CZ288073B6 - Derivát chinolinu, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický přípravek na jeho bázi - Google Patents
Derivát chinolinu, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický přípravek na jeho bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288073B6 CZ288073B6 CZ19973594A CZ359497A CZ288073B6 CZ 288073 B6 CZ288073 B6 CZ 288073B6 CZ 19973594 A CZ19973594 A CZ 19973594A CZ 359497 A CZ359497 A CZ 359497A CZ 288073 B6 CZ288073 B6 CZ 288073B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- quinoline derivative
- ethenyl
- phenyl
- phenylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
Abstract
Derivát chinolinu vzorce I, kde R.sub.1.n. znamená vodík nebo halogen, výhodně fluor nebo chlor a m znamená 1 nebo 2; ve formě jednotlivých izomerů nebo jejich vzájemných směsí a jeho farmaceuticky přijatelné, netoxické soli. Způsob jeho přípravy, při němž se amin vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve které X je schopen tvořit "dobře odštěpitelnou skupinu" nebo se amin vzorce II nechá reagovat se sloučeninou vzorce IV. Farmaceutický přípravek obsahující tento derivát a použití tohoto derivátu pro výrobu léčiva pro léčení a profylaxi řady chorobných stavů, které zahrnují astma, alergii, reumatoidní artritidu, spondyloartritidu, dnu, aterosklerózu, proliferativní a zánětlivá kožní onemocnění, chronické zánětlivé onemocnění střev a další zánětlivé stavy, vasospasmus spojený s anginou pektoris, pulmonární hypertenzi, cystickou fibrózu, syndrom respiračního distresu u dospělých, ischemické a reperfuzní poruchy a migrenovou bolest hlavy.ŕ
Description
Derivát chinolinu, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický přípravek na jeho bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých derivátů chinolinu, způsobu jejich přípravy a použití a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Leukotrieny, které se tvoří přes 5-lipogenasový cyklus metabolismu kyseliny arachidonové jsou zapojeny do různých patofyziologických stavů, jako je bronchokonstrikce, exudace plazmy, spasmy koronárních arteriát, leukocytová chemotaxe a neutrofilní degranulace R.A. Lewis, K.F. Austen a R.J.Soberman, New Eng. J. Med. 323 (1990) 645. Proto existuje vážný důvod vývoje sloučenin které antagonizují účinky leukotrienů.
Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/DK93/00254 (publikace č. WO94/03431) popisuje sérii chinolylsubstituovaných N-fenyl-substituovaných isoserinů které mají antagonistickou aktivitu vůči leukotrienu.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že nové diol obsahující sloučeniny podle obecného vzorce I jsou velmi účinnými antagonisty, zejména v přítomnosti lidského sérového albuminu, a mají výbornou biologickou dostupnost a prodlouženou účinnost in vivo.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je derivát chinolinu obecného vzorce I
(i), kde Ri znamená vodík nebo halogen, výhodně fluor nebo chlor a m znamená 1 nebo 2; ve formě jednotlivých izomerů nebo jejich vzájemných směsí a jeho farmaceuticky přijatelné, netoxické soli.
Sloučeniny popisované v této přihlášce obsahují více asymetrických center a mohou tak poskytovat stereoízomery. Tento vynález zahrnuje všechny tyto možné stereoizomery rovněž jako jejich racemické a stereochemické směsi.
Uvedené soli sloučenin vzorce I lze připravit s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, a jodovodíková,
-1CZ 288073 B6 kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina vinná a kyselina maleinová.
5-lipogenasové inhibitory a antagonisté leukotrienu mají potenciální účast v terapii chorob jako je astma, alergie, revmatoidní artritida, spondyloartritida, dna, ateroskleróza, proliferativní a zánětlivé kožní choroby jako je psoriasa a atopická dermatitida, chronická zánětlivá střevní choroba a další zánětlivé stavy, angiospasmus spojený s angínou pektoris, pulmonámí hypertenze, cystická fibróza, respirační úzkostný syndrom dospělých, ischemické a reperfuzní poruchy, migrénová bolest hlavy atd. Identifikace specifických 5-lipogenasových inhibitorů a antagonistů leukotrienu je tak novým přiblížením s velmi širokými důsledky při léčbě různých klinických chorob.
