JP2000500765A - ロイコトリエン拮抗剤としてのジオール含有キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ： [式中、Ｒ₁は水素またはハロゲン、好ましくはフッ素または塩素であり、ｍは０、１または２である。]で示される新規化合物に関する。本発明の化合物は、ヒトおよび動物の処置においてロイコトリエン拮抗剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエン拮抗剤としてのジオール含有キノリン誘導体 本発明は、ヒトおよび動物の医療処置に有用な新規化合物、薬学的に許容し得 るその塩、その生可逆性誘導体、該新規化合物の製造方法、該新規化合物を含有 する医薬組成物、該組成物の用量単位、並びに該組成物および用量単位を用いる 患者の処置方法に関する。 アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路を経て生成するロイコトリエン は、気管支狭窄、血漿浸出、冠状動脈痙攣、白血球走化性および好中球脱顆粒の ような種々の病理生理学的機能に関係する¹。従って、ロイコトリエンの作用に 拮抗する化合物を開発することは非常に興味深い。 ¹ 国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２５４（公開ＷＯ９４／０３４３１）に は、ロイコトリエン拮抗活性を有する一連のキノリル置換Ｎ−フェニル置換イソ セリンが記載されている。 驚くべきことに、式Ｉで示される新規ジオール含有化合物は、非常に有効な拮 抗剤（特にヒト血清アルブミンの存在下）であり、バイオアベイラビリティーが 高く、インビボで長時間活性であることがわかった。 本発明の化合物は、式Ｉ： [式中、Ｒ₁は水素またはハロゲン、好ましくはフッ素または塩素であり、ｍは０ 、１または２である。] で示される。 本発明の化合物は、複数の不斉中心を有し、それ故、立体異性体を生じ得る。 本発明はそのような可能な立体異性体並びにそれらのラセミおよび立体化学混合 物をすべて包含することを意図する。 本発明の式Ｉの化合物の塩は、薬学的に許容し得る無機または有機酸、例えば 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン 酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸およびマ レイン酸と共に形成されていてよい。 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびロイコトリエン拮抗剤は、喘息、アレルギ ー、リウマチ様関節炎、脊椎関節炎、痛風、アテローム性動脈硬化症、増殖性お よび炎症性皮膚疾患（例えば乾癬およびアトピー性皮膚炎）、慢性炎症性腸疾患 、および他の炎症症状、狭心症に関連する血管痙攣、肺循環昇圧、嚢胞性線維症 、成人呼吸窮迫症候群、虚血性および再潅流傷害、片頭痛などの処置において関 心が持たれている²。従って、特異的な５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびロイ コトリエン拮抗剤を見い出すことは、種々の疾病の処置への新しいアプローチと なり、非常に意義深い。 ² ロイコトリエン拮抗剤は、モルモット回腸片標本を生理的緩衝液中に吊し、純 ロイコトリエンＤ₄(ＬＴＤ₄)を添加することによって起こる収縮を観察すること によって試験し得る³。本発明の化合物を、ＬＴＤ₄添加前に回腸標本に適用する と、特異的ＬＴＤ₄誘発性収縮が著しく抑制された。この抑制は、０.１〜１ｎＭ という低濃度で起こった。一方、１０^-7Ｍヒスタミンによって誘発した収縮は、 このような本発明化合物をマイクロモルの濃度で用いても抑制されなかった。 Ｅuropean Ｊ．Ｐharmacol．、１５５、(１９８８)、１１７。 平滑筋収縮抑制に関連して、ロイコトリエン拮抗剤の受容体結合性を調べるこ とは重要である。受容体結合性は、モルモット肺膜を用いて、ＬＴＤ₄受容体へ のロイコトリエン拮抗剤と[³Ｈ]ＬＴＤ₄との結合の直接競合アッセイにおいて調 べることができる^3/4。[³Ｈ]ＬＴＤ₄結合を５０％阻害する拮抗剤のモル濃度の 負の対数としてpＩＣ₅₀値を測定する。本発明の化合物のpＩＣ₅₀値は、比較化合 物ＳＲ３０４０⁵の値と同等であるか、またはそれよりも高かった(第Ｉ表参照) 。 ⁴ Ｓ．Ｍong、Ｈ.−Ｌ．Ｗu、Ｍ．Ｏ．Ｓcott、Ｍ．Ａ．Ｌewis、Ｍ．Ａ．Ｃl arke、Ｂ．Ｍ．Ｗeichman、Ｃ．Ｍ．Ｋinzig、Ｊ．Ｇ．ＧleasonおよびＳ．Ｔ． Ｃrooke、Ｊ．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔher．、２３４、(１９８５)、３１６。 ⁵ 国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２５４(公開ＷＯ９４／０３４３１)、 実施例１８。 麻酔モルモットにおいて、ＬＴＤ₄誘発性気管支狭窄に対するロイコトリエン 拮抗作用をインビボで試験した³。化合物の投与は、静脈内へは気管支狭窄の１ ０分前に、経口的には気管支狭窄の２４、４８および７２時間前に行った。ＥＤ₅₀ 値は、ロイコトリエン誘発性気管支狭窄を５０％抑制した用量である。ＥＤ₅₀ 値は、２〜３用量の回帰分析によって求めた。結果を第II表に示す。 nd ＝ 試験せず 本発明の化合物は、ＳＲ３０４０よりも優れている。 本発明は、本発明化合物の製法にも関する。 一態様においては、式II： ［式中、Ｒ₁およびmは前記と同意義である。］ で示されるアミンと、式III： ［式中、Ｘは「良好な脱離基」を形成し得、すなわち例えばハロゲン原子（例え ば塩素、臭素またはヨウ素）、またはアルキル−もしくはアリールスルホニルオ キシ基であるが、他の脱離基、例えばアルキルスルフェート基、クロロスルホニ ルオキシ基、アルキルスルファイト基、モノ−もしくはジアルキルホスフェート 基、またはナイトレート基であってもよい。］ で示される化合物とを反応させて、式Ｉの化合物を生成する。 この反応は、適当な不活性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で行う が、他の溶媒を使用してもよい。この反応は周囲温度で行うことが好ましいが、 使用する反応物質IIおよびIIIの種類によっては、場合により、反応混合物を室 温よりも低い温度に冷却するか、または室温よりも高く、使用溶媒の沸点までの 温度に加熱することが好都合である。式Ｉの粗反応生成物を、濾取するか、また は水で希釈後に適当な溶媒（例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメ タンまたはクロロホルム）で反応混合物から抽出する。生成物を、例えば再結晶 またはクロマトグラフィーにより精製する。 他の一態様においては、式IIで示されるアミンと、式IV： ［式中、Ｒ²およびｎは前記と同意義である。］ で示される化合物とを反応させる。 この反応は、適当な不活性有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ジメチ ルホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド）もしくは水またはそれら の混合物中で行う。この反応は、室温程度または室温よりも高く、使用溶媒の沸 点までの温度で行う。しかし、使用する化合物IVの種類によっては、場合により 、反応混合物を室温よりも低い温度に冷却することが好都合であり得る。生成物 の分離および精製は、前記のように行い得る。 本発明の化合物は、前記疾病の処置に有用な医薬組成物中に使用することが意 図されている。 処置効果を得るのに必要な式Ｉの化合物(以下、活性成分と称する)の量は、当 然、化合物の種類、投与方法および処置する哺乳動物によって変化し得る。全身 的処置に用いる式Ｉの化合物の適当な用量は、０.１〜２０mg／kg体重、最も好 ましくは０.２〜１０mg／kg哺乳動物体重であり、１日に１回またはそれ以上投 与する。 噴霧製剤において、抗喘息に適当な式Ｉの化合物の用量は、１μg〜５mg／kg 体重、最も好ましくは１μg〜１mg／kg哺乳動物体重、例えば１μg〜０.５mg／k gである。 活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として用い ることが好ましい。製剤中、活性成分が０.１〜１００重量％含まれることが好 ましい。好ましくは、製剤の用量単位は、活性成分０.０７mgないし１gを含む。 局所投与の場合には、活性成分は製剤の１〜２重量％を占めることが好ましいが 、１０％w／wまで含まれていてもよい。鼻または口腔への投与に適当な製剤は、 活性成分を０.１〜２０％w／w、例えば約２％w／w含有し得る。 「用量単位」とは、取扱いおよび包装の容易な、患者に投与し得る単位用量（す なわち単一用量）であって、活性成分をそのまま、または活性成分と固体もしく は液体の薬剤希釈剤もしくは担体との混合物を含んで成る、物理的および化学的 に安定な単位用量である。 動物およびヒトの両方の医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬 学的に許容し得る担体および場合により他の処置剤成分を含んで成る。担体は、 製剤の他の成分と適合し得、被投与体に有害でないという意味で「許容し得る」も のでなければならない。 製剤には、経口、眼、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、経皮 、関節内、局所、鼻、口腔の各投与に適当な形態の製剤が含まれる。 