DK175231B1 - 3-Desmethyl-mevalonsyrederivater, deres fremstilling og anvendelse, farmaceutiske præparater samt mellemprodukter ved fremstillingen - Google Patents

Description

i DK 175231 B1

Derivater af 3-hydroxy-3-methylglutarsyre (HMG) og af mevalonsyre er beskrevet som hæmmere af cholesterolbio-syntesen (Μ. T. Boots et al. , J. Pharm. Sci. £9, 306 (1980), F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102. 270 5 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)). 3- -Hydroxy-3-methylglutarsyre viser selv hos rotter og ved menneskeforsøg signifikant cholesterolsænkende virkning (Z.

Beg, Experimentia 23, 380 (1967), ibid 24., 15 (1968), P. J. Lupien et al.. Lancet 1978, 1, 283)).

10 Endo et al. har rapporteret (Febs. Letter 72, 323 (1976), J. Biol. Chem. 253, 1121 (1978)) om hæmningen af 3--hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym-A-reduktase (HMG-CoA-reduk-tase), det hastighedsbestemmende enzym for cholesterolbio-syntesen, ved hjælp af fermenteringsproduktet "Compactin'1.

15 Brown et al. (J. Chem. Soc. 1165 (1976)) har bestemt den kemiske struktur og den absolutte konfiguration af "Compactin'' ved en kombination af kemiske, spektroskopiske og radio-krystallografiske metoder, og de har kunnet vise, at "Compactin'1 er et derivat af 3-desmethyl-mevalonsyrelacton.

20 Compactinderivater, som hæmmer aktiviteten af HMG- -CoA-reduktase, er allerede beskrevet (G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985)).

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, syntetiske analoge til "Compactin'' i form af δ-lactonen med 25 formlen I eller i form af dihydroxysyrederivatet med formlen II

I I I COOP4

l .°H

30 - ✓e tv tv hl i1 i P 3~ RJ R3 35 (II)

I DK 175231 B1 I

I 2 I

I hvor I

I A-B betyder en gruppe med formlen -CH=CH- eller -CH2-CH2-, I

I 1 Z betyder en gruppe med formlen -CH eller et nitrogenatom, I

I R1, R2 og R3 uafhængigt af hinanden betyder en forgrenet I

I 5 alkylgruppe med op til 4 C-atomer, en cycloalkylgruppe med . I

I 3-6 C-atomer eller en phenylgruppe, der eventuelt bærer 1-2 I

I ens eller forskellige substituenter valgt blandt fluor, I

I hydroxy og C1-C4-alkyl, og I

I R4 betyder hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, I

I 10 benzyl, natrium, kalium, ammonium (NH4) eller methyltris- I

I (hydroxymethyl) ammonium. I

I Opfindelsen angår de rene enantiomerer med den i den I

I almene formel I angivne, absolutte konfiguration 4R,6S eller I

I den i formlen II gengivne, absolutte konfiguration 3R,5S. I

I 15 Blandt substituenterne R1 foretrækkes især isopropyl, I

I sek.butyl, tert.butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, 4- I

I chlorphenyl, 4-fluorphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-methoxyphenyl, I

I 4-fluor-3-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, cyclohexylmethyl I

I og 4-trif1uormethylphenyl - I

I 20 Blandt substituenterne R2 foretrækkes især isopropyl, I

I sek.butyl, tert.butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, 4- I

I chlorphenyl, 4-fluorphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-methoxyphenyl, I

I 4-fluor-3-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, cyclohexylmethyl I

I og 4-trifluormethylphenyl. I

I 25 Blandt substituenterne R3 foretrækkes især isopropyl, I

I tert.butyl, cyclohexyl, phenyl, 4-fluorphenyl, 4-hydroxy- I

I phenyl, 2,5-dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl og 4-trifluor- I

I methylphenyl. I

I Blandt substituenterne R4 foretrækkes især hydrogen, I

I 30 methyl, ethyl, natrium og kalium. I

I Ganske særlig foretrukne er forbindelser med formlen I

I I, hvor Z betyder en gruppe med formlen -CH eller N, R1 I

I betyder isopropyl eller cyclopropyl, R2 betyder 4-fluorphen- I

I yl eller 4-hydroxyphenyl, R3 betyder isopropyl, tert.butyl, I

I 35 cyclohexyl, phenyl, 4-hydroxyphenyl eller 4-f luorphenyl, samt I

I natrium- og kaliumsaltene af de tilsvarende dihydroxycarb- I

3 DK 175231 B1 oxylsyrer med formlen II.

Den foreliggende opfindelse angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlerne I og II, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 5 a) omsætter phosphoniumsalte med formlen III

Dl /PPK3* I) Ί <IIX> r3 10

hvor R1, R2, R2 og Z har den for formlen I angivne betydning, og X betyder Cl, Br eller I, med det chirale aldehyd med formlen IV

15 R?0V> °CH3

Lo-0 (IV)

CHO

hvor R3 betyder en imod baser og svage syrer stabil beskyt-20 telsesgruppe, f.eks. en t-C^g-(CgH5)2-Si-gruppe, til en forbindelse med formlen V

S?°V--'^0CH3

Q

25 p,

"W

N^Z

R3 hvor R1, R2, R3 og Z har den for formlen I angivne betydning, 30 R3 har den for formlen IV angivne betydning, og A-B betyder en (-CH=CH~)-gruppe,

b) i en forbindelse med den almene formel V hydrolyserer methylacetalfunktionen surt til en lactol med formlen VI

,0H

35 YT

L o S" (VI)

' "VV

N^z R3

I DK 175231 B1 I

i 4 I

I hvor R1, R2, r3 og Z har den for formlen I angivne betydning, I

I R9 har den for formlen IV angivne betydning, og A-B betyder I

I en {-CH=CH-)-gruppe, I

c) oxiderer forbindelsen med formlen VI til en lacton med I

I 5 den almene formel VII I

I £ 9 0I

I v° I

I fi/B (VII) I

I R 1 _-5 I

I xo

I 'Vz I

I f?3 I

hvor R1, R2, r3 og Z har den for formlen I angivne betydning, I

I R9 har den for formlen IV angivne betydning, og A-B betyder I

I en (-CH=CH-)-gruppe, I

I 15 d) i en forbindelse med den almene formel VII fraspalter I

I beskyttelsesgruppen R9 til en forbindelse med formlen I, hvor I

I R1, R2, R3 og Z har den for formlen I angivne betydning, og I

I A-B betyder en (-CH=CH-)-gruppe, I

I e) eventuelt hydrogenerer en fremkommet forbindelse med den I

I 20 almene formel I, hvor A-B betyder en (-CH=CH-) -gruppe, til I

I en forbindelse med den almene formel I, hvor A-B betyder en I

I (-CH2-CH2-) -gruppe, idet hydrogeneringen også kan ske ved I

I forbindelserne med formlen V, VI eller VII til forbindelser, I

I hvor A-B betyder en (-CH2-CH2-)-gruppe, I

I 25 f) eventuelt omdanner en hydroxylacton med den almene formel I

I I til den tilsvarende dihydroxysyre med formlen II eller I

I salte deraf eller eventuelt ud fra hydroxylactonen I eller I

I den frie hydroxysyre II fremstiller de tilsvarende estere. I

I De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som udgangs- I

I 30 materiale anvendte phosphoniumsalte med den almene formel I

I III, hvor R1, R2 og R3 har den for den almene formel I an- I

I førte betydning, fås som vist i skema 1. I

5 DK 175231 B1

Skema 1

Rute A Rute B

(IX) + (X) RlOo^0

0 0 0 I

R2-^^R3 1 Rl^^OR'O P2CH0 VP’ ψ (XI) O (IX) (VIII) (IX) O + Θ

Jk'0Hlot/Et0H/Et20 0Rl° η2ν\^ΝΗ2 ρΛ ΧΠ R3 (XIII> β.ο0Λαο \MXIII) Ρ'οη/δ

rS'-'^-'^RS , COjR’O

(X) * Υ^Ύ*’

^NHdOfic/r.CIs DDQ / HN^N

^^0Oc /C Λ r3 (XIV) f Toluen

CO2RO

RV^Tr2 Y (xv) L.OIHj si·

/OH

Rlvr^<>fR2 J ^2 ^3 (XVI) rx3 \l/ ey^"2 N-V?2 (XVII) r3 PPk3 Θ ©

^PPh3X

R V^-12 N>^2 (III) r3

I DK 175231 B1 I

i 6 I

I Ketoner med den almene formel VIII, hvor R2 og R3 I

I har den anførte betydning, er kendte fra litteraturen eller I

I kan fremstilles ved fra litteraturen kendte metoder (f.eks. I

I D. Vorlander og F. Kalkow, Berichte d. Dtsch. Chem. Ges. I

I 5 30, 2268 (1987), eller H. Stetter i Houben-Weyl, Methoden I

I der Organischen Chemie, bind VII/26, 1449-1507, Thieme, I

I Stuttgart 1976). Ligeledes kendte fra litteraturen eller I

I mulige at fremstille ved fra litteraturen kendte metoder I

I (f.eks. analogt med M. Jackman, M. Klenk, B. Fishburn, B.F. I

I 10 Tullar og S. Archer, J. Am. Chem. Soc. 20., 2884 (1948)) er I

I β-ketoestrene med den almene formel IX, hvor R1 har den I

I ovenfor anførte betydning, og R10 betyder en ligekædet eller I

I forgrenet alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, fortrinsvis I

I en methyl- eller ethylgruppe. I

I 15 Fremstillingen af forbindelser med formel X, hvor I

I R1, R2, R3 og R10 har den anførte betydning, sker analogt I

I med fra litteraturen kendte metoder, f.eks. ifølge R. Connor, I

I D.B. Andrews, J. Am. Chem. Soc. ,56, 2713 (1943) , og der I

I citeret litteratur. Til omdannelse af forbindelser af typen I

I 20 X til pyridiner med den almene formel XV (R1, R2 og R3 har I

I her den ovenfor anførte betydning, og Z betyder en CH-gruppe) I

I arbejder man f.eks. ifølge en fremgangsmåde, som er beskrevet I

I af F. Rehberg og F. Krohnke, Liebigs Ann. Chem. 717. 91 I

I (1968). I

I 25 D i hy dr opy ri mi di ner med den almene formel XIV kan I

I f.eks. fremstilles analogt med en fra litteraturen kendt I

I fremgangsmåde (E.F. Silversmith, J. Org. Chem. 27, 4090 I

I (1962)) eller f.eks. også ved en syntese ifølge skema 1, I

I rute A, ved at en β-ketoester med den almene formel IX om- I

I 30 sættes med et aldehyd af typen XI til en forbindelse med I

I den almene formel XII, som uden yderligere rensning omsættes I

I med en amidiniumforbindelse af typen XIII til en dihydro- I

I pyrimidincarboxylsyreester med den almene formel XIV. Frem- I

I stillingen af forbindelser af typen XIV ud fra komponenter I

I 3 5 med de almene formler IX, XI og XII kan også gennemføres I

I som en enkeltbeholderreaktion (skema 1, rute B). I

7 DK 175231 B1

Oxidationen af forbindelser med formlen XIV til pyri-midincarboxylsyreestere med den almene formel XV, hvor R1, R2, R3 og R10 har den ovenfor anførte betydning, og Z betyder et nitrogenatom, sker analogt med fra litteraturen kendte 5 metoder, f.eks. ved dehydrogenering med chloranil og 2,3--dichlor-5,S-dicyan-p-benzoquinon (DDQ), som beskrevet af E.A. Braude, J. Hannah, R. Linstead, J. Chem. Soc. I960, 3257.

Reduktionen af forbindelser med den almene formel XV 10 sker ved omsætning med komplekse metalhydrider, f.eks. li-thiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid, i aprotiske opløsningsmidler, f.eks. diethylether eller tetra-hydrofuran, ved temperaturer mellem -30°C og +50°C.

Alkylhalogenider med den almene formel XVII, hvor 15 R1, R2, R3 og X har den ovenfor anførte betydning, kan frem stilles ud fra alkoholer af typen XVI, f.eks. ved omsætning med phosphorhalogenider i indifferente. opløsningsmidler, f.eks. dichlormethan eller toluen, ved temperaturer mellem 0°C og 100°C eller ved omsætning med hydrogenhalogenidsyrer.

20 Phosphoniumsalte med den almene formel III fås f.eks.

ved omsætning af alkylhalogeniderne XVII med triphenylphos-phan i indifferente opløsningsmidler, såsom toluen, ved temperaturer mellem 20°C og 120°C, jf. skema 1.

Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som udgangs-25 materiale anvendte, chirale aldehyd med formlen IV fås ved en fra litteraturen kendt fremgangsmåde {Yuh Lin, J. R.

Falck, Tetrahedron Letters 23., 4305-4308 (1982)) ud fra den tilsvarende alkohol ved oxidation med f.eks. CrC>3 eller oxalchlorid/dimethylsulfoxid i nærværelse af triethylamin.

