DK146339B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-thiazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-thiazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK146339B DK146339B DK400879AA DK400879A DK146339B DK 146339 B DK146339 B DK 146339B DK 400879A A DK400879A A DK 400879AA DK 400879 A DK400879 A DK 400879A DK 146339 B DK146339 B DK 146339B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridyl
- fluorophenyl
- dihydroimidazo
- thiazole
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
i 146339
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte kemiske forbindelse 5—(4— pyridyl) -6- (4-fluorphenyl) -2,3-dihydroimidazo[2,1-b] -thiazol eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller oxidderivat der-5 af, som har kraftig regulering af celleformidlet immunitet og antiarthritisk virkning.
Forbindelsen har strukturformlen ---N- ^
Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen anvendes i reglen i sin 10 frie baseform, men farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte eller oxidderivater ved et N- eller S-atom kan anvendes på ækvivalent måde.
De farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte af forbindelsen af formlen I, dannes med stærke eller moderat stærke or-15 ganiske eller uorganiske syrer på i og for sig kendt måde.
Det vil forstås, at der er et basisk centrum i imidazolring-en og et andet i 4-pyridylsubstituenten.
F. eks. bringes basen til at reagere med en organisk eller u-organisk syre i et med vand blandbart opløsningsmiddel, så-20 som ethanol eller isopropanol med isolering af saltet ved fjernelse af opløsningmidlet eller i et med vand ublandbart opløsningsmiddel, når syren er opløselig deri, såsom ethyl-ether eller chloroform, hvorved det ønskede salt udskilles direkte eller isoleres ved at fjerne opløsningsmidlet. Ek-25 sempler på de omhandlede salte er maleat, fumarat, lactat, oxalat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, tar= trat, citrat, hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, phosphat og nitrat. Som ovenfor nævnt har basen fysiske egenskaber, som gør dens anvendelse ækvivalent med anvendelsen af dens 30 salte.
2 146339
Sulfoxidderivatet, dvs. forbindelsen af formlen I, hvori 1-sulfinylgruppen er til stede, fremstilles ved oxidation af 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolen fortrinsvis med et ækvivalent m-chlorperbenzosyre i et opløsningsmiddel, såsom 5 methylenchlorid eller med et lignende svovloxiderende middel, såsom natrium*eller kaliumperiodat, hydrogenperoxid eller andre organiske' per syrer.
Sulfonforbindelsen, dvs. forbindelsen af formlen I, hvori 1- sulfonylgruppen er til stede, fås ved oxidation af enten 10 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolen eller dens sulfoxidderi- vat med henholdsvis to eller et ækvivalenter oxidationsmiddel i et egnet organisk opløsningsmiddel. N-oxidderivatet af pyridylsubstituenten kan også fremstilles ved at anvende stærkere oxiderende betingelser.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte, består i en alky-lering^cyklisering af 4-(4-pyridyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-mercaptoimidazol med et ethylen-1,2-dihalogenid, scm har reaktionsdygtige halogenatomer, såsom jod, chlor eller brom, 20 f.eks. l-brom-2-chlorethan, 1,2-dibromethan eller 1-jod- 2- chlorethan i et organisk opløsningsmiddel, hvori reaktionsdeltagerne er opløselige. Ved anvendelse af sure opløsningsmidler forløber alkylering-cykliseringen til dannelse af hy-drohalogenidsaltet af forbindelsen af formlen I. Andre po- 25 lære opløsningsmidler kan også anvendes, især i nærværelse af alkalimetalreagens, som er i stand til at danne alkali-metalderiyatet af 2-mercaptangruppen i udgangsmaterialet, såsom natrium eller kaliumhydrider eller lavere alkoxider Opløsningsmidlet er dimethylformamid, dimethylacetamid, 30 dimethylsulfoxid, acetonitril eller hexamethylphosphoramid.
