CZ359497A3 - Chinolinové deriváty obsahující diol jako antagonisté leukotrienu - Google Patents
Chinolinové deriváty obsahující diol jako antagonisté leukotrienu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ359497A3 CZ359497A3 CZ973594A CZ359497A CZ359497A3 CZ 359497 A3 CZ359497 A3 CZ 359497A3 CZ 973594 A CZ973594 A CZ 973594A CZ 359497 A CZ359497 A CZ 359497A CZ 359497 A3 CZ359497 A3 CZ 359497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- ethenyl
- phenyl
- phenylamino
- propanediol
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 title description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- -1 6,7-difluoroquinolin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- SQVNITZYWXMWOG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-(2-methylquinolin-4-yl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1NC(=NC1CCCCC1)NC1=NC=CS1 SQVNITZYWXMWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZAMPFCLMCALE-CSKARUKUSA-N 3-[(e)-2-quinolin-2-ylethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 KJZAMPFCLMCALE-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005526 alkyl sulfate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000011268 leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000004703 negative regulation of smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229950006828 timegadine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Chinolinové deriváty obsahující diol jako antagonisté leukotri enu
Oblast techniky
Vynález se týká dosud neznámých sloučenin vhodných v humánní a veterinární terapii, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich bioreverzibilnich derivátů, způsobů přípravy těchto uvedených nových sloučenin, farmaceutických kompozic obsahujících tyto nové sloučeniny, dávkových jednotek těchto kompozic a způsobů léčení pacientů za použití uvedených kompozic a dávkových jednotek.
Dosavadní stav techniky
Leukotrieny, které se tvoří přes 5-1ipogenasový cyklus metabolismu kyseliny arachidonové jsou zapojeny do různých patofyziologických stavů, jako je bronchokonstrikce, exudace plasmy, spasmus koronárních arterií, leukocytová chemotaxe a neutrofilní degranulace1. Proto existuje vážný důvod vývoje sloučenin které antagonizují účinky leukotrienů.
Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/DK93/00254 (publikace č.WO94/03431) popisuje sérii chinolylsubstituovaných N-fenyl- substituovaných isoserinů které mají antagonistickou aktivitu vůči leukotrienu.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že nové diol- obsahující sloučeniny podle obecného vzorce I jsou velmi účinnými antagonisty, zejména v přítomnosti lidského sérové albuminu, a mají výbornou biologickou dostupnost a prodlouženou účinnost in vivo.
Podstata vynálezu
Uvedené sloučeniny mají obecný vzorec I
kde Ri znamená vodík nebo halogen, výhodně fluor nebo chlor, a m je 0, 1 nebo 2.
Sloučeniny popisované v této přihlášce obsahují více asymetrických center a mohou tak poskytovat stereoisomery. Tento vynález zahrnuje všechny tyto možné stereoisomery rovněž jako jejich racemické a stereochemické směsi.
Uvedené soli sloučenin vzorce I lze připravit s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, a jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, o « • · · · · · · · · « • · ·· ♦ · · · «·· • · ·«· « · · c · · · · ··· ·*«· · · · • · · · * · ·· ·» ·· ·· kyselina citrónová, kyselina vinná a kyselina maleinová.
5-1ipogenasové inhibitory a antagonisté leukotrienu mají potenciální účast v terapii chorob jako je astma, alergie, revmatoidní artritida, spondyloartritida, dna, atherosklerosa, proliferativní a zánětlivé kožní choroby jako je psoriasa a atopická dermatitida, chronická zánětlivá střevní choroba a další zánětlivé stavy, angiospasmus spojený s angínou pektoris, pulmonární hypertense, cystická fibrosa, respirační úzkostný syndrom dospělých, ischemické a reperfusní poruchy, migrénová bolest hlavy atd.2. Identifikace specifických 51ipogenasových inhibitorů a antagonistů leukotrienu je tak novým přiblížením s velmi širokými důsledky při léčbě různých klinických chorob.
Antagonisty leukotrienu lze identifikovat pozorováním kontrakcí vyvolaných na proužcích ilea preparovaných z morčete, suspendovaných ve fyziologickém pufru přídavkem čistého leukotrienu Da (LTD4)3. Jestliže se k preparovanému ileu přidají sloučeniny podle vynálezu před přídavkem LTD4 objeví se specifická inhibice LTD4 vyvolané kontrakce. Tato inhibice se objevuje při koncentracích již tak nízkých jako je 0,1-1 nM. Na druhé straně nejsou těmito sloučeninami inhibovány kontrakce vyvolané histaminem ΙΟ-7 M a to ani v mikromolárních koncentracích.
