Opis patentowy opublikowano: 88 03 31 142866 Int. Cl.4 C07D 223/20 Twórca wynalazku ¦ Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach/Riss (Republi¬ ka Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania 5,ll-dihydro^ll-[(l-metylo-4-piperydynylo)-aminokarbonylo]- -6H-dibenz[b,e]azepin-6-onu Prizedmliotam wynalazku jest sposób wytwairza- miia 5,11-dihydro-lllH[(-l-,meity[lo^4ipipeirydynylo)-a- mindkafl:bonyio]»6H-difoanz-i^ i jago soli iW ogloszeniowym oplisie piateinitowyim RFN rur DT-OS 1795 176 opisane sa pewne diibanizodiaze- ¦piiniomiy O dziialainiiiu 'hamujacym wrzody ii hiaimiuja- cyim wydzielanie. Z pplisn patentowego iSL Zjed.Am:, nir US-PS 3 95i3 430 znane sa podstawione dibeinzodiazeptiny o» dzialaniu przeciwdepreisyjnym i przeciwbólowym. Zwiazki ta jiaikto pochodne dia- zepkiy, posiadaja inny uklad pieiisciiieni.i Stiwieirdzoino;, 'ze nowy i5i,ll-dihyd]^'6H^dibem)Z[ih,e] azepin-i6-om wskazuje w porówlnaniu ido dibeinzo- diaizeplinonów wzglednie dilbanzodiaizepim wyrmie- mik)!njyc.h wyzej publikacji ciekawe i farmakologicz¬ nie (Silnieij.sizie dzialania. Nowy i54'l-dihyd[ro-6H-di- beniz|[ib,e]azepdin^6-an posiada wzór 1, Zwiazek o wizoinzie 1 po rreakcjli fz nieorganicz¬ nymi alfbo orgainiciznymi kwasami imoze wystepo¬ wac ttakze w postaci jegto fizjofllogiicizinie itoolerowa'- nych soli. Odpowiednimi kwasaimd) oikazaly sie mp<. (kwiais isojUniy., ikwate boroinTowodoirowyi, ikwas siarko- wy, kwas fostodwyl,, kwas wtoowyl, fumarowy; cy¬ trynowy „maWnowiy, ibunsztynowy, glikonowy, jabl¬ kowy, p-iMuenosiultfoinowy, metainostuJlfonowy albo kwas- aimidosulfonowy.Zwiazek to wzorze 1 etanowi substancje czynna w preparatach farmaceutycznych, kitare mozna sto- 10 15 20 25 30 ilowac w postaci nip. roztworów, czopkowi, table- iteikj,. drazetek,' kaplsulak ailbo w pirepairaitacih w "toireibaczkaclh do zaparzania. Dzieinnai dawka, wyino^ isi ma ogól 0,01—A korzystnie 0v02—&&, a zwla¬ szcza 0,05—lb0 img^kg aiezairiui cdialal, która dda uzyskania pozadanych iskutków, podaje sie w po- sitaci kilku,, prizewaznie l'-^3 dawek -pojedynczych.Podstawiony dibeinzazepdinoim o wizorze 1 oraz je¬ go sale addyicyjme z kwa'saimi posiadaja cenne wla¬ sciwosci, dzieki którym moznai je isitosowaic w prak¬ tyce. Zwlaszcza odznacizafja sie orne' doskonalym dziallalnieim chroniacym zoladek i jelita iu zwienzat oiejplojkjrwistycfh; na przyklad hamuja tworzenie sie wrzodów zoladka. Poza tym wykazuja one koiizy- sitny zakres dzialania lecznicizegoi, uwarunkowany nieznaczna toksycznoscia ii brakiem istotnych dziLa- lan uboiaznych.Doskonala iskuteeznosc wytworzonego spo'9olbeim wedlug wynalazku podstawionego dibenzaiziepaino- nów o wzoirize 1 i/lalbo jego farmakologicznie do- puszczafliniych soOii addycyjnych z klwasaimi umozli¬ wia uzycie go w medycynie ludzkiej i weteryna¬ ryjnej!, pnzy azyim .sitoouje sie igo do- leczenia i za¬ pobiegania siclhioanzeniiom zoladka: i jelit. Mozoa niim _ leczyc ositre i przewlekle wrzody 'zoladka i dwu- nasitmicyl, niezyt zoladka ladbo poidnaiznieniie zolad¬ ka wywolane nadkwasota uj Ludzi i izwliieonzat.Zwiajzek o wzorze 1„ wytwairza sie pirizez, reakcje reaktywnej podhodmej Iklwasiu ikarbokisylowego o iwzorze 2 iz l-oiiety(lcv-4-aniino-pipeirydynia. 