Reaktionen får lov at forløbe til fuldendelse ved temperaturer fra stuetemperatur eller med moderat opvarmning, såsom tilbagesvalingstemperatur. Det dannede syreadditionssalt, 3 146339 som er en blanding af isomere ved 5,6-stillingen, adskilles i de enkelte isomere på i og for sig kendte måder, f.eks. fraktioneret krystallisation eller kromatografi. Alternativt omdannes saltet til den frie baseblanding, som så ad-5 skilles til den enkelte isomere, den ønskede 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b j thiazol.
En europæisk patentansøgning nr. 353 blev offentliggjort den 24. januar 1979 og beskriver en bred gruppe forbindelser beslægtet med den her omhandlede. Den forbindelse, hvis struk-10 tur ligger nærmest ved den her omhandlede, og-som er eksanplifi-ceret i eksempel 6 i det europæiske patent er blandingen af isomere 5(6)-(3-pyridyl)-6(5)-phenylimidazo[2,1-b]dihydrothia-zol. De vigtigste struktuelle træk ved den her omhandlede forbindelse, nemlig 4-fluorphenylgruppen,4-pyridylgruppen og 15 den rigtige isomere struktur, er ikke beskrevet i den europæiske beskrivelse.
Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 144.702 kendes 2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazolderivater, som har analgetisk og anti-inflammatorisk virkning. Disse forbindelse adskiller sig fra 2Q den her omhandlede ved ikke at have 4-pyridylgruppen.
Endelig kendes fra ans. nr. 4060/77 2,3-dihydroimidazo-[2,l-b]-thiazoler, som har antiarthritislc virkning. Disse forbindelser adskiller sig ligeledes fra den her omhandlede ved ikke at have 4-pyridylgruppen.
25 Aktivitet,der er nyttig til behandlig af arthritis bestemmes ved følgende metoder: Hæmning af adjuvant induceret polyarthritis hos rotter, målt ved reduktion af rottepoteødem, frembringes ned forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen i daglige doser fra ca. 3,125 til 50 mg 50 pr. kg. oralt med indomethacin og methotrexat som kontroller. Ved denne forsøgsmetode frembringes adjuvant arthritis hos rotter ved en enkelt intradermal injektion af 0,75 mg Mycobakterium butyricum· suspenderet i hvid paraffinolie i 148339 4 venstre bagpotefodsål. Den injicerede pote bliver inflamineret (forøget rumfang) og når maximal størrelse i løbet af 3 til 5 dage (primær læsion). Dyrene udviser et fald i legemsvægtforøgelsen i den første periode. Adjuvant arthri-5 tis (sekundær læsion) forekommer efter ca. 10 dage og er karakteristisk ved inflammation af det ikke injicerede højre bagben,fald i legemsvægt og yderligere forøgelse af rumfanget af det injicerede venstre bagben. Forsøgsforbindelser administreres dagligt,begyndende på dagen for adjuvantin-10 jektionen,i sytten dage derefter eksklusive dagene 4, 5, 11 og 12. Antiarthritisk aktivitet vises ved evnen til at beskytte dyrene mod udviklingen af både primære og sekundære læsioner, af adjuvant arthritis.
Ved denne prøve viste 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-15 dihydroimidazo[2,l-b]thiazol positiv aktivitet ved 6,25, 12,5, 25 og 50 mg pr. kg. oralt og gav en oral ED25 på 26,4 (15,6-54,4) mg pr. kg pr. dag venstre benrumfang på dag 3, 10,4 (5,3-19,0) mg pr. kg. pr. dag venstre benrumfang på dag 16 og 7,5 (2,7-15,6) mg pr. kg. pr. dag højre benrumfang på 20 dag 16. (ED25 refererer til den beregnede dosis, som frem bringer en 25% nedgang i forhold til kontrolværdierne.
Derimod udviste den isomere 6-(4-pyridyl)-5-(4-fluorphenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol ingen aktivitet ved 50 mg pr. kg pr. dag. Det gjorde heller ikke én nært 25 beslægtet analog 5,6-bis-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol (50 mg/kg./dag) .