Důležité je hodnocení vazebných vlastnostní
2/
3/ I.Ahnfelt-R^nne, D.Kirstein a C.Kaergaard-Nielsen, Europenan J-Pharmacol. 155 (1988) 117.
4 ♦ · · · 4 4 4 4 · 4· · • · · 4 4 · 4 4 ·4 • · 4 4 4 4 · · 44 4 * · · 4 · ♦ · · 4 4 4 4· • · · ···· ··· • · · · 4 · 4 4 4 · ···» leukotrienových antagonistů z hlediska jejich inhibice kontrakce hladkého svalstva. Studii vazby na receptor lze provést s plicními membránami morčat v přímém kompetitivním stanovení vazby mezi antagonistou leukotrienu a [3H]LTD4 na LTD4 receptor 3 ·4. Hodnota pICso se stanoví jako záporný logaritmus molární koncentrace antagonisty inhibujícího [3H]LTD4 vazbu o 50 %. Hodnoty pICso sloučenin podle vynálezu jsou stejné nebo vyšší než jsou hodnoty referenční sloučeniny SR30405 (viz tabulka I).
Tabulka I
Vazba [3H]LTD4 na plicní membrány morčat za nepřítomnosti nebo v přítomnosti 0,1 % lidského sérového albuminu (pICso, průměr ± SD (n) nebo jednotlivé hodnoty).
Sloučenina Nepřítomnost albuminu Přítomnost albuminu
| příklad | 7 | 8,8 | + | 0,1 | (3) | 9,1 | + | 0,1 | (3) |
| příklad | 8 | 9,0 | + | 0,3 | (3) | 9,3 | + | 0,2 | (3) |
| příklad | 5 | 8,4 | + | 0,1 | (3) | 8,6 | ± | 0,1 | (3) |
| příklad | 6 | 8,8 | + | 0,5 | (3) | 8,8 | + | 0,4 | (3) |
| příklad | 3 | 8,3 | - | 8,2 | 8,4 | - | 8,6 | ||
| příklad | 4 | 8,4 | - | 8,4 | 8,9 | - | 8,7 | ||
| SR30405 | 8,9 | + | 0,3 | (3) | 8,8 | + | 0,1 | (3) |
4/ S.Mong, H.-L.Wu, M.O.Scott, M.A.Lewis, M.A.Clarke, B.M. Weichman, C.M.Kinzig, J.G.Gleason a S.T.Crooke, J.Pharmacol. Exp.Ther.234 (1985) 316.
5/ Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/DK93/00254 (publikace č. WO 94/03431), příklad 18.
Leukotrienový antagonistický efekt byl testován in vivo pomocí LTD4 indukované bronchokonstrikce na anestezovaných morčatech3. Uvedené sloučeniny byly podávány intravenosně 10 minut, orálně 24, 48 a 72 hodin před bronchokonstrikcí. Hodnoty ED50 představují dávku, inhibující leukotrienem vyvolanou bronchokonstrikci o 50 %. Hodnoty ED50 byly vypočteny pomocí regresní analýzy 2-3 dávek. V následující tabulce II jsou uvedeny výsledky tohoto testu.
Tabulka II
| Sloučenina | ED5 0 | ED5 0 | ED5 0 | ED5 0 | ED5 0 |
| mg/kg | mg/kg | mg/kg | mg/kg | mg/kg | |
| i. v | p.O. | p.O. | p.O. | p.O. | |
| 10 min | 4 h | 24 h | 48 h | 72 h |
| příklad | 7 | 0,058 | 1,64 | 4,64 | 9,73 | >30 |
| příklad | 8 | 0,18 | - | 14,93 | >30 | - |
| příklad | 3 | 0,30 | 0,956 | 20,32 | - | - |
| příklad | 4 | 0,35 | 3,63 | 8,66 | >30 | - |
| SR30405 | 0,008 | 18,07 | >30 | - | - |
- = neprovedeno
Při srovnání s SR3040 jsou sloučeniny podle vynálezu výhodněj š í.