Antagonisty leukotrienu lze identifikovat pozorováním kontrakcí vyvolaných na proužcích ilea preparovaných z morčete, suspendovaných ve fyziologickém pufru přídavkem čistého leukotrienu D4 (LTD4)3. Jestliže se k preparovanému ileu přidají sloučeniny podle vynálezu před přídavkem LTD4 objeví se specifická inhibice LTD4 vyvolané kontrakce. Tato inhibice se objevuje při koncentracích již tak nízkých jako je 0,1-1 nM. Na druhé straně nejsou těmito sloučeninami inhibovány kontrakce vyvolané histaminem ΙΟ'7 M a to ani v mikromolámích koncentracích.
Důležité je hodnocení vazebných vlastností 3/ I.Ahnfelt-Ranne, D.Kirstein a C.Kaergaard-Nielsen, Europenan J-Pharmacol. 155 (1988) 117.
leukotrienových antagonistů z hlediska jejich inhibice kontrakce hladkého svalstva. Studii vazby na receptor lze provést s plicními membránami morčat v přímém kompetitivním stanovení vazby mezi antagonistou leukotrienu a [3H]LTD4 na LTD4 receptor 3’4. Hodnota pIC5o se stanoví jako záporný logaritmus molámí koncentrace antagonisty inhibujícího [3H]LTD4 vazbu o 50 %. Hodnoty pIC50 sloučenin podle vynálezu jsou stejné nebo vyšší než jsou hodnoty referenční sloučeniny SR30405 (viz tabulka I).
Tabulka I
Vazba [3H]LTD4 na plicní membrány morčat za nepřítomnosti nebo v přítomnosti 0,1 % lidského sérového albuminu (pIC5o, průměr ± SD (n) nebo jednotlivé hodnoty).
Sloučenina Nepřítomnost albuminu Přítomnost albuminu
| příklad 7 | 8,8 + 0,1 (3) | 9,1 ±0,1 (3) |
| příklad 8 | 9,0 ± 0,3 (3) | 9,3 ± 0,2 (3) |
| příklad 5 | 8,4 ±0,1 (3) | 8,6 ±0,1 (3) |
| příklad 6 | 8,8 + 0,5 (3) | 8,8 ± 0,4 (3) |
| příklad 3 | 8,3 - 8,2 | 8,4 - 8,6 |
| příklad 4 | 8,4 - 8,4 | 8,9 - 8,7 |
| SR30405 | 8,9 ± 0,3 (3) | 8,8 ±0,1 (3) |
4/ S.Mong, H.-L.Wu, M.O.Scott, M.A.Lewis, M.A.CIarke, B.M.Weichman, C.M.Kinzig, J.G.Gleason a S.T.Crooke, J. Pharmacol. Exp. Ther. 234 (1985) 316.
5/ Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/DK93/00254 (publikace č. WO 94/03431), příklad 18.
Leukotrienový antagonistický efekt byl testován in vivo pomocí LTD4 indukované bronchokonstrikce na anestezovaných morčatech3. Uvedené sloučeniny byly podávány intravenózně
-2CZ 288073 B6 minut, orálně 24, 48 a 72 hodin před bronchokonstrikcí. Hodnoty EDÍO představují dávku, inhibující leukotrienem vyvolanou bronchokonstrikcí o 50 %. Hodnoty ED5o byly vypočteny pomocí regresní analýzy 2 až 3 dávek. V následující tabulce II jsou uvedeny výsledky tohoto testu.
Tabulka II
| Sloučenina | ED50 mg/kg i.v. 10 min | ED50 mg/kg p.o. 4 h | ED50 mg/kg p.o. 24 h | ED50 mg/kg p.o. 48 h | ED50 mg/kg p.o. 72 h |
| příklad 7 | 0,058 | 1,64 | 4,64 | 9,73 | >30 |
| příklad 8 | 0,18 | - | 14,93 | >30 | - |
| příklad 3 | 0,30 | 0,956 | 20,32 | - | - |
| příklad 4 | 0,35 | 3,63 | 8,66 | >30 | - |
| SR30405 | 0,008 | 18,07 | >30 | - | - |
- = neprovedeno
Při srovnání s SR3040 jsou sloučeniny podle vynálezu výhodnější.