製剤は、用量単位形態で投与することが好都合であり得、薬学分野でよく知ら れているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種また はそれ以上の補助成分から成る担体と組み合わせる工程を含む。通例、活性成分 を液体担体もしくは微細な固体担体またはその両方に均質によく混合し、次いで 要すれば生成物を所望の剤形に成形することによって製剤を調製する。 経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカ プセル、サシェ剤(sachet)、錠剤またはロゼンジのような個々の単位の形態；粉 末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁剤の 形態；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であってよい。活性成分 を、丸薬、舐剤またはペーストの形で投与してもよい。 直腸投与用製剤は、活性成分と担体とを組み合わせた坐剤、または浣腸の形態 であってよい。 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは被投与体の血液と等張な、活性成分の 油性または水性の無菌製剤であることが好都合である。 関節内または眼に投与するのに適当な製剤は、微結晶形であってよい活性成分 の無菌水性製剤の形態、例えば微結晶の水性懸濁液の形態であってよい。リポソ ーム製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を関節内および眼に投与するた めに使用し得る。 局所または眼に投与するのに適当な製剤は、液体または半液体製剤、例えば水 中油型もしくは油中水型乳剤、軟膏またはペースト；または溶液もしくは懸濁剤 、例えば液滴剤を包含する。 鼻または口腔内投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴霧 製剤、例えばエアロゾルおよびアトマイザーを包含する。 鼻投与に適当な他の製剤は微粉末を包含し、これは鼻から吸い込むように、す なわち、鼻に近付けた粉末の容器から鼻孔を通して素早く吸入することによって 投与する。 前記成分に加えて、本発明の製剤は、さらに１種またはそれ以上の他の成分を 含んでいてよい。 本発明の組成物は、前記病態の処置において通例適用される他の処置活性化合 物、例えばグルココルチコイド、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子(ＰＡＦ)拮 抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチン、β−アドレナリン作働剤、サリチレート 、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニ シラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾ ス ルファピリジン[サラゾピリン(Ｓalazopyrin)]をさらに含んでいてよい。 本発明を以下の実施例によってさらに説明する。 実施例１ ( ＋)−２Ｒ,３Ｒ−Ｅ−３−Ｎ−[３−２−(キノリン−２−イル)エテニル]− フェニルアミノ−３−フェニル−１,２−プロパンジオール Ｅ−３−[２−(キノリン−２−イル)エテニル]アニリン（０.５ｇ、２ミリモ ル）（ＥＰ０２０６７５１Ａ、Merck Frosst Canada Inc）および（２Ｒ,３Ｒ− (＋)−３−フェニルグリシドール（Aldrich）（０.３ｇ、２ミリモル）の、エタ ノール（１０ml）中の混合物を、８日間還流する。冷却後、生成した沈殿を濾取 し、エタノールおよびエーテルで洗う。融点１６４〜１６６℃、[α]_D ²⁰＝＋６ ０.９°（ｃ＝１.０、ＣＨ₃ＯＨ）の標記化合物を得る。 実施例２〜８ 適当な出発物質を使用して実施例１の手順に従って、第III表の化合物を得る 。 実施例９ 錠剤 (＋)−２Ｒ,３Ｒ−Ｅ−３−Ｎ−[３−２−(６,７− ジフルオロキノリン−２−イル)エテニル]−フェニル アミノ−３−フェニル−１,２−プロパンジオール（活性物質） １００mg ラクトース ７５mg デンプン １２mg メチルセルロース ２mg カルボキシメチルセルロースナトリウム(ＣＭＣ−Ｎa) １０mg ステアリン酸マグネシウム １mg 活性物質、ラクトースおよびデンプンを適当なミキサー内で混合して均質な状 態とし、メチルセルロース１５cpsの５％水溶液で湿潤させる。顆粒が生成する まで混合を続ける。要すれば、湿潤顆粒を適当な篩に通し、適当な乾燥器、例え ば流動床または乾燥オーブン内で水含量１％未満となるまで乾燥する。乾燥した 顆粒を１mmの篩に通し、ＣＭＣ−Ｎaと混合して均質状態とする。