Tento vynález se týká rovněž způsobu přípravy těchto sloučenin.
Podle jednoho provedení amin vzorce II ·« · · · · ··«· ·· ·· • · · · 9 · · · ·♦ • · · · · 9 · · ·· · • · » ♦ β * · « 9 9 · ·· • 99 9 · 9 9 · 9· ···· ·· · · · · · · ··
ve kterém Ri m má výše uvedené významy se nechá reagovat se sloučeninou vzorce III
III ve které X je schopný tvořit dobře odštěpítelnou skupinu a X tedy znamená například atom halogenu jako je chlor, brom, nebo jod, nebo alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupina, ale je možné použít i další odštěpitelné skupiny jako je alky1 sulfatová skupina, chlorsulfonyloxyskupina, alky1 sulfitová skupina, mono- nebo dialkylfosfátová skupina nebo nitrátová skupina, za vzniku sloučeniny vzorce I.
Reakce se provede ve vhodném inertním organickém rozpouštědle jako dimethylformamid, ale lze použít i jiná vhodná rozpouštědla. Reakce se výhodně provede při teplotě místnosti, ale v některých případech je výhodné ochladit reakční směs pod teplotu místnosti nebo zahřát reakční směs nad teplotu místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla, a to v závislosti na podstatě použitých reagujících látek vzorce II a vzorce III. Surové reakční produkty vzorce I se oddělí filtrací, nebo se po naředění s vodou extrahují z reakční směsi vhodným rozpouštědlem jako je diethylether, ethylacetát, dichlormethan nebo chloroform. Tyto produkty se pak přečistí například rekrystalizaci nebo chromatograf i í.
Podle dalšího provedení, amin vzorce II reaguje se sloučeninou vzorce IV
ve kterém R2 a n mají výše uvedené významy.
Tato reakce se provede bud ve vhodném inertním organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, nebo ve vodě, nebo v jejich směsích. Reakce se provede při teplotě okolo teploty místnosti nebo nad ní až do teploty varu použitého • φ · φ «· · ··· · * φφ
ΦΦΦ V 9 Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ · Φ · · ΦΦΦ • Φ Φ φ Φ φ · · ΦΦΦΦ ·
ΦΦΦ Φ · Φ · · φ Φ
ΦΦΦΦ ΦΦ φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ rozpouštědla. V některých případech muže být však výhodné ochladit reakční směs pod teplotu místnosti v závislosti na podstatě použité sloučeniny vzorce IV. Izolace a přečištění produktů se provede výše popsaným způsobem.
Uvedené sloučeniny jsou určeny pro použití ve farmaceutických kompozicích, vhodných pro léčení výše zmíněných chorob.
Množství sloučeniny vzorce I (dále označované jako účinné složky) potřebné pro terapeutický účinek bude se ovšem měnit v závislosti na konkrétní sloučenině, způsobu podání a savci který je léčen. Vhodná dávka sloučeniny vzorce I pro systemickou léčbu je 0,1 až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti, nejvýhodnější dávka je 0,2 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti savce podávaná jednou nebo vícekrát denně.
U přípravků ve formě sprejů, je vhodná antiastmatická dávka sloučeniny vzorce (I) 1 pg až 5 mg sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti, nejvýhodnější dávka je 1 pg až 1 mg/kg tělesné hmotnosti savce, například od 1 pg do 0,5 mg/kg.
Přestože je možné aby účinná složka byla podávána samotná jako chemikálie, výhodné je její použití ve formě farmaceutického přípravku. Výhodně účinná složka tvoří od 0,1 do 100 % hmotnostních přípravku. Výhodně dávkové jednotky přípravku obsahují mezi 0,07 mg až 1 g účinné složky. Pro topické podání účinná složka výhodně tvoří od 1 % do 2 % hmotnostních přípravku ale účinná složka může tvořit 10 % hmotn./hmotn. Přípravky vhodné pro nasální nebo bukální podání mohou obsahovat 0,1 až 20 % hmotn./hmotn., například asi 2 % hmotn./hmotn. účinné složky.