Tento vynález se týká rovněž způsobu přípravy těchto sloučenin.
Podle jednoho provedení amin vzorce II
(II), ve kterém Ri m má výše uvedené významy se nechá reagovat se sloučeninou vzorce III
-O—CH2OH
OH (iii), ve které X je „dobře odštěpitelná skupina“ a X tedy znamená například atom halogenu jako je chlor, brom, nebo jod, nebo alkyl— nebo arylsulfonyloxyskupina, ale je možné použít i další odštěpitelné skupiny jako je alkylsulfatová skupina, chlorsulfonyloxyskupina, alkylsulfitová skupina, mono- nebo dialkylfosfatová skupina nebo nitrátová skupina, za vzniku sloučeniny vzorce I.
Reakce se provede ve vhodném inertním organickém rozpouštědle jako dimethylformamid, ale lze použít i jiná vhodná rozpouštědla. Reakce se výhodně provede při teplotě místnosti, ale
-3CZ 288073 B6 v některých případech je výhodné ochladit reakční směs pod teplotu místnosti nebo zahřát reakční směs nad teplotu místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla, a to v závislosti na podstatě použitých reagujících látek vzorce II a vzorce III. Surové reakční produkty vzorce I se oddělí filtrací, nebo se po naředění s vodou extrahují z reakční směsi vhodným rozpouštědlem jako je diethylether, ethylacetát, dichlormethan nebo chloroform. Tyto produkty se pak přečistí například rekrystalizací nebo chromatografií.
Podle dalšího provedení, amin vzorce II reaguje se sloučeninou vzorce IV (IV), ve kterém R2 a n mají výše uvedené významy.
Tato reakce se provede bud’ ve vhodném inertním organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, nebo ve vodě, nebo v jejich směsích. Reakce se provede při teplotě okolo teploty místnosti nebo nad ní až do teploty varu použitého rozpouštědla. V některých případech může být však výhodné ochladit reakční směs pod teplotou místnosti v závislosti na podstatě použité sloučeniny vzorce IV. Izolace a přečištění produktů se provede výše popsaným způsobem.
Uvedené sloučeniny jsou určeny pro použití ve farmaceutických kompozicích, vhodných pro léčení výše zmíněných chorob.
Množství sloučeniny vzorce I (dále označované jako účinné složky) potřebné pro terapeutický účinek bude se ovšem měnit v závislosti na konkrétní sloučenině, způsobu podání a savci který je léčen. Vhodná dávka sloučeniny vzorce I pro systemickou léčbu je 0,1 až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti, nejvýhodnější dávka je 0,2 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti savce podávaná jednou nebo vícekrát denně.
U přípravků ve formě sprejů, je vhodná antiastmatická dávka sloučeniny vzorce I 1 pg až 5 mg sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti, nejvýhodnější dávka je 1 pg až 1 mg/kg tělesné hmotnosti savce, například od 1 pg do 0,5 mg/kg.
Přestože je možné aby účinná složka byla podávána samotná jako chemikálie, výhodné je její použití ve formě farmaceutického přípravku. Výhodně účinná složka tvoří od 0,1 do 100 % hmotnostních přípravku. Výhodně dávkové jednotky přípravku obsahují mezi 0,07 mg až 1 g účinné složky. Pro topické podání účinná složka výhodně tvoří od 1 % do 2 % hmotnostních přípravku ale účinná složka může tvořit 10 % hmotn./hmotn. Přípravky vhodné pro nasální nebo bukální podání mohou obsahovat 0,1 až 20 % hmotn./hmotn., například asi 2 % hmotn./hmotn. účinné složky.
Výraz „dávková jednotka“ znamená jednotnou, tj. jednotlivou dávku kterou je možné podat pacientovi a s kterou lze snadno zacházet a balit ji, přičemž dávková jednotka si uchovává fyzikální a chemickou stabilitu a obsahuje buď účinnou složku jako takovou nebo její směs s pevnými nebo tekutými farmaceutickými ředidly nebo nosiči.