ステアリン酸 マグネシウムを加え、短時間混合を続ける。 適当な製錠機によって、顆粒から重量２００mgの錠剤を製造する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 Ｃ０７Ｄ 215/18 Ｃ０７Ｄ 215/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 キルステイン，ドアテ デンマーク、デェカー−2800リングビー、 レーヴァルズヴァイ３番、６エフ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： [式中、Ｒ₁は水素またはハロゲン、好ましくはフッ素または塩素であり、ｍは０ 、１または２である。] で示される化合物；およびその薬学的に許容し得る無毒性塩。 ２．Ｒ₁が好ましくはフッ素または塩素である請求項１記載の式Ｉで示される 化合物。 ３．請求項１または２記載の化合物の純粋な形態の立体異性体；またはそのよ うな立体異性体の混合物。 ４．塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、ｐ−トル エンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒 石酸およびマレイン酸との塩から成る群から選択する請求項１記載の塩。 ５．(＋)−２Ｒ,３Ｒ−Ｅ−３−Ｎ−[３−２−(６,７−ジフルオロキノリン− ２−イル)エテニル]−フェニルアミノ−３−フェニル−１,２−プロパンジオー ル、 (＋)−２Ｒ,３Ｒ−Ｅ−３−Ｎ−[３−２−(キノリン−２−イル)エテニル]− フェニルアミノ−３−フェニル−１,２−プロパンジオール、 (−)−２Ｓ,３Ｓ−Ｅ−３−Ｎ−[３−(２−キノリン−２−イル)エテニル]− フェニルアミノ−３−フェニル−１,２−プロパンジオール、 (＋)−２Ｒ,３Ｒ−Ｅ−３−Ｎ−[３−２−(７−クロロキノリン−２−イル)エ テニル]−フェニルアミノ−３−フェニル−１,２−プロパンジオール、 (−)−２Ｓ,３Ｓ−Ｅ−３−Ｎ−[３−２−(７−クロロキノリン−２−イル)エ テニル]−フェニルアミノ−３−フェニル−１,２−プロパンジオール、 (＋)−２Ｒ,３Ｒ−Ｅ−３−Ｎ−[３−２−(７−フルオロキノリン−２−イル) エテニル]−フェニルアミノ−３−フェニル−１,２−プロパンジオール、 (−)−２Ｓ,３Ｓ−Ｅ−３−Ｎ−[３−２−(７−フルオロキノリン−２−イル) エテニル]−フェニルアミノ−３−フェニル−１,２−プロパンジオール、 (−)−２Ｓ,３Ｓ−Ｅ−３−Ｎ−[３−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２− イル)エテニル]−フェニルアミノ−３−フェニル−１,２−プロパンジオール 並びにその塩および純粋なエナンチオマーから成る群から選択する請求項１記載 の化合物。 ６．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物のみを含有するか、またはそれと 必要な助剤とを含有する医薬製剤。 ７．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、 要すれば他の処置活性成分１種またはそれ以上と共にまたは併用して患者に投与 することを含んで成る、処置を要する患者の処置方法。 ８．喘息、アレルギー、リウマチ様関節炎、脊椎関節炎、痛風、アテローム性 動脈硬化症、増殖性および炎症性皮膚疾患、慢性炎症性腸疾患、および他の炎症 症状、狭心症に関連する血管痙攣、肺循環昇圧、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症 候群、虚血性および再潅流傷害、片頭痛を包含する多くの病態を治療および予防 するための請求項７記載の方法。 ９．請求項１記載の式Ｉで示される化合物を製造する方法であって、 ａ）式II： [式中、Ｒ₁およびmは前記と同意義である。] で示されるアミンと、式III：[式中、Ｘは「良好な脱離基」を形成し得る。] で示される化合物とを反応させるか；または ｂ）式IIで示されるアミンと、式IV： [式中、Ｒ₂およびnは前記と同意義である。] で示される化合物とを反応させる ことを含んで成る方法。 １０．喘息、アレルギー、リウマチ様関節炎、脊椎関節炎、痛風、アテローム 性動脈硬化症、増殖性および炎症性皮膚疾患、慢性炎症性腸疾患、および他の炎 症症状、狭心症に関連する血管痙攣、肺循環昇圧、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫 症候群、虚血性および再潅流傷害、片頭痛を包含する多くの病態を治療および予 防する薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。