·· · # · · · ··· · » ·· ··· ·θ · · · ·0 • ·*· · · · · »·· • · 9 9 9 9 ·· 99 9 99 • 9 9 9 9 9 9 9 99
9999 9 9 9 9 9 9 9 999
Výraz dávková jednotka znamená jednotnou, t.j. jednotlivou dávku kterou je možné podat pacientovi a s kterou lze snadno zacházet a balit ji, přičemž dávková jednotka si uchovává fyzikální a chemickou stabilitu a obsahuje bud účinnou složku jako takovou nebo její směs s pevnými nebo tekutými farmaceutickými ředidly nebo nosiči.
Tyto přípravky, jak pro veterinární tak pro humánní lékařské použití podle vynálezu obsahují účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně dalším terapeutickým prostředkem (prostředky). Tento nosič musí být přijatelný ve smyslu kompatibility s ostatními složkami přípravku a nesmí poškozovat příjemce.
Tyto přípravky zahrnují přípravky ve vhodné formě pro orální, oftalmické, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenosního), trandermální, intrartikulární, topické, nasální a bukální podání.
Tyto přípravky lze výhodně poskytnout v jednotkové dávkové formě a lze je připravit kterýmkoli ze způsobů dobře známých v oboru farmacie. Všechny tyto způsoby zahrnují stupeň uvedení účinné složky ve spojení s nosičem který zahrnuje jednu nebo více pomocných přísad. Obecně se tyto přípravky připraví homegenním a dokonalým spojením účinné složky s tekutým nosičem nebo jemně děleným pevným nosičem, nebo s oběma, a potom tvarováním produktu, je-li to žádoucí, do požadované formy přípravku.
Přípravky podle vynálezu vhodné pro orální podání mohou být ve formě dělených jednotek jako jsou tobolky,sáčky, tablety nebo pastilky, z nichž každá obsahuje předem stanovené ·· 99 «« ···· 9999
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 « 9 · 999 99 množství účinné složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné tekutině; ve formě emulze typu oleje ve vodě nebo emulze typu vody v oleji, účinnou látku lze podávat také ve formách jako je bolus, lektvar nebo pasta.
Přípravky pro rektální podání mohou být ve formě čípku, do kterého je včleněna účinná složka s nosičem, nebo je lze podávat formou klystýru.
Přípravky vhodné pro parenterální podání výhodně zahrnují sterilní olejový nebo vodný přípravek obsahující účinnou složku, který je výhodně isotonický s krví příjemce.
Přípravky vhodné pro intraartikulární nebo oftalmické podání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku obsahujícího účinnou složku, která může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. Pro použití účinné složky jak pro intraartikulární tak pro oftalmické podání lze využít liposomální přípravky nebo biologicky degradovatelné polymerní systémy.
Přípravky vhodné pro topické nebo oftalmické podání zahrnují tekuté nebo polotekuté přípravky jako je emulze typu olej ve vodě nebo emulze typu voda v oleji, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze jako jsou kapky.
Přípravky vhodné pro podání do nosní nebo bukální dutiny zahrnují přípravky ve formě prášku a sprejové přípravky, rozprašovací nebo s hnacím plynem, jako jsou aerosoly a atomi zéry.
Další přípravky, vhodné pro nasální podání zahrnují jemné ·· AA «« AAAA ·· ·· • · · · · · · · · r ···· · · · · · ·· • · 9·· A · · AAAA · • · · · · · A · · ♦
A A A A AA ·· A· A · « A prášky které se podávají způsobem, při kterém se prášek vtáhne nosem, t.j. rychlou inhalací nosním průchodem z kontějnéru obsahujícího prášek a přiloženého k nosu.
Kromě výše zmíněných přísad, mohou přípravky podle vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších přísad.
Tyto kompozice mohou dále obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny obvykle aplikované při léčbě výše zmíněných patologických stavů, například glukokortikoidy, antihistaminika, antagonisty aktivačního faktoru destiček (PAF), anticholinergní prostředky, methylxanthiny, β-adrenergní prostředky, salicylaty, indomethacin, flufenamat, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, prosředky pro snížení cholesterolu v seru, retinoidy, soli zinku a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
Vynález je dále popsán následujícími příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(chinolin-2-yl)etheny1]-fenylamino-3fenyl-1,2-propandio1
Směs E-3-[2-(chinolin-2-yl)ethenyl]anilinu (0,5 g, 2 mmol) (porovnejte s EP 0 206 751 A Měrek Frosst Canada lne.) a (2R,3R-(+)-3-fenylglycidolu (Aldrich) (0,3 g, 2 mmol) v ethanolu (10 ml) se zahřívá 8 dní za teploty zpětného toku. Po ochlazení se vytvořená sraženina oddělí filtrací a promyje se ethanolem a etherem. Ziská se titulní sloučenina o teplotě tání 164-166 °C a [a]D 20 = + 60,9° (c=l,0, CH3OH).