142 8663 Jako {reaktywne potfhlodne kwlaisu ikairboksylower- go o wzorize 2 mozna stosowac ikorzystmie halogen¬ ki kwasowa mieszane bezwodniki, np. z. kwasem chiloiTomrówkiowym, produkty croaikJcji z N,N-karbo- ^'ri^ojdairt^ iz N^-dicylklohekSiylokarbo- : diimidemi, alLouitlakze jego iels'try, zwlaszcza, z alifa- * tyczniymi alkoholami o 1—8 atomach wegla albo ; ^^illpiaili^tyicEniyirai alkcilhoilaimi o 7—13 atomach we- "Reakcje halogenków i bezwoidirnków kwasowych kwasu O' wizorze 2 allbo samego kwasu o wzorze 2 iz liHn^iylo-4^aniiiniO(pti1pe[rydyina prowadzi sie w obojetnych irozpuszczailndikacih orgainiiciznych albo w nadmiarze aminy i iw temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, zwlaszcza w temperaturze 4Q—70°C. Jako rozpu¬ szczalniki siosuje sie etery,* jak 'dioksan., tetraihy- drofuiran, aromatyczne weglowodory jak benzerii, chlioroibenzen, toluen allibo polarne rozpuszczalindki jialk dojmetylofoiririamidi, heksametylotriiamld kwasu fosforowego.Jezeli do reakcji stoiauje sie ester alkilowy kwasu chloiiornirówikowego, wówczas kwas fcarboksylowy rozprasza sie w rozpuszczalniku inp. w oMoirowa- nym weglowodorze, zwlaszcza jednak w estrze ali¬ fatycznego kwalsu karboksylowegio w obecnosci za¬ sady np. triailkiloamkiiy; i ptrzy chlodzenia! lodem zadaje estrom aflkilowym kwasu 'dhloiromirówekowe¬ go. l-imetyloi-4^aminopdperydyne poddajie .sie reak¬ cji :z powstajacym jako pólprodukt bezwodnikiem w temperaturze 0—30°IC. Produkt koncowy reakcji wyodrebnia islie ziruanymi metodami.Reakcje z N,N'-karbonyiodiiiriiidaizoleim allbo N,N'- -dicylkloheksyiolkairbodiiiimidern pirowiadzi sie w" obo- jetmyeh irozpuszczalnikach albo srodkach rozpra¬ szajacych, korzystnie w tetrahydrotfuranie lub dio¬ ksanie i w itemperialturze 0—lOO^C, korzystnie w 30—0O°C Tworzace sie zwiazki posredniie,, bez uprzedniego wyodrebniania iclh, poddaje sie na¬ stepnie w itej temlperaturze reakcji z lHmetylo-4- -aiminlcpiiperyidyna.Reakcje lestrów kwasu karholksylowego o wzorze 2 iz l-metyio-4-aminopiparyd'yna prowadzi sie ró¬ wniez w odpowiednich, obojetnych rozpuszczalni- kaclh organicznych), przykladowo w aromatycznych weglowodoiracih jak bemizeniie, toluenie, ksylenie,, chliorolbanizeinie,, tetohydronaftalenie albo takze w dimetylotormamidzie, dimetyloacetaimidzie, dime- tylosiuliotleniku albo w heksametyloitóamidzde kwia- stu fosforowego, w eterach jak dioksanie, teitrahy^ drofuranie albo wprost w nadmiarze l-imeityilo-4- Hamioopiperydynie. Realkcje prowadzi sie w tem¬ peraturze 20—180°C .ale korzystnie w temperaturze wrzenia uwalnianego alkoholu, który