-4CZ 288073 B6
Tyto přípravky, jak pro veterinární tak pro humánní lékařské použití podle vynálezu obsahuje účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně dalším terapeutickým prostředkem (prostředky). Tento nosič musí být „přijatelný“ ve smyslu kompatibility s ostatními složkami přípravku a nesmí poškozovat příjemce.
Tyto přípravky zahrnují přípravky ve vhodné formě pro orální, oftalmické, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulámího a intravenózního), trandermální, intrartikulámí, topické, nasální a bukální podání.
Tyto přípravky lze výhodně poskytnout v jednotkové dávkové formě a lze je připravit kterýmkoli ze způsobů dobře známých v oboru farmacie. Všechny tyto způsoby zahrnují stupeň uvedení účinné složky ve spojení s nosičem který zahrnuje jednu nebo více pomocných přísad. Obecně se tyto přípravky připraví homogenním a dokonalým spojením účinné složky s tekutým nosičem nebo jemně děleným pevným nosičem, nebo s oběma, a potom tvarováním produktu, je-li to žádoucí, do požadované formy přípravku.
Přípravky podle vynálezu vhodné pro orální podání mohou být ve formě dělených jednotek jako jsou tobolky, sáčky, tablety nebo pastilky, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné tekutině; ve formě emulze typu oleje ve vodě nebo emulze typu vody v oleji. Účinnou látku lze podávat také ve formách jako je bolus, lektvar nebo pasta.
Přípravky pro rektální podání mohou být ve formě čípku, do kterého je včleněna účinná složka s nosičem, neboje lze podávat formou klystýru.
Přípravky vhodné pro parenterální podání výhodně zahrnují sterilní olejový nebo vodný přípravek obsahující účinnou složku, který je výhodně isotenický s krví příjemce.
Přípravky vhodné pro intraartikulámí nebo oftalmické podání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku obsahujícího účinnou složku, která může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. Pro použití účinné složky jak pro intraartikulámí tak pro oftalmické podání lze využít liposomální přípravky nebo biologicky degradovatelné polymemí systémy.
Přípravky vhodné pro topické nebo oftalmické podání zahrnují tekuté nebo polotekuté přípravky jako je emulze typu olej ve vodě nebo emulze typu voda v oleji, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze jako jsou kapky.
Přípravky vhodné pro podání do nosní nebo bukální dutiny zahrnují přípravky ve formě prášku a sprejové přípravky, rozprašovací nebo s hnacím plynem, jako jsou aerosoly a atomizéry.
Další přípravky, vhodné pro nasální podání zahrnují jemné prášky, které se podávají způsobem, při kterém se prášek vtáhne nosem, tj. rychlou inhalací nosním průchodem zkontejnéru obsahujícího prášek a přiloženého k nosu.
Kromě výše zmíněných přísad, mohou přípravky podle vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších přísad.
Tyto kompozice mohou dále obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny obvykle aplikované při léčbě výše zmíněných patologických stavů, například glukokortikoidy, antihistaminika, antagonisty aktivačního faktoru destiček (PAF), anticholinergní prostředky, methylxanthiny, βadrenergní prostředky, salicylaty, indomethacin, flufenatam, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, prostředky pro snížení cholesterolu v séru, retinoidy, soli zinku a salicylazosulfapyridin (Salazopyridin).
-5CZ 288073 B6
Vynález je dále popsán následujícími příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(chinolin-2-yl)ethenyl]-fenylamino-3-fenyl-l,2-propandiol
Směs E-3-[2-(chinolin-2-yl)ethenyl]anilinu (0,5 g, 2 mmol) (porovnejte SEP0206751 A Měrek Frosst Canada lne.) a (2R,3R-(+)-3-fenylglycidolu (Aldrich) (0,3 g, 2 mmol) v ethanolu (10 ml) se zahřívá 8 dní za teploty zpětného toku. Po ochlazení se vytvořená sraženina oddělí filtrací a promyje se ethanolem a etherem. Získá se titulní sloučenina o teplotě tání 164 až 166 °C a [a]D 20 = + 60,9° (c=l,0, CH3OH).