Ved den med car ragen .inducerede rottepoteødemprøve frembringes antiinflammatorisk virkning af den aktive forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen i doser på 50 og 100 mg/kg oralt.
30 Desuden er forbindelser, som har immunoregulerende virkning, nyttige til behandling af rheumatoidarthritis. Det har vist sig, at forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen udviser evne til at regulere celleformidlet immunitet, soin påvist ved standardmetoder, såsom den oxazoloninducerede kontaktfølsomhedsprø- 5 146339 ve, ved hvilken musepote måles. Denne metode er beskrevet af Griswold m.fl.,Cellular Immunology 11:198-204 (1974).
Ved oxazolonfølsomhedsprøven udviste 5-(4-pyridyl-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol signifikant 5 virkning efter oral adminstration.
Dosis mg/kg Forskel i ødan % ændring fra __rumfang_kontrol_ 25 24,2-7,8 +69 signifikant kontrol 14,3 - 2,4 10 10 25,3-5,9 +86 signifikant 1 27,2 ^ 14,3 +100 signifikant 0,1 18,5-1,9 +36 ikke signifikant kontrol 13,6 - 3,8
Den ^ovennævnte isonere udviste ingen signifikant aktivitet ved 15 25 mg/kg oralt.
25_ 16,0 t 3,7 + 15 ikke signifikant kontrol 13,9-3,0
Den analoge 5,6-di(2-pyridyl)forbindelse udviste heller ingen signifikant aktivitet ved 25 mg/kg oralt.
20 25 15,3 - 3,5 -7 ikke signifikant kontrol 16i5 ± 3,8
Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen havde en oral I»D50 på 214,2 mg/kg oralt hos mus over 14 dage.
Foruden at have anvendelighed til rheumatoid arthritis har 25 immunoregulerende midler potentiel anvendelighed til andre sygdomme, hvor celleformidlet immunitet bringes i fare. Eksempler på sådanne sygdomme er systemisk lupus erythematosus og autoimmun thyroiditis. Også sygdomme, såsom atopisk dermatitis, periodisk aphthus ulceration,periodisk infektion af de Øvre 30 åndedrætsorganer hos børn og influenza, lunge og brystkræft, forbigående granulocylopenia og allergiske hudreaktioner,er 148339 6 med godt resultat blevet .behandlet med levamisol, som er et middel, der genopretter skadet celleformidlet immunreaktion.
De farmaceutisk effektive forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen administreres i sædvanlige enhedsdoseringsformer fremstil-5 let ved at kombinere forbindelsen af formel I i en mængde tilstrækkeligt til at frembringe antiarthritisk virkning eller regulering af celleformidlet immunitet med standardfarmaceutiske bærere på sædvanlige måder.
Fortrinsvis indeholder hver enhedsdosis den aktive bestanddel ϊ en mængde fra ca. 25 mg til ca. 100 mg.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Temperaturen er i °C.
Eksempel 1
Til en vandig opløsning (75 ml) af natriumcyanid (19,6 g, 400 15 mmol)og benzyltriethylammoniunrhlorid (3,0 g, 13 mmol) felev,til- · sat isonikotinaldehyd (10 g., 93 mmol) i 100 ml methylenchlorid ved 0°. Kraftig omrøring blev opretholdt i 15 minutter og en methylenchloridopløsning af benzoylchlorid (14,0 g, 100 mmol, 50 ml), blev tilsat langsomt. Køling blev afbrudt efter 20' en halv times reaktion og blandingen fik lov at nå stuetemperatur. Det organiske lag blev fraskilt og vasket med 5% natriumcarbonat og saltvand, tørret og inddampet til en olie, som blev grundigt ekstraheret med ether (4 liter).' Den e-theriske opløsning blev koncentreret til ca. 500 ml og fik 25 lov at krystallisere til dannelse af 5,0 g isonikotinaldehyd-O-benzoylcyanohydrin. Cyanohydrinen (3,0 g, 12 mmol) blev omrørt i 50 ml tertiær butylalkohol med p-fluorbenzaldehyd (12 mmol) og natriumhydrid (12 mmol) tilsat. Omrøringen blev fortsat i 1,5 time ved stuetemperatur. En mineraloliesuspen-30 sion af kaliumhydrid (24% suspension, 4 ml, 23 mmol) blev tilsat forsigtigt. En tyndtlagskromatografisk undersøgelse af en portion af reaktionsblandingen efter 1,5 time viste dannelse af et enkelt produkt. Dette blev oparbejdet ved udhældning 7 146339 af suspensionen i 200 ml blanding af is og vand, og derefter ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev inddampet til en krystallinsk rest, som yderligere blev krystalliseret ved tilsætning af ether. Der fremkom et krystal-5 linsk produkt, som eventuelt kunne renses ved krystallisation af blandinger af methylenchlorid og ether. Dette var ikke nødvendigt for tilfredstillende udbytter.