jednoczesnie usuwa .sie droga destylacji azeottzropowej.Wytwarzany sposobem wedlug wynalazku diben- zazaptiinon k wlzonze 1 zawiera lasymetryczny atom wegla i z tego wzgledu moze wystepowac w jposta- cd eniamcjiomieiróWi Wynalazek obejnuuje wyitwarza- mae zarówno polszczególnych enaocjomerów jaik.liez ich mieszanin.Rozszczepienie ewentuailnyicn raceniatów zwiaz- " ków o wzonze 1 ,prowaldzii sie znanymi metddamd, njp, z zas.toso'Wianiem optycznie czynnego kwasu jak Ikwas Z+i/1— albo \f—/— winowego Hub jego po- 2 &66 v: 4 chlodnej,,: jak kwasu l+$— allbo /—/-^diacetyilowajruo- wegoi albo f+l— lub /—/-Hwdnianu nKmomeltyilo- -wego albo kwiasu f+l—lkaimfonoisulftonowego!.Wiedlug ogólindje stasowanego isposiobu irozdziela- nia izomerów racemait zwiazku o wzorze 1 pod¬ daje sie [reakcji w rozpuszczalniku z równiomiolo- wa iloscia jednego z opisanych wyzej optycznie czyinniycih kwasów i otrzymane ikrystaiLiczne,, opty¬ cznie czynne siole (rozdziela sie wykorzysitujac nróz- * na ich irozpiusizczainoisc. Reakcje te mozna prowa- •dzic w kazdego rodzaju rozpuszczalniku, jak dlugo wykaiziuj'ó on wylstarciziaijaca róznice w \rozpuszcza- iniu soli. Przewaznie stosiuje sie me,tanoil,, etanol albo imieszantiny ich, iprtzykladawo w stosunku ob¬ jetosciowym 60:'50i. Potem 'kazda z optycznie czyn¬ nych- soii orozpiuszcza sie w wkdzie, zobojetnia i w iten sposób loitnzymuje o.dpowlieidni woilny zwia¬ zek w odmianie f+\f alboi /—A Ka&donazowo oitrzy- (muje sie tylko jeden enaincjomer:. 20 Kwas karboiksylowy o wizoirze 2 otrzymuje sie przez ultlemaniie ^H^dihydro-llHaldehydo-eH^di^ !beinz[h,ie]aizep.im-J6noiniu dwuchi^mdlanem isodu w u- Ikladzie lodowaty kwas octowyTIkwas siairkowy (po- 25 . irównaj K. Ackenmanm i wispól,pracowinlicy, Can.J.Cliem. 47, 4327 (19/69)). Zwiazek aldelhydowy otrzy- miuje sie ze znanego SiJllHdihydro^eH-dibenzitbjelaze- pimoh-6,ll^dionu. Alternatywnie, kwas karlboksyilowy o wzorze 2 mozna Wytwairaac takze sposoibaimi 30 znanymi z literatur, pirlziez reakcje soli dilitoweij zwiajzlku.o wzcirze 3 z dwutlenkiem wegla*.Jak juz wspomniano, wyttwarzany (sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazek o wizorze 1 posiada cenne wlasciwosci farmakoHogieizine; wykazuja one zwla- 35 sizcza dzialania . !przieciw twomzeruiiu sie wrzodów i hamujace wydiziielaniu kwasu zoladkowego oraz wykazuja korzystne skutki ma rózne inne schonzei- inia przewodu pokarmowego, a szczególnie mai okrez- nice idrazliwa, 40 'Dla leczniczego zasitosiowania subsitancji szcze- góinile wazna jest ikoirzystna relacja 'miedzy dziala¬ niami prlzeciiwwrzodowymi oraz hamujacymi wy¬ dzielanie kwasu zoiladkow^ego z jednej strony a wystepujacymi zwykle przy1 srodkach leczniczych 45 z czynnymi slklaidnaikami przeciwchoQ!inier(giczn.ynali, niepozadanymi dzialaniami na, szerokosc zrenicy i wydzielanie lez 'oraz sliny z drugiej strony. Po- dizsze doswiiaidczeniia dowodza, ze wytwiarzany spo¬ sobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 wy¬ go kazuje niespodziewanie korzystne relacje: Badanie selektywnosci dzialania przeciwmiuskarynowego Cel: 55 Gksotreimoryna, charakterystyczny agonista miuaka- rynowycih receptorów^ wytwarza u sziczurów uszko- dzeniia 'blony sluzowej zoladka i podwyzsza wy-\ idzi^elanie sliny^ Wybrano 'ten model;, aby móc po¬ znac selektywne dzlialaniie przeoiwniuiskairyinowej 60 substancji na zoladek.Meitoda: Do doswiadczenia zastosowano girupe 10 szczurów 'bialycih irodzajiu zenslkiego (szczep Orl: COBS-CD (SlDi/BR), o Ciiezairze ciala 1(20—1510 g, które przy 65 wolnym dostepie do 'wody pitnej przez 24 godzi-m 866 6 my, przed rozpoczeciem idoswiaidczenia byly biez ptóywiehia, fAiby w doswiadczeniach wstepnych uistalic mui- slklarymowe dzialanie oksotremorymy ma kazdy, z ba¬ danych objawów, kazdorazowo z co iniajminiiej' trze- ima dawkami ma kalzdy objawi, ustanawiano krzywa dzialania dawki Przy badaniu przeciwmuskairyinowych substancji wybrano taka dawke oiksoiteimloiryiriy!, (która w do- swlialdczeniiach wsltepnycn wywolywala pozadany efekt u 90—1001% zwierzat, w przypadku uszko¬ dzenia iblomy sluzowej zoladka:" 0,62 mg/kg dozylnie w przypadku wydzielania sliny: 0,063 rngyikg^ dozylnie Przeciwmuskarynowa substancje podawano do^- zylmrie w równoimiierinie stopniowalnych dawkach, 1.5 iminiut przed podaniem olksotremoryny. Grupy kontrolne zamiast 'badanej subsitalncjii oteyraywar ly w odpowiedniej ilosci rozpuszczalnik i srodek orozpraszaijacy. Bezposrednio1 iplo (padaniu oksotre- imoryny 'dbserwowano zwierzeta w szklanej Iklast- cie przez 1'9 aryiniut.Badanie wplywu zwiazków ma dinlduikowaine okso- fremoryna wydzielanie isliny przeprowadzono slepo,, to izlnaictzy osoba badajaca nie wiedziala, jak traktowano wstepnie zwierzeitia. iWynikli wyinazaino jaiko procentowe hamowanie dzialania oksotoemioryny, czyUói jaiko udzial procem- towy zwierzat bez odpowiedniego objawu Wartosc ED50 usifeilaino ¦ wedlug metody Litcrufiield^ i Wilcoxon'a (J Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, (1949).Ozaallainie .na uszkodzenia blony sluzowej zolad¬ ka oceniano w nastepujacy sposób: ' Uszkodzenia blony sluzowej zoladka wytwarza¬ no przez, dozylne wstrzykniecie '0j,6l2 mgTlkg okso- tretmoryiny w 30 miiniult po idolusffcnym podaniu 1 imgi/kg neostygminy (czyminiilk haimujacy cholino- esteraze). Po uplywie 60 minut od podania meosty- gimttny zwierzeta zafotiito;, pobrano zoladki, otworzono je li zbaldano ina obecnosc uszkodzen blony sluzo¬ wej. Ocihramjiiajace dizlalainie badanych substancji wyrazono jako porocentowe haimowiainlie, cizyli pro- cemtiowy udzial zwierzat- bez uisizikodizen. Wartosc ED70 ustalano wiedlug meltody DitcMieldte i Wil- coxon'a (J. Phairrnlaicbl, Exp. Ther. 96, 99, <1<949))* Rozszerzenie zrenicy Dzialanie substancji na szerokoisc zrenicy szczu- rów badano w nastepujacy sposób: Grupom