Příklad 2 až 8
Postupem podle příkladu 1 a za použití příslušných výchozích složek se připraví sloučeniny uvedené v tabulce III.
Tabulka III
| Příklad č. | (Rl)m | Teplota tání (°C) | Konfigurace [a]D |
| 2 | H | 164-66 | 2S,3S-58,0° c=l, MeOH |
| 3 | 7-C1 | 185-86 | 2R,3R+59,5° c=l,MeOH |
| 4 | 7-C1 | 189-91 | 2S,3S-58,3° c=l, MeOH |
| 5 | 7-F | 172-74 | 2R,3R+57,5° c=l, MeOH |
| 6 | 7-F | 173-75 | 2S,3S-58,1° c=l, MeOH |
| 7 | 6-F, 7-F | 162-64 | 2R,3R+64,2° c=l, MeOH |
| 8 | 6-F, 7-F | 162-64 | 2S,3S-63,0° c=l, MeOH |
-6CZ 288073 B6
Příklad 9
Tableta:
(+)-2R,3R-E-3-N-[3,2-(6,7-difluorchinolin-2-yl)ethenyl]-fenylamino-3-fenyl-l,2-propandiol
| (účinná složka) laktóza škrob methylcelulóza sodná sůl karboxymethylcelulózy (CMC-Na) stearan hořečnatý | 100 mg 75 mg 12 mg 2 mg 10 mg 1 mg |
Účinná složka, laktóza a škrob se ve vhodném mixéru smísí do homogenního stavu a zvlhčí se 5 procentním vodným roztokem methylcelulózy 15 cps. V míšení se pokračuje až do vytvoření granule. Je-li to žádoucí, mokrý granulát se prošije přes vhodné síto a vysuší se na obsah vody pod 1 % ve vhodném sušícím zařízení jako je sušárna s fluidním ložem nebo jiná sušárna. Vysušený granulát se přesije přes síto 1 mm a smísí se na homogenní směs s CMC-Na. Přidá se stearan hořečnatý a krátkou dobu se pokračuje v míšení.
Z tohoto granulátu se pomocí vhodného tabletovacího zařízení připraví tablety o hmotnosti 200 mg.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Derivát chinolinu obecného vzorce I kde Ri znamená vodík nebo halogen, výhodně fluor nebo chlor a m znamená 1 nebo 2; ve formě jednotlivých izomerů nebo jejich vzájemných směsí a jeho farmaceuticky přijatelné, netoxické soli.
- 2. Derivát chinolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ri je přednostně fluor nebo chlor.
- 3. Derivát chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 ve formě čistého stereoizomeru nebo ve formě směsi stereoizomerů.
- 4. Derivát chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve formě soli vybrané ze skupiny solí vzniklých s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, a jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou
- 5 methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou a kyselinou maleinovou.5. Derivát chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1, vybraný ze skupiny sestávající z10 (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(6,7-difluorchinolin-2-yl)ethenyl]-fenylamino-3-fenyl-l,2-propandiolu, (+}-2R,3R-E-3-N-[3-2-(chinolin-2-yl)ethenyl]-fenylamino-3-fenyl-l,2-propandiolu,15 (-)-2S,3S-E-3-N-[3-(2-chinolin-2-yl)ethenyl]-fenylamino-3-fenyl-l,2-propandiolu, (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl]-fenylamino-3-fenyl-l,2-propandiolu, (-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl]-fenylamino-3-fenyl-l,2-propandiolu, 20 (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(7-fluorchinolin-2-yl)ethenyl]-fenylamino-3-fenyl-l,2-propandiolu, (-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(7-fluorchinolin-2-yl)ethenyl]-fenylamino-3-fenyl-l,2-propandiolu,25 (-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(6,7-difluorchinolin-2-yl)ethenyl]-fenylamino-3-fenyl-l,2-propandiolu, ajejich solí a čistých enantiomemích forem.