30 Omsætningen af det chirale aldehyd med formlen IV med et phosphoniumsalt med formlen III ifølge Wittig (f.eks. Wit-tig, Haag, Chem. Ber. 8j8, 1654 (1955)) giver forbindelserne med formlen V, idet en foretrukket udførelsesform består i, at phosphoniumsaltene med formlen III opløses eller sus-35 penderes i et opløsningsmiddel, såsom tétrahydrofuran, di-methylsulfoxid eller DME, og de tilsvarende phosphoraner

I DK 175231 B1 I

I I

I frigøres med en egnet, stærk base, f.eks. natriumhydrid, I

I kalium-tert.butylat, Li-ethylat eller butyllithium, og der- I

I efter sættes til aldehydet med formlen IV og får lov at rea- I

I gere i 1-6 timer ved fra -10°C til +50°C. I

I 5 Forbindelserne med formlen V fås derved overvejende I

I i form af blandingen af E/Z-olefinerne. Blandinger af E/Z- I

I -olefiner kan eventuelt adskilles chromatografisk. De rene I

I Z-olefiner kan også, som beskrevet af G. Drefahl, Chem. I

I Ber. 94, 907 (1961), fås ved belysning af E/Z-blandingen i I

I 10 opløsninger, f.eks. i toluen eller nitrobenzen. I

I De tilsvarende, rene E-olefiner kan fås som beskrevet I

I af De Tar et al., J. Amer. Chem. Soc. 78, 474 (1955), ved I

I opvarmning af E/Z-blandingerne i opløsning i nærværelse af I

I iod. I

I 15 I forbindelserne med formel V kan methylacetalbeskyt- I

I telsesgruppen fraspaltes selektivt ved sur hydrolyse på den I

I alment gængse måde, fortrinsvis med en blanding af iseddike, I

I tetrahydrofuran og vand i forholdet 3:2:2 ved fra +20°C til I

I +90°C i løbet af 6-24 timer. I

I 20 Oxidationen af forbindelserne med formlen VI til en I

I lacton med formlen VII kan ske ved hjælp af oxidationsmidler, I

I såsom Cr03 x 2Pyr, pyridiniumchlorchromat, i indifferente I

I opløsningsmidler, f.eks. methylenchlorid eller chloroform. I

I Yderligere muligheder for oxidation består i omsætningen I

I 25 med thioanisol/Cl2/NEt3 i carbontetrachlorid, i omsætning I

I med DMSO/oxalylchlorid/NEt3 ved -20°C eller i omsætning med I

I N-iodsuccinimid/tetrabutylammoniumiodid i dichlormethan. I

I Til fremstilling af forbindelserne med formlen I fra- I

I spaltes beskyttelsesgruppen i forbindelserne med formlen I

I 30 VII. Dette kan ske med stærke syrer, såsom 5N saltsyre eller I

I svovlsyre, ved fra -10°C til +30°C, eller med fluoridioner, I

I fortrinsvis ved opløsning af forbindelserne med formlen VII I

I i tetrahydrofuran eller diethylether og tilsætning af en I

I blanding af tetrabutylammoniumfluorid og iseddike med efter- I

I 35 følgende omrøring ved fra 0°C til 40°C i 1-12 timer. I

I Forbindelser med formlen I, hvor A-B betyder en I

9 DK 175231 B1 (CH=CH)-gruppe, hydrogeneres ved en alment kendt metode, hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem 20°C og 40°C, med hydrogen i nærværelse af en metalkatalysator, fortrinsvis palladium, platin, Pt02 eller Pd02, til forbindelser med 5 formlen I, hvor A-B betyder en -CH2-CH2-gruppe. Herved kan der hydrogeneres ved normalt tryk i gængse opløsningsmidler, såsom tetrahydrofuran, ethylacetat, methanol, lavmolekylære alkoholer, iseddike eller chloroform, eller i autoklav ved forhøjet tryk (2-50 atm.) . Hydrogeneringen af -CH=CH-gruppen 10 kan også ske ved forbindelserne med formlen V, VI eller vil.

De resulterende forbindelser med formlen I kan isoleres på kendt måde ved inddampning af opløsningsmidlet, eventuelt efter chromatografisk rensning.

Forbindelserne med formlen I fås i optisk ren form.

15 Hvad angår konfigurationen ved dobbeltbindingen (A-B = -CH=CH-) , fås E/Z-blandinger, som kan opdeles chromatograf isk på alle syntesetrin eller isomeriseres til E-formen (jf.

De Tar et al., J. Amer. Chem. Soc. 78, 475 (1955)).

Forbindelser med formlen I i form af δ-lactonen kan 20 i alkalisk medium forsæbes til de tilsvarende salte af di-hydroxysyrerne, f.eks. med NaOH eller KOH i en lavmolekylær alkohol, såsom methanol, eller i ethere, såsom dimethoxyethan eller THF, eventuelt i nærværelse af vand. I de fremkomne salte af dihydroxysyrerne kan alkalimetalkationen efter 25 syrning ombyttes med vilkårlige kationer på gængs måde i ionbyttere. Dertil lader man f.eks. dihydroxysyrerne løbe igennem en søjle, som er fyldt med en kationbytter, f.eks. på basis af polystyren/divinylbenzen ("Amberlite® CG-150" eller "Dowex®-CCR-2"). Kationbytteren er belastet med den 30 ønskede kation, f.eks. med ammoniumioner, som stammer fra en primær, sekundær eller tertiær amin. Det ønskede salt fås ved inddampning af eluatet.

Ammoniumsalte af dihydroxysyrerne, hvilke salte er afledt af en primær, sekundær eller tertiær amin, kan også 35 fremstilles ved, at de frie dihydroxysyrer i en alkoholisk opløsning blandes med en ækvimolær mængde af den tilsvarende

I DK 175231 B1 I

i 10 I

I amin, og opløsningsmidlet afdampes. I

I De frie dihydroxysyrer II af δ-lactonerne I kan for- I

I estres ved gængse metoder, f.eks. med en diazoalkan. Således I

I kan f.eks. forbindelser med formlen I forestres ved tempera- I

I 5 turer mellem -40°C og +20°C med en diazoalkan, idet de gængse . I

I opløsningsmidler, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, I

I chloroform eller lavmolekylære alkoholer, såsom methanol, I

I kan anvendes. De resulterende estere kan isoleres på enkel I

I måde ved afdampning af opløsningsmidlet og eventuelt renses I

I 10 chromatografisk. En yderligere forestringsmetode består i, I

I at salte af dihydroxysyrer II i nærværelse af en base, f.eks. I

I et metalalkoholat eller metalcarbonat, omsættes med et alky- I

I leringsmiddel i et egnet opløsningsmiddel. I betragtning I

I som metalalkoholat kommer f.eks. natriumethylat eller kalium- I

I 15 -tert.butylat. I betragtning som egnet opløsningsmiddel I

I kommer alkoholer, f.eks. methanol eller tert.butanol, ethere, I

I såsom tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, og især I

I dipolære, aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, I

I dimethylsulfoxid, acetonitril eller N-methylpyrrolidon. Til I

I 20 fremstilling af estere af dihydroxysyrerne egner sig også I

I metoden med omforestring med overskud af alkoholer, f.eks. I

I methanol, ethanol eller isopropanol. I

I Såfremt de enkelte reaktionsprodukter ikke allerede I

I er opnået i en tilstrækkelig ren form, således at de kan I

I 25 anvendes til de efterfølgende reaktionstrin, er det anbe- I

I falelsesværdigt med en rensning ved hjælp af krystallisation, I

I søjle-, tyndtlags- eller højtryksvæskechromatografi . I

I Hvis aldehydet med formlen IV ikke foreligger som en I

I ren enantiomer, kan der også dannes blandinger af de enan- I

I 30 tiomere slutprodukter, som kan opspaltes efter alment gængse I

I metoder. I

I Ved syntesen af forbindelser med de almene formler I I

I og II, hvor R1, R2 og R3 uafhængigt af hinanden indeholder I

I hydroxygrupper, er det hensigtsmæssigt at anvende udgangs- I

I 35 forbindelser med de almene formler VIII-XII, hvor hydroxy- I

I grupperne er beskyttet på egnet måde, f.eks. som en alkyl- I

11 DK 175231 B1 eller silylether. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås derefter forbindelser med de almene formler I eller II, hvor R1, R2 eller R3 indeholder de tilsvarende beskyttede hydroxyfunktioner. Ved fraspaltning af beskyttelsesgrupperne 5 ifølge fra litteraturen kendte metoder kan disse omdannes til forbindelser med den almene formel I med hydroxysub-stituerede grupper R1, R2 eller R3. Egnede beskyttelsesgrupper samt metoder til deres indføring og fjernelse er kendte fra litteraturen, se f.eks. T.W. Greene, Protective Groups 10 in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York, 1981.

I sjældne tilfælde, hvor der skal fremstilles forbindelser med de almene formler I og II med syrefølsomme grupper R1, R2 eller R3, kan dette også ske ved den i DE-patentan-søgning nr. P 37 22 807.2 beskrevne fremgangsmåde.

15 Foruden de i eksemplerne beskrevne forbindelser kan der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen også fremstilles følgende forbindelser: E-6S-(2-(2-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3-20 -yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,S-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S-{2-(4-cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3--yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 25 E-6S-(2-(4 -cyclohexylmethyl )-2-( 1 - met hylet hyl) -6-phenyl- pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, E-6S- (2- (2-cyclohexylmethyl) - 2- (1-met hyl et hyl) -6-phenyl-30 pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, E-6S- (2 - (4 - (3,5-dimethylphenyl)-2-(1-methylethyl-6-phenyl-pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-35 -pyran-2-on,

I DK 175231 B1 I

I 12 I

I E-6S - (2 - (2 - (3,5-dimethylphenyl) - 2 - (1-me thyl ethyl - 6-phenyl - I

I pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

I -pyran-2-on, I

I 5 E-6S-(2-(4,6-diphenyl-2-(l-methylethyl)-pyridin-3-yl)-ethe- . I

I nyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(2,6-diphenyl-2-(l-methylethyl)-pyridin-3-yl)-ethe- I

I nyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I 10 I

I E-6S-(2-(2-(l-methylethyl)-6-phenyl-4-(4-trifluormethyl- I

I phenyl)-pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5, 6-tetrahydro- I

I -2H-pyran-2-on, I

I 15 E-6S - {2 - (4 - (1 -methylethyl) - 6-phenyl-4-(4-trifluormethyl- I

I phenyl) -pyridin-3-yl)-ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I

I -2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(4-(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(l-methylethyl)-6- I

I 20 -phenylpyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5, 6-tetrahydro- I

I -2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(2-(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(l-methylethyl)-6- I

I -phenylpyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I

I 25 -2H-pyran-2-on, I 1

E-6S-(2- (6-(4-fluorphenyl) -2-(l-methylethyl) -4-phenylpyri- I

I din-3-yl)-ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- I

I -2-on, I

I 30 i

I E-6S-(2-(6-(4-fluorphenyl)-4-(l-methylethyl)-2-phenylpyri- I

I din-3-yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- I

I -2-on, I

E-6S- (2- (6- (3,5-dimethylphenyl) -4- (4-fluorphenyl) -2- (1-meth- ylethyl) -pyridin-3-yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra- hydro-2 H-pyran-2 -on, 13 DK 175231 B1 5 E-63-(2-(6-(3,5-dimethylphenyl)-2 -(4-fluorphenyl)-4- (1-meth-ylethyl) -pyridin-3 -yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-on, E-6S-(2-(4,6-bis-(1-methylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-pyridin-10 -3-yl)-ethenyl-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S-(2-(2,6-bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-pyridin--3-yl)-ethenyl-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 15 E-6S-(2-(4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-(4-trifluor- methylphenyl)-pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6--tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S-(2-(2-(4-fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-(4-trifluor-20 methylphenyl)-pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6--tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S- (2-(6-(4-fluorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-ethyl) -pyridin-3-yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-25 -2H-pyran-2-on, E-6S-(2-(6-(4-fluorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-ethyl)-pyridin-3-yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro--2H-pyran-2-on, 30 E-6S- (2- (2,6-bis- (1,1-dimethylethyl) -4- (4-fluorphenyl) -pyri-din-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran--2-on.

I DK 175231 B1 I

I 14 I

I E-6S-(2-(4,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl) -pyri- I

I din-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- I

I -2-on, I

I 5 E-6S- (2 - (4,6-dimethyl-2- (4-fluorphenyl) -pyridin-3-yl) -ethen- I

I yl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(2-chlorphenyl)-4,6-dimethylpyridin-3-yl)-ethenyl)- I

I -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I 10 I

I E-6S-{2-(2-(4-fluorphenyl)-4-methyl-6-phenylpyridin-3-yl)- I

I -ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(2-(4-fluorphenyl)-6-methyl-4-(1-methylethyl)-pyri- I

I 15 din-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- I

I -2-on, I

I E-6S-{2-(4-(1,1-dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-phenyl- I

I pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

I 20 -pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(2,6-dimethyl-4-(4-methoxyphenyl)-pyridin-3-yl)- I

-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,5-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I 25 E-6S-(2-(4,6-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-pyridin-3-yl)- I

I -ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-(1-methylethyl)- I

I -pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

I 30 -pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(2-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-4-(1-methylethyl)- I

I -pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

I -pyran-2-on, I

E-6S- (2- {2 - (4 -methoxyphenyl) - 4- (1-methylethyl) -6-phenyl- pyridin-3 -yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- -pyran-2-on, 15 DK 175231 B1 5 E-6S-(2-(6-(2,5-dimethylphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-(1-meth- ylethyl) -pyri din-3 - yl) - ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-on, E-6S- (2- (2,4-bis- (4-fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-pyridin-10 -3-yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S- {2- (6-cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)--pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, 15 E-6S- (2- (6-cyclohexyl-2-(4-fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)--pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, 20 E-6S - (2 - (4 - (4 - f luorphenyl) - 2- (lR-methylpropyl) -6-phenyl-pyridin-3-yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, E-6S- (2- (4- (4 - f luorphenyl) -2- (lS-methylpropyl) -6-phenyl-25 pyridin- 3 -yl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on, E-6S- (2- (2- (4 -f luorphenyl) -4- (IR-methylpropyl) -6-phenyl-pyridin-3-yl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-30 -pyran-2-on, E-6S - (2 - (2 - (4-f luorphenyl) - 4- (lS-methylpropyl) -6-phenyl-pyridin-3 - yl) - ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H--pyran-2-on,

I DK 175231 B1 I

I 16 i

I E-6S- (2- (2,6-dimethyl-4- (4-fluorphenyl) -pyridin-3-yl) -ethyl) - I

I -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(4- (4-fluorphenyl) - 2- (1-met hyl ethyl) -6-phenylpyridin- I

I 5 -3-yl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(2-(4-fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-phenylpyridin- I

I -3-yl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I 10 E-6S-(2-(2-cyclohexyl-4 -(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3- I

I -yl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(4-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenyl)- I

I -ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I 15 I

I E-6S-(2-(6-(2,5-dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2- (1-meth- I

I ylethyl)-pyridin-3-yl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I

I -2H-pyran-2-on, I

I 20 E-6S-(2-(6-(3,5-dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl) -2-(1-meth- I

I ylethyl)-pyridin-3-yl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I

I -2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(5-(2-phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl)-pyrimi- I

I 25 dinyl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2 - (5 - (2-(2-methylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-6-isopro- I

I pyl)-pyrimidinyl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5/6-tetrahydro- I

I -2H-pyran-2-on, I

I 3 0 I

I E-6S-(2-(5-(2-(2,6-dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-iso- I

I propyl) -pyrimidinyl) -ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I

I -2H-pyran-2-on, I

DK 175231 B1 E-6S- (2- (5- (2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-iso- propyl) -pyrimidinyl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- -2H-pyran-2-on, 17 5 E-6S-(2 - (5- (2-phenyl-4 - (4-chlorphenyl)-6-t .buCyl)-pyrimi dinyl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-fluorphenyl) - 6-1 .butyl) -pyrimidinyl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 10 E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-fluor-3-methylphenyl) -6-isopropyl-pyrimidinyl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran--2-on, 15 E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4- (4-fluor-3-methylphenyl) -6-isopropyl- pyrimidinyl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran--2-on, E-6S- (2-(5-(2,6-diisopropyl-4-(4-chlorphenyl)-pyrimidinyl)-20 -ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S- (2- (5- (2,6-diisopropyl-4- (4-methoxyphenyl) -pyrimidinyl) --ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 25 E-6S- (2- (5- (2,6-dimethyl-4-cyclohexyl) -pyrimidinyl) -ethenyl) - -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S- (2- (5- (2,6-diisopropyl-4-cyclohexyl) -pyrimidinyl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 30 E-6S- (2- (5- (2-phenyl-4-cyclohexyl-6-isopropyl) -pyrimidinyl) --ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, E-6S- (2- (5- (2,6-di-tert .butyl-4- (4-chlorphenyl) -pyrimidinyl) -35 -ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on,

I DK 175231 B1 I

I 18 I

I E-6S- (2-(5-(2,6-di-tert .butyl-4- (4-f luorphenyl) -pyrimidinyl) - I

I -ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I E-6S- (2- (5- (2-methyl-4- (4-fluor-3-methylphenyl) -6-isopropyl) - I

I 5 -pyrimidinyl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

I -pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(5-(2-methyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl)-pyrimi- I

I dinyl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, I

I 10 I

I E-6S- (2 - (5-{2-(2,6-dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-iso- I

I propyl) -pyrimidinyl) -ethenyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I

I -2H-pyran-2-on, I

I 15 E-6S-(2-(5-(2-(2-chlor-4-methylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-6- I

I -isopropyl)-pyrimidinyl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra- I

I hydro-2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(5-(2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-meth- I

I 20 yl)-pyrimidinyl)-ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

I -pyran-2-on, I

I E-6S-(2-(5-{2-{2,4-dimethylphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6- I

I - isopropyl)-pyrimidinyl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra- I

I 25 hydro-2H-pyran-2-on, I

I E-6S-(2-{5-(2-(2-chlor-4-metHylphenyl)-4-(4-fluor-3-phenyl)- I

I -6-isopropyl)-pyrimidinyl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetra- I

I hydro-2H-pyran-2-on, I

I 30 I

I E-6S-(2-(5-(2-phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl)-pyrimi- I

I dinyl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on og I

I E-6S- (2 - (5 - (2-phenyl -4 - (4 -f luor-3-methylphenyl)-6-tert. - I

I 35 butyl)-pyrimidinyl)-ethyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I

I -2H-pyran-2-on. I

19 DK 175231 B1

Biologiske afprøvninassvstemer: 1. HMG-COA-Reduktaseaktivitet i enz vinpræparat er.