9,0 g (37 mmol) af hydroxyketonen blev opvarmet under tilbagesvaling i 140 ml dimethylformamid med 5,3 g (70 mmol) 10 thiourinstof. Udgangsmaterialet kunne ikke længere spores efter 4 timers reaktion. Opløsningsmidlet blev koncentreret til halvdelen af det oprindelige rumfang for at igangsætte udfældning af det krystallinske 2-mercaptoimidazol. Krystallisationen blev fuldendt natten over i køleskab. For-15 bindeisen blev renset ved krystallisation af ethanol.
4-(4-pyridyl)-5-(4-fluo.rphenyl)-2-mercaptoimidazol blev dannet i et samlet udbytte på 40% råt materiale, beregnet på benzoyl-cyanohydrinkondensationen, smeltepunkt 386 til 388°.
Analyse. Beregnet: 1/8 1^0 : C 61,46 H 3,78 N 15,39 20 Fundet : C 61,58 H 4,21 N 15,11 2-mercaptoimidazolen (12,5 rnanol) blev suspenderet i 100 ml dimethylf ormamid og natriumhydrid (13,0 mmol) blev tilsat. Saltdannelsen fik lov at forløbe ved stuetsnperatur·' i 1/2 time, på hvilket tidspunkt der blev tilsat l-brom-2-chlorethan 25 fra en hypodermisk sprøjte,og opløsningen blev omrørt natten over under en argonatmosfære.
Fast vandfri kaliumcarbonat (20,0 mmol) blev sat til reaktionsblandingen,og der blev igangsat tilbagesvaling i 2 1/2 time. Fortynding af dimethyl formamidopløsningen med en blan-30 ding af is og vand til 300 ml forårsagede udfælding af et olie-agtigt produkt.
8 146339
Den olieagtige rest blev kromatograferet over silica under anvendelse af en tør søjleteknik med 1:1 ethylacetai/ether.
Dette skilte den isomere blanding fra alle urenheder. De isomere blev så adskilt ved middeltryks væskekromatografi på si-5 lica med isopropanol/ether (1:2). Den hurtigt bevægende plet (R^:0,55 silica/isopropanol) efter eluering blev yderligere renset ved krystallisation af isopropanol, smeltepunkt 165 til 167°, udbytte 0,75 g af 5-(4-fluorphenyl)-6-(4-pyridyl)-isomeren.
10 Analyse: Beregnet: C 64,63 H 4,07 N 14,13 Fundet: C 64,85 H 4,12 N 14,12
Den langsomt bevægende plet,.den foretrukne 5-(4-pyridyl)- 6-(4-fluorphenyl)isomer (R^: 0,25 silica/isopropanol) blev efter eluering omkrystalliseret af isopropanol, smeltepunkt 15 186 til 189°, 0,62 g.
Analyse: Beregnet: C 64,63 H 4,07 N 14,13 Fundet: C 64,27 H 4,10 N 14,05
Denne forbindelse omdannes til sine farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte, såsom dihydrochloridet, sulfatet, methan-20 sulfonatet og andre ved reaktion af basen med et overskud af syre i et organisk opløsningsmiddel, såsom isopropanol.