• ·9 9
9 9 9 9 9 9 9 99
9 99 9 9 9 · 9· · • · 999 9 99 9999· • ·· 9 9 9 9 9 99
9999 99 9 9 99 999 9
Příklad 2-8
Postupem podle příkladu výchozích složek se připraví III.
a za použití příslušných sloučeniny uvedené v tabulce
Příklad č.
Tabulka III
Teplota tání
Konf igurace (° C) [a] d
| H | 164-66 | 2S,3S -58,00 | c=l , | MeOH |
| 7-C1 | 185-86 | 2R,3R +59,50 | c=l , | MeOH |
| 7-C1 | 189-91 | 2S,3S -58,30 | c=l, | MeOH |
| 7-F | 172-74 | 2R,3R +57,50 | c=l, | MeOH |
| 7-F | 173-75 | 2S.3S -58,10 | c=l , | MeOH |
| 6-F, 7-F | 162-64 | 2R,3R +64,20 | c=l , | MeOH |
| 6-F, 7-F | 162-64 | 2S.3S -63,00 | c=l , | MeOH |
···· * · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· ···· · · »
Příklad 9
Tableta:
(+)-2R,3R-E-3-N-[3,2-(6,7-difluorchinolin-2-y1)etheny1]-f enylamino-3-feny1-1,2-propandiol
| (účinná složka) | 100 | mg |
| laktosa | 75 | mg |
| škrob | 12 | mg |
| methylcelulosa | 2 | mg |
| sodná sůl karboxymethy1celulosy (CMC-Na) | 10 | mg |
| stearan hořečnatý | 1 | mg |
Účinná složka,laktosa a škrob se ve vhodném mixéru smísí do homogenního stavu a zvlhčí se 5 procentním vodným roztokem methylcelulosy 15 cps. V míšení se pokračuje až se vytvoří granule. Je-li to žádoucí, mokrý granulát se prošije přes vhodné síto a vysuší se na obsah vody pod 1 % ve vhodném sušícím zařízení jako je sušárna s fluidním ložem nebo jiná sušárna. Vysušený granulát se přesije přes síto 1 mm a smísí se na homogenní směs s CMC-Na. Přidá se stearan hořečnatý a krátkou dobu se pokračuje v míšení.
Z tohoto granulátu se pomocí vhodného tabletovacího zařízení připraví tablety o hmotnosti 200 mg.
Claims (10)
1. Sloučenina vzorce I kde Ri znamená vodík nebo halogen, výhodně fluor nebo chlor a m znamená 0, 1 nebo 2; a její farmaceuticky přijatelné, netoxické sole.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je výhodně fluor nebo chlor.
3. Stereoisomer sloučeniny podle kteréhokoli z nároku 1-2 v čisté formě; nebo směs těchto stereoisomerů.
4. Sůl podle nároku 1, kde tato sůl je vybrána ze skupiny solí vzniklých s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, a jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou,kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou a kyselinou maleinovou.
5. Sloučenina podle nároku 1 která je vybrána ze skupiny zahrnující :
(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(6,7-difluorchino1in-2-y1)etheny1]-fenylamino-3-feny1-1,2-propandiol, (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2(chinolin-2-y1)etheny1]-f enylamino-3-f eny1-1,2-propandiol, (-)-2S,3S-E-3-N-[3-(2-chinolin-2-y1)etheny1]-f enylamino-3-fenyl-l,2-propandiol, (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(7-chlorchinolin-2-yl)etheny1]-f enylamino-3-f eny1-1,2-propandiol, (-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(7-chlorchinolin-2-y1)etheny1]-f enylamino-3-f eny1-1,2-propandiol, (+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(7-fluorchinolin-2-y1)etheny1]-fenylamino-3-fenyl-1,2-propandiol, (-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(7-fluorchinolin-2-yl)etheny1]-fenylamino-3-f enyl-1,2-propandiol, (-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(6,7-difluorchinolin-2-yl)ethenyl]-f enylamino-3-f enyl-1,2-propandiol, a jejich soli a čisté enantiomerní formy.
6. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1-5 samotnou nebo společně s potřebnými pomocnými látkami.
• · · ·
7. Způsob léčení pacientů potřebujících tuto léčbu vyznačující se tím, že uvedeným pacientům se podává účinné množství jedné nebo více sloučenin podle jakéhokoli z nároků 1-5, a je-li to potřebné společně nebo souběžně s jednou nebo více terapeuticky účinnými složkami.
8. Způsob podle nároku 7 pro léčení a profylaxi mnoha chorobných stavů které zahrnují astma, alergii, revmatoidní artritidu, spondyloartritidu, dnu, aterosklerosu, proliferativní a zánětlivá kožní onemocnění, chronické zánětlivé onemocnění střev a další zánětlivé stavy, vasospasmus spojený s angínou pektoris, pulmonární hypertensi, cystickou fibrosu, respirační úzkostný syndrom dospělých, ischemické a reperfusní poruchy, migrénovou bolest hlavy.
9. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1 vyznačující se tím,že
a) amin vzorce II ve kterém Ri m má výše uvedené významy,reaguje sloučeninou vzorce III se ··
III ve které X je schopen tvořit dobře odštěpítelnou skupinu nebo
b) amin vzorce II reaguje se sloučeninou vzorce IV
IV ve které R2 má výše uvedené významy.
10. Použití sloučeniny podle nároku 1 při léčení a profylaxi mnoha chorobných stavů výrobě léčiva pro které zahrnují astma alergii, revmatoidní artritidu, spondyloartritidu, dnu, aterosklerosu, proliferativní a zánětlivá kožní onemocnění, chronické zánětlivé onemocnění střev a další zánětlivé stavy, vasospasmus spojený s angínou pektoris, pulmonární hypertensi, cystickou fibrosu, respirační úzkostný syndrom dospělých, ischemické a reperfusní poruchy, migrénovou bolest hlavy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9524185.7A GB9524185D0 (en) | 1995-11-27 | 1995-11-27 | Substituted diols |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ359497A3 true CZ359497A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ288073B6 CZ288073B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=10784488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973594A CZ288073B6 (cs) | 1995-11-27 | 1996-11-13 | Derivát chinolinu, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický přípravek na jeho bázi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5945433A (cs) |
| EP (1) | EP0863876B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000500765A (cs) |
| KR (1) | KR100463284B1 (cs) |
| CN (1) | CN1082950C (cs) |
| AT (1) | ATE212622T1 (cs) |
| AU (1) | AU705023B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ288073B6 (cs) |
| DE (1) | DE69618982T2 (cs) |
| DK (1) | DK0863876T3 (cs) |
| ES (1) | ES2171738T3 (cs) |
| GB (1) | GB9524185D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9901134A3 (cs) |
| NZ (1) | NZ321953A (cs) |
| PL (1) | PL186565B1 (cs) |
| PT (1) | PT863876E (cs) |
| RO (1) | RO117848B1 (cs) |
| RU (1) | RU2171803C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997019925A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2350897A1 (en) * | 1998-10-13 | 2000-04-20 | Robert C. Kevorkian | Prevention and treatment of migraine and other recurrent headaches using leukotriene ltd4 receptor blocker drugs |
| JP4527231B2 (ja) * | 2000-03-17 | 2010-08-18 | 持田製薬株式会社 | 平滑筋異常収縮の抑制剤 |
| EP1820744B1 (en) | 2004-12-07 | 2015-02-25 | Idemitsu Unitech Co., Ltd. | Fastener and bag with fastener |
| KR102368059B1 (ko) | 2021-04-02 | 2022-02-28 | 합자회사 와이에치 | 가축의 조사료 공급장치 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9216768D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
-
1995
- 1995-11-27 GB GBGB9524185.7A patent/GB9524185D0/en active Pending
-
1996
- 1996-11-13 WO PCT/DK1996/000467 patent/WO1997019925A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-13 CN CN96195085A patent/CN1082950C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 PT PT96938025T patent/PT863876E/pt unknown
- 1996-11-13 US US08/983,452 patent/US5945433A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 JP JP9520073A patent/JP2000500765A/ja not_active Ceased