HMG-COA-reduktaseaktiviteten er blevet målt på opløse-li99j0;tte enzympræparater af levermikrosomer fra rotter, 5 som efter omstilling i dag-nat-rytmen er blevet induceret med cholestyramin ("Cuemid"). Som substrat har tjent (S,R)--14C-HMG-COA, og koncentrationen af NADPH er under inkube-ringen blevet opretholdt af et regenererende system. Fra-skillelsen af 14C-mevalonat fra substratet og andre produkter 10 (f.eks. 14C-HMG) er sket via søjleeluering, idet eluerings-profilen af hver enkelt prøve er blevet målt. Der er set bort fra den stadige medføring af 3H-mevalonat, fordi det ved bestemmelsen drejer sig om en relativ angivelse af hæmningsvirkningen. I en forsøgsrække er i hvert enkelt tilfælde 15 den enzymfrie kontrol, den enzymholdige normalblanding (=100%) og sådanne med præparattilsætninger, slutkoncentra-tion fra 10"5 til 10'9 M, blevet behandlet sammen. Hver enkeltværdi er fremkommet som middelværdi af tre parallel-prøver. Signifikansen af gennemsnitsforskellene mellem præ-20 paratfrie og præparatholdige prøver er blevet bedømt efter t-testen.

Ved den ovenfor beskrevne metode er der for de her omhandlede forbindelser f.eks. målt følgende hæmningsværdier på HMG-COA-reduktasen (IC50/mol/liter betyder den molære 25 koncentration af forbindelsen pr. liter, som er nødvendig til en 50%'s hæmning).

I DK 175231 B1 I

I 20 i

I TABEL I I

I Forb. iflg. 2 R1 R2 R3 A-B IC50/mol/- I

I eks. liter I

I 5 --- I

I 13a CH iC3H7 4-FC6H4 CgH5 (E)-CH=CH 2,9*10-9 I

I 13b CH 4-FC6H4 iC3H7 CgH5 (E)-CH=CH 4,0 ΊΟ'5 I

I 13c CH tC4H9 4-FC6H4 CgHs (E) -CH=CH 1,8Ί0'8 I

I 13d CH iC3H7 4-FCgH4 2,5- (E) -CH=CH 5,0Ί0'9 I

I 10 (CH3)2CgH4 I

I 13e CH iC3H7 4-FCgH4 4-FCgH4 (E) -CH=CH 2,3Ί0-9 I

I 13f N iC3H7 4-FCgH4 CgH5 (E)-CH=CH 3,0-10-9 I

I 13g CH iC3H7 4-FCgH4 iC3H7 (E)-CH=CH 2,5Ί0'9 I

I 13h CH iC3H7 4-FCgH4 tC4Hg (E)-CH=CH 1,2Ί0"9 I

I 15 13i CH iC3H7 4-FCgH4 cCgH1;L (E) -CH=CH 3,7Ί0"9 I

I 13j N iC3H7 4-FCgH4 iC3H7 (E)-CH=CH- 2,5Ί0'9 I

I 13k N iC3H7 4-FCgH4 4-FCgH4 (E) -CH=CH- 0,9Ί0-9 I

I 131 N iC3H7 4-FCgH4 CgHg -CH2-CH2- 3,3-10-9 I

I 13m CH iC3H7 4-FCgH4 4-HOCgH4 (E)-CH=CH- 1,5-10-9 I

I 20 13n CH cC3H5 4-FCgH4 CgHg (E)-CH=CH- 1,0-10-9 I

21 DK 175231 B1 2. Supprimerinq eller inhibering af HMG-CoA-reduktase i cellekulturer af HEP-G2-celler.

Monolag af HEP-G2-celler i lipoproteinfrit næringsmedium er blevet forinkuberet med tilsvarende koncentrationer 5 af prøveforbindelser et bestemt tidsrum {f.eks. 1 time), og efter tilsætning af det mærkede forstadium, f.eks. 14C-na-triumacetat, er inkuberingen blevet fortsat (f.eks. i 3 timer) . Efter tilsætning af en intern standard (-^Η-cholesterol) hydrolyseres en del af cellerne alkalisk. Lipiderne 10 fra de hydrolyserede celler ekstraheres med chloroform/metha-nol. Denne lipidblanding adskilles ved præparativ tyndtlags-chromatografi efter tilsætning af bærer-cholesterol, chole-sterolbåndene isoleres, efter at de er gjort synlige med ioddamp, og den ud fra 14C-forstadiet dannede mængde 14C-15 -cholesterol bestemmes scintigrafisk. I en alikvot del af cellerne bestemmes celleprotein, således at den pr. tidsenhed pr. mg celleprotein dannede mængde 14C-cholesterol kan beregnes. Ved sammenligning af denne værdi med den mængde 14C-cholesterol, som er dannet pr. mg celleprotein og pr.

20 tidsenhed i en på samme måde behandlet, men dog prøvestoffri kultur, fremkommer hæmningsvirkningen af det pågældende prøvepræparat på cholesterolbiosyntesen af HEP-G2-cellekul-turer.

I DK 175231 B1 I

I 22 I

I Afprøvning af substanser for hæmning af chole- I

I sterolbiosyntesen i cellekulturer, I

I konfluent cellekultur (monolag) af HEP-G2-celler I

I 51. Lipoproteinfrit medium (DMEM) I

24 h · I

I 2. Inkubation med prøvepræparater I

I lh I

I 10 — I

I 3. Inkubation med -^C-acetat I

I 3 h I

I 4. Cytolyse I

I 15 I

I 5. DC-adskillelse af reaktions- I

I produktet 14C-cholesterol I

I 20 6. Isolering af 14C-cholesterol I

I 7. Scintillationsmåling ι I

I 25 8. Resultat I

I i nmol 14C-cholesterol/mg celleprotein I

I i sammenligning med opløsningsmiddelkontrol I

I Ved den ovenfor beskrevne metode er der for forbin- I

I 30 delserne ifølge opfindelsen f.eks. målt følgende hæmnings- I

I værdier for cholesterolbiosyntesen (i HEP-G2-celler) (ICgø/- I

mol er den koncentration af forbindelsen, som bevirker en I

I 50%’s hæmning af cholesterolbiosyntesen). I

I 35 TABEL II I

I Forb. iflg. Z R1 R2 R3 A-B IC50/mol/- I

I eks. liter I

11a CH i-C3H7 4-F-CgH4 CgH5 (E)-CH=CH 5 * 10‘9 I

2

I 40 Hb N i-C3H7 4-F-CgH4 CgH5 (E) -CH=CH 5 · ΙΟ'9 I

23 DK 175231 B1

Forbindelserne med den almene formel I eller II udmærker sig ved stærk hæmning af HMG-CoA-reduktase, det hastighedsbestemmende enzym for cholesterolbiosyntesen.

Den ved IC5ø-værdier i området fra 10“7 til 10~® mol 5 pr. liter karakteriserede udstrækning af hæmningen er ved forbindelser med den almene formel I eller II tydeligt højere end ved fra litteraturen kendte, helsyntetiske HMG-CoA-reduk-taseinhibitorer, f.eks. de af G.E. Stokker et al., J. Med.

Chem. 29., 170 (1986), beskrevne.

10 Enzymet HMG-CoA-reduktase er meget udbredt i naturen.

Det katalyserer dannelsen af mevalonsyre ud fra HMG-CoA.

Denne reaktion er et centralt skridt i cholesterolbiosyntesen, jf. J.R. Sabine i CRC Series in Enzyme Biology: 3--hydroxy-3-methylglutary1 Coenzym A Reduktase, CRC Press 15 Inc., Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1).

Høje cholesterolspej1 sættes i forbindelse med en række sygdomme, f.eks. koronar hjertesygdom eller arterio-sclerose. Derfor er sænkningen af forhøjede cholesterolspej1 et terapeutisk mål til forebyggelse og behandling af sådanne 2 0 sygdomme.

Et angrebspunkt dertil ligger i hæmningen eller nedsættelsen af den endogene cholesterolbiosyntese. Hæmningsstoffer for HMG-CoA-reduktase blokerer cholesterolbiosyntesen på et tidligt trin.

25 Forbindelserne med den almene formel I eller II egner sig derfor som hypolipidæmika og til behandling eller pro-phylaxe af arteriosclerotiske forandringer.

Derfor angår opfindelsen tillige farmaceutiske præparater på basis af disse forbindelser samt deres anvendelse 30 som lægemidler, især som hypolipidæmika og til prophylaxe af arteriosclerotiske forandringer.

Anvendelsen af forbindelserne med formlen I eller II som hypolipidæmika eller anti-arteriosclerotika sker i orale doser fra 3-2500 mg, fortrinsvis dog i dosisområdet 10-500 35 mg. Disse dagsdoser kan efter behov også opdeles i 2-4 enkeltdoser eller indgives i retardform. Doseringsskemaet kan

I DK 175231 B1 I

I 24 I

I afhænge af patientens type, alder, vægt, køn og medicinske I

I tilstand. I

I En yderligere cholesterolsænkende virkning kan opnås I

I ved samtidig indgivelse af de her omhandlede forbindelser I

I 5 sammen med galdesyrebindende stoffer, f.eks. anionbytterhar- I

I pikser. Galdesyreudskillelsen fører til en forstærket nysyn- I

I tese og dermed til en forhøjet cholesterolnedbrydning, jf. I

I M.S. Brown, P.T. Koranen og J.C. Goldstein, Science 212, I

I 628 (1981); M.S. Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der Wis- I

I 10 senschaft 1985, 1., 96. I

I De her omhandlede forbindelser med formlen I eller II I

I kan komme til anvendelse i form af δ-lactonerne, som frie I

I syrer eller i form af deres fysiologisk uskadelige, uor- I

I ganiske eller organiske salte eller som estere. Syrer og I

I 15 salte eller estere kan komme til anvendelse i form af deres I

I vandige opløsninger eller suspensioner eller opløst eller I

I suspenderet i farmakologisk uskadelige, organiske opløsnings- I

I midler, såsom mono- eller polyvalente alkoholer, f.eks. I

I ethanol, ethylenglycol eller glycerol, i triacetin, i alko- I

I 20 hol-acetaldehyddiacetal-blandinger, olier, f.eks. solsik- I

I keolie eller levertran, ethere, f.eks. diethylenglycoldi- I

I methylether, eller polyethere, f.eks. polyethylenglycol, I

I eller i nærværelse af andre farmakologisk uskadelige polymer- I

I bærestoffer, f.eks. polyvinylpyrrolidon, eller i faste præ- I

I 25 parater. I

I For forbindelserne med formlen I eller II foretrækkes I

I faste, oralt indgivelige præparatformer, som kan indeholde I

I de gængse hjælpestoffer. De fremstilles ifølge gængse meto- I

I der. I

I 30 Som præparater til oral anvendelse egner sig især I

I tabletter, dragéer eller kapsler. En doseringsenhed indehol- I

I der fortrinsvis 10-500 mg aktivt stof. I

I Forbindelserne med formlen III, V, VI og VII er hidtil I

I ukendte og er værdifulde mellemprodukter til fremstillingen I

I 35 af forbindelser med formel I. Opfindelsen angår derfor også I

I disse forbindelser samt fremgangsmåder til deres fremstil- I

25 DK 175231 B1 ling.

Indledende bemærkning: NMR-spektre er, såfremt ikke andet er angivet, blevet målt i CDCI3 med intern standard TMS. Til klassificering af NMR-signaler gælder følgende 5 forkortelser·, s = singlet, brs = bred singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, h = heptet, mc = centreret multiplet, m = multiplet. Smeltepunkter er ukorrigerede. Der gælder følgende substituentforkortelser: i = iso, t = tertiær, c = cyclo.

10

Eksempel 1

Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel X.

15 Forsøgsforskrift 1 (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, R10 = CH3) 2- (1-Oxoethvl) -3- (4-fluorphenvl) -5-oxohexansvremethvlester (Xa) .

58,1 g (0,50 mol) aceteddikesyremethylester blandes 2 0 med en opløsning af 1,2 g kaliumhydroxid i 12 ml ethanol. Derefter tildryppes en opløsning af 41,0 g (0,25 mol) 4-(4--fluorphenyl)-but-3-en-2-on i 600 ml ether så langsomt, at reaktionsblandingens temperatur ikke overstiger 30°C. Efter henstand i 3 timer ved stuetemperatur fortyndes blandingen 2 5 med 1 liter ether, og den bringes op på en pH-værdi på 5 ved tilsætning af eddikesyre. Den udrystes i rækkefølge med vand og mættet NaHC03-opløsning, tørres over MgS04 og inddampes. Udbytte 50,6 g (72%), smp.: olie.

1-H-NMR: δ/ppm = 0,8-1,0 (m, 6H) , 1,9 (s, 3H) , 2,2-2,9 (m, 30 2H), 3,1-4,1 (m, 7H), 7,0-7,8 (m, 4H).

Eksempel la-li

Forbindelserne Xa-Xi er blevet fremstillet analogt med forsøgsforskrift 1, jf. tabel III.

