PL186565B1

PL186565B1 - Nowe związki stanowiące pochodne chinoliny zawierające diol, preparat farmaceutyczny zawierający tezwiązki, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL186565B1
Application number: PL96324856A
Authority: PL
Inventors: Schneur Rachlin; Dorte Kirstein
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1995-11-27
Filing date: 1996-11-13
Publication date: 2004-01-30
Also published as: RU2171803C2; EP0863876A1; NZ321953A; CN1082950C; GB9524185D0; DK0863876T3; PL324856A1; US5945433A; KR100463284B1; PT863876E; DE69618982D1; CZ359497A3; RO117848B1; WO1997019925A1; CZ288073B6; ES2171738T3; AU7561196A; AU705023B2; HUP9901134A3; EP0863876B1

Abstract

1. Nowe zwiazki, stanowiace pochodne chinoliny zawierajace diol o wzorze I w którym R1 oznacza wodór lub chlorowiec, zas m oznacza 0, 1 lub 2, a takze ich nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki użyteczne w leczeniu ludzi i zwierząt, ich faemacketycenik dopuszczalne sole oraz ich odwracalne pochodne, a także sposób otrzymywania tych związków, kompozycje farmaceutyczne zawierające te nowe związki, oraz ich zastosowanie.

Lkukoteieay, które tworzą się w wyniku metabolizmu kwasu arachidoniαaowkgo pod wpływem S-lipooksygenazy są włączone w różnorodne działania patofizjologiczne, jak zwężenie oskrzeli, wysięk osocza, skurcz tętnicy wieńcowej, wiązanie leukocytów i degranulację granu^c^ów obojętno^o^ych [R. A. Lewis, K.F.Austein and R. J. Soberman, New Eng.

186 565

J.Med. 323 (1990) 645]. Dlatego jest znaczne zainteresowanie uzyskiwaniem związków, które antagonizują skutki działania leukotrienów.

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr PCT/DK93/00254 (WO 94/03431) przedstawia szereg pochodnych chinoliny podstawionych N-fenylopodstwionymi izoserynami, które mają aktywność anatagonistyczną.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki zawierające diol, o wzorze ogólnym I są bardzo silnymi antagonistami, zwłaszcza w obecności białka surowicy ludzkiej, a także mają lepsząbiodostepność i przedłużone działanie in vivo.

Nowe związki mają ogólny wzór I

w którym R, oznacza wodór lub chlorowiec, korzystnie fluor lub chlor, zaś m oznacza liczby 0, 1 lub 2.

Związki takie zawierają więcej centrów asymetrii, więc mogą wywoływać stereoizomery. Obecny wynalazek obejmuje wszystkie takie możliwe stereoizomery, jak również ich mieszaniny racemiczne i stereochemiczne.

Sole związków o wzorze I mogą być utworzone w reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak kwas ' chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, fosforowy, siarkowy, azotowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, mrówkowy, octowy, propionowy, cytrynowy, winowy i maleinowy.

Inhibitory 5-lipoksygenazy i antagoniści leukotrienów budzą znaczne zainteresowanie w leczeniu stanów chorobowych obejmujących astmę, alergie, zapalenie reumatoidalne stawów, zapalenie stawów kręgosłupa, dna, miażdżycę tętnic, proliferacyjne lub zapalne choroby skóry, chroniczne zapalne choroby jelit i inne stany zapalne, skurcz naczynia połączony z dusznicą bolesną, nadciśnienie płucne mukowiscydozę, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, uszkodzenia niedokrwienne i reperfuzyjne oraz migrenę [E.J.Goetzi, D.G.Payan I D.W.Godman, J.Clin.Immunol. 4 (108410 79].

