HU182595B - Process for preparing 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluoro-phenyl/-2,3-dihydro-imidazo/2,1-b/thiazole - Google Patents
Process for preparing 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluoro-phenyl/-2,3-dihydro-imidazo/2,1-b/thiazole Download PDFInfo
- Publication number
- HU182595B HU182595B HU79SI1723A HUSI001723A HU182595B HU 182595 B HU182595 B HU 182595B HU 79SI1723 A HU79SI1723 A HU 79SI1723A HU SI001723 A HUSI001723 A HU SI001723A HU 182595 B HU182595 B HU 182595B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyridyl
- thiazole
- fluorophenyl
- dihydroimidazo
- compound
- Prior art date
Links
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 title claims abstract description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- YOELZIQOLWZLQC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCSC2=N1 YOELZIQOLWZLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical group ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GLHFDXWSDZWRNN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-6-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N=C2N1CCS2 GLHFDXWSDZWRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- QUSRTYDDDAFXMC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)NC(S)=N1 QUSRTYDDDAFXMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- -1 2,3-dihydroimidazo [2,1b] thiazole compound Chemical class 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTWWWQGSFTWWDL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-iodoethane Chemical compound ClCCI JTWWWQGSFTWWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCCQUAVRRQQTLG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CN=C2SCCN21 LCCQUAVRRQQTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVMHXIOZNMTLR-UHFFFAOYSA-N 5,6-dipyridin-2-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound S1CCN2C1=NC(C=1N=CC=CC=1)=C2C1=CC=CC=N1 BBVMHXIOZNMTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBQIPIFBRKCSCP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=CC=C(C=C1)C1CN2C(S1)=NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)F RBQIPIFBRKCSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011684 Cutaneous tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000013080 microcrystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108091008020 response regulators Proteins 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új 5-(4piridil) -6-(4- fluor - fenil )-2,3- dihidro - imidazo [2,1 - b]tiazol, e vegyület S-monoxid-származéka és savaddíeiós sói, továbbá a felsorolt vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a sejtek által közvetített immunitás szabályozására és arthritis-ellenes hatóanyagokként használhatók fel.
A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként rendszerint az (I) képletű szabad bázist tartalmazzák, a gyógyászati készítmények hatóanyagaiként azonban az (I) képletű vegyület gyógyászstilag alkalmazható savaddíciós sóit, valamint a kénatomon képezett oxid-származékát is felhasználhatjuk.
Az (I) képletű vegyület gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói erős vagy közepesen erős szerves vagy szervetlen savakkal képezett sók lehetnek. Az (I) képletű vegyület az imidazol-gyűrűben és a 4-piridil-csoportban tartalmaz bázikus centrumot.
A savaddíciós sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist vízzel elegyedő oldószerben, így etanolban vagy izopropanolban reagáltatjuk a megfelelő szerves vagy szervetlen savval, majd az oldószer eltávolítása útján elkülönítjük a sót. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót vízzel nem elegyedő, a felhasznált savat azonban oldó közegben, például etiléterben vagy kloroformban hajtjuk végre. Ebben az esetben a sók kiválnak a reakcióelegyből vagy az oldószer eltávolítása útján különíthetők el. A savaddíciós sók közül példaként a maleinsavval, fumársavval, tejsavval, oxálsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, borkősavval, citromsavval, sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval és salétromsavval képezett sókat említjük meg. Miként már korábban közöltük, a savaddíciós sók a szabad báziséval egyenértékű élettani hatást fejtenek ki.
Az (I) képletű vegyület szulfoxid-származékát — tehát a megfelelő 1-szulfinil-vegyületet — úgy állítjuk elő, hogy a 2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol-vegyületet oldószerben, például metilénkloridban, eló'nyösen egy mólekvivalens m-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk. Reagensként a kénatom oxidálására alkalmas egyéb vegyületeket, például nátrium- vagy kálium-per jodátot, hidrogénperoxidot vagy más szerves persavakat is felhasználhatunk.