I 26 DK 175231 B1 I

Η I

^ Λ ^ ~ ε I x x x æ æ --

(N ^ m ro H

cr\ - O Η · - Γ4 CO·'' ''TT

- — - — η ' . ~ ε ε o) ε ' tN ϊ ΟΙ (Μ ϊ - Μ |Ν| I - “ ~ T? ι pi I I PJ I Μ (Ν - 00 VO - 03 σι Η ' ^ νβ Η ΟΙ Ρ- —.

-ε- -ε-· -ε-· · - · κ | es — νο η — <r ρ- οι — -ο· ρ- (Ν D η Ρ I I I I - - νο . <ι ο . ιη υ η - ld - Ε Η

I ε X m X X η f Ξ ίπηηΡ'ΧΧΡίΧ I

CU 01 I f »OII/1 σι I CN σ\ CN ·5· a ' Ν · · 0\ · · .(Ν'·' - ^ιι ε ' ε — ε - — ε ε ---ε ε - ε ρ - <3 — m— X— ο*Χ- — m X X — --3:-13: 0) + λ « nu — m 00 + rt'Tj*+H''r'+rM'''0+M,'^,'+ a B · -. · ^ s - xn - ~ ε - — æ ε ' Σ · π - vo ε ε ηχ^χ— ηχ — p-x— inx - — oo— ή — ri — 2·· li-IlO\ 1,-11-^ Ir-t I ιι- ι ιο.«·ιη p.ido.o ιβ-βοοοιο ιο»Η-η χ cn ·ε·εοο - ε - ' ε ρ * ε · · - «λ · - · χ η η ε ο — η — η ο — η ρ — no - ηρρ·η ΟΝη^«1

-η υ I

Ό

« Λ ϋ ϋ U

> · m 4) CO Ρ1 ·3· ιΐ) ι a Γ») -Η η η ·ςρ-Η Η Η'Η Η

X ω οθο »ο © cooO

Η (#>

I I

JJ σι η ιη ρ- Η jj »0 γ- ρ- co Η >, λ Ό

D

I ιη ιη ιη Η η ο π: η χ χ η η οι χ (Ν ΓΟ

μ tfUUUCJ

I w ο I

I § α % I

Ε-1 f\j “ <Ν Ο )-V —

I ν0 5 I

w Μ) tf) ir> ro / a S X in κ — ro vi> vo vd ^ \d m

Q; Oi U O U POD

I I

X

vd ·^

rf U X

X O vo vo p- n u U X X 1

Pu m U Pu CM I U 1 1 pi ί< -h »)·

I I

P- X P- P-

X vo X X

η O n n

h U Du U U

X -tH rj1 *H ‘rl I

I

I c

-HU

xi ω w rH ro ja u td 0 0)

Fn Ό X X X X

m ·

Ai J-t ω c ro λ u o 27 DK 175231 B1 » ^

U - H VO

0\ * *· E - - N1 .— - —- — i ro — (Ν'- - in a t- a co ia iar- i(micn v- ro -ο· o (N i (N 'CO -ro — - .»co . g - E csa <n E (Ν E -

(\| — U>— - rr — — XO

- vo - ih — ao — ·<τ r. o - a (n e a — σχ a - — E a n a CO in — æ v a a σι ro a q, σι i n· tH u >h i v tp <h ' *r Q. - r-J -σι » E h · - t- - U -c-- £ ' £ - £ - ^ ~ £«£ £'£ ~

•O '-'ro'-^r· w X w m ^ ^ <n ~ X

q; o\ + + .. ri - ^ «f n * 03 + 0\ «· ^* + o; E . ^ -— - (N — Σ ' - * Σ S cH X <ί* X ri X ~ Η x r* ^ Η ϊ ^ Ϊ ^ g·· iH»VO i - Tj* ICO» i CM i Tt* I r- *. CT» r^-— -H VO * CT\ f'- CO »CO -ri a in » g - E - a E m ' E -o E · E » ιΗ Σ O — CO —’ O (N '— ro o — vo ro o— ro ro •H O *rt o

U H

M » rt 4) h <U in Ό o

> ro in in inr~ co H

i q, m η rji (ni m i l« E » (N » 0\ - (N ' 0%

Di cu o rH © tp o p·· o σι <*>

-- (U

.duo π m γιο d r- co m ic

ui X

d Λ Μ T3

O D

Uh in in in in μ o a a a a

Η H fN (Ν (Ν CN

w a υ υ υ u a ω

CQ

<

H

rr a <-> vo f"» On pi u a a a a ro tp vo

ro U CJ U

a vp -η d υ <p Φ Tp rf a a a a

VO VO VO VO

u u ο o a a a a

(N I III

a *· tp >i N· I- i- r~ r- a a a a ro ro ro ro

•H U U U U

a -Η ·Η -Η -H

c •H (U J2 oi

Vl rH (D WH 01 a ο a> a το x x x x -* Vi ω c u> <*h oi a

I 28 DK 175231 B1 I

s

K CM CM - I

vx> - m --— p) . . ^ ^ - E « a m

E Μ Ϊ « - fN

— n — i μ n -- r-

E tn tM - - - <r — U

ffv--m-Urt.~-EE'

- — m-t-EE5CrHCN'-- I

EESGt^r'—r-oi.K

ft —^mi-llHfNNfnn ft > -« Λ · · S . · ^.iiroEH-X-.EHrvoEr·^ *0 - — rrfvt^jj— ii — x

o>h - ----1-3- + I

.. ^ICO—.-CJ.ffi—-.Λνθ—.+

Oi £ w ·ϊ - E-o -S US >æ Σ Σ -hhe·— E-HH — γη t- cm — S--Ol.fMVDrHl-.l- I ΙΛϋ-Οι - ΜϋΟίϋΗϋ in

κ»··*ΕΒ*ε··*ε«Ε'ε« I

ΗΣ <h-—-^νο — εη — ro —

I -η U - I

Η Ό o —Ό .— — m < — < a 1 H - — CQ ·— — 1

> · Ln —- COVIOH

I ft CO Γ0 P-mOOr-l··

W E . Π rH O rH CO

& cn ο o hii-hi +-) (0

JJ

<#> (1)

I

ns I

— V ΓΗ I

jJ jj in >, rtf u VD jc m » >- jj

+j Λ 0) I

mo \

o p a I

+-i ml x m

LD <U

wo e λ m

Η H CM 0 I

H 04 CJ rH I

l-i £ I

ω u I

a u <

H rH

Η η ·* I

o

CO rH

I in 4J 4-> I

H W ro <0 I

η ό ix ti u £ U 11)0) u ϋ 1 ro ro

I pH m I

χ: ,c I

4J JJ

<D 0) \ \ k c c ω ro ro u xx bu ro ro <n i jz jz

rH rH I

u u

I Pi I

u u

£) V

I Η Η I

H rH I

rH (N ^

I *VD JJ JJ -I

HU ns ns 04 u jj jj a) as u u ns m

rH rH I

C Λ jC

-ri ttJ JJ Jj XI CO 0) ai M rH -H —. '—.

p OJ c c ft Ό X nj ns x x <S) <u

Λ Λ I

ο o

rH Η I

0 U

I “ >1 >1 I

M u u I

MS -H ns Ό 29 DK 175231 B1

Eksempel 2

Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel XV (Z = CH) . jf. F. Rehberg, F. Krohnke,

Liebigs Ann. Chem 717, 91 (1968).

5

Forsøgsforskrift 2 (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, R10 = ch3) 2,6-Dimethvl-4- (4-fluorphenvl) -Pvridin-3-carboxvlsvremethvl-ester.

10 En suspension af 28,0 g (100 mmol) 2-(1-oxoethyl)-3- (4-fluorphenyl)-5-oxohexansyremethylester, 120 g ammonium acetat og 120 g jern(III) chloridhexahydrat i 1000 ml iseddike tilbagesvales under omrøring, indtil der ikke mere tyndtlags-chromatografisk kan påvises et edukt (4 timer). Efter afkø-15 ling filtreres, og den faste remanens vaskes med ethanol og toluen. Efter inddampning af filtratet suspenderes remanensen i vand, bringes ved tilsætning af fast natriumhydrogencar-bonat op på en pH-værdi på 8-9 og ekstraheres flere gange med ether. De forenede ekstrakter vaskes med mættet kogsalt-20 opløsning, tørres over MgS04 og inddampes. En søjlechromato-grafisk rensning af råproduktet (kiselgel, cyclohexan/ethyl-acetat 2/1) giver 23,6 g (91%) XVa i form af hvide krystaller, smp. 89-90°C.

1H-NMR (CDClg; 60 MHz):·-δ = 2,60 (s,6H), 3,66 (s,3H), 6,95-25 -7,50 (m,5H) ppm.

MS: m/e = 259 (M+).

Eksempel 2a-2i

Forbindelserne XVa-XVj fremstilles analogt med for-30 søgsforskrift 2, jf. tabel IV.

I 30 DK 175231 B1 I

I I

* - > * i — — — Ό . - - T! rn ~ to s · x i n - n tr- - s · Η — ΓΟ (N K'-'S ' H Is n 'OK Ot *!· · 00 rrf^CO T»1 — · l

· N - *J< ' M 'Ml - II CM - ' X N O

H to X · Mr-- HE H rH Pj - 6 Η η Ϊ .

Η · p- £ p· - ij· — · η P· - Μ II · -— - P· 'll CO ' JS '{Oli ^ — ~ · ~ Pj ~ - te — — ' S ' - Ϊ in EM-' E'' E —- ' S'-'

M — JC Γ» ' t£> X M O1 —· Μ Μ E > — Ί1 ί S

E ' E — ' r« ''O ' — E ' ' m E ' ' — IN

Οι N to N 1 N —. H N 00 N PI . Οι « N [Ί a emxh se· so· xm·' x n n \ il r~ * ' r» « r- η E r-'E — f · -ίλ E - >--E —·

o ii n m ii r- il » *-" ii — 33 11 '— w E 11 — m 11 E

«) +inEo\' + bEh)+ " X ' Γ' ' ' ' + ' E IN+ ' ' r· + ' tD - IN + '«)'.+ ae i-i 11 tr 2 OP- ' Σ IJ -PI ϊ .Σ jj · — er — S - 2 '^K-'S- -110- -Iha'- -N ni co —· —- n E X '—

X ·· Μ i—l 1-31 Olies E-'l XMCO

I H ' ' H · H PI ' O Ol O 'O '03 rH P- N O tO Η P- ' PI ' CN

S Μ ' ό ® ' μ o 'Λ'^< -«-Er' ' ii E E ' r· ' il o 'Em

η ς h — m h —- p- — n H^nr-coM h 13 w m I

I -HU I

Ό o

W ' XI X5 U U T U

>·υ-ιϋοαιιοα)·<ΓΓ'Γ-ιιΐ) I a P“ -ri ΙΛ -ri tD -rH in 1 vo -η

<4H E · rH ' ' rH · ·Η - rs ' rH

X en o o o o o o o r- o o

I I

I I

hj p· m in co h 4-i co p- 00 co σι >1

1-3 I

D

H in 1/1 m lo I

·> o x M 'X X S

H <n x ni ni ni

EU U U O U

I g s I

Is- I

Η ~ I

Μ I

O E

Sru α o-a “ ‘i, \__ tn tn m in

O /:—^ -r, m EE E tn E

g _// \\_7J, ME U> to <45 'to U\_/Cra u U U U rs u

I Q' I

I I

E

*j* o ^ E X O s to p- to m to

U X O X O

a n o a η 1 o i 1 E -71 -H -7> r}> ·!·

I M· I

I E I

r* to σι η- r· I

X U X X X

M [Li Μ M

HU I U U U

E -H -r 4J -H -ri

I

I c •HH)

XI M

Ih rH rn Xl U Ό <U

OOI> >>> >

ΕΌΧ XXX X

ω - I

x ^ W G M xi U T3 <u 3i DK 175231 B1

. S U> - rd O VO

T3 - - O~ ..to ...

— Nr- x n ro — n-.r· ae i — ae --ae i ae > ae > # r o E ro m o p ro ro o hho - h . n ... cd ti ... ...

h p> p - hup — . p> — hep η E p ε Hacm>ae — ~ er . ja . *-» er in - - ' '*

_ ~ „ _ . . —- O ~ fN

ae ae m a h a u — ε a - a a x * x *

η n ro n-πε Ε h — ro ro m m ro ro in E

B ...co .ro . — CO« .i.. .i.~—

Qj NntOl N N d <T tfl NlTtNU N ^ N

α æaeo a « a m . - a · κ ε x - x «-< \ii p . p ' —- pep» E - p —> r rt r- ^ r·' <n r — «ο μ .—. n oo ae ii a i: p· “ i a h n « n æ a tu K ia + >a n *a ao+ ►o.i-aro^- ra-ia + ·· X . 10 . - -f- .Η'' iT H . + ' .—. . ' + κ ε u - σ ~ ς χ - σ ~ - * p s x a o’ p s x b o* s ε ^ n — a ~ — n — a hn — - — — o — a ~—

g.. aC P S Η I B ' cd rd CO

i Hpri'H f—i p Η ' oi p — ir O'H^.01 h . n ' ir Ε οι -π . g æ -li - cd . il S ί - E S to ' S - S o η ε ri p) ir — m η Π fl1 - o p) ro m ri'-irnn h " ir “ u1 η υ Ό o ir

Id H

iy. υ<-*Ό υ υ Ό >. coim no vet ¢) in ω <h ip, tn η p co -η p -a in -h

Mjg . rd . -r-1 - rd .rHCO

KM OrlO OOOOOO

X

IS

4J

Λ> <U

υ . <0 ω pi X CO. σι rl lO 1r id

up CO 00 01 CO X

£ ΰ

u S C

S x

“ in in in in in <U

tj <=> a axx ax

Sri ro m cm ro no 0

,° K U UUU U -H

T U

id . 0 £ u a „ 1 3 a h m

S Ml P 01 H

H ο a x a in x

tn n ir mj a <S

η I U O U 10 -u K ir -h x u u <u 10

rH

N

JS

4J

Q) rf rf \ X X X X X c 1^0 VD VO VD VO to ο u u u u x

Ci4 ti* ti« £u Pu (1> (N 1 ill \ Si X r? *r ΤΓ 0

rH

u >1

CJ

X

rH rH

rH " “

p- Γ- C** Γ*"* rH H

a b a a a

CO CO CO CO Ml X X

rd U O U U U IS IS

K "H *rl *H -rd U XX

<U (U

U U

IS IS

rd rd i tn as

C XX

•H (U XX

jq tn m <L·

Xrix 01 X ·Η -Γ0 P.'P

0«J> > > > > nc ΚΌΧ X X X X 35 X o 0) U)

