ru active
- 1985-01-17 DK DK021585A patent/DK159441C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-17 GR GR850131A patent/GR850131B/el unknown
- 1985-01-17 DD DD85272625A patent/DD235259A5/de unknown
- 1985-01-18 JP JP60007333A patent/JPH0662575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-18 ZA ZA85414A patent/ZA85414B/xx unknown
- 1985-01-18 NO NO850216A patent/NO161619C/no unknown
- 1985-01-18 IE IE117/85A patent/IE57754B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 PT PT79837A patent/PT79837B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 PL PL1985251603A patent/PL142903B1/pl unknown
- 1985-01-18 CS CS85374A patent/CS247094B2/cs unknown
- 1985-01-18 ES ES539668A patent/ES539668A0/es active Granted
- 1985-01-18 NZ NZ210875A patent/NZ210875A/en unknown
- 1985-01-18 AU AU37792/85A patent/AU570761B2/en not_active Ceased
- 1985-01-18 CA CA000472168A patent/CA1241651A/en not_active Expired
- 1985-01-18 IL IL74101A patent/IL74101A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 FI FI850228A patent/FI79534C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-19 KR KR1019850000318A patent/KR910006986B1/ko not_active Expired
- 1985-01-21 HU HU85240A patent/HU193250B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-10 ES ES545025A patent/ES8604524A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| JPH0676403B2 (ja) | 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤 | |
| CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
| US6004983A (en) | N-substituted azaheterocyclic compounds | |
| JPH0331279A (ja) | 新規ｒ（―）３―キヌクリジノール誘導体類 | |
| US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| EP0085892B1 (de) | Substituierte Dibenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US4424225A (en) | Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| US5334594A (en) | Amphoteric tricyclic compound | |
| KR100437561B1 (ko) | 신규헤테로고리화합물 | |
| EP0085893B1 (de) | Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US6060468A (en) | N-substituted azaheterocyclic compounds | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| EP0086981B1 (de) | Substituierte Thienobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US4443452A (en) | Dibenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| LU84775A1 (fr) | Nouveaux derives cycloaliphatiques condenses de pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees |