KR19990028582A - 류코트리엔 길항제로서 디올을 함유하는 퀴놀린 유도체 - Google Patents
류코트리엔 길항제로서 디올을 함유하는 퀴놀린 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 지금까지 공지되지 않은 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
R1은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소이고,
m은 0, 1 또는 2이다.
당해 화합물은 류코트리엔 길항제로서 사람 및 가축 진료에 유용하다.
Description
본 발명은 사람 및 가축 치료에 유용한, 지금까지 공지되지 않은 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 상기 신규한 화합물을 제조하는 방법, 상기 신규한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 상기 조성물의 복용량 단위, 및 상기 조성물 및 복용량 단위를 사용하여 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
아라키돈산 물질대사의 5-리포옥시게나제의 경로를 통해 형성된 류코트리엔은 기관지수축, 혈장 삼출, 관상 동맥 경축, 백혈구 화학주성 및 호중구성 탈과립과 같은 각종 병태생리학적 작용에 관련된다. 따라서, 류코트리엔의 영향을 상쇄하는 화합물을 개발하는데 상당한 관심을 가진다.
국제 특허원 제PCT/DK93/00254호(공개 번호 WO94/03431)에는 류코트리엔 길항 활성을 갖는 일련의 퀴놀릴 치환된 N-페닐 치환된 이소세린이 기술되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 화학식 Ⅰ의 신규한 디올 함유 화합물은 특히 사람 혈청 알부민의 존재하에 매우 강력한 길항제이고, 우수한 생체이용률 및 연장된 생체내 활성을 갖는다는 것을 밝혀내었다.
본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ을 갖는다.
상기식에서,
R1은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소이고,
m은 0, 1 또는 2이다.
본원에 기술된 화합물은 보다 많은 비대칭 중심을 함유하여 입체이성체를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 입체이성체뿐만 아니라 이의 라세미 및 입체화학적 혼합물을 포함하고자 한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산으로 형성시킬 수 있다.
5-리포옥시게나제 억제제 및 류코트리엔 길항제는 천식, 알레르기, 류마티즘성 관절염, 척추관절증, 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 증식 및 염증성 피부 질환, 예를 들어 건선 및 아토피성 피부염, 만성 염증성 장 질환 및 이외의 염증성 상태, 협심증과 관련된 혈관경련, 폐 고혈압증, 방광 섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군, 허혈 및 관류 손상, 편두통 등의 치료에 잠재적으로 관여한다. 따라서, 특정 5-리포옥시게나제 억제제 및 류코트리엔 길항제의 확인은 다양한 만성 질환의 치료에 대해 매우 광범위한 관련을 갖는 신규한 접근법이다.
류코트리엔 길항제는 순수한 류코트리엔 D4(LTD4)[참조 문헌: I. Ahnfelt-Ronne, D. Kirstein 및 C. Kæraard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155(1988) 117] 의 첨가에 의해 생리적 완충액에 현탁된 기니아 피그 회장 스트립의 제제에서 유도된 수축을 관찰함으로써 확인할 수 있다. LTD4의 첨가 전에 본 발명의 화합물을 회장 제제에 가할 경우, 특정 LTD4-유도 수축에서 상당한 억제가 발생한다. 상기 억제는 0.1 내지 1nM 정도로 낮은 농도에서 발생한다. 반면에, 10-7M의 히스타민으로 유도된 수축은 마이크로몰의 농도에서조차도 이들 화합물에 의해 억제되지 않는다.
류코트리엔 길항제의 수용체 결합 특성을 이의 평활근 수축의 억제와 관련하여 조사하는 것은 중요하다. 수용체 결합 연구는 LTD4수용체에의 결합에 대한 류코트리엔 길항제와 [3H]LTD4간의 직접 경쟁 분석[참조 문헌: S. Mong, H.-L. Wu, M.O. Scott, M.A. Lewis, M.A. Clarke, B.M. Weichman, C.M. Kinzig, J.G. Gleason 및 S.T. Crooke, J. Pharmacol. Exp. Ther. 234(1985) 316]에서 기니아 피그 폐 멤브레인을 사용하여 수행할 수 있다. pIC50치는 [3H]LTD4결합을 50%로 억제하는 길항제의 몰 농도의 역 대수로서 측정한다. 본 발명의 화합물에 대한 pIC50치는 참조용 화합물 SR3040[참조 문헌: 국제 특허원 제PCT/DK93/00254(공개 번호 WO94/03431), 실시예 18]과 동일하거나 이보다 높다(참조 표 Ⅰ).
| 화합물 | 알부민 부재 | 알부민 존재 |
| 실시예 7 | 8.8±0.1(3) | 9.1±0.1(3) |
| 실시예 8 | 9.0±0.3(3) | 9.3±0.2(3) |
| 실시예 5 | 8.4±0.1(3) | 8.6±0.1(3) |
| 실시예 6 | 8.8±0.5(3) | 8.8±0.4(3) |
| 실시예 3 | 8.3 - 8.2 | 8.4 - 8.6 |
| 실시예 4 | 8.4 - 8.4 | 8.9 - 8.7 |
| SD3040 | 8.9±0.3(3) | 8.8±0.1(3) |
류코트리엔 길항 효과는 마취된 기니아 피그에서의 LTD4유도 기관지수축에 대해 생체내에서 시험한다. 본 발명의 화합물을 기관지수축 10분 전에 정맥내로, 24, 48 및 72시간 전에 경구적으로 투여한다. ED50치는 류코트리엔 유도 기관지수축을 50%로 억제하는 용량을 나타낸다. ED50치는 2 내지 3회 복용의 회귀 분석에 의해 계산한다. 하기 표 Ⅱ에 결과를 나타낸다.
| 화합물 | ED50mg/kg정맥내 주사10분 | ED50mg/kg경구 투여4시간 | ED50mg/kg경구 투여24시간 | ED50mg/kg경구 투여48시간 | ED50mg/kg경구 투여72시간 |
| 실시예 7 | 0.058 | 1.64 | 4.64 | 9.73 | >30 |
| 실시예 8 | 0.18 | nd | 14.93 | >30 | nd |
| 실시예 3 | 0.30 | 0.956 | 20.32 | nd | nd |
| 실시예 4 | 0.35 | 3.63 | 8.66 | >30 | nd |
| SR3040 | 0.008 | 18.07 | >30 | nd | nd |
| nd = 수행하지 않음 |
본 발명의 화합물은 SR3040 보다 우수하다.
또한, 본 발명은 당해 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 양태에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성시킨다.
상기식에서,
R1및 m은 상기 정의한 바와 같고,
X는 "우수한 이탈 그룹"을 형성시킬 수 있으며, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, 또는 알킬- 또는 아릴설포닐옥시 그룹이고, 알킬설페이트 그룹, 클로로설포닐옥시 그룹, 알킬설파이트 그룹, 모노- 또는 디알킬포스페이트 그룹 또는 니트레이트 그룹과 같은 이외의 이탈 그룹도 사용할 수 있다.
상기 반응은 적합한 불활성 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드내에서 수행하며, 이외의 용매도 사용할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 주위 온도에서 수행하나, 특정 경우 사용되는 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ의 반응물의 특성에 따라, 반응 혼합물을 실온 이하로 냉각시키거나, 반응 혼합물을 실온 이상, 사용되는 용매의 비점 이하로 가열하는 것이 통상적이다. 화학식 Ⅰ의 조 반응 생성물을 여과에 의해 수집하거나, 물로 희석시킨 후에, 적합한 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 사용하여 반응 혼합물로부터 추출한다. 생성물을, 예를 들어 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제한다.
또 다른 양태에서, 화학식 Ⅱ의 아민을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시킨다.
상기식에서,
R2는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소이고,
n은 0, 1 또는 2이다.
상기 반응은 적합한 불활성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸 포스포릭 트리아미드, 또는 물, 또는 이의 혼합물 내에서 수행한다. 상기 반응은 실온 근처 또는 이상, 사용되는 용매의 비점 이하의 온도에서 수행한다. 그러나, 특정 경우에 사용되는 화학식 Ⅳ의 화합물의 특성에 따라 반응 혼합물을 실온 이하로 냉각시키는 것이 통상적일 수 있다. 생성물의 분리 및 정제는 상기한 바와 같이 수행할 수 있다.
당해 화합물을 상기 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물에 사용하고자 한다.
화학식 Ⅰ의 화합물(이후 활성 성분이라 칭함)의 치료학적 효과에 필요한 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로 및 치료중인 포유동물에 따라 변화할 수 있다. 전신 치료를 위한 화학식 Ⅰ의 적합한 복용량은 체중 kg당 0.1 내지 20mg이고, 가장 바람직한 복용량은 포유동물 체중 kg당 0.2 내지 10mg이며, 매일 1회 또는 수회 복용한다.
분무 제형에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 적합한 항천식 복용량은 체중 kg당 당해 화합물 1㎍ 내지 5mg이고, 가장 바람직한 복용량은 포유동물 체중 kg당 1㎍ 내지 1mg, 예를 들어 1㎍ 내지 0.5mg/kg이다.