X X

0 0

rH rH

υ υ tn >1

X >d U O

WC1« 01 X -H -ro 10Ό

I DK 175231 B1 I

I 32 I

I Eksempel 3 I

I Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den I

I almene formel XIV. I

I 5 Forsøgs forskrift 3 (R1 = iC3H7, R2 = 4-FCgH4, R3 = CgH5, I

I R10 = C2H5) I

I 1 4 -Dihvdro-4 - (4 - f luorphenvl) -2- (1-methvlethvl) -6-phenvl- I

I ' pvrimidin-3-carboxvlsvreethvlester. I

I Rute A I

I 10 98,6 g (0,62 mol) 4-methyl-3-oxopentansyremethylester I

I (svarende til den almene formel IX, skema 1) opløses i 400 I

I ml toluen og blandes med 77,0 g 4-fluorbenzaldehyd (XIa) , I

I 6,8 g piperazin samt 7,3 g capronsyre. Reaktionsblandingen I

I koges med vandudskiller under tilbagesvaling, indtil der I

I 15 ikke mere dannes noget reaktionsvand (24 timer), hvorefter I

I den udrystes 3 gange med mættet natriumhydrogencarbonatop- I

I løsning, 3 gange med 5%'s eddikesyre og 1 gang med vand. I

I Efter tørring over magnesiumsulfat inddampes den organiske I

I fase. Tilbage bliver 150 g (ca. 0,58 mol) råt Xlla, som I

I 20 opløses i 1700 ml toluen og i rækkefølge blandes med 102,2 I

I g (0,85 mol) benzamidin-HCl-H20 (Xllla) og 90,7 g (0,94 I

I mol) kaliumacetat. Denne blanding koges med vandudskiller I

I under tilbagesvaling, indtil reaktionsvanddannelsen er af- I

I sluttet (24 timer), vaskes derefter med natriumhydrogen- I

I 25 carbonatopløsning, 5%'s eddikesyre og vand, tørres over I

I magnesiumsulfat og inddampes. I

I Det fremkomne råprodukt (78 g) filtreres over kiselgel I

I (løbemiddel cyclohexan/ethylacetat 4/1). Udbytte 72,6 g I

I (63%) XIV som en gul olie. I

I 30 Rf-værdi (cyclohexan/ethylacetat 2/1):0,31. ~ I

I 1H-NMR: a/ppm = 1,2 (t,J=7Hz,3H), 1,3 (d,J=7Hz,6H), I

I 4,0-4,5 (m,3H), 5,8 (s,IH), 7,0-7,9 (m,10H). I

33 DK 175231 B1

Rute B

98,6 g (0,62 mol) 4-methyl-3-oxopentansyreethylester (IXa), 77,0 g (0,62 mol) 4-fluorbenzaldehyd (Xla), 102 g (0,85 mol) benzamidin-H20-HCl (XII la) og 90,7 g (0,94 mol) 5 kaliumacetat opløses i 1500 ml toluen og tilbagesvales i 24 timer med vandudskiller. Oparbejdning og rensning som beskrevet under rute A giver XIVo som en gul olie. Udbytte 110 g (55%).

Rf-værdi: se rute A, 10 1H-NMR: se rute A.

Eksempel 3b-3h

Forbindelserne XIVa og XlVb fremstilles analogt med forsøgsforskrift 3, jf. tabel V.

15

I 34 DK 175231 B1 I

I I

a

^ II

<o <u — — --^++ I α E Σ Σ

I CO ^ I

x cn γν co h 2 n m I -H (J | Ό O C-

H rH

«-UHU

> σι i σ\ <υ a r> tn n -h £ - h ^ i—i

oi w o <h o O

éP

I a) Il J-> Ό5 o -U Ν' 00

v I

u I

I in ld I

o X X

> ? H CN CN

I « O O I

I Εα I

I § M I

I

I 2 ~ I

I a 1 x I

<\J \-rvi r~ lO

I O / λ rn X U I

o —v cc m Dl,

V J 00 U

I _ ?-5 Di -H tj<

Zr I

I ·7> -tf I

x x I

I UV I

(Nil

Bi Ν'

I f~ r- I

xx I

mm

<i u O

I Di ·Η Ή H

I I

-H 0) Λ to (0 J3 k H > >

0 01 M H

Ό X X

to · I

I ^ M

ω C (8 Λ 35 DK 175231 B1

Eksempel 4

Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel XV (Z=N).

5 Forsøgsforskrif t 4 (R1 = 1C3H7, R2 = 4-FCgH4, R3 = CgH5, R10 = c2h5^ 4-(4-Fluorphenvl)-2-(1-methvlethvl)-6-phenvlpvrimidin-3--carboxvlsvreethvlester (XV).

24,2 g (66,0 mmol) 1,4-dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-10 -(1-methylethyl)-6-phenylpyrimidin-3-carboxylsyreethylester (XIV fra eksempel 3a) opløses i 300 ml toluen, blandes med . 18,0 g (790 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzoquinon (= DDQ) og opvarmes under omrøring til 50°C.

Efter 3 timers forløb fjernes opløsningsmidlet i 15 vakuum, og remanensen ekstraheres flere gange med en 4:1--blanding af cyclohexan og ethylacetat. De organiske ekstrakter inddampes igen. Rensningen af remanensen sker ved filtrering over kiselgel (cyclohexan/ethylacetat 4/1) . Udbytte 19,95 g (82%) XVo som hvide krystaller, 20 Rf-værdi (cyclohexan/ethylacetat 4/1) 0,73, smp. 105°C.

1H-NMR: -5/ppm = 1,1 (t,J=7Hz,3H), 1,4 (d,J=7Hz,6H), 3,2 (h, J=7Hz,IH), 4,2 (q, J=7Hz,2H), 7,0-8,0 (m,7H), 8,5-8,8 (m,2H).

Eksempel 4a-4b 25 Forbindelserne XVa og XVb fremstilles analogt med forsøgsforskrift 4, jf. tabel VI.

I 36 DK 175231 B1 I

I x I

rr

I « - E I

io X

' IN

ό - σ>

" X

I ---1-- I in i (N (V o

I ε Η n r- I

α α - - - ^ ii --— <o x x x o) η io in — — --^---++ αεϋ22'55 '1

I l H fl1 IN O 10 I

x w - --mm HSHr-i^nn

I -HU I

Ό o

W U V

> · t- <u co <υ r-t I o. CO -H LD -H ·· 14-1 g r—I - ιΗ O)

X ω o O o O

iJ

I 1~> <#> o>

I

in <0

O) rH

u σ< ιο >.

x r«· ιο X

>. u XI u τs

Id c m

I

in m il

*7 o x X X

μ h in in 0 > u X U U Ή

I ω M £ I

I § υ I

I * 2¾ H I

Cc ^ "3> I

nj \_^ X

O / ~ \ m r- io I <-> “V /)“ 0: X U v \\ // ro X tfl __ /--g ro u x η- X -H rr O) Π)

r*H H

I >< m I χ a> ^ Τ'-, X X c io io ro

U U X

X ti! 0)

IN I I X

X Ό· q« 0 I ^ υ I >1 I o x I i

I r- r> σ> I

XX

ro ro .h H U U 0

X -Η -H C

«O

I x I x tu

E

C \ -H 4) c

X at ID

W x nj X X

0 0) > > o

X Ό « X (U

I ε

I

o I

rH

I x u

01 · -H

X H Q

ω c ro x m 37 DK 175231 B1

Eksempel 5

Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel XVI

5 Forsøqsforskrift 5 (R1 = CH3 , = 4-FCgH4, R^ = CH3, Z = CH) 2.6-Dimethvl-4 -(4-fluorphenvl)-pvridin-3-vi-methanol (XVI) .

En opløsning af 7,8 g (30,1 mmol) 2,6-dimethyl-4-(4- i -fluorphenyl)-pyridin-3-carboxylsyremethylester (XV) i 40 10 ml tetrahydrofuran blandes under fugtighedsudelukkelse dråbevis med 30 ml (30 mmol) af en 1,0 M opløsning af lithium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Efter 1,5 timers efter- | omrøring hældes blandingen ud i vand, ekstraheres flere gange med ether, vaskes med vand, tørres over MgS04 og ind-15 dampes. Det tilbageblivende, rå XVIa vaskes med en l:l-blan-ding af cyclohexan og ethylacetat. Udbytte 5,6 g (93%), smp. 124°C.

XH-NMR (CDCI3; 60 MHz) δ = 2,0 (s,IH); 2,5 (s, 3H) , 2,7 (S,3H), 4,6 (s,2H), 6,9 (s,IH), 7,0-7,5 (m,4H) ppm.

20 MS: m/e = 231 (M+).

Eksempel 5a-5k

Forbindelserne XVIa-XVIk fremstilles analogt med forsøgsforskrift 5, jf. tabel VII.

i !

I 38 DK 175231 B1 I

I * - - - a I

- „ a u s n NXSO Η M · B CO Η H £} ~ ta r- - - - m a - m — cm —

II E N £ -—- H — I

in ^ - h K - KO in - 33 ro io r- - [" fN > -MIN' -^- HIO Η II « '-ri HS'H H-rr ' - >-3 - cn - t- <n - m - *. r- - - co —· co -il — co .— .—. Æ 1 —1-3 — - — a o · x — o io - a - r- - a — a o in ·» ιο » vox:»— ιο a η — E - . r- a - m r- if a - — -c a - n - a Q. N _» OJ N - a n æ n - n co a a - - a m - -- a « > · a o) a -

H n r~ — E r- — .— — E — r- - .—. E — r- — r- E — I

io ti - ac ^— n - a a a — anna— an n—a Q) b— <N — (N+03 + bm + 13^13 + ·· ^ -a - in + - a - + * 10 · + · . .o ·+ ---10+ .

BE aHtn-SOHtnSM-— ΣΌ— tn-— SOr»Æ-S

f— -—®— — - — — — r- a — —a — a — — — r- — ta i to i in Him -i i <τ M in ο η Μ Γ- <n ho -® h . in 0 -it h — ® 0 0 BW -J3--m -j3-cm --Em · b > -Em - a -- in Η Σ h — h co n h — if ro h c-—m h — n c- — co HHmr-m - Ό U in

Mo r-

Hi - Λ Λ Λ Λ η Λ > ro 0 0 0) \o 1 co 1)

iCUrovocNr-ui-HtM

Ή E - Γ~ - in Ή Γ- rH I

« W OHOHOOO Η Ο o

<*> I

ro B

tu a I

jj σι σι co ro 10 σ\ u io r-εοσι U co

>n IN I

X) — Ό ro D a u

in in in 1 I

h h a a a m

H m a 101010 - I

> K O U UU 0»

I a I

H f\j

a _ oc I

I < 5 \—M j? I

I ν~\ vs ^ I

/ ir *r U if

_ }—e a a 0 a I

-,. vor-ioro 10 “ oaua u

Co CO [o U tO

(N U

K H -H H H

I "3·

I r- 10 σι t- r~ I

a u a a a I

co to η η ro

H U I 0 U CJ

a -H -3· U -rl -rt

a a a a a I

NU OUO u I 1

I in I

X μ

ω c m xi α η a) I

c -HO) Λ W (0 i3 υ Ό 0)

Mhhhhh h 0 (u > > > > > to τ> x x x x x a

II

39 DK 175231 B1 ' 1-3

m CO ' N II

μ - T3 x - n rr — η h m cn-o — - >ii> — X - > — Ti CO ΙΌ Γ- — r- —

VO — X ' ' τί X

- X r- ri -i m > o< > tt Η H - ’ - i—1'-^' - £ - X Vfl ro X g > N —* —'Hin - (S — >—». X X »· τ» » , «. «, χ r- m · looin — x — in vø vo ii - - 1—' S io x — - B ' b t> ϊ N '(N 'ΗΓ-

Q. N'IOJ I in r, ' N'IOI

α a i o ·. r- « x ro XO'H

\ || I"' — - B '—- II Η H ' -—- t ‘ ' io ii r- — X id ' xn r~ 0) lo ID + 'NU3 + lO 1» - rs \ » » » ro + - ~ X ' + ' — ' +

χ B Ό ro — - £ » Ϊ r i ~ S Ό Η X — S

S — X co —- -115 II X— — H X —-

g.. »oli 'i-O'in · - H

i .— - o o η n - - · æ ro~"N'H

K in 'XW'iT -XXX e <o 'Xxæo Η Σ HH — 00 ro ΗΓ- — H — <M H Ol t- — ro

-H

Ό U i0 μ o i- W * Λ η Λ Ό > - Ol 10 10 0) i a ^ . m ro ή ή E r- - o * h

m in oh oo\oO

otP

<u 4J (N H in jj oo σι tn >, Λ — Ό 4-1 D T*

ni X

0) vo r- oi

JJ U X X

μ Dl. ro 'S«

O ro i O U

<U X Tj· *H V

H

H

>

X

ω τι< m xxx

< Ό 10 VO

H U U U

tb tb tb (SI I '

X TJ< Ti TT

r- t- r-

X X X

ro ro ro

H U O U

X -Η -Η -H

X XX

NU U U

C

-H <U

X in ή σι x μ Η Η Η Η ο Ο) > > - > X Ό X X X 1 Α4 1-1 ω c n-i οι χ:

I 4 0 DK 175231 B1 I

I

I

in i -o H m * ^ «-*

« c- X X

σ> fN rH

I fS ^ £ 0Ϊ I

x — —

· - <N

«-* - m VC

X CO

B Η CD H

Q« rH H

0* - U> o *—. ti ε - - .

»O — <* co x

(D — CN

.. .

c* ε - ~ ~ s « s s m ® x ^ $3 ·· i H oo

O » *· H VØ O

X CA * £ £ <x> ~ H2 rri »m

I I

τι υ n H o oo

tt - H Si XI

> · Λ i r' οι o h > Q< ·>Τ H M« -H Γ* ·· ΧΊΕ ' CO ~ rH - l" CTl ΟέΏΟΗΟΟΟΗ

rH I

o

I

I £ I

JJ

— 0) <u JJ JJ 00 H CO g ro jj r~ co io

ω N C

JJ X) ro s-ι TJ jz OD <* jj i

>u X <D

—' r* iø E

m s u u h X m (¾ 0

μ n id U rH

> « u -h ro> x:

I I

I I

Η I

r? X X X rp vo vo vo o o u aj . U* tx* ti* ro

Η (N i i i 4J

oi n* ^ <u I

u

I

i—i I

n x: u

v I

iH C

h r~ r- nj

X X X X I

iø m n (U

· H U U U J3 . I

ex υ -π -η o I

rH I

I

I >r I

I o

Η Η I

H ·· o

H HH

I JJ XJ I

x ro ta n u z s jj jj Φ oj υ o (Bro

I rH Η I

>r >,

C Λ Λ I

-H dl JJ JJ I

XI W -H -r-ι Ji (U <u I

,0 « > > > c c I

brOxxxroro I

x κ I

v a>

Λ Λ I

o o I

I H rH I

au I ,· >T >,

Λ! M CJ U I

ωΠ-Η·ηΛ:(ΒΤ3 I

41 DK 175231 B1

Eksempel 6

Almen forskrift til fremstilling a £ forbindelser med den almene formel XVII

5 Forsøgsforskrift 6 (R1 = CH3, = 4-FC5H4, R·^ = CH3, Z = j CH, X-Br) -|

2,6-Dimethvl-4-(4-fluorphenvl)-pvridin-3-vi)-methvlenbromid (XVII) I

En opløsning af 6,4 g (27,7 mmol) 2,6-dimethyl-4-(4- !