zwierzat (kazdorazowo po 10 sztuk) po¬ dawano idozyJmie substancje w co majimnoiej trzech równomiernie sitopniowanych .dawikach. Nastepnie przez 10 niiniuit obsierwowanb szerokosc zrenicy na ewemituailnie zmiany, a imdainowiiciie wystepowa¬ nie rozszerzenia albo zwezemlia zrenicy^, (osoba badajaca niie znalla wstepnego tralktolwamia zwie¬ rzat). UisitaJono procentowy udzial badanych zwie¬ rzat, u których wystepowalo iroziszieinzeniie zrenicy.Wairloisc E'D5o otoeslano wedlug metody LitChfLeld^a i WfilcoKori^ (1949)).^Baidande wiajzamia niuskaii^nowyicli receptorów Oznaczanie wartosci CEC50 Uzyito szczurów rodzaiju meskdego Sprague-Da^ wley o ciezantze oiala lftO—i220 g. Po pobirainiJu zo- 10 15 2o 30 35 40 45 lajdka i ikiory mózgowej wazysitikie dailisize etapy wy- kottiyiwano w lodowalto Eiimnyim Hepes-HCl-buforae (pH 7,4 :100 m molowy NaCl, 10 m molowy MgCl2).Miesnie gladkie fdna zoladka oddizielono od blony slutziowiej zoladka i wistepnie s'hoixwDgeniilzowano.Wisizysitkie mariaady homogeniizowanioi niastejpailije w niacizyindiu g)l!Lnaanym.Do próby wiazania irozcAencEaoa sihomogenizo- waine oainzaidy w nastepujacy sposób: gladMe imliesnie idna zoladka 1 :100 koramóagicwa 1 : 3000 Inikubacje shomogeniiizowianych narzadów projwar odzono w temperatunzie 30°C w probówkach wi¬ rówki Eppemdorfa przy Oikreslonyim stezeniu ra- diioligandu i sizeregu stezen niieradioalktywinych ba¬ danych subsitancjli1. Inkubacje prowadzono przez 45 -miniut. kJaiko radioliganid izasttoisowiano 0y3 n molowa SH- ^N-mietyloslkopolamiinie /*H-NNLSl. Po izakonczeniu inlkai/bac:ji pnzez odwirowanie przy 14 0O0 g ozna- cizanoi radioaktywnosc pasltylki. Reprezentuje oma siume charakterystyCanego i niiedhasralkteirysltycanego wiazanlila. *HhNMS. Udizlial niedharakterysitycEinjegO wiazania okreslono jiako iradiloaktywmoisc, Iktóra zto- stala izwiajzaima w obecnosci 1 p ni-oila .diifenyiogli- koilaimu chdinuklidyny.Przeproiwadzanio cizteroikriottne oznaczenial Wartosc IC50 nieizinaczonyclh siutositaocjfi badan^ych okresla^ 00 graficiznlie. Reprezentowialy one takie stezenlie badanej isubsitancjó;, ponzy którym charakterystyce-. oe wiajzianie aH^NMS do muskarynowych recepto¬ rów w róznych narzadadh zositalo izlaihaanowane o &0l%. Wedlug i^owyizsEych danych abaldano 5,11- ndihydro-111 [AL-imelty(lo-4-pdpeirydynylo^anliniokar- bonfylb]^HHdibenz[bte]aszepiinH6-orj;y otnzymiujac na¬ stepujace wytniM: Tablica Próba wiazania receptorów IC^ (m imoli 1—1) |Sub- srtan- icja Próba oksotre- morynowa (^g/kg) dozylnie Dziala- Mliesniie nieprae- Kora gladilcie ciw_ mÓ3go" dna zo- wrao^ 'laydka dowe ^D70 wa 'Hanilo-- 'wian'ie islino- toiku ED^o Roasze- rzeoie zrenicy EDgo ipgflsg) dozylnie jaik wyzej poda¬ no <40 700 [22 ipo 7^5 65 (Powyzsize dane dowodza, ze wyimiendony zwjiazelk posiada wysokie pdwlinowacltwia idk niuiskairyno- wyoh ireceptorów. Poza tym iz danych imoznia wno^ slic, ize mowy izwiazek o