- 6. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát chinolinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 samotný nebo společně s potřebnými pomocnými látkami.
- 7. Derivát chinolinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako 35 léčivo.
- 8. Derivát chinolinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití pro léčení a profylaxi řady chorobných stavů, které zahrnují astma, alergii, reumatoidní artritidu, spondyloartritidu, dnu, aterosklerózu, proliferativní a zánětlivá kožní onemocnění, chronické40 zánětlivé onemocnění střev a další zánětlivé stavy, vasospasmus spojený s angínou pektoris, pulmonámí hypertenzi, cystickou fibrózu, syndrom respiračního distresu u dospělých, ischemické a reperfuzní poruchy a migrénovou bolest hlavy.
- 9. Způsob přípravy derivátu chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující 45 s e t í m, že se-8CZ 288073 B6 (II),a) amin vzorce II kde Ri a m mají významy uvedené v předchozích nárocích, nechá reagovat sloučeninou obecného vzorce III (III), ve kterém X je „dobře odštěpitelná skupina“ nebob) amin vzorce II nechá reagovat se sloučeninou vzorce IV (IV)
- 10. Použití derivátu chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení a profylaxi řady chorobných stavů, které zahrnují astma, alergii, reumatoidní artritidu, spondyloartritidu, dnu, aterosklerózu, proliferativní a zánětlivá kožní onemocnění, chronické zánětlivé onemocnění střev a další zánětlivé stavy, vasospasmus spojený s angínou pektoris, pulmonámí hypertenzi, cystickou fibrózu, syndrom respiračního distresu u dospělých, ischemické a reperfuzní poruchy a migrénovou bolest hlavy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9524185.7A GB9524185D0 (en) | 1995-11-27 | 1995-11-27 | Substituted diols |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ359497A3 CZ359497A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ288073B6 true CZ288073B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=10784488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973594A CZ288073B6 (cs) | 1995-11-27 | 1996-11-13 | Derivát chinolinu, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický přípravek na jeho bázi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5945433A (cs) |
| EP (1) | EP0863876B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000500765A (cs) |
| KR (1) | KR100463284B1 (cs) |
| CN (1) | CN1082950C (cs) |
| AT (1) | ATE212622T1 (cs) |
| AU (1) | AU705023B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ288073B6 (cs) |
| DE (1) | DE69618982T2 (cs) |
| DK (1) | DK0863876T3 (cs) |
| ES (1) | ES2171738T3 (cs) |
| GB (1) | GB9524185D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9901134A3 (cs) |
| NZ (1) | NZ321953A (cs) |
| PL (1) | PL186565B1 (cs) |
| PT (1) | PT863876E (cs) |
| RO (1) | RO117848B1 (cs) |
| RU (1) | RU2171803C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997019925A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1143972A4 (en) * | 1998-10-13 | 2004-07-28 | Fred D Sheftell | PREVENTION AND TREATMENT OF RECURRENT MIGRAINES AND OTHER HEADPHONES USING MEDICAMENTS INHIBITING LEUCOTRIENE D4 RECEPTOR |
| JP4527231B2 (ja) * | 2000-03-17 | 2010-08-18 | 持田製薬株式会社 | 平滑筋異常収縮の抑制剤 |
| JP4908228B2 (ja) | 2004-12-07 | 2012-04-04 | 出光ユニテック株式会社 | チャック及びチャック付き袋 |
| KR102368059B1 (ko) | 2021-04-02 | 2022-02-28 | 합자회사 와이에치 | 가축의 조사료 공급장치 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9216768D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
-
1995
- 1995-11-27 GB GBGB9524185.7A patent/GB9524185D0/en active Pending
-
1996
- 1996-11-13 RO RO97-02189A patent/RO117848B1/ro unknown
- 1996-11-13 DK DK96938025T patent/DK0863876T3/da active