10 -fluorphenyl)-pyridin-3-yl-methanol (XVI) i en opløsnings- I

middelblanding af 50 ml toluen og 25 ml dichlormethan blandes j dråbevis med 5,3 ml (54,4 mmol) phosphortribromid og omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Blandingen hældes ud i en mættet NaHCC>3-opløsning og udrystes flere gange med ether. De for-15 enede organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over MgS04 og inddampes. Tilbage bliver 6,4 g (79%) XVIIa, som kan videreomsættes uden rensning, smp. 86-87°C.

!h-NMR (CDCI3; 60 MH2): δ = 2,5 (s,3H), 2,7 (s,3H), 4,4 (s,2H), 6,9 (s,IH), 7,0-7,5 (m,4H) ppm.

20 MS: m/e = 295,293 (M+).

Eksempel 6a-6m

Forbindelserne XVIIa-XVIIm fremstilles analogt med forsøgsforskrift 6, jf. tabel VIII.

42 DK 175231 B1 I

- X I

— x — e m ' s (ί *- « <n x - x (N - - — Mg — lo -Co in— χ eo vo — m —

.mi . x ni· - ω · in I

M'-'O M(N -O M'-'VO (N.(N

CQ M « -rrco .π ^ oo . oi r- - m

S ΐ « X — (N. X M O X— · I

10 — VO VO X — . — — vo . — — vo X Tf — — g ..X . > o x tr x X ..r-XX ' m . x x ft N — CD — N Tf H + 00 + N — CN + N - Tf (J) + ft X X - + X '+ ..+ X X - ~ + X w - + ιι r- η E Σ r-.gs — g S r- π — E Σ ('—-ΕΣ lo ii . — — tt — — x — — ιι.χ'^'^ π ----

<D o Μ βχ (Λ O N IN ^ Tf X

—. . X NO · Μ . Η ίΝ U .10-00 -Χ.ΓΊΝΟ . . Η ΙΛ CN

X g Ό -— οο ό . - cd in. — on ό r- tn - σ> X μ - - η Σ —ιιο-Χμ -Næn — r- X η — ιι αο μ — ν η- 2 ·· »"3 > CN - Χι- Ι(Ν- *-) ι. .χι.

ι η - © - in f γ- © νο Tf ο -ο in . m η β μ — γ~ σι Tf Χ(Λ - X - g οο -ιι.οο . - Ε ο - X - - σ> - X ιι - η η Σ η — (^ — η ri b ΐ' η ·—ι r~ ·— η — ^ co η η μ Hi vo Tf Ό υ m tri ο ο

«'X X U UHU

> ίο α> (Ν Tfumioo) I ft 00 -iri C" CN 00 -tri O' Μ 00 vri

Uri g - rri (N . Η - O - rri

OZ ID O O OH O O O H O O

<#> I

Μ I

0) X

X M ONrOOO VO H

x r- vo oo r- U r- >ι η» X —

X M

D X

U

in tn in in I

LJ X X X X m M VO VO VO VO -

£ XUOOOfN

x I

{2 ru I

‘9 o * „ I

V_y/ VL. α Tf Tf VO Tf H

\ _ Γ x x u x >—Z vo t-~ vo O vo

U X U n O

lu m bi X fe* H

cn i U i U i X Ν' -H Tf Tf Tf

Tf

ίϋ H

r-- vs θ'» r- r- I

X O X X X

M fei Tf Μ M

HU I U U U

X -H Tf X -Η -H

X X X X X I

« u u u o u

H

C

•w4)m x ux) a>

X (Π M H H Η H

tri Η Η HHH H

Od) > > > > >

feriOX XIXX X

10 I

X tri « S to x u Ό ω 43 DK 175231 B1

3C

X X V - N m — n “ '— n a . - - a - — r- - e w — <x> νο— ν — a

- a i -sc - ii a η Τι X

UNO n<N h 13 h - h vo . - - . . οι Ό - - -moo -M - jC N '— — Nr- . — __—- — — a a 1 χ - B x r- on m t~- o vo in — vo vo — vo h ii - — — -ii- B --a --a · ·ΐιιι ϊ ϊ η^γ-

Qj N ·ί Γ — N vr σι ~ ton - *>· + - — a a-+x-+xjc-- + - x - + <- n r- - E Σ Γ--Ε2 r- - — — £ Σ — " ~ s •O ii — — — ii — — — ll — a—'" X SC" si lo a i-j a b I in in O' in cn

.. -v^ s d 10 * ON - rl VO O1 -VO - - VO O - - ' CO

01 B T3 - - — ον Ό - - co Ό - <n to - in Μ m M vo s - n i- a n — Neon — n — r~ n -— — n 2 ·· aim- a·- a - > -

l H t~- O - tH <f I- H VO nr- — 1/1 O (N n — 'TUI

a CO -ii - Eo -ii-oo - II a - - in -a-vo η ε η X r- — -t h T> γ- m h *3 h q· r- ro h vo nt m

•H

Ό u n

!-l ο H

« - X) Η XI T3 IU

> r- i n in r- <0 iQj 00 Η Γ' NT ON CD -Η

l*d £ . H -n - H -rH

aw O H OH O CD OO

t#>

— IU

U 4J ΟΝ -T VO O

to i) co co oo σ» 01 >i

•u XI

U Ό 0 D + ή a — VO f- O'

,. U in B X

” fcBn 'T

□ n i vo υ U

5 a # α ή +> x ω

Ό· 'T Ί> 'T

a x x x VO vo VO vo u u u o

U, ta lu X

<N i i t i a τ 'T q* <· r- r~ r-~ r- a x x x η η n <n

HU U U U

a ή *h -h '*-1 x a a u n u z u c

-H 4) <+t D> X -H

SX Μ Η Η V—V M

It rl Μ Η Η H

0 <D > > > >

fc. Ό X X X X

·

Λ M

ω α ή σι x -h

I 44 DK 175231 B1 I

I I

I H U1 - I

- - Λ U Γ- — - fl ro m X E - ’ X fl in'-· C — ω X fl Ί* · . I Ϊ ' M fl « r- 01 rvH<N Ό - fl Η X — - - - — 0) fl h m r- B — fl - - tn — o fl - u · ' æ fl χε^·— — <N-*r- fl ¢- ~ xa·- h·^ fl £ -X rH CN CO X Π1 X fl ft ΝΓ--^ΙΛ~ 1-1-1+»^ fl ft X-X-+-01O+—-- fl

^.«r-NrtESe— -SX— H— — B

*o il-·--— oo — « a w s x oib-toin-ro+H· fl -· X\0<nm--\j*T3'O+ +· fl

Oi £ Ό X r- - co J3-S S ' fl S —σ il r·- m ro X h1— eo —* — fl S"i-i^3i-i-r--Lni fl I U - - (Λ H Γ0 r- - CO Γ0 Π< O O -31 χ<η -εχ-<Λ~ΧΕοο---ΐΛ o fl η Σ H-'-iin HH-if Hnhn fl ti u fl | i-ι o fl fl « - cd ω u λ £) fl B ^·σ\αΐΓΛσ\ΓΓ|<ΐ)ιη<υΗ fl B I ft CO in I CO -n CO -ri fl

Itl £ *3* Γ0 - rH » rH fl fl a w o ® οσ\ o o o O fl

B aj B

fl <0 fl

B u B

fl <#> ai fl I fl fl os fl I 01 r—I fl fl AJ CO Γ0 rH rH >1 fl fl aj co σι co r- X fl fl N AJ fl

fl x οι I

fl TT V fl

I g 5 I

fl i h r- r- X fl tj xinxxai fl fln u> χ n ro x fl fl iHnU co U CJ 0 fl flciXUO‘H-Hi-1 fl fl fl M >* m

I M U I

I M u I

I ^ h I

fl X 1-1 I

B rvi <r -i H* Π· ·· o fl rn XXXXNH fl fl 3 co co co cp fl

Ha U Cl U CJ -U AJ fl fl ~ Eu ftbEblSiO fl fl ru ι ι ι i AJ AJ fl fl Χο'ΦΦφΟΙΟΙ fl fl υ u fl I mm fl I rH ί—ί fl N >- fl fl xx fl fl AJ 4-1 fl fl 01 01 fl fl ^ ^ fl fl H C C fl fl r-Hr-r- ro« fl fl X X X X X X fl fl rovonmaioi - fl fl r-ι u U C) U X X fl fl X -η υ -H -H O 0 fl fl —I rH fl fl u u fl fl >1 >1 fl fl ci u fl fl x oi fl fl rH rH fl

fl rH (Π I

fl Al iH fl fl XX π) O fl fl Kl Cl CJ X X AJ G fl fl 01 IC fl fl υ x fl fl Λ AJ fl fl rH 01 fl fl n ε fl fl c x ^ fl fl -ΗΙ11-ΓΊ Λί rH £ AJ C fl fl X tn Μ ΗΗΜ01Π3 fl fl W-HVH MtHIH'-.X fl fl 0 01 > > > > C AJ fl fl tu Ό X X X X <0 01 fl

I x ε I

fl 0) iH fl fl X o fl

fl O rH I

fl rH X fl fl CJ CJ fl fl CO >r -H fl fl X in Cl Q fl fl W G ·η X rH £ <0 Ό fl 45 DK 175231 B1

Eksempel 7

Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel III.

5 Forsøgsforskrif t 7 (R1 = CH3) , R^ = 4-FCgH4, R-* = CH3, Z = CH, X = Br) 2.6-Dimethyl-4 - (4-f luorphenvl) -pvridin-3-vl) -methvltriphenyl-phosphoniumbromid (III) .

En opløsning af 6,4 g {22,5 mmol) 2,6-dimethyl-4-(4-10 fluorphenyl)-pyridin-3-yl)-methylenbromid (XVII) og 6,2 g (23 mmol) triphenylphosphan i 200 ml toluen tilbagesvales i 5 timer under DC-kontrol. Ved afkøling af reaktionsopløsningen udfælder det dannede phosphoniumsalt i form af hvide krystaller. Disse frasuges, vaskes med ether og tørres i 15 vakuum. Udbyttet af III andrager 11,2 g (89%), smp. 218--220 °C.

1H-NMR (CDCl3; 60 MHz): δ = 2,3 (d, J=2Hz,3H), 2,5 (d,J=3Hz,-3H), 6,5 (d,J=16Hz,2H), 6,8-7,9 (m,20H) ppm.

MS: 476 (M+ kation).

20

Eksempel 7a-7m

Forbindelserne Illa-IIIm fremstilles analogt med forsøgsforskrift 7., jf. tabel IX.

I 46 DK 175231 B1 I

U B <N I

o a o

H - rr —k 00'* I

co H EC n cg ro ^ ' I

Il in oo EC — I

· b n · ffl « - ro a I

. i vo „ - tN| I

aCTJE— Xtdo « od ^ Em.«« I

vo —-'-'CV0'-*C--CV0 — n a C I

ε - 0 · t" 0 in 0 '3Ci/i0 I

a N 10 (N Ή N <N Ή |£ Ή N Ol ti Μ ·Η

tt X-«4J33''-U-CN4J3;-H'iJ I

'v.n r'i/icoiflt-'in-^ra — - <B m ιι E ns I

Ό IliJillKJiKN^II^-'Ji I

<ι>*γ)'®ιγ).γμ σν a · a - - I

^ + .~ΌΝ+ I

Pi ε Ό a vo Σ OECN ε Μ Η a Σ Ό a— -S I

Σ -Η w WHS'W ''lll/l- wh æ~ I

»·· - -TJ1 — Ι-5Γ·» .«1

i ο υ ® σν u ,-ι a vo o -- o o u in co a I

a ω ·Εϊ«ι -ΕϋΐΛΐιι .uge

τ-Ι Σ H '—W in O — lj Π III ri ^ — in i—I— U) U) in I

I

xi u I

VI o I

« Λ U X3 Λ I

r* VD in 00 UV I

ittOOlN^fOOO'T I

Ή 6 -111 . 111 .11) . Is I

Oi 01 OCN O CN OfN O ON I

I

I I

JJ co in i-ι in I

jj vo f- c- σν

>. I

X) I

Ό I

D I

in in in in I

x a se æ æ I

[J mvovo vcio

~ aouuu I

J I

ω t. I

g ¢.¾ I

S -C <3· I

I S- ^—ini a I

*· o. / \ r> ω ^-( V- cr v tj< u

V-_/ a a ο I

— /—*- vo r* mm

cs υ a u a I

b m b U I

(M i u i i I

a -Η T}1 "β·

T I

a σι . I

H vo a t-~

a · u * a I

m b U ro I

ι-f U U I

Pi -H tji 4J -Η I

I a a a a I

tsi u u u u I

μ μ μ μ I

x m a m a I

Η I

c I

-H D)

a ra in a u a I

Μήμμμμ

0 <U Μ Η Μ H

b Ό Μ Μ Μ M

I CD ' I

I i V I

ω c m „q ο ό I

47 DK 175231 B1

M - EC O S Μ Μ N

. N n - * - * ~ mk- <>> m h m 10 s c- W ' I r-l o

. II a «00 .«IN

~ Π Ί1 · *— ' 1 — - ^ ' x . ,-ι _ pc τι o —. — K<N-e~

10 Jj II £ C 10 ~ « C C vø Ό “ C

E « — T) <Λ O « t- O O -«'"O

ft N - Μ -Η N ΙΛ -ri -ri N r— θ' Ή ft KfflTi'jj pc - - j-> -u χ x m· - .u ««,.11 I- « — E KJ Mil m flJ C- 10 « (- ΠΙ xo II η " Λ il S.* Λ ||«ΙΛΙΑ! αι ι-jo i-3«(n ·η n t- ·· -^ « - - 0\ + «r««+ + .pc«« + K c T3 — m « Σ USD Σ S Ό Γ' ~ Ό Σ s — a t- — —hk.'- — --113: — g; .. vo-l · Λ P) M «

I æ- — OM· O U Η X M· t- <J> « - —. M

KM . B x . 01 « E II M· CO «3 -TJEKro HS o —· h i- in h — ip in m iin o — — ni m -ri T>

T) o Μ* M

U o !- λ «>

K - Λ Λ co υ m Λ "O

> ιο m1 o\ cm i m G

ift o o o i uim o o <3 lug . m « m »c— - η a

Km o cm o σ> oro o h —

dP

<u „

_ 4J 10 H M· -O

4j ij oo σι σι oo (β >1

<a .Q

xj Ό M => J?