Zidentyfikowanie specyficznych inhibitorów 5-lipooksygenazy i inhibitorów leukotrianowych jest nowym podejściem o bardzo szerokim powiązaniu z leczeniem rozmaitych chorób klinicznych. Antagoniści leukotrienów mogą być zidentyfikowani poprzez obserwację skurczów wywoływanych w preparatach krętnicy świnki morskiej, zawieszonych w buforze fizjologicznym przez dodanie czystego leukotrienu D^LTDJ (I.Ahnfelt-Ronne, D.Kirstein and C.Kaergaard-Nielsen, European J.Pharmacol. 155 (1988) 117). Gdy do preparatu krętnicy dodano związki według wynalazku przed dodaniem LtD₄, zaobserwowano znaczące zahamowanie skurczu indukownego przez LTD₄. To zahamowanie wystąpiło przy stężeniu tak niskim jak 0,1-1 nM. Z drugiej strony skurcze indukowane histaminą w 10'⁷ M nie były hamowane za pomocą tych związków, nawet w stężeniach mikromolowych. Ma to znaczenie dla badania właściwości wiązania receptora antagonistów leukotrienu w stosunku do zahamowania przez nie skurczu mięśnia gładkiego. Badania wiązania receptora mogą być prowadzone na błonach płuca świnki morskiej w bezpośredniej próbie konkurencji miedzy anatagonistą leukotrienu i [³H]LTD4 dla wiązania do receptora LTD4 (I.Ahnelt-R0nne, D.Kirstein and

186 565

C.Kaergaard-Nielsen, European J.Pharmacol. 155 (1988) 117., S.Mong, H.-L.Wu, M.O.Scott, M.A.Lewis, M.A.Clarke, B.M.Weichman, C.M. Kinzig, J.G.Gleason i S.T.Crooke, J.Pharmacol, Exp.Ther. 234 (1985) 316.

Wartość plC₅₀ określono jako logarytm ujemny stężenia molowego antagonisty hamującego [³H]LTD4 wiążącego w 50%. Wartość plC₅o dla związków według wynalazku jest równa lub wyższa niż wartość dla znanego związku sR3040-patrz tabela 1 (International Patent Appl. nr PCT/DK93/00254 przykład 18).

Tabela 1

Wiązanie [³H]LTD4 do błon płucnych świnki morskiej w nieobecności lub obecności 0,1% białka surowicy ludzkiej (średnie plC50 ± SD_(n) lub wartości pojedyncze)

Związek	w nieobecności albumin	w obecności albumin
Przykład 7	8.8 ±0.1(3)	9.1 ±0.1 (3)
Przykład 8	9.0 ± 0.3(3)	9.3 ±0.2 (3)
Przykład 5	8.4 ±0.1 (3)	8.6 ±0.1(3)
Przykład 6	8.8 ±0)5(3)	8.8 ± 0.4(3)
Przykład 3	8.3 - 8.2	8.4-8.6
Przykład 4	8.4 - 8.4	8.9-8.7
SR3040⁵	8.9 ± 0.3(3)	8.8 ±0.1(3)

Skutek antagonistyczny leukotrienu badano in vivo w zwężeniu oskrzeli indukowanym przez LTD4 u znieczulonej świnki morskiej. Związki były podawane dożylnie przez 10 minut, doustnie -24, 48 i 72 godzin przed zwężeniem oskrzeli. Wartości ED₅0 oznaczają dawkę inhibitującą zwężenie indukowane leukotrienem w 50%. Wartości ED₅0 były obliczone przez analizy metodą regresji 2-3 dawek.

Tabela 2 przedstawia wyniki badań

Tabela 2

Związek	ED₅0 mg/kg i.v. 10 min	ED50 mg/kg p.o.4 h	ED50 mg/kg p.o.24 h	ED50 mg/kg p.o.48 h	ED50 mg/kg p.o.72 h
Przykład 7	0.058	1.64	4.64	9.73	>30
Przykład 8	0.18	nd	14.93	>30	nd
Przykład 3	0.30	0.956	20.32	nd	nd
Przykład 4	0.35	3.63	8.66	>30	nd
SR3040⁵	0.008	18.07	>30	nd	nd

nd - nie dokonano

Związki według wynalazku są lepsze od związku SR3040.

Obecny wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze I, w którym aminę o wzorze II

186 565 gdzie R, oraz m mają znaczenie jak wyżej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III

w którym X oznacza grupę zdolną do utworzenia „łatwo odchodzącej grupy”, przykładowo atom chlorowca jako chlor, brom, jod lub grupa alkilowa albo grupa arylosulfonyloksylowa, chlorosulfonyloksylowa, alkilosiarczynowa, mono- i dialkilofosforanowa lub nitrowa, w wyniku czego tworzy się związek o wzorze I.

Reakcję prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid, ale inne rozpuszczalniki również mogą być stosowane.

Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia, ale w niektórych przypadkach jest dogodnie ochłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury poniżej pokojowej lub ogrzać mieszaninę do temperatury powyżej pokojowej, aż do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, zależnie od rodzaju reagentów o wzorze II i III.

Surowy produkt reakcji o wzorze I zbiera się przez filtrację lub po rozcieńczeniu wodą ekstrahuje się z mieszaniny odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak eter dietylowy, octan etylu, dichloromoetan lub chloroform. Produkty oczyszcza się przykładowo drogą rekrystalizacji lub chromatograficznie.

Odmiana sposobu polega na tym, że aminę o wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV

IV

Reakcję prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol, etanol, dimetyloformamid lub heksametylofosforotriamid lub w wodzie, albo ich mieszaninie. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej lub wyższej, aż do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. W niektórych przypadkach może być dogodne ochłodzenie mieszaniny reakcyjnej do temperatury poniżej pokojowej, zależnie od rodzaju zastosowanego związku IV. Oddzielenie i oczyszczenie produktów może być prowadzone jak poprzednio.

Obecny wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych użytecznych w leczeniu wymienionych wyżej chorób. Wymagana ilość związku o wzorze I (odniesiono jak do składnika czynnego) dla uzyskania efektu terapeutycznego będzie zmieniać się dla poszczególnych związków wraz z drogą podawania i ssaków poddawanych leczeniu. Odpowiednia dawka związku o wzorze I do ogólnoustrojowego leczenia wynosi 0,1 - 20 mg na kilogram wagi ciała ssaka, najkorzystniej 0,2 - 10 mg/kg, podana w jednej lub kilku dawkach dziennie. W postaciach do rozpylania odpowiednia dawka antyastmatyczna związku o wzorze I wynosi 1 pg do 5 mg związku na kilogram wagi ciała, najkorzystniej 1 (ig do 1 mg/kg wagi ciała ssaka, przykładowo 1 pg do 0,5 mg/kg.

186 565

Gdy możliwe jest podawanie aktywnego składnika pojedynczo jako nieprzerobionego związku, korzystna jest jego obecność jako preparatu farmaceutycznego. Dogodnie składnik aktywny stanowi 0,1% -100% wagowo preparatu. Dogodnie jednostkowe dawki preparatu zawierają 0,07 mg - 1 g składnika aktywnego. Dla lokalnego podawania składnik aktywny korzystnie zawiera 1 - 2% wagowo preparatu, ale też składnik aktywny może zawierać więcej niż 10%. Preparaty odpowiednie do podawania donosowego i policzkowego mogą zawierać 0,1 - 20%, przykładowo około 2% składnika aktywnego.

Przez określenie „dawka jednostkowa” rozumie się jednostkową, to jest pojedynczą dawkę, którą podaje się pacjentowi i którą można się bez trudu posługiwać i pakować, pozostającą jako fizycznie i chemicznie stabilna dawka jednostkowa zawierającą jakąkolwiek substancję aktywną jako taką lub w mieszaninie ze stałymi lub ciekłymi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami lub nośnikami.

Preparaty według wynalazku zarówno do stosowania w weterynarii jak i w leczeniu ludzi zawierają składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie inne składniki lecznicze. Nośniki muszą być akceptowalne w takim rozumieniu, że muszą być zgodne z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwe dla pacjenta zażywającego preparat.

Preparaty stosowane są w formie odpowiedniej do podawania doustnie, doocznie, doodbytniczo, pozajelitowe (w tym podskórnie, dożylnie i domięśniowo), poprzezskórnie, wewnątrzstawowo w kolanie, nosowo i policzkowo.

Preparaty mogą być odpowiednio przedstawione w formie dawek jednostkowych i mogą być otrzymywane znanymi w farmacji sposobami. Wszystkie sposoby obejmują etap doprowadzenia do połączenia składnika aktywnego z nośnikiem, który zawiera jeden lub więcej dodatkowych składników. Ogólnie preparaty wytwarza się przez dokładane i jednolite połączenie składnika aktywnego z ciekłym nośnikiem lub dokładnie sypkim nośnikiem stałym, lub obydwoma sposobami i następnie jeśli zachodzi potrzeba, przez nadanie im pożądanej postaci.