활성 성분을 원료 그대로의 화학물질로서 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 이는 약제학적 제형으로 제공하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 활성 성분은 제형중 0.1중량% 내지 100중량%가 포함된다. 통상적으로, 제형의 복용량 단위는 활성 성분 0.07mg 내지 1g을 함유한다. 국소 투여용으로는, 활성 성분은 바람직하게는 제형중 1 중량% 내지 2중량% 포함되나, 활성 성분은 10% w/w만큼 많이 포함될 수도 있다. 비내 또는 구강 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 0.1 내지 20% w/w, 예를 들어 약 2% w/w 포함할 수 있다.
용어 "복용량 단위"는 단위(unitary), 즉 환자에게 투여할 수 있고, 용이하게 조작 및 포장할 수 있는 단일 용량을 의미하는데, 이는 활성 물질 자체 또는 이의 혼합물을 고체 또는 액체의 약제학적 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 물리 및 화학적으로 안정한 복용량 단위로서 잔류한다.
수의학 및 사람 의학 용도 모두를 위한 본 발명의 제형은 활성 성분과 함께 이를 위한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 임의로 기타 치료학적 성분(들)을 포함한다. 담체(들)은 제형중의 다른 성분과 혼화성이고 이의 수용체에 무해하다는 측면에서 "허용"되어야 한다.
상기 제형은 예를 들어 경구, 안내, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 경피, 관절내, 국소, 비내 또는 구강 투여에 적합한 형태의 것을 포함한다.
상기 제형은 복용량 단위 형태로 존재하는 것이 통상적이며, 약학 분야에 공지된 모든 방법에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 배합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 직접적으로 배합한 다음, 필요한 경우 목적하는 제형으로 생성물을 성형함으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 사세츠제, 정제 또는 로젠지제와 같은 분리된 단위 형태; 산제 또는 과립제의 형태; 수성 액제 또는 비수성 액체중의 용액제 또는 현탁제의 형태; 또는 유중수 유제 또는 수중유 유제의 형태일 수 있다. 또한, 활성 성분은 거환제, 지제 또는 페이스트의 형태로 투여할 수 있다.
직장 투여용 제형은 활성 성분 및 담체를 혼입한 좌제의 형태 또는 관장제의 형태일 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 수용자의 혈액과 바람직하게는 등장성인 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제를 통상적으로 포함한다.
관절내 또는 안내 투여에 적합한 제형은 미정질 형태, 예를 들어 수성 미정질 현탁액의 형태일 수 있는 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태일 수 있다. 또한, 리포솜 제형 또는 생물분해성 중합체 시스템을 사용하여 관절내 및 안내 투여용 활성 성분을 제공할 수 있다.
국소 또는 안내 투여에 적합한 제형은 유중수 또는 수중유 유화제, 연고 또는 페이스트와 같은 액체 또는 반액체 제제; 또는 점적제와 같은 용액제 또는 현탁제를 포함한다.
비내 또는 구강 투여에 적합한 제형은 산제, 자가 추진성 및 분무 제형, 예를 들어 에어로졸 및 미세분무제를 포함한다.
비내 투여에 적합한 제형은 코로 흡입하는 방법, 즉 산제의 용기로부터 비내 경로를 통해 신속한 흡입에 의해 투여하는 미분제를 포함한다.
위에서 언급된 성분과 함께, 본 발명의 제형은 하나 이상의 부가 성분을 포함할 수 있다.
또한, 당해 조성물은 통상적으로 상기 언급된 병리학적 상태의 치료에 적용하는, 치료학적으로 활성인 이외의 화합물, 예를 들어 클루코코르티코이드, 항히스타민, 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제, 항콜린제, 메틸 크산틴, β-아드레날린제, 살리실레이트, 인도메탄신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염, 페니실라민, 혈청 콜레스테롤 감소제, 레티노이드, 아연 염 및 살리실라조설파피리딘(Salazopyrin)을 함유할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 상세히 설명된다.
실시예 1
(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(퀴놀린-2-일)에테닐]-페닐아미노-3-페닐-1,2-프로판디올
에탄올(10ml) 중의 E-3-[2-(퀴놀린-2-일)에테닐]아닐린(0.5g, 2mmol)[참조: EP 0 206 751 A Merck Frosst Canada Inc] 및 (2R,3R-(+)-3-페닐-글리시돌(Aldrich)(0.3g, 2mmol)의 혼합물을 8일 동안 환류시킨다. 냉각 후에, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 에테르로 세척한다. 표제 화합물을 수득한다. 융점: 164 내지 166℃ 및 [α]D 20= +60.9°(c=1.0, CH3OH).