O EC

iu n io t-

— i K O in Z

m io ft K on

2 ro « O 1 io O

1-1 K Μ η M· U

rC «λ

ω K

3 §

H

nf* <3* <f* ^ * z a z \o vo \0 vo · u o u u o, ft ft ft

Ml 1 11 KM· Μ· Μ* M* (- 1-..(-- t- K a a a ΓΟ ΓΟ Μ Γ0 hu υ u u pi -Η -Η -ri Ή a a μ ν u u ζ m μ μ μ κ X CQ m au

G

-η α> ^ ja οι οι ίί cn ζ μ Η Η Η Η Η Ο 0) Η Η Η Η ft Ό Η Η Η Η z μ

ft C V η Dl JC

I a 48 DK 175231 B1 I

i

I

co I

o - „

io ' * ' υ x I

n — æ g » _. <n ' X ' ~ — X II h —.o n « in ίο x io p » X - ΙΟ M » » E HP'

h —. c: he« »v ό ό ^ - I

X* — — NN — X » I

- h ^ 'X X o'-— I

— » ' — O N .vo· >3· 00 X

xon~»x»-^..-.h — — » » æ — © n

o E ± C m η n d XMXC h m i d » - I

E » — ]* 0 » ι X · 0 h to in 0 O0 ro n ft N ^ -ri N N U< ~. -ri H - N -Η -..-Η X—

(i χ σ\ << x X » Η X x - <d - x ~» —. Γ' x .ίο ϊ I

--·» ιι r» » Ό ® p- n to o nJ E —' E nj χ χ m — η n

Ό II N » X II II N X ---- X IO N > J< X II N

<D ο Ό P » *o » in - » — io <o »

»»--— + ' — - E + o » n + Ό X X + - » E I

K E Ό — X 2 Ό X Ό — £ » W - £ — — N 2 Ό Ό — -I

£ — X o o— n co — » — — —

S ·· ΟΙ N Hio I - I in in N CO

i cn-m.vp σι » m » n co — o ιο σι η X η ο ιο > I

X co * Λ ' E 'tf » E - p· p- » χ »o »»ion .»co η £ θ'-m — in o - in i in o h p- io o η h in h in i

-Η T3 Ό Ό Ό I

Ό U u idu H Vi in μ o o Niu o ω m

« » Ό nt> Ό ΌΝ I

> · o C I C od o C * H 1 I

I ft os ns p- s in s co ·· ; ή E ri m n w η α nui -a« σι

KW I Λ'-' I Ν'— I Λ —- ΙΛ — IN I

ή i

I o I

I c

df> IB I

x x

Hl o I

— X co γ» σι oo £ 1 χ χ ρ» σι σι ιη p-

« >» Π I

tn χ ml

χ τ3 X

up jj 0 η X υ x σι h p-ioEi — x x in χ ο m .. t vo XnftO· umu ο ίο a i i—i os χ υ u ή ·<*χ·

lx u I

I « I

3 υ 1 I

X X X X X (N , I

^H vo vo VO VO VO

u a υ υ ο χ

Cl·. ti. tu U. ti. (0

N i X

Ci rf rj< rj. <3" QJ

u I

ml

i—i I

I rN I

I x I

jj I

I <u I

-».

I H C

Γ* P- Η Γ* P· WJ

xxxxxxl nnionnai· XU U UOUXi OS -Η -Η ο -Η -rl 0

r-l I

u I

I >. I

I u I

x I

I U U U Jj Vj - I

n x x m m m rn

i I

xxx m I

xci u u s 2 u

<u I

I u m

r—t I

Hi >» I

He x I

•rid) JJ 1 H XCO-H ·η X r-l εα>|

Jj rH Μ Η Η H M^· H OdlM H l-l H MC·

CuXJM Μ H l-l Μ<β· I x

H <u I

I x Η o u

ω · >1 I

m ^ u Urn

WC *r-i Λί t-i B Π3 I

49 DK 175231 B1

Eksempel 8

Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel V.

5 Forsøgsforskrif t 8 (R^ = CH3, = 4-FCgH4, R^ = CH3, A-B

--CH=CH).

(4R, 6S) -4-(tert.Butvldiphenvlsilvloxv)-6-(2-(2.6-dimethvl--4-(4-fluorphenyl)-pvridin-3-vi)-ethenvl)-2-methoxv-3.4.5.6--tetrahvdropyranoner (Z-V oq E-V).

10 Til en opløsning af 9,70 g (17,5 mmol) 2,6-dimethyl- -4- (4-fluorphenyl).-pyridin-3-yl) -methyltriphenylphosphonium-bromid III i 100 ml THF dryppes ved 0°C 12,0 ml (19,2 mmol) af en 1,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan. Blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og blandes derefter 15 dråbevis med en opløsning af 7,29 g (18,4 mmol) af aldehydet IV i 40 ml THF. Efter omrøring i 1 time kvæles blandingen ved tilsætning af vand, indstilles med eddikesyre på en pH--værdi mellem 5 og 6 og ekstraheres flere gange med ether.

De forenede organiske ekstrakter vaskes med mættet natrium-20 hydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den tilbageblivende, rå diastereomerblan-ding opdeles søjlechromatografisk (kiselgel, cyclohexan/-ethylacetat 2/1). Udbytte 2,36 g Z-V og 4,99 g E-V, svarende til 70% ved et Z:E-forhold på 32:68 (ca. 1:2).

25 Z-Va: Smp. 111-113°C.

1H-NRM: δ/ppm = 0,9 (s,9H), 1,0-1,8 (m,4H), 2,6 (s,6H), 3,3 (s, 3H), 4,2 (mc,lH), 4,3 (mc,lH), 5,5 (mc,lH), 6,3 (d,J=-ΙΟΗζ,ΙΗ), 6,9-7,8 (m,15H).

MS: m/e = 596 (M+ + H) .

30 E-Va: Smp.:Olie.

1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s,9H), 1,1-1,9 (m,4H), 2,5 (s,3H), 2.6 (s,3H), 3,5 (s,3H), 4,2 (mc,lH), 4,5 (mc,lH), 4,9 (me,IH), 5,5 (dd,J=16HZ,6Hz,IH), 6,43 (d,J=16Hz,IH), 6,9- 7.7 (m,15H).

35 MS: m/e = 596 (M+ + H).

Eksempel 8a-8m

Forbindelserne Va-Vm fremstilles analogt med forsøgsforskrift 8, jf. tabel X.

I 50 DK 175231 B1 I

I -'S I

σι æ h o I

- Tf V » »

h - u r- ^ η I

E E X I

n - -mo)

h in o\ s o . I

· -1-< g — I

-1*1 v - - K I

S -—' 1 N IN I

α s -» -s n h Q, G\~ —. Ό - -

-^ιΙ'ΙΌΚηγ-Ε — I

Ό w H 11 — x I

0) ~ - b - · — + I

u - — c- — + -t- + I

DSEHseOW*« Z Σ Σ I

S ** O —' ' rvj Γ- Tj* ^ ' *-*

H 55 Η Η I

^ cn m o μ u in o\ o I

X « · E · · E · E oo σι σι τΗ £ W — tr νο — r~ — \ω νο νο

I ω — I

ω I

ν I

— Ν

I ·η m ό *ο *ο I

Ό υ σι <ν ιυ ο <υ τΐ- cj Μ Ο 00 νο -Η [- ·Η ΙΟ -Η

(Η ι—ι rH ι—ι I

> · ° ο Ο ο Ο ο Ο I

ι α I

-i- n_i g

I ^ fti W I II I

I 5 X I

I un <-> <*> I

i I

\D I

O o ^ o o o o — i -LJ (N (N IN <N 1

u I

ΙΛ " Λ ΛΛ Λ I

, æ λ ω "I

X (}\ ‘ Ό · Tf Η Η Η σιΗ I

Q; <1 D IS) > V V V VOV

H I

w m

I < s I

I i I

I 7—O . rvi I

/ '', _ ο: I

V -f-, in in m νη I

s_f x Jf v™. x x x x I

^ CT — (' 0: η νο νο νο νο

o \ — z οί o o u υ I

^ > I

α er I

I tf I

x I

νο I

T V? o

x x o I

ni vo r- vo ro

at u a u s I

b ro b U B

I υ I

Tf -H Tf tf

I ·?· I

ι*» k ov r-

X VD tc X I

ro CJ tf ro

HU b U U I

OJ -H Tf JJ -H

I X X X X I

nu u u u I

I

c: I

-HQ)

xi co I

M H I

0 0) Λ xi U T) I

b *0 > > > > I

to I

Μ

Uc;<S X) U Ό I

51 DK 175231 B1 - o o m - · s o *· —- ' ε ε *

- ~ JS X S ι u· E NS - - ta--N

E — - η η o » σν - — S r- E 2 w S

—·<* ^ - U . N VØVOrH '•'S inncj . # I ϋ o h Ε h a (*> - η » h in . . - - ^j· (n - m £ E — » in ii E ® ^ in n x rii - —· —' - h il w * n η χιη H-to .—. r- .t-j - <-ι χ > io h I Λ .- ΙΛ s - H - - — Ό ω It— ~ ^ ,-t ' M I .—. - - r-ι r~ r - ϊ Ό - cm il — χ χ n £ • ri ϊ in <f in · - — x h — t" — > il i ri η ΐϊ — c ι-t - rri - N« — ril - i S rH - rri - - - α u - n - - x x - u vo η (N £ - o uur- n. -Em — — ίο X σι-ω£--- ~— n Ε Ε Ό ~ -^.11 ^-r-r -Slri^r. - - ril - - VD Γ~ E - S — —' —' ri~ *o X — rri r-ι μ i-ι x Xtn — X o π < D m o\ in s · > *1 · + + —-mm-- m . i ni 01 in m ·· \ ---rriUU-E+ + — - ---X -ro.....

χ E m h cm - Ε Ε Ό — Σ Σ HXnvXX - tn £ v <r io 10 2 -— N ^ ' ». O ri H CO ^ ^ 2 ·* - - X in H H * ‘ 4 " 1 ^ % ' I H Γ- ΓΠ CT\ IC Tf . .—. u n m η rc

X U] - X X II - - - {^ rri O ·· E X X E X -VD-XXXX

γης h m i-} <3· t r-* r* u ^ η h ^ h co η h m m η η h ω —

.. t£J

t<l ·· Ό ^ tq -ri T3 Ό Λ Ό CJ c- (U vo a> o oo H>

Met1' -ri W -H æ -η RJ - - r-l - .-H - - ^

>· o O o O r> o O

i a (n <u E - ......

x tn i i i i o i 1 Ί1 (S <*> J-l H il) o o _

0 U (N CM O

U-l XJ <N

-- >, Λ Λ Λ Λ Η .... Η " ΧΌ·· CM Η νο Η Π ·· IN r-l ΧΝ t- V Γ~ V [~- CM to v

tJ

ω m < > H cm η

X

Ο — Γ~ ri-

ι η X χ X

XX η . χ οι

η - χ U vo U

X <Ν U -ri U 't Μ1 "» Ν' Ν'

X XX X

VØ νχ> VD 10 οί υ ου ρ ι > t ι «3· ry c*** r- r- r-

x x.x X

X ril ril ril r-ι u u u o X -ri -ri -H -ri

X X X

NO U z U

i

C

-ri <D Λ M U rri

o <u <u «-ι σι -C

X Ό > > > > in · .¾ μ ω c <u vu σι λ

I 52 DK 175231 B1 I

I ~ (-.«.»i i i - g ό - - - e u u o .» » Efl > - 0 - t- '-'EE'- -^ » —·--Or- g χ i — — n co

X Ε Ό- S —· - EC H c- oX

ω — ιλ in g1 — r- vo^h»» > o <r h > - r· X - g vo (N>'-— u ffi n ir in n o\ o - η g ε i u· m n x E - '' EfN-E— ' η X cm

— H > > « Ifi 10 ^ N — „ . . . ID H

i Λ — - X ro X Η — —-Η- η ιη χ χ χ « - ri — r-tN-H ΧΧΐιΕ > ' η η Η — - χ ιι . in « > η η h — Ε Η Η - - - X X rlir ^lf Ν —. ' ' -

α Ν U ϋ Η Η Η - - X Ε ΟΙ U Ό W

α - - χ ε ε - - · » λ - νο <λ — ε ·π —.

^ ιι « r- — NN — Ε-— —χ η — * ·— *— r* χ <0 XX II X X X X ·— X Η II X Η) ιη ι Π ϊ g oiOibNOiiOH-t οι nn'b'+ - -011110-+ · »».·.«'»—.+ -Ο'-υ-.—+ m - « - g + .