- 1996-11-13 DE DE69618982T patent/DE69618982T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 EP EP96938025A patent/EP0863876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 PL PL96324856A patent/PL186565B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 CZ CZ19973594A patent/CZ288073B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 JP JP9520073A patent/JP2000500765A/ja not_active Ceased
- 1996-11-13 CN CN96195085A patent/CN1082950C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 KR KR1019970709903A patent/KR100463284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 PT PT96938025T patent/PT863876E/pt unknown
- 1996-11-13 AU AU75611/96A patent/AU705023B2/en not_active Ceased
- 1996-11-13 HU HU9901134A patent/HUP9901134A3/hu unknown
- 1996-11-13 ES ES96938025T patent/ES2171738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 US US08/983,452 patent/US5945433A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 RU RU98112104/04A patent/RU2171803C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 WO PCT/DK1996/000467 patent/WO1997019925A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-13 NZ NZ321953A patent/NZ321953A/en unknown
- 1996-11-13 AT AT96938025T patent/ATE212622T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ321953A (en) | 2001-03-30 |
| KR19990028582A (ko) | 1999-04-15 |
| AU7561196A (en) | 1997-06-19 |
| DK0863876T3 (da) | 2002-05-13 |
| AU705023B2 (en) | 1999-05-13 |
| DE69618982D1 (de) | 2002-03-14 |
| PL324856A1 (en) | 1998-06-22 |
| DE69618982T2 (de) | 2002-10-02 |
| EP0863876A1 (en) | 1998-09-16 |
| US5945433A (en) | 1999-08-31 |
| HUP9901134A3 (en) | 1999-11-29 |
| GB9524185D0 (en) | 1996-01-31 |
| CN1189156A (zh) | 1998-07-29 |
| EP0863876B1 (en) | 2002-01-30 |
| PL186565B1 (pl) | 2004-01-30 |
| PT863876E (pt) | 2002-06-28 |
| WO1997019925A1 (en) | 1997-06-05 |
| KR100463284B1 (ko) | 2005-06-02 |
| RU2171803C2 (ru) | 2001-08-10 |
| HUP9901134A2 (hu) | 1999-07-28 |
| CN1082950C (zh) | 2002-04-17 |
| ATE212622T1 (de) | 2002-02-15 |
| ES2171738T3 (es) | 2002-09-16 |
| RO117848B1 (ro) | 2002-08-30 |
| CZ359497A3 (cs) | 1998-06-17 |
| JP2000500765A (ja) | 2000-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8980887B2 (en) | 2-aryl imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| US7820694B2 (en) | Beta-2-adrenoreceptor agonists | |
| JP2608788B2 (ja) | 精神分裂病治療剤 | |
| CZ157998A3 (cs) | Chinolinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití | |
| CZ158098A3 (cs) | Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2) | |
| IE64473B1 (en) | Substituted quinolines | |
| CN100379742C (zh) | 用作ltd4拮抗剂的新型三环衍生物 | |
| JP2004520424A (ja) | 抗ウイルス剤としての置換型キノリンカルボキサミド | |
| JP2006501210A (ja) | Ｎｏｓ阻害活性を有するアミノベンゾチアゾール化合物 | |
| CN112118891B (zh) | 作为流感病毒复制抑制剂的稠和多环吡啶酮化合物 | |
| CZ288073B6 (cs) | Derivát chinolinu, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický přípravek na jeho bázi | |
| WO2014013465A2 (en) | Salts and hydrates of antipsychotics | |
| WO1997019925A9 (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists | |
| EP0654026B1 (en) | Isoserine derivatives and their use as leukotriene antagonists | |
| WO2011085606A1 (zh) | 用于抗感染的普卢利沙星的光学活性化合物和制备方法 | |
| JP2987484B2 (ja) | カルボスチリル誘導体の製造方法 | |
| WO1998047877A1 (en) | 2-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide derivatives and their use as inhibitors of hepatic production of apob-100 | |
| JP2008546659A (ja) | ベータ２−アドレナリン作動薬であるキノリン−２−オン誘導体の新規な塩の形態 | |
| JPH07179426A (ja) | キノリン化合物 | |
| JP2900130B2 (ja) | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 | |
| CA2222790A1 (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists | |
| CZ284799B6 (cs) | Deriváty chinolinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| CS344191A3 (en) | Novel isoquinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them | |
| KR890004662B1 (ko) | 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041113 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061113 |