wzonze 1, wytworzony spo¬ sobem wedlug wyna/laziktu rózni sie miejdzy mlu- 'sikarynlowymi reoeptoraimfi/ róznych tkanek. Wymika to ize (znjaciznie nizszych warltoscii IC50 przy bada¬ niu preparatów ikory mózgowej w porównaniu iz preparatami z g!ladkiich (mliesnd dna zoladka.142 806 8 iZ pjowyzszych danych faoin™2dkKliog;iciarLyoh wymli- ka, w pelnej zgodnosci z badaniami wiazania re¬ ceptorów, ze powstanie inidlulkowanych oksotremb- ryina 'uszkodzen blony sluzowej zoladka zostaje zatamowane wymienionym zwiazkiem juz przy 5 dawklowainiiach, przy których mlie obserwuje sie je¬ szcze ograniczenia wydzielania sliny i rozszerze¬ nia zremiicy. ; Zwiazek o wzorze !„ wytworzony sposobem we¬ dlug wynalazku jest w duzej sitarze iniietoiksyczny, w miawdt przy dawkach [powyzej 1000 img^ki^ ciala mysz.(Nizej ;podane przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. I^lil^dihydiro-ll-il/l-rnetylo^ipiipe- ^ rydynjylo--ia)miin(okatrlbonylo] -OHnd(iibein(z(pbi,e]aeep(iin- -6-oniu .A'5 g (0,01 mola) kwasn ^llHdihydro-flH-dibenz [bjeJiazepiin-S-ono-IlHkat-boksyllowielgo uimiileszcza sie w mieszaninie 50 ml chloroformu i 15 ml chlorku 20 tlionyki, po< czyim ogilzewa dla wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna az do calkowitego rozpuszczenia. Na¬ stepnie imzpuszczalinifc odciaga slie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, i oittnz^yimaina pozostalosc przenosi do 60 imil dioksanu. iDo roztworu -tego wkrapla sie 25 powoli mieszainiine 2,2 g {0,0(2 mola) 4-aimJimo-l-me- tylo-pilperiydyrny w 50 ml dioksanu li miesza przez 60 uriflnult w temperaturze 50^0. Po zaltezenki pod zmniejszonym1 cisnieniem, pozostalosc zaidajie mala iloscia wody, roztwór nasyca weglanem potasu i 30 ekstrahuje wyczerpujaco octanem etylu. Polaczone elkstrakty saczy isie .przez wegliel aktywowany i-na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Surowy pnoiduitót oczyszcza sie droga chromatografii nia zeiliu IkrzemiOnkoiwym przy aa- 35 sltosowaniu jako eluenitu imetanioHu. lOtiizymuje isie bezbarwne 'krysztaly o temperaturze topnienia 230^231°C z wydajnoscia 1,3 g(, czyli 3tf%* wydaj¬ nosci teoretycznej. Tempeiraltuina Itopniienia chloro¬ wodorku: 306—307°C, z rozkladem. 40 Przyklad II. S,ll^dilhydro-ll^[/lHmietyio-4npli- perydynylo/nainiinokarbon^ pdjn-6^oin IDo zawiesiny 2„i5 g (0,01 mola) Ikwasiu 6,11-dIhy- !d]X-6^k^-OH-diben^[ib,e]alzepdno^ll4ca^bolks ** wego li 3,0 g (0)30I2 imoUa) trietyloamiiny w 150 ml octanu etylu wfarapia isie powoli przy clblodzeniu Haderci 11,8 g i(0,01 mola) estai etylowego kwasiu chlortamrówkowiego. 'Caloisc imliesza slie 'dalej przez godzine w temperaturze pokojowej i potem wkra- ro pla roztwór 1,215 g (0,01 molai) 4-aimino-lHmetyllo- piperydyny w 20 mil octanu etyki. Po odstaniu przez moci, roztwór reakcyjny wytrzasa sie fcil'ka razy z rx)zciencztanym kwasem solnym, oddziela wodne ekstrakty kwasiowe i zobojefonlia ja przy- 55 kladowo przez dodanie sltalego wodoroweglanu so- dii. Woidny /roztwór esktehuje sie wyczerpujaco octanem etylu, ekstrakt suszy siarczanem, magnezu i zaiteza pod .zmniejszonym cftsnieniem do sucha.Pirzez elkstrakcje pioziosltalosci na, cieplo w malej ilosci elteriu otrzymuje sie krysztaly o temperatu- irze -topnienia 23'0^23a?iC wj iiflosci lj,8 g(, czyli Sl^/o wydajnosci teoretycznej. Wedlug temperatury top¬ nienia mieszalnliiny cihromaftograimiu cienkowarstwo¬ wego' oraz-widma IR substancja jest lidentyazna z preparatem1 wytworzonym1 sposobem opisanym w iprzyikLadizie I.Pnzyklad III. '5,ll^dihyid!ro-iaK[^lHmeityk)-4Hpa- perydynylo/naminokarbonyllo]-6H-diibenz[b,e]aze- ptin-6-cn Do zawtiesiny 5 g <0[,02 mola) kwaisiu 5,ll-dli(hiy- doM-6^kso-6HHdibenzl[b,e]tazepino'-1lnkarboksylio- wego w liOO imll tettnahydmofuranu dodaje isie 3,5 g (01,0)22 mola) N.jN^kaci^bcmylodiiimidazoliu i miesza¬ nine ogrzewa w diagu 90 iminut do tein^penattury 40^. Nastepnie dodaje sie 2^ g (0,0E2 mola) 4- ^amJino^l^m^tylqpipeirydyny i ogrzewa przez dalsze 2 godziny do temperatury 40°C. Po ochlodzeniu roz- puiszoziaMk oddestylowiuje isie pod izaMlniejszonym cisnieniem a pozostalosc oczyszcza metoda chro¬ matografii .koliuiminowej ma zelfu krzemtiloinikowym, istoisujac jako eliuenlt mfileszaniine chlorek etylenu/ ./Imetanol = Ji/1. Z eluaitu otanzyimluijie sie 4,8 g, czyli 089/o wydajnosdi' teoretycznej, pozadanego zwiazku o temperaturze ftopnieinlia 2130^231°C. Wedlug tem¬ peratury topnienia rnieozaniilny, c'rii]nomjatogiraimiu cienikowaristwowiego oraz widma IR isiulbsitancjai jest fildeintyczna z preparatem wytworzionym sposobem •opiisanym w ,przylkladzie I.Zastrzeze mi a paitentow.e li. Sposób wytwarzanlia '^ri-ldihydjro-ll^/l-mieity- ]to-4-pipeffydynylo/-amlindkajrbonyiOi]^H^ [bjeiazepin^Honu oraz jego soli iz niieoii^aniicHn.y1- mi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze nieaktywna pochodna .kwasu karboksylowego o wzo^ irze i2 poddaje isie reakcji z il-matyllc^-aminopipe- rydyna a dtrzymiany rprodukt ewentuaiMe przepro¬ wadza sfre w sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi - ikwasamlit 2. Sposób wedlug zastrz. % znamienny tym, ze jiakoi realkttywne pochodne Ikwasu karboksylowego o wzottTze 2 'Stosuje sie jego halogenki kwasowe, miasizane 'bezwoidniiki, jiego .produklty reakcji z N,N'- -ikarbonylodiiimidazoleni albo z N^-iolcyikloheksy- ldkaribodiliimlidean albo jego estry z alifatycznymi lallkonoiami: ló 1—8 atomacih weglia Huto z arylóali- fatyciznymi allkotholanuL o 7—13 atomach wegla, 'które poddaje sie reakcji z lHmeitylo-4-iamiinopipe- rydyna w obecnosci oobjetnych oxilz(puszcizailjnfik6w organicznych albo w obecnosci nadmianu tej pi¬ rydyny w temperaturze miedzy tamper-atura ^.ko¬ jowa i temperaitura wrzenia mieszaniny ^'akcyj¬ nej.142 866 H O l ii N-C- ^ ChK ^ 0=C-NH-\ N ~CH3 \ / WZÓR 1 H O I II N-C CH I COOH WZÓR 2 NH-CO CH2 WZ0R 3 PL PL