X Ε μ»Λ^·ιτννΧΣ ο > η ιο Ε Ό ϊ 2 η <τ « r - 2 2 — — ^ Κχιη- -^Ν — S” · > U ΙΟ Η ι «. τ-t τ—t -—- - ~ ~ <Ν* ι Η ιί ir — ΗΗ-ιο H^-oimin-rt X — — - to X ω -«-xxiiiiEto - - χ ... Ε θ' ·· ir ί S Ε «ο (Ν

ιΗ 2 ri Η Η Π 1* 10 — VO W Η Η Η Η I Γ- I

I w — I

·· ω Ν · “ Ν

Η -η g u_i χι I

ό υ n> go gog

Vl 0 in -Η <31 -ri in -ri itø · t—I r—! r—l > · o 0 0 O 0 0 1 a

H u-ι Ε I

oc, cn I

Ί3 I

IB dp to u

Vl g

0 j-i 0 0 I

-u m or —' >1 Λ Λ

rQ X

X Ό ·· "3* H <J\ HO I

ON æ vn* vin H w

I 3 I

Η I

ΟΊ Η

X X in I

tf VO X

n U U to X .u g u

If -31-31

x - χ χ I

(N VO VO VO

k u u υ I

b b Eli

I III

"31 Tf ijl r~ . r- h

XXX

m 0 vo

H O U U I

X -H -rl U

I XXX I

fcd u u u I

Η I

e I

-η g Λ to

V H

0 g -η -η χ 1¾ Ό > > >

Hu· I

x vi I

ω c η -m λ; I

53 DK 175231 B1 Ό Ό »«»* tn g ve α α ' · η —

<o XXX X

<ϋ m H + + + + X E W n 2 Σ g * ιο » in η n in X w * ii in o rH S Cl b Ό t" ω ^

W H

bi ··

~ N H O

— ro

-H (0 CO

Ό U o m 0) u

Vi o r- -Η (0 -H iJ (5

K - - rH O· rH B} U

> o O vo O u O

i Q. <D O

ue ...» ...» υ <o BJ 0> i · i i ro i i rH >1

~ >» X

V) ÆV) (5 <#> VI O) ta <u ^ ·

v) - ' \ C

Vi d) C 15

O vi (5 X

Uh VI X O

— >, <U Æ £t ω Λ 0 X Ό ·. σ> t- 0 ι-t

D N CD vo rH U

J U

ω >, u 05 O uh < υ

H

(—I

fH

q· O

X V H

r-~ vo X U v> u

ro Du 15 CO

CO U i V) U

pi -H o< Ο Ο υ υ (5 10

rH rH

>. >1 x: x: V) V) 1) Ο rr ο· \ ^

X X G G

ΓΗ VO VO 15 10

« U O XX

fa fa 0)0) i i jG Æ qv q* 0 0

rH rH

υ u >1 >1 r- r- u a X X Λ 1» ro ro

rH O U

QJ -H -ri rH rH

ΓΗ rH

V) V) <0 15 Ν S S UV) O 0) υ o 10 15

t-H rH

I i>1 >1

C S X

-HO) U U

X) (0 DO

Vi rH V \

0 O rH ε CG

fa Ό > > (0 (0

X X

o o Λ Æ

o O

rH rH

o o to >, >, X u u u fa C rH ε (0 Ό

I DK 175231 B1 I

I 54 I

I Eksempel 9 I

I Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den I

I almene formel VI. I

I 5 Forsøqsforskrif t 9 (R1 = CH3, = 4'FCgH4/ R-* = CH3, A- I

I B=-CH=CH-). I

I (4R,6S)-4 -(tert.Butyldiphenvlsilvloxv)-6-(2-(2,6-dimethyl- I

I -4-(4-fluorphenvl)-pyridin-3-yl)-ethenvl)-2-hvdroxv-3,4,5,6- I

I -tetrahvdro-2H-pyran (Z-VI og E-VI). I

I 10 7,25 g (12,4 mmol) af en 32:68-blanding af forbin- I

I delserne Z-V og E-V koges i 48 timer under tilbagesvaling I

I i en opløsningsmiddelblanding af 85 ml THF, 85 ml vand og I

I 140 ml iseddike. Efter tilsætning af 200 ml toluen inddampes I

I reaktionsopløsningen. Ved flere ganges inddampning under I

I 15 tilsætning af toluen befries remanensen for eddikesyrerester, I

I optages derefter i ether, udrystes med mættet natriumhydro- I

I gencarbonatopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddam- I

I pes på ny. En påfølgende chromatografisk rensning giver I

I 1,35 g Z-VIa samt 3,14 g E-VI, svarende til et udbytte på I

I 20 63% og et Z:E-forhold på 30:70. I

I Z-VIa: Smp. 147-149°C. I

I 1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s,9H), 1,0-1,9 (m,4H), 2,5 (s,6H), I

I 4,0-4,4 (m,2H), 4,8-6,5 (m,3H), 6,9-7,6 (m,15H). I

I MS: m/e = 581 <M+). I

I 25 E-VIa: Smp. 119°C. I

I -^-H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s,9H), 1,2-2,0 (m,4H), 2,5 (s,3H), I

I 2,6 (s,3H), 3,9-5,0 (m,3H), 5,1-5,6 (m,2H), 6,4 (d,J=16Hz,- I

I IH), 6,9-7,8 (m,15H). I

I MS: m/e = 581 (M+). I

I 30 I

I Eksempel 9a-9m I

I Forbindelserne Vla-VIm fremstilles analogt med for- I

I søgsforskrift 9, jf. tabel XI. I

55 DK 175231 B1

X

— o

X ' (N

ΟΛ — σι vd . .

Η X ' - U B

» d tf lil £ — E E ' —

Λ — N ' (N (N

a s — ~ lt> \ ii co r- ϊ in . æ

O - II rd ID I

(u h io · - σ\ ~ p. r- r· X E εκ-ιοΣ Σ 5 Σ g f-l -ro I Tf ΓΟ U - --- H rH IT> <"Ί S W · - - S E E r* ® ®

H s ω n Ti w ^ H U) VD VD VD

ω ·· M CS3

— N

•η " υ -O υ u

ΌΟ (N 0>i/>Q)OOr^(U

U o ro ·η (N ·η ^ *«h ro -H

^ - rH -rH -rH -rH

>. o o o O o O o O

o-i · a X 1*4 E ·- -- ·- ·- ·- ·- ·- ^ Di CO i I '1 i i I *

Kj L· lo <-> r x o vD τ e «s in " >,

i i il 03 #Q

Π m i Ό ^ η tn ^ ^ a d r* cor-vo ω

S X

^ 5 Γ°" * ( /-cd n__ , un un in un \_/ \ 7) 37 r> x xxx

J er —(' 'V ο; Γ0 VO ID ID ID

o \ — z x u u u υ O' — ^ x x

E

VD

tj« <f U

E E O

es \o r- vo ro

EU E U E

U* ro Du U

i u i »

ττ *H

E

f»s VD <7* Γ-

E U E E

Γ0 Cli <t ΓΟ

rH U I U U

E *h rr -U ή

E E E E

NU U U U

i

C

♦H 0) dQ U)

Vh rH 1¾ Λ U T3

O <D Η Μ Η H

Cn Ό > > > > en · Λί u ω c m rQ υ τ>

I 56 DK 175231 B1 I

I I

ro - -

Η ΙΛ . ϋ ^ K

» Ε X m I

- ro — h - EC

é — - n σι α x - ~ <n u χ μ

Qi σι ~ χ . g u> ' I

^ # 'ΧΗ^-γΟΕ — — ~

<0 (Dor- II — X XX

ø -~.''-Ν»ιη·τ>+·+ + · 'V + + Σ Ϊ« ' Ό+ + +

X E Σ Σ Π ^ r- X in Ό « Σ Σ Σ I

Σ v -- Z H vo 1-3 - i i cn in > . u * ui 01 n æ <n i 1» cn ο··γμ£ΕΧ~-^ ro in Μ Σ 10 t'.mis^wMlOlOO 1 10 1 10 . .

I S— I

- ω w · ni — is) in — H 0) -H u U - -H J3 Ό T3 O t- 03 in u o .η in 03 o u o q* ή ro -H o in ή m ή

« -(—I »rH*·· ~ fM «.rH

> O O ° O Γ" 03 O O o O

H Q. Η Ή I

X W 1 1 1 I O O1111 I

I

I u d' I

I <0 v I

ti -o I

ΰ Ό o\ tn o m I

D io r- co in in

I s I

H ^ ΓΝ I

1-3 ~ I

I ω JT I

I 3 uk I

c — 10 r- σι

^ 1 ro O in XX

inXbx n rr

ro - id 1 vo O U

X fNJ U M* U -H JJ

H & <r ^ M

H xxx xx I

(NllOVOlO ID 10 I

α u u υ υα I

X tu X XX

III I

«tf «tf

I r-“ r* r* r·*· p* I

xxx XX I

ro ro ro ro ro I

huuu uu I

Η X Ή ·Η ·Η -Η Ή

XX X X I

NUUX uu l

Hi I

c -H 0) Η X) ω Η M >-l 4) >M Ø) Λ-Η

H 0 03 Μ M IH MM

Χτ)>>> >> 1

03 I

H .

ω c aj u-ι cn x ή 57 DK 175231 B1

E

O.

α -v. (I ~ <o x x x as dJ +- + + + + + + + tt, g Σ Σ Σ Σ

i OD N 0\ rH

S o) r- rH ro c\ <-η Σ i ιο i r> i vo i vo W — ω N · — .

- tSJ i-H

•H Ό O· 1/1

Ό U H <U — V

U o rf Ή ·Η JJ

«- * r-H rH Q) <U <0 >- oO ro O o· tu odJ-u i cu ro in -h ro -h <u

1*J g - - rH - Ή O

Bien ii o i o o o o <0

ii i i X

ΰ » \ jj <u s

SS -U <B

S S * 2 >1 « ti -Q o Λ

s? Ό oo o· o oo O

o S3 Ό1 in Η «Λ rH

“ >1

M 0U

X

ri H rH

td rj· ·· ·

S Η X v N

£ i—i r- io Η κ in x U 4J jj VO X ro tii <0 <0 ro U vo <J i u u tt U CJ -H O" 0) 0)

u u <0 (0 rH rH

x x

JJ JJ <U <U

U> O* O' o ^ X X X X £S c f\| KJ l£> 10 VO (0 (0 ot O U U u x x

X tt tt Ur <U (U

i i i i XX

nr *r Ί1 o* 0 0

rH rH

υ u

rH r-l r*H

r- η r~ c- U U

X X X X £> <V

ro vo co ro

H U CJ O U H

0» Ή O *rl -rH rH

·· O

rH i—I

JJ JJ

XX ro (0 to U U Z z JJ Jj

V <U u u to tO

rH *-H

1 >1 >1 C x -c

-Η φ JJ JJ

jo to ru ru

UH π X E

Oruw H w M CtS

tu Ό > > > > ro to X X (U 0)

X X

o o

rH rH

O CJ

tø X

X Ur u u tdc -r-, x rH e ro Ό

I DK 175231 B1 I I 58 I

I Eksempel 10 I I Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den I I almene formel VII I

I 5 Forsøqsforskrift 10 (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, AB=- I I CH=CH-). I I (4R,6S)-4-(tert.Butvldiphenvlsilvloxv)-6-(2-(2,6-dimethvl- I I -4- (4-fluorphenvl) -pvridin-3-vl) -ethenvl) -3,4.5.6-tetrahvdro- I I -2H-pvran-2-on (Z-VII og E-VII). I I 10 En opløsning af 8,32 g (37,0 mmol) N-iodsuccinimid I I og 2,73 g (7,4 mmol) tetra-n-butylammoniumiodid i 100 ml I I dichlormethan blandes dråbevis med 4,30 g (7,4 mmol) af en I I 30:70-blanding af forbindelserne Z-VI og E-VI opløst i 20 I I ml dichlormethan. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetem- I I 15 peratur, hældes derefter ud i vand og udrystes flere gange I I med ether. De forenede ekstrakter affarves med natriumthio- I I sulfatopløsning, vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat I I og inddampes. Remanensen optages i diisopropylether og filt- I I reres, og filtratet inddampes på ny. Ved søjlechromatografisk I I 20 rensning af den tilbageblivende olie (kiselgel, deaktiveret I I med 10% vand, cyclohexan/ethylacetat 1/1) fås 0,82 g Z-VIIa I I samt 2,45 g E-VII. Dette svarer til et udbytte på 76% ved I I et Z:E-forhold på 25:75. I I Z-VII: Smp. 188°C. I I 25 1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s,9H), 1,3-1,7 (m,4H), 2,4 (mc,2H), I I 2,6 (s,6H), 4,2 (mc,lH), 5,0 (mc,lH), 5,6 (mc,lH), 6,5 I I (d,J=llHz,IH), 6,9-7,5 (m,15H). I I MS: m/e = 580 (M++H). I I E-VII: Smp.: Olie. I I 30 ^-H-NMR: 6/ppm= 1,1 (s,9H), 1,3-1,7 (m, 2H) , 2,4-2,6 (m, 8H) , I I 4,2 (me,IH), 5,2 (mc,lH), 5,4 (mc,lH), 6,5 (d,J=16Hz,IH), I I 6,9-7,7 (m,15H). I I MS: m/e = 580 (M++H). I

35 Eksempel lOa-lQm I

2

I . Forbindelserne Vlla-VIIm fremstilles analogt med I

3

I forsøgsforskrift 10, jf. tabel XII. I

59 DK 175231 B1

N

X —

i tø X

<N r-i O

' ^ ro il rg h - - ir t n - ro o· - - ε in Ό ~ ε ~ —

D, X — —- (Ί H

a σι x X » 1Λ

—^ II O ri in . (O

•O BH· li I —~

0) - N O — —- — X

ε x ~ + + + + OL E h — r- χ c- Σ Σ Σ Σ Σ « ri Ϊ - — “ ~· 2 H CO b ' N * i . - u - — σι σι cn h X CO η Ό E £ Ϊ n ' ό oo co Η Σ [01---1-110 iø vo <0 ω ~ · tø

N

— N

— (U

Ή X3 -Η X5 X) -Q

T3 O <H r-H 10 <15 10 1) LO CD

μ o in O oo -η ir -η in -H

tø ' . - -rH -rH ‘i

>. o a) o O o O o O

ON i a -rt x ι-j ε ·- o-i ·~ — ·* -σ oz tn i O ιι.ι·ι 'i 0

X

ΙΛ <-> *>

X II

.'f x ω <-» O £ 1 1 u in n >, M u co Λ

Μ -Γ I -d o 10 ro CD

X *g. α D O· Γ- 00 W

ω g

H O

Vo ru ( /-aj _ in in in in \_f \ Π~^ p·, X X X a J- <r_ // XV. fy ro vo lø lø lø

J KU U U U

" α α «tf ffi vo

«tf ^ U

X X o cg vo r*· vo ro

DS U ffi U X

Cli ro bi U

i U i i «tf -H «tf ^

5C

ex vo σ\ r-> x υ X s ro X ir ro

rH U i U U

K -μ ir jj -H

X XXX

NU U U U

i

C

-H O) .Q CO (S Λ U Ό μ i—I H M M w

o 0) Μ Μ I—I M

In B > > > > CO · Λ μ ω c <o XI υ Ό

I 60 DK 175231 B1 I

m x I

I I

I ro U X I

I 'HH I

in ~· ' — —

Η N X X

α - ω x t" cn

I Qj > VO I

35 m η E E — Ό HH'---x O) ~ — - ' ^ Λ + ·· + +ο-''Γ-ιη+ + .

X E Σ Σ ε X Ό - - Σ Σ S — — " r-1 — CD —· -

§ 'II

r' ro υ r« o in u> to B

x co a\ oo ' £ - ' - in ro Η Σ ' lO 10 «'MOMOlO i io -

ω — I

· ω N · Π) *— n m *— ro 0) H J3 Ό ·η Ή

OOoiD<rajoHrN(iJ

k o ιο -η in -H O ro -H

« 'iH'H·' ' H

>· oO o O σ\ <u o o

I Qj ro -H

lu B *H

χ cn o o

lu a) I

ns u

10 JJ

-u >, l-l X! OOcninror- iu X r- to σι ' co

I I

mi

Η X (N

X ro ω x h qu -x < '-ko r*

H ro u m X

tn X b X ro

ro ' id so U

K IN U if U *rl

I ir ti· I

X 11* «· X - h) X X to

(N ΙΟ lo 10 U

X U U U U

b b b b

I t I I

H< il· i}· <1<

I r·* r* . t«· c·« I

X X X X

ro ro ro ro

H U U U U

X ·Η ·Η Ή -H

I XXX I

N u U S U

I c -η <u j2 c« <U «-i σι Æ

'Μ Μ Μ Μ Μ M

O <U Μ Μ Μ M

b Ό > > > > 1

æ I

B x M

ucnjiucnx: 61 DK 175231 B1

—. X

2C » h σι ru li r* in>'i ih . Q (V] (η 4 