Az (I) képletű vegyület szulfonját — tehát a megfelelő 1-szulfonil-vegyületet — úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet vagy szulfoxid-származékát megfelelő szerves oldószerben két, illetve egy mólekvivalens oxidálószerrel reagáltatjuk. A fenti eljárással, erélyesebb reakciókörülmények alkalmazásával a piridil-csoport nitrogénatomján képezett oxidszármazékot is előállíthatjuk.
Az (I) képletű vegyületet a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy 4-(4-piridil)-5-(4-fluor-fenil)-2-merkapto-imidazolt 1,2-dihalogén-etánnal reagáltatunk — ahol a halogénatomok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és kloratomot, brómatomot vagy jódatomot jelentenek. Reagensként például l-bróm-2-klór-etánt,
1,2-dibróm-etánt vagy l-jód-2-klór-etánt használhatunk fel. A reakciót a reagenseket oldó szerves oldószerben hajtjuk végre. Amennyiben savjellegű oldószereket használunk fel, az alkilezési-gyűrűzárási reakció termékeként az (I) képletű vegyület hidrogénhalogenidjét kapjuk. A reakcióban egyéb poláris oldószereket, így dimetilformamidot, dimetilacetamidot, dimetilszulfoxidot, acetonitrilt vagy hexametilfoszforsavamidot is felhasználhatunk. A reakciót előnyösen alkálifém-vegyület, például nátrium- vagy káliumhidrid vagy -(rövidszénláncú)-alkoxid jelenlétében hajtjuk végre, amely a kiindulási anyag 2-es helyzetű merkapto-csoportjával alkálifémsót alkot,
A reakciót szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleteken (például a reakcióelegy forráspontján) egyaránt végrehajthatjuk. A savaddíciós só formájában kapott terméket — amely 5-(4-piridil)-6(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo (2,1-b ]-tiazol-só és az izomer 5-(4-fluor-fenil)-6-(4-piridil)-2,3-dihidroimidf zo[2,l-b]tiazol-só keveréke — önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált átkristályosítássat vagy kromatográfiás úton választhatjuk szét az egyedi izomerekre. Eljárhatunk úgy is, hogy az izomer sók keverékét először a megfelelő izomer bázisok keverékévé alakítjuk, majd ebből a keverékből különítjük el a kívánt 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dibidroimidazo [2,1-b ]t iazolt.
Az 1979. január 24-én közzétett 353 sz. európaszabadalmi bejelentés nagyszámú, az (I) képletű vegyülethez szerkezetileg igen közel álló tiazol-származékot ismertet. Az idézett szabadalmi leírás 6. pédája a 5 (3-piridil)-6-fenil-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b jtiazol és az 5-fenil-6-(3-piridil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-bjtiazol elegyének előállítását közli. Az (I) képletű (4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b jtiazol előállítására és biológiai aktivitására vonatkozólag az idézett szabadalmi leírás semmiféle adatot nem ismertet.
Az (I) képletű vegyület arthritis-ellenes hatását a következő farmakológiai kísérletekkel mutattuk ki:
Patkányok bal hátsó lábának talpbőrébe egyetlen injekció formájában 0,75 mg Mycobacterium butyricum fehér paraffinolajjal készített szuszpenzióját fecskendeztük. Az állatok lábán az injekció helyén gyulladás alakult ki, a láb megduzzadt, és maximális térfogatát 3—5 nap alatt érte el (primer károsodás). A megfigyelés kezdeti időszakában az állatok testsúlya csökkent. Az adjuváns arthritis (szekunder károsodás) az injekció beadása után körülbelül 10 nappal alakult ki, amit az állatok testsúlyának csökkenése, a kezeletlen jobb hátsó láb gyulladásba jötte és a bal hátsó láb duzzadásának fokozódása jelzett. A vizsgálandó vegyületeket az adjuváns injekció beadásának napjától kezdve 17 napon át naponta adtuk be az állatoknak, a 4., 5., 11. és 12. napon azonban nem végeztünk kezelést. Arthritis-ellenes hatásúaknak tekintettük azokat a vegyületeket, amelyek az állatokon a primer és a szekunder károsodás kialakulását egyaránt visszaszorították.
Ebben a kísérletben az (I) képletű vegyület körül3
-2182595 belül 3,125—50 mg/kg-os napi orális dózisokban adagolva hatásosan gátolta az adjuvánssal keltett poliarthritis kialakulását, összehasonlító anyagokként indometacint és methotrexátot használtunk fel. Az
5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,lb]tiazol 6,25, 12;5, 25 és 50 mg/kg-os orális dózisban gátló hatást fejtett ki. A vegyület orális adagolás esetén meghatározott ED25-értékei (a kontrolihoz képest 25%-os csökkenést biztosító dózis) a következők:
| Viszonyítási alap | Észlelés napja | En25 mg/kg |
| Bal hátsó láb | 3. | 26,4 (15,6—54,4) |
| térfogata Bal hátsó láb | 16. | 10,4 (5,3—19,0) |
| térfogata Jobb hátsó láb | 16. | 7,5 (2,7—15,6) |
| térfogata |
A fenti kísérletben sem az izomer 6-(4-piridil)-5(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol, sem a szerkezetileg igen közel álló 5,6-bisz(4-piridil)-2,3dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol nem fejtett ki arthritisellenes hatást 50 mg/kg-os napi dózisban.
Az (I) képletű vegyület a karrageninnel kiváltott patkány láb-ödéma vizsgálatban 50 mg/kg-os és 100 mg/kg-os orális dózisban gyulladásgátló hatást fejtett ki.
Ismert, hogy az immunreakciót szabályozó hatással rendelkező vegyületek előnyösen használhatók fel a reumatoid arthritis kezelésére. Standard farmakológiai kísérletek eredményei alapján megállapítottuk, hogy az (I) képletű vegyület alkalmas a sejtek által közvetített immunitás szabályozására. A következőkben az egérlábon oxazolonnal kiváltott kontakt érzékenység vizsgálatában (Criswold és munkatársai: Cellular Immunology 11, 198—204 (1974)] észlelt eredményeket közöljük.
A következő vegyületeket vizsgáltuk:
(a) 5 (4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazó[2,l-b]-tiazol [(I) képletű vegyület], (b) 5-(4-fluor-fenil)-6-(4-piridil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol [az (I) képletű vegyület izomerje], és (c) 5,6-bisz(2-piridil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol.
A vegyületeket orálisan adtuk be az állatoknak. Az észlelt eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Az (I) képletű vegyület egéren, orális adagolás esetén, 14 napos megfigyelési időszak alatt meghatározott LD50-értéke 214,2 mg/kg.
Az immunreakciót szabályozó anyagok a reumatoid arthritis kezelésén kívül egyéb olyan megbetegedések kezelésére is felhasználhatók, amelyek a sejtek által közvetített immunitás kóros megváltozásával kapcsolatosak. Ilyen megbetegedés például az erythemás bőrtuberkulózis és az autoimmun pajzsmirigy-gyulladás. 4
Vegyü- Dózis ödéma Kont- Meglét mg/kg térfogat rollhoz jegyzés változása viszonyított %-os változás
| (a) | 25 | 24,2±7,8 | + 69 | szignifikáns |
| kontroll (a) | 10 | 14,3+2,4 25,3+5,9 | + 86 | szignifikáns |
| (a) | 1 | 27,2± 14,3 | + 100 | szignifikáns |
| (a) | 0,1 | 18,5+ 1,9 | + 36 | nem |
| kontroll (b) | 25 | 13,6+3,8 16,0+3,7 | + 15 | szignifikáns nem |
| kontroll (c) | 25 | 13,9+3,0 15,3+3,5 | —7 | szignifikáns nem |
| kontroll | 16,5+3,8 | szignifikáns |
Ide sorolhatók továbbá a levamisollal (a kórosan megváltozott, sejtek által közvetített immunreakciót helyreállító hatóanyaggal) eredményesen kezelhető megbetegedések is, köztük az atopiás bőrgyulladás, a viszszatérő aphthás fekélyek, a visszatérő felső légúti fertőzések gyermekek esetén, az influenza, a tüdő- és mellkasrák, a tranziens granulocytopenia és egyes allergiás bőrreakciók.
A talolmány szerint előállított új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígótó- és/vagy segédanyagok felhasználásával, önmagukban ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel (például keveréssel, granulálással, préseléssel vagy oldással) gyógyászati készítményekké alakíthatjuk.
A gyógyszerészeti hordozó- és hígítóanyagok például szilárd anyagok (így laktóz, szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, akáciagumi, magnéziumsztearát, sztearinsav stb.) vagy folyadékok (így szirupok, földimogyoró-olaj, olívaolaj, víz stb.) lehetnek. A hordozóanyagok és hígítószerek adott esetben a hatóanyag felszabadulását késleltető anyagokat, például glieerinmonosztearátot vagy glicerin-disztearátot is tartalmazhatnak adott esetben viaszokkal együtt. A hatóanyag felszabadulását késleltető anyagok önmagukban ismertek.
A találmány szerint előállított új*vegyületeket igen sokféle gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. Szilárd hordozóanyagok felhasználásával például tablettákat, kemény zselatin-kapszulás készítményeket, pasztillákat vagy rágótablettákat állíthatunk elő. A kapszulás készítmények a hatóanyagot por formájában vagy szemcsés állapotban tartalmazhatják. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles határok között változhat; a dózisegységek azonban előnyösen körülbelül 25—1000 mg szilárd hordozóanyagot tartalmazhatnak. Folyékony hordozóanyagok felhasználásával például szirupokat, emulziókat, lágy zselatin-kapszulás készítményeket, injektálható steril folyadékokat (pél-3182565 dául ampullás készítményeket) vagy nemvizes szuszpenziókat állíthatunk elő. A gyógyászati készítmények közül különösen előnyösek az orálisan adagolható dózisegységek.
A stabil, vizes készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) képletű vegyület gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját —- előnyösen a szulfátot — egy szerves vagy szervetlen sav vizes oldatában, például 0,3 mólos borostyánkősav-oldatban vagy — előnyösen — citromsav-oldatban oldjuk. Vízoldható sókként a szulfát helyett a megfelelő metánszulfonátot, foszfátot és hidrokloridot is felhasználhatjuk.
A dózisegységek előnyösen körülbelül 25—100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
19,6 g (400 mmól) nátriumcianid és 3,0 g (13 mmól) benzil-trietil-ammónium-klorid 75 ml vízzel készített oldatához 0 °C-on 10 g (93 mmól) izonikotinaldehidet adunk. Az elegyet 15 percig erélyesen keverjük, majd 14,0 g (100 mmól) benzoilklorid 50 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk lassú ütemben az elegyhez. Félórás reakció után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A szerves fázist elválasztjuk, 5%-os vizes nátriumkarbonátoldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 4 liter éterrel alaposan extraháljuk. Az éteres oldatot körülbelül 500 ml végtérfogatra bepároljuk, és a terméket kikristályosítjuk. 5,0 g izonikotinaldehid-0benzoil-ciánhidrint kapunk.
3,0 g (12 mmól) izonikotinaldehid-0 benzoil-ciánhidrin és 12 mmól p-fluor-benzaldehid 50 ml tercbutanollal készített oldatához keverés közben 12 mmól nátriumhidridet adunk. Az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez óvatosan 4 ml 24%-os ásványolajos káliumhidrid-diszperziót ( = 23 mmól káliumhidrid) adunk. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük. Másfél óra elteltével a kromatogram egyetlen termék képződését jelzi. Ekkor a szuszpenziót 200 ml jeges vízbe öntjük, az elegyet kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos oldatot bepároljuk. A kapott kristályos maradékot éter hozzáadásával tovább kristályosítjuk. Az így kapott kristályos terméket adott esetben metilénklorid és éter elegyéből végzett átkristályosítással tisztíthatjuk; erre a tisztítási műveletre azonban a végső hozam növelése érdekében nincs szükség.
9,0 g (37 mmól), a fentiek szerint kapott hidroxiketon és 5,3 g (70 mmól) tiokarbamid 140 ml dimetilformamiddal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk. 4 órás forralás után a reakcióelegyben már nem mutatható ki kiindulási anyag. Ekkor az oldatot eredeti térfogatának felére bepároljuk, és a megkezdődött kristálykiválás teljessé tétele érdekében a koncentrátumot éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A kapott terméket etanolos átkistályosítással tisztítjuk.
A nyers 4-(4-piridil)-5-(4-fluor-fenil)-2-merkaptoimidazolt a benzoil-ciánhidrines kondenzációs reakcióra vonatkoztatva körülbelül 40%-os összhozammal kapjuk; op.: 386—388 °C.
Elemzési adatok (a termék 1/8 mól vizet tartalmaz) : számított: C: 61,46%, H: 3,78%, N:15,39 talált: C: 61,58%, H: 4,21%, N: 15,11%.
12,5 mmól 4-(4-piridil)-5-(4-fluor-fenil)-2-merkaptoimidazolt 100 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 13,0 mmól nátriumhidridet adunk. A sóképzést szobahőmérsékleten fél órán át végezzük, majd az elegyhez l-bróm-2-klór-etánt adunk, és a.kapott oldatot éjszakán át argonatmoszférában keverjük.
Ezután az elegyhez 20,0 mmól szilárd, vízmentes káliumkarbonátot adunk, és a reakeióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A dimetilformamidos oldatot jég és víz keverékével 300 ml-re hígítjuk. Az elegyből olajos termék válik ki.
Az olajos terméket száraz oszlop-módszerrel szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú etilacetát—éter-elegyet használunk. Ezzel a művelettel eltávolítjuk az izomer-elegyből a szennyezéseket. Az izomereket ezután szilikagélen végzett közepes nyomású folyadékkromatográfiával különítjük el egymástól, eluálószerként 1:2 arányú izopropanol—éterelegyet használunk. A nagyobb mozgékonyságú foltot (Rf--=0,55; szilikagélen izopropanollal futtatva) leoldjuk, és a terméket izopropanolos kristályosítással tisztítjuk. 0,75 g 5-(4-fluor-fenil)-6-(4-piridil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]-tiazolt kapunk; op.: 165—167 °C.
Elemzési adatok:
számított: C: 64,63%, H: 4,07%, N: 14,13%; talált: C: 64,85%, H: 4,12%; N: 14,12%.
A kisebb mozgékonyságú foltot (Rf=0,25; szilikagélen izopropanollal futtatva) leoldjuk, és a terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 0,62 g 5-(4-piridil) 6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazolt kapunk; op.: 186—189 °C.
Elemzési adatok:
száll ított: . C: 64,63%, H: 4,07%, N:14,13%; talált: C: 64,27%, H: 4,10%, N: 14,05%.
A szabad bázist szerves oldószerben, például izopropanolban fölöslegben vett savval, például sósavval, kénsavval vagy metánszulfonsavval reagáltatjuk. Az
5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo [2,l-b]tiazol gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit, így a megfelelő dihidrokloridot, szulfátot, illetve metánszulfonátot kapjuk.
2. példa
1,9 g 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol 25 ml metilénkloriddal készített oldatához jéghűtés közben 1,36 g m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakeióelegyet 1 órán át keverjük, 5
-4182595 majd az oldatot metilénkloriddal hígítjuk, és 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldat és vizes nátriumklorid oldat 1:1 arányú elegyével mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékként kapott 2 1 g
5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenill-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b] tiazol-l-oxidot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 1,8 g terméket kapunk; op.: 229—231 °C. Elemzési adatok:
számított: C: 61,33%, H: 3,86%, N: 13,41%; talált: C: 61,61%, H: 4,18%, N: 13,46%.
3. példa ml jégecethez 1,0 g 4-(4-piridil)-5-(4-fiuor-fenil)2-merkapto-imidazolt és 0,7 g dibrómetánt adunk, és a tejszerű oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor a tejszerű oldat kitisztul. Az oldathoz 2,1 g dibrómetánt adunk, és a forralást 3 órán át folytatjuk. Ezután az ecetsavat vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilénklorid és 5 n vizes nátriumkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist 5 n vizes nátriumkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Maradékként
5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol és 5-(4-fluor-fenil)-6-(4-piridil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol elegyét kapjuk. Az elegyből a korábban ismertetett módon különítjük el az egyes izomereket.
4. példa
A következő összetételű kapszulás készítményeket állítjuk elő:
5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol 100 mg magnéziumsztearát 5 mg laktóz 50 mg
A komponenseket szitáljuk, összekeverjük, és a keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük. A kapszulás készítményt arthritis kezelése vagy a sejtek által közvetített immunitás szabályozása érdekében naponta 1—6-szor adjuk be a betegeknek.
A találmány szerinti eljárással előállítható 6-(4fluor-fenil)-5-(4-piridil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol savaddíciós sóinak az előállítására az alábbi példákat ismertetjük :
A hidroklorid-sót úgy állítottuk elő, hogy a bázis etanolos oldatához éteres hidrogén-kloridot adtunk. A nyers só fényes sárga mikrokristályos anyagként különült el. Op.: 244—246 °C.
A maleát-sót úgy állítottuk elő, hogy a bázist etanolban ekvimoláris mennyiségű maleinsavval elegyítettük. A nyers só hűtés közben fényes sárga kristályos termékként különült el, amelyet éterrel mostunk, majd szárítottunk. Op.: 134—135 °C.
A metánszulfonát-sót úgy állítottuk elő, hogy a szabad bázist ekvimoláris mennyiségű metánszulfonsavval elegyítettük etanolban. Hűlés közben halványsárga szilárd anyag vált ki, amelyet éterrel mostunk, majd szárítottunk. Op.: 197,5—198,5 °C.
A vegyület citrát-sóját úgy állítottuk elő, hogy a bázist etanolban ekvimoláris mennyiségű citromsavval elegyítettük. Hűtés közben fényes sárga kristályos anyag vált ki az oldatból. A kristályokat izopropanol10 lal mostuk és vákuumban szárítottuk. Op.: 114— 116 °C.
Mindegyik só vízoldható.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok:15 1. Eljárás 5-(4-piridil)-6-(4-finor-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol, továbbá S-monoxid-származéka és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(4-piridil)-5-(4-fluor-fenil)-2-merkapto-imidazolt 1,2dihalogén-etánnal — ahol a halogénatomok azonosak20 vagy eltérőek lehetnek és klór-, bróm- vagy jódatomot jelentenek — reagáltatunk, a kapott, 5-(4-piridil)-6(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazolt és 5(4 fluor-fenil)-6-(4-piridil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazolt tartalmazó izomer-elegyből elkülönítjük a kí25 vánt izomert, és kívánt esetben az 5-(4-piridil)-6-(4fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-h]tiazolt savaddíciós-sóivá vagy oxid-származékaivá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az izomereket frakcio30 nált kristályosítással vagy kromatográfiás úton különítjük el egymástól.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1,2-dihalogén-etánként2-dibróm-etánt használunk fel.35
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1,2-dihalogén-etánként l-bróm-2-klór-etánt használunk fel.
- 5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az első40 reakciólépésben oldószerként jégecetet használunk fel.
- 6. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az első reakciólépést dimetilformamidos közegben, nátriumhidrid jelenlétében hajtjuk végre.45
- 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazolt vagy e vegyület S-monoxid-származékát vagy savaddíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti50 hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként szabad5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo55 [2,l-b]tiazol-bázist használunk fel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/946,260 US4175127A (en) | 1978-09-27 | 1978-09-27 | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182595B true HU182595B (en) | 1984-02-28 |
Family
ID=25484215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79SI1723A HU182595B (en) | 1978-09-27 | 1979-09-26 | Process for preparing 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluoro-phenyl/-2,3-dihydro-imidazo/2,1-b/thiazole |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4175127A (hu) |
| EP (1) | EP0011111B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5545700A (hu) |
| AT (1) | ATE1587T1 (hu) |
| AU (1) | AU523815B2 (hu) |
| CA (1) | CA1128947A (hu) |
| CS (1) | CS208153B2 (hu) |
| DD (1) | DD146293A5 (hu) |
| DE (1) | DE2963737D1 (hu) |
| DK (1) | DK146339C (hu) |
| EG (1) | EG14013A (hu) |
| ES (1) | ES484450A1 (hu) |
| FI (1) | FI65435C (hu) |
| GR (1) | GR69989B (hu) |
| HU (1) | HU182595B (hu) |
| IE (1) | IE49077B1 (hu) |
| IL (1) | IL58309A (hu) |
| IN (1) | IN152859B (hu) |
| IT (1) | IT1123753B (hu) |
| MX (1) | MX6186E (hu) |
| NO (1) | NO150839C (hu) |
| NZ (1) | NZ191632A (hu) |
| PH (1) | PH14326A (hu) |
| PL (1) | PL117755B1 (hu) |
| PT (1) | PT70209A (hu) |
| RO (1) | RO77750A (hu) |
| SU (1) | SU940649A3 (hu) |
| YU (1) | YU40761B (hu) |
| ZA (1) | ZA794045B (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0004648B1 (de) * | 1978-04-11 | 1982-08-25 | Ciba-Geigy Ag | Neue Mercaptoimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Mercaptoimidazolderivate zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| FI800004A (fi) * | 1979-01-05 | 1980-07-06 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av en ny hoegervridande bicyklisk tiadiazafoerening och dess salter |
| IL78834A (en) * | 1985-05-23 | 1992-07-15 | Smithkline Beckman Corp | 2,3-dihydro-5-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-6-phenylimidazo(2,1-b)thiazoles and 6,7-dihydro-3-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-2-phenyl-5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines and their use as intermediates in a process for preparing the corresponding pyridyl-substituted imidazo(2,1-b)thiazoles and 5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines |
| US5008390A (en) * | 1985-05-23 | 1991-04-16 | Smithkline Beckman Corporation | Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines |
| US4803279A (en) * | 1985-05-23 | 1989-02-07 | Smithkline Beckman Corporation | 1.4-dihydro-4-pyridyl-substituted imidazo (2,1-b) thiazoles and the corresponding thiazines. |
| US5002941A (en) * | 1985-12-12 | 1991-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
| US5134150A (en) * | 1985-12-12 | 1992-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| ZW24186A1 (en) * | 1985-12-12 | 1987-07-08 | Smithkline Beckman Corp | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US4719218A (en) * | 1985-12-12 | 1988-01-12 | Smithkline Beckman Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor |
| US4751310A (en) * | 1985-12-12 | 1988-06-14 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US5145858A (en) * | 1985-12-12 | 1992-09-08 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US4794114A (en) * | 1986-08-19 | 1988-12-27 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages |
| US4780470A (en) * | 1986-08-19 | 1988-10-25 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages |
| MY103766A (en) * | 1987-09-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beckman Corp | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| AU6355190A (en) * | 1989-06-13 | 1991-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages |
| US5656644A (en) * | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
| ES2053401B1 (es) * | 1992-01-13 | 1995-03-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de imidazol y procedimientos para su prepacion. |
| IL104369A0 (en) * | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
| US5916891A (en) | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
| US5620999A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| US6426360B1 (en) * | 1994-07-28 | 2002-07-30 | G D Searle & Co. | 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| US5552422A (en) * | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
| US6046208A (en) * | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| US20030050330A1 (en) * | 1997-01-10 | 2003-03-13 | G.D. Searle & Co. | 4,5-subtstituted imdazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| NZ501714A (en) | 1997-06-12 | 2001-09-28 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Imidazolyl-cyclic acetal derivatives, resins and intermediates thereof and use as TNF inhibitors |
| US6040320A (en) * | 1997-06-30 | 2000-03-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
| CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
| CN103764655B (zh) * | 2011-07-13 | 2017-04-12 | Sk化学公司 | 作为alk5和／或alk4抑制剂的经2‑吡啶基取代的咪唑 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1488271A (fr) * | 1966-03-21 | 1967-07-13 | Chimetron Sarl | Nouveaux anthelminthiques imidazothiazoliques |
| FR1488322A (fr) * | 1966-04-28 | 1967-07-13 | Chimetron Sarl | Dérivés pyridiniques de l'imidazo [2, 1-b] thiazole |
| GB1541321A (en) * | 1976-03-10 | 1979-02-28 | Metabio | 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation |
| US4064260A (en) * | 1976-07-29 | 1977-12-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Anti-inflammatory diarylimidazothiazoles and their corresponding S-oxides |
| US4263311A (en) * | 1976-09-27 | 1981-04-21 | Smithkline Corporation | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
| LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
-
1978
- 1978-09-27 US US05/946,260 patent/US4175127A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-08-04 IN IN559/DEL/79A patent/IN152859B/en unknown
- 1979-08-06 ZA ZA00794045A patent/ZA794045B/xx unknown
- 1979-09-16 EG EG570/79A patent/EG14013A/xx active
- 1979-09-21 NZ NZ191632A patent/NZ191632A/xx unknown
- 1979-09-21 PT PT70209A patent/PT70209A/pt unknown
- 1979-09-24 FI FI792969A patent/FI65435C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-24 PH PH23055A patent/PH14326A/en unknown
- 1979-09-24 YU YU2316/79A patent/YU40761B/xx unknown
- 1979-09-24 AU AU51117/79A patent/AU523815B2/en not_active Ceased
- 1979-09-24 CS CS796453A patent/CS208153B2/cs unknown
- 1979-09-25 IL IL58309A patent/IL58309A/xx unknown
- 1979-09-25 RO RO7998759A patent/RO77750A/ro unknown
- 1979-09-25 DK DK400879A patent/DK146339C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 GR GR60107A patent/GR69989B/el unknown
- 1979-09-25 NO NO793076A patent/NO150839C/no unknown
- 1979-09-26 SU SU792818061A patent/SU940649A3/ru active
- 1979-09-26 EP EP79103659A patent/EP0011111B1/en not_active Expired
- 1979-09-26 HU HU79SI1723A patent/HU182595B/hu unknown
- 1979-09-26 DD DD79215827A patent/DD146293A5/de unknown
- 1979-09-26 ES ES484450A patent/ES484450A1/es not_active Expired
- 1979-09-26 PL PL1979218526A patent/PL117755B1/pl unknown
- 1979-09-26 DE DE7979103659T patent/DE2963737D1/de not_active Expired
- 1979-09-26 AT AT79103659T patent/ATE1587T1/de active
- 1979-09-26 IE IE1833/79A patent/IE49077B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-09-26 CA CA336,397A patent/CA1128947A/en not_active Expired
- 1979-09-27 IT IT26051/79A patent/IT1123753B/it active
- 1979-09-27 MX MX798409U patent/MX6186E/es unknown
- 1979-09-27 JP JP12524079A patent/JPS5545700A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU182595B (en) | Process for preparing 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluoro-phenyl/-2,3-dihydro-imidazo/2,1-b/thiazole | |
| US4472409A (en) | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects | |
| DE69833464T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2,3-Diaryl-PyrazoloÄ1,5-bÜPyridazin Derivate | |
| EP0150255B1 (en) | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a]pyridine immunomodulators | |
| US4727145A (en) | 2- Or 3- aryl substituted imidazo [1,2-a]pyridines | |
| HU198045B (en) | Process for production of derivatives of 5-(6-imidazo-/1,2-a/-piridil)-piridin and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| JPH0499768A (ja) | ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体 | |
| SK103093A3 (en) | New active compounds | |
| EP0129258B1 (en) | Imidazoquinazoline compound | |
| JPS6350353B2 (hu) | ||
| EP0171739A1 (en) | Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| AU7976400A (en) | Novel imidazopyridine carbonitrile compounds | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| US4164579A (en) | Hydroxythiazolidine-2-thiones | |
| US3962262A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| NO771697L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive isotiourinstoffer | |
| EP0204003A1 (en) | 2-(1-piperazinyl)-4-substituted phenylquinoline derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same | |
| US4031103A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| US4269774A (en) | Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines | |
| US5001131A (en) | Pyridine derivatives | |
| KR830000711B1 (ko) | 5-(4-피리딜)-6-(4-플루오로페닐)-2, 3-디하이드로이미다조-[2, 1-b]티아졸의 제조방법 | |
| EP0260924A1 (en) | Antiinflammatory derivatives of 3-aryl-2,1-benzisoxazole |