실시예 2 내지 8
실시예 1의 과정에 따라 적합한 출발 물질을 사용하여 표 Ⅲ의 화합물을 수득한다.
| 실시예 번호 | (R1)m | 융점(℃) | 배위 [α]D |
| 2 | H | 164-66 | 2S,3S -58.0° c=1, MeOH |
| 3 | 7-Cl | 185-86 | 2R,3R +59.5° c=1, MeOH |
| 4 | 7-Cl | 189-91 | 2S,3S -58.3° c=1, MeOH |
| 5 | 7-F | 172-74 | 2R,3R +57.5° c=1, MeOH |
| 6 | 7-F | 173-75 | 2S,3S -58.1° c=1, MeOH |
| 7 | 6-F, 7-F | 162-64 | 2R,3R +64.2° c=1, MeOH |
| 8 | 6-F, 7-F | 162-64 | 2S,3S -63.0° c=1, MeOH |
실시예 9
정제
(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)에테닐]-페닐아미노-3-페닐-1,2-프로판디올(활성 물질) 100mg
락토스 75mg
전분 12mg
메틸 셀룰로스 2mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로스(CMC-Na) 10mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
활성 물질, 락토스 및 전분을 적합한 혼합기로 균질 상태로 혼합시키고 메틸셀룰로스 15cps의 5% 수용액으로 습윤화시킨다. 과립이 형성될 때까지 계속 혼합시킨다. 필요한 경우, 습식 과립을 적합한 체를 통해 통과시킨 다음, 적합한 건조기, 예를 들어 유체상 또는 건조 오븐으로 수분 함량 1% 미만으로 건조시킨다. 건조된 과립을 1mm 체로 통과시킨 다음, CMC-Na를 사용하여 균질 상태로 혼합시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 가한 다음, 단시간 동안 계속 혼합시킨다.
적합한 정제화 기계를 사용하여 과립으로부터 200mg 중량의 정제를 수득한다.
Claims (10)
- 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 무독성 염.화학식 Ⅰ상기식에서,R1은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소이고,m은 0, 1 또는 2이다.
- 제1항에 있어서, R1이 바람직하게는 불소 또는 염소인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 순수한 형태의 입체 이성체 또는 상기 입체이성체의 혼합물.
- 제1항에 있어서, 염이 염산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산으로 형성된 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염.
- 제1항에 있어서,(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)에테닐]-페닐아미노-3-페닐-1,2-프로판디올,(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(퀴놀린-2-일)에테닐]-페닐아미노-3-페닐-1,2-프로판디올,(-)-2S,3S-E-3-N-[3-(2-퀴놀린-2-일)에테닐]-페닐아미노-3-페닐-1,2-프로판디올,(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(7-클로로퀴놀린-2-일)에테닐]-페닐아미노-3-페닐-1,2-프로판디올,(-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(7-클로로퀴놀린-2-일)에테닐]-페닐아미노-3-페닐-1,2-프로판디올,(+)-2R,3R-E-3-N-[3-2-(7-플루오로퀴놀린-2-일)에테닐]-페닐아미노-3-페닐-1,2-프로판디올,(-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(7-플루오로퀴놀린-2-일)에테닐]-페닐아미노-3-페닐-1,2-프로판디올,(-)-2S,3S-E-3-N-[3-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)에테닐]-페닐아미노-3-페닐-1,2-프로판디올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 염 및 순수한 에난티오머 형태.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 단독 또는 필수 보조제와 함께 함유하는 약제학적 제제.
- 유효량의 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료학적 활성 성분과 함께 또는 동시에 투여함을 특징으로 하는 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료학적 활성 성분과 함께 또는 동시에 투여하여 상기 환자를 치료하는 방법.
- 제7항에 있어서, 천식, 알레르기, 류마티즘성 관절염, 척추관절증, 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 증식 및 염증성 피부 질환, 만성 염증성 장 질환 및 이외의 염증성 상태, 협심증과 관련된 혈관경련, 폐 고혈압증, 방광 섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군, 허혈 및 관류 손상, 편두통을 포함하는 다수의 질환 상태를 치료하고 예방하는 방법.
- (a) 화학식 Ⅱ의 아민을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키거나; (b) 화학식 Ⅱ의 아민을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시키는, 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법.화학식 Ⅱ화학식 Ⅲ화학식 Ⅳ상기식에서,R1및 m은 상기 정의한 바와 같고,X는 "우수한 이탈 그룹"을 형성시킬 수 있고,R2는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소이고,n은 0, 1 또는 2이다.
- 천식, 알레르기, 류마티즘성 관절염, 척추관절증, 통풍, 아테롬성 동맥경화증, 증식 및 염증성 피부 질환, 만성 염증성 장 질환 및 이외의 염증성 상태, 협심증과 관련된 혈관경련, 폐 고혈압증, 방광 섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군, 허혈 및 관류 손상, 편두통을 포함하는 다수의 질환 상태의 치료 및 예방용 약제의 제조에서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
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