- 1996-11-13 PL PL96324856A patent/PL186565B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 HU HU9901134A patent/HUP9901134A3/hu unknown
- 1996-11-13 RU RU98112104/04A patent/RU2171803C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 KR KR1019970709903A patent/KR100463284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 DK DK96938025T patent/DK0863876T3/da active
- 1996-11-13 NZ NZ321953A patent/NZ321953A/en unknown
- 1996-11-13 AU AU75611/96A patent/AU705023B2/en not_active Ceased
- 1996-11-13 AT AT96938025T patent/ATE212622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 EP EP96938025A patent/EP0863876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 DE DE69618982T patent/DE69618982T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 ES ES96938025T patent/ES2171738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 CZ CZ19973594A patent/CZ288073B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 RO RO97-02189A patent/RO117848B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2171803C2 (ru) | 2001-08-10 |
| EP0863876A1 (en) | 1998-09-16 |
| NZ321953A (en) | 2001-03-30 |
| CN1082950C (zh) | 2002-04-17 |
| GB9524185D0 (en) | 1996-01-31 |
| DK0863876T3 (da) | 2002-05-13 |
| PL324856A1 (en) | 1998-06-22 |
| US5945433A (en) | 1999-08-31 |
| KR100463284B1 (ko) | 2005-06-02 |
| PT863876E (pt) | 2002-06-28 |
| DE69618982D1 (de) | 2002-03-14 |
| RO117848B1 (ro) | 2002-08-30 |
| WO1997019925A1 (en) | 1997-06-05 |
| CZ288073B6 (cs) | 2001-04-11 |
| ES2171738T3 (es) | 2002-09-16 |
| AU7561196A (en) | 1997-06-19 |
| PL186565B1 (pl) | 2004-01-30 |
| AU705023B2 (en) | 1999-05-13 |
| HUP9901134A3 (en) | 1999-11-29 |
| EP0863876B1 (en) | 2002-01-30 |
| HUP9901134A2 (hu) | 1999-07-28 |
| JP2000500765A (ja) | 2000-01-25 |
| KR19990028582A (ko) | 1999-04-15 |
| DE69618982T2 (de) | 2002-10-02 |
| CN1189156A (zh) | 1998-07-29 |
| ATE212622T1 (de) | 2002-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1183240B1 (en) | Beta2-adrenoceptor agonists | |
| CZ157998A3 (cs) | Chinolinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití | |
| CZ158098A3 (cs) | Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2) | |
| US4826987A (en) | Pyridyl and quinoline derivatives | |
| WO1991009029A1 (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles, processes for their preparation as well as their use | |
| IE64473B1 (en) | Substituted quinolines | |
| JP2006501210A (ja) | Ｎｏｓ阻害活性を有するアミノベンゾチアゾール化合物 | |
| JP2004520424A (ja) | 抗ウイルス剤としての置換型キノリンカルボキサミド | |
| WO1989005806A1 (en) | Novel antiarrhythmic agents iii | |
| CZ359497A3 (cs) | Chinolinové deriváty obsahující diol jako antagonisté leukotrienu | |
| WO2014013465A2 (en) | Salts and hydrates of antipsychotics | |
| WO1997019925A9 (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists | |
| EP0654026B1 (en) | Isoserine derivatives and their use as leukotriene antagonists | |
| WO2011085606A1 (zh) | 用于抗感染的普卢利沙星的光学活性化合物和制备方法 | |
| WO1998047877A1 (en) | 2-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide derivatives and their use as inhibitors of hepatic production of apob-100 | |
| US20090030049A1 (en) | Medicament for genital herpes | |
| JP2987484B2 (ja) | カルボスチリル誘導体の製造方法 | |
| CN113527331B (zh) | 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110615774B (zh) | 具有抗炎活性的苄基哌嗪类化合物、制法及医药用途 | |
| JP7065898B2 (ja) | 新規化合物、その調製およびその治療的使用 | |
| CA2222790A1 (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists | |
| JPH07179426A (ja) | キノリン化合物 | |
| PL182031B1 (pl) | (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten zwiazek oraz sposób wytwarzania tego zwiazku PL PL PL | |
| CS344191A3 (en) | Novel isoquinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them | |
| CZ284799B6 (cs) | Deriváty chinolinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041113 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061113 |