Eksempel 2
Til 1,9 g 6-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo= [2,1-b]thiazol i 25 ml methylenchlorid afkølet til isbadtem-25 per atur, blev der sat 1,36 g m-chlorperbenzosyre. Omrøring blev fortsat i en time, og derefter blev opløsningen fortyndet med methylenchlorid og vasket -med en 1:1 blanding af 5% natriumcarbonat og saltvand. Behandling med magniumsulfat, filtrering og afdestillation gav 2,1 g 6-(4-fluorphenyl)-5r (4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-l-oxid, som blev tritureret med ether, filtreret og tørret til dannelse af 1,8 g, smeltepunkt 229 til 231°.
Claims (2)
146339 Analyse: Beregnet: C 61,33 Η 3,86 N 13,41 Fundet: C 61,61 H 4,18 N 13,46 Behandling af udgangsmaterialet med 2,72 g m—chlor perbenzosy-re giver 1-dioxidderivatet.
5 Eksempel 3 Til 50 ml iseddike blev der sat 1,0 g 4-(4-pyridyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-mercaptoimidazol og 0,7 g dibromethan. Den mælkeagtige opløsning blev klar efter tilbagesvaling i en time. På dette punkt blev tilsat yderligere 2,1 g dibromethan, 10 og tilbagesvalingen blev fortsat i yderligere 3 timer. Eddikesyren blev afdestilleret i vakuum. Remanensen blev skilt mellem methylenchlorid og 5N mtriumcarbonato]±øsning. Den organiske ekstrakt blev vasket med 5N natriumcarbonatopløsning og saltvand og derefter behandlet med magniumsulfat. Afdampning 15 af opløsningsmidlet efterlod en blanding af 6-(4-fluorphe- nyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol og 5— (4— fluorphenyl)-6-(4-pyridyl)-2,3-dihydro-imidazo[2,1-bjthiazol, der blev fraskilt som beskrevet ovenfor. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-(4-pyridyl)-6-2Q (4—fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol med formlen -N - F “O- eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller oxidderivat deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 4-(4-pyridyl)- 5-(4-fluorphenyl)-2-mercaptoimidazol med et ethylendihalo= 25 genid til dannelse af en blanding af 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluor=
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/946,260 US4175127A (en) | 1978-09-27 | 1978-09-27 | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
| US94626078 | 1978-09-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK400879A DK400879A (da) | 1980-03-28 |
| DK146339B true DK146339B (da) | 1983-09-12 |
| DK146339C DK146339C (da) | 1984-02-20 |
Family
ID=25484215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK400879A DK146339C (da) | 1978-09-27 | 1979-09-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-thiazolderivater |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4175127A (da) |
| EP (1) | EP0011111B1 (da) |
| JP (1) | JPS5545700A (da) |
| AT (1) | ATE1587T1 (da) |
| AU (1) | AU523815B2 (da) |
| CA (1) | CA1128947A (da) |
| CS (1) | CS208153B2 (da) |
| DD (1) | DD146293A5 (da) |
| DE (1) | DE2963737D1 (da) |
| DK (1) | DK146339C (da) |
| EG (1) | EG14013A (da) |
| ES (1) | ES484450A1 (da) |
| FI (1) | FI65435C (da) |
| GR (1) | GR69989B (da) |
| HU (1) | HU182595B (da) |
| IE (1) | IE49077B1 (da) |
| IL (1) | IL58309A (da) |
| IN (1) | IN152859B (da) |
| IT (1) | IT1123753B (da) |
| MX (1) | MX6186E (da) |
| NO (1) | NO150839C (da) |
| NZ (1) | NZ191632A (da) |
| PH (1) | PH14326A (da) |
| PL (1) | PL117755B1 (da) |
| PT (1) | PT70209A (da) |
| RO (1) | RO77750A (da) |
| SU (1) | SU940649A3 (da) |
| YU (1) | YU40761B (da) |
| ZA (1) | ZA794045B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2963572D1 (en) * | 1978-04-11 | 1982-10-21 | Ciba Geigy Ag | Mercapto-imidazole derivatives, their preparation, mercapto-imidazole derivatives for the treatment of inflammatory diseases and their pharmaceutical compositions |
| PL221188A1 (da) * | 1979-01-05 | 1980-12-01 | Ciba Geigy Ag | |