Preparaty według wynalazku odpowiednie do podawania doustnego mogą mieć postać odosobnionych jednostek jak kapsułki, saszetki, tabletki lub pastylki romboidalne, z których każda zawiera z góry ustaloną ilość składnika aktywnego. Mogą mieć też postać proszku lub granulek, albo mogą być w formie roztworu lub suspensji w płynie wodnym lub niewodnym, albo też mogą mieć postać emulsji olej-w-wodzie lub woda-w-oleju. Składnik aktywny można także podawać w postaci dużych pigułek, powidełek lub pasty.

Preparaty do podawania doodbytniczego mogą mieć postać wlewów'.

Preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego odpowiednio obejmują sterylne olejowe lub wodne kompozycje składnika aktywnego, który korzystnie jest izotoniczny z krwią pacjenta. Preparaty odpowiednie do podawania wewnątrzstawowego lub do ocznego mogą mieć postać sterylnych kompozycji wodnych składnika aktywnego, który może być w postaci mikrokrystalicznej, przykładowo w postaci wodnej suspensji mikrokrystalicznej.

Liposomowe preparaty lub układy polimerów ulegających biodegradacji mogą również być stosowane z obecnym składnikiem aktywnym w obu formach podawania: doocznej i wewnątrzstawowej.

Preparaty odpowiednio do podawania doocznego lub miejscowego obejmują kompozycje płynne lub półpłynne jak olej-w-wodzie lub woda-w-oleju.

Preparaty odpowiednie w podawaniu do nosa lub jamy policzkowej obejmują proszek, preparaty poruszające się własnym napędem lub do rozpylania jak aerozole lub atomizery.

Inne preparaty odpowiednie w podawaniu do nosa obejmują miałki proszek, który podaje się w sposób taki jak przy zażywaniu tabaki, to jest przez szybką inhalację drogą nosową ze szczelnego pojemnika zawierającego puder.

Dodatkowo łącznie z wyżej wymienionymi składnikami preparat według wynalazku może zawierać jeden lub kilka innych składników.

Kompozycje mogą dalej zawierać inne terapeutycznie aktywne związki zwykle stosowane w leczeniu wymienionych wyżej stanów chorobowych, na przykład glikokortikoidy, antyhistaminy, antagoniści czynnika aktywującego płytki krwi (PAF), środki antycholiner8

186 565 giczne, metyloksantyny, środki β-adeenkrgiczne, salicylany, indometacyny, flufenamaty, naproKen, timegadiny, sole złota, penicylaminy, środki obniżające poziom cholesterolu w surowicy, eetiaoidy, sole cynku, salicylαkosulfapieydyaę (Salazopyrin).

Wynalazek będzie przedstawiony w następujących przykładach.

Przykład I (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(chinolino-2-ilo)etknylo]fknyloαmmo-3-fknylo-1,2-propanodiol Mieszaninę E-3-[2-(chinolino-2-ilo)etknylo]aailmy (0,5 g, 2 mmole) (EP 0 206 75l,

Merck Frosst Canada Inc.) i 2R,3R-(+)-3-feayle-glicydol (Aldrich) (0,3 g, 2 mmol) w etanolu (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 8 dni. Po ochłodzeniu otrzymany osad wydzielono przez filtrację i przemyto etanolem i wodą. Uzyskano tytułowy związek o temperaturze topnienia 164-166°C i [a]_D* - +60,9° (01,0; CH₃OH).

P r z y k ł a d II - VIn

Stosując sposób postępowania jak w przykładzie I i używając odpowiednich substancji wyjściowych otrzymano związki podane w tabeli 3 o poniższym weorkk ogólnym

Tabela 3

Przykład	(R,)m	Temp. topnienia (°C)	Konfiguracja [aU
2	H	164-66	2S, 3S-58.0⁰ c=1, MeOH
3	7-Cl	185-86	2R, 3R+59.50 c=1,MeOH
4	7-Cl	189-91	2S, 3S-58.30 c=1, MeOH
5	7-F	172-74	2R, 3R+57.50 c=1, MeOH
6	7-F	173-75	2S, 3S-58.1° c=1, MeOH
7	6-F, 7-F	162-64	2R, 3R+64.20 c=1, MeOH
8	6-F, 7-F	162-64	2S, 3S-63.0 c=1, MeOH

Przykład IX Tabletka:

(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(6,7-difluorechiaolino-2-ilo)et¢nylo]-fknyleαmino-3-fenylo-1,2propandiol

(substancja aktywna)	100 mg
laktoza	75 mg
skrobia	12 mg
metyloceluloza	2 mg
sól sodowa kaeboksymetyloceluleky (CMC-Na)	10 mg
stearynian magnezu	1 mg
Substancję aktywną, laktozę i skrobię miesza się do stanu homogenicznego w odpo-

wiednim mikserze i zwilża 5% wodnym roztworem metylocelulozy 15 cps. Mieszanie kontynuuje się do utworzenia granulek. W razie potrzeby wilgotne granulki przesiewa się przez odpowiednie sito i suszy do zawartości wody mniejszej niż 1% w odpowiednim urządzeniu suszącym w złożu fluidalnym lub suszarce. Suche granulki przesiewa się przez sito 1 mm i miesza do stanu homogeaicznkgo z CMC-Na. Następnie dodaje się stearynian magnezu i krótko miesza.

Tabletki o masie 200 mg wytwarza się z granulek w odpowiednim urządzeniu tabletkującym.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki, stanowiące pochodne chinoliny zawierające dit^ol o wzor/e I

Η H OH

N—C—C —CHoOH

I

H w którym R, oznacza wodór lub chlorowiec, zaś m oznacza 0, 1 lub 2, a także ich nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Nowe związki o wzorze I według zastrz. 1, w którym R, oznacza fluor lub chlor.
3. Nowy związek według zastrz. 1 albo 2 stanowiący stereoizomer związku w czystej postaci lub mieszanina takich stereoizomerów.
4. Nowy związek według zastrz. 1, stanowiący sól, która jest wybrana z grupy obejmującej sole utworzone z kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, jodowodorowego, fosforowego, siarkowego, azotowego, p-toluenosulfonowego, metanosulfonowego, mrówkowego, octowego, propionowego, cytrynowego, winowego i maleinowego.
5. Związek o wzorze I wybrany z grupy obejmującej:

(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(6,7-difluorochinolino-2-ilo)etenylo]-fenyloamino-3-fenylo-1,2-propanodiol;

(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(chin0lino-2-ilo)etenylo]-fenylomino-3-fenylo-1,2-propanodiol;

(-)-2R,3S-E-3-N[3-(2-chinolino-2-ilo)etenylo]-fenyloamino-3-fenylo-1,2-propanodiol;

(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(7-chlorochinolino-2-ilo)etenylo]-fenyloamino-3-fenylo-1,2-propanodiol;

(-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(7-c}horochinolino-2-ilo)etenylo]-fenyloamino-3-fenylo-1,2-propandiol;

(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(7-f'luoiOchin()lin0-2-iio)etenylo]-ienylo;imino-3-fenylo-l,2-pr()panodiol;

(-)i2S,3S-E-3-N-[3-2-(7-fluorochinolino-2-ilo)etenylo]-fenyloamino-3-fenylo-1,2-propandiol;

(-^S^S-E^-N-fS^-Có^-difluorochinolino^-ilojetenyloj-fenyloamino-S-fenylo-i^propanodiol;

oraz ich sole i czyste formy enancjomeryczne.
6. Preparat farmaceutyczny zawierający związek określony jak w zastrzeżeniach 1 do 5, sam, lub łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami.
7. Sposób wytwarzania związku o wzorze I określonym jak w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że:

a) aminę o wzorze II

186 565 w którym R, oraz m ma znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III,

Η H w którym X oznacza grupę zdolną do utworzenia „grupy łatwo odchodzącej” lub b) aminę o wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV.

IV
8. Zastosowanie związku lokego jak w zastrzeżeniu 1, do wytwćnzania leku do leczenia i zapobiegania stanom chorobowym obejmującym astmę, alergię, zapalenie reumatoidalne stawów, zapalenie stawów kręgosłupa, dna, miażdżycę tętnic, peoliferacyjae lub zapalne choroby skóry, chroniczne zapalne choroby jelit i inne stany zapalne, skurcz naczynia połączony z dusznicą bolesną, nadciśnienie płucne mukowiscydozę, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, uszkodzenia niedokrwienne i ekperfeeyjne, migrenę.