| US4803279A (en) * | 1985-05-23 | 1989-02-07 | Smithkline Beckman Corporation | 1.4-dihydro-4-pyridyl-substituted imidazo (2,1-b) thiazoles and the corresponding thiazines. |
| US5008390A (en) * | 1985-05-23 | 1991-04-16 | Smithkline Beckman Corporation | Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines |
| IL78834A (en) * | 1985-05-23 | 1992-07-15 | Smithkline Beckman Corp | 2,3-dihydro-5-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-6-phenylimidazo(2,1-b)thiazoles and 6,7-dihydro-3-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-2-phenyl-5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines and their use as intermediates in a process for preparing the corresponding pyridyl-substituted imidazo(2,1-b)thiazoles and 5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines |
| US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
| US4719218A (en) * | 1985-12-12 | 1988-01-12 | Smithkline Beckman Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor |
| US5002941A (en) * | 1985-12-12 | 1991-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US5145858A (en) * | 1985-12-12 | 1992-09-08 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| ZW24186A1 (en) * | 1985-12-12 | 1987-07-08 | Smithkline Beckman Corp | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US4751310A (en) * | 1985-12-12 | 1988-06-14 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US5134150A (en) * | 1985-12-12 | 1992-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US4780470A (en) * | 1986-08-19 | 1988-10-25 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages |
| US4794114A (en) * | 1986-08-19 | 1988-12-27 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages |
| MY103766A (en) * | 1987-09-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beckman Corp | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| CA2060309A1 (en) * | 1989-06-13 | 1990-12-14 | Alison M. Badger | Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages |
| US5916891A (en) | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
| IL104369A0 (en) * | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
| ES2053401B1 (es) * | 1992-01-13 | 1995-03-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de imidazol y procedimientos para su prepacion. |
| US5656644A (en) * | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
| US6426360B1 (en) * | 1994-07-28 | 2002-07-30 | G D Searle & Co. | 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| US5620999A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| US5552422A (en) * | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
| US6046208A (en) * | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| US20030050330A1 (en) * | 1997-01-10 | 2003-03-13 | G.D. Searle & Co. | 4,5-subtstituted imdazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| JP4380803B2 (ja) | 1997-06-12 | 2009-12-09 | アベンテイス・フアルマ・リミテツド | イミダゾリル−環式アセタール |
| KR20010014288A (ko) * | 1997-06-30 | 2001-02-26 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸 |
| CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
| WO2013009140A2 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Sk Chemicals Co., Ltd. | 2-pyridyl substituted imidazoles as alk5 and/or alk4 inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1488271A (fr) * | 1966-03-21 | 1967-07-13 | Chimetron Sarl | Nouveaux anthelminthiques imidazothiazoliques |
| FR1488322A (fr) * | 1966-04-28 | 1967-07-13 | Chimetron Sarl | Dérivés pyridiniques de l'imidazo [2, 1-b] thiazole |
| GB1541321A (en) * | 1976-03-10 | 1979-02-28 | Metabio | 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation |
| US4064260A (en) * | 1976-07-29 | 1977-12-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Anti-inflammatory diarylimidazothiazoles and their corresponding S-oxides |
| US4263311A (en) * | 1976-09-27 | 1981-04-21 | Smithkline Corporation | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
| LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
-
1978
- 1978-09-27 US US05/946,260 patent/US4175127A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-08-04 IN IN559/DEL/79A patent/IN152859B/en unknown
- 1979-08-06 ZA ZA00794045A patent/ZA794045B/xx unknown
- 1979-09-16 EG EG570/79A patent/EG14013A/xx active
- 1979-09-21 PT PT70209A patent/PT70209A/pt unknown
- 1979-09-21 NZ NZ191632A patent/NZ191632A/xx unknown
- 1979-09-24 PH PH23055A patent/PH14326A/en unknown
- 1979-09-24 CS CS796453A patent/CS208153B2/cs unknown
- 1979-09-24 FI FI792969A patent/FI65435C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-24 YU YU2316/79A patent/YU40761B/xx unknown
- 1979-09-24 AU AU51117/79A patent/AU523815B2/en not_active Ceased
- 1979-09-25 GR GR60107A patent/GR69989B/el unknown
- 1979-09-25 DK DK400879A patent/DK146339C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 IL IL58309A patent/IL58309A/xx unknown
- 1979-09-25 NO NO793076A patent/NO150839C/no unknown
- 1979-09-25 RO RO7998759A patent/RO77750A/ro unknown
- 1979-09-26 PL PL1979218526A patent/PL117755B1/pl unknown
- 1979-09-26 SU SU792818061A patent/SU940649A3/ru active
- 1979-09-26 HU HU79SI1723A patent/HU182595B/hu unknown
- 1979-09-26 CA CA336,397A patent/CA1128947A/en not_active Expired
- 1979-09-26 IE IE1833/79A patent/IE49077B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-09-26 DE DE7979103659T patent/DE2963737D1/de not_active Expired
- 1979-09-26 EP EP79103659A patent/EP0011111B1/en not_active Expired
- 1979-09-26 DD DD79215827A patent/DD146293A5/de unknown
- 1979-09-26 ES ES484450A patent/ES484450A1/es not_active Expired
- 1979-09-26 AT AT79103659T patent/ATE1587T1/de active
- 1979-09-27 MX MX798409U patent/MX6186E/es unknown
- 1979-09-27 JP JP12524079A patent/JPS5545700A/ja active Granted
- 1979-09-27 IT IT26051/79A patent/IT1123753B/it active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK146339B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-thiazolderivater | |
| KR910001136B1 (ko) | 축합 이미다조피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0150255B1 (en) | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a]pyridine immunomodulators | |
| DE69633332T2 (de) | Alpha-substituierte pyrimidin-thioalkylderivate und alkylether als inhibitoren viraler reverser transkriptfase | |
| AU705039B2 (en) | Pyrido{2, 3-D} pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| DK164669B (da) | 2- eller 3-arylsubstituerede imidazooe1,2-aaapyridiner samt fremgangsmaader til fremstilling deraf | |
| CA1108138A (en) | Triazine derivatives | |
| JPS623153B2 (da) | ||
| DE3346223A1 (de) | Carboxamidoderivate von 5h-1,3,4-thiadiazolo-(3,2-a)-pyrimidinen und verfahren zu deren herstellung | |
| NO132932B (da) | ||
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| NO159090B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindol-derivater. | |
| DK156222B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thiazolooe3,2-aaapyrimidiner eller salte eller isomere eller isomerblandinger heraf | |
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| HU216835B (hu) | N-piridil-2-ciano-3-hidroxi-propénamid-származékok, eljárás előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| US4421914A (en) | Thiazolo[3,2-a]pyrimidines, derivatives thereof, processes for production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| CA1173831A (en) | Process for the manufacture of novel polyazaheterocyclic compounds | |
| DE1933599A1 (de) | Chinolinderivate | |
| EP0218423B1 (en) | 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and use | |
| US5008390A (en) | Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines | |
| US4803279A (en) | 1.4-dihydro-4-pyridyl-substituted imidazo (2,1-b) thiazoles and the corresponding thiazines. | |
| KR830000711B1 (ko) | 5-(4-피리딜)-6-(4-플루오로페닐)-2, 3-디하이드로이미다조-[2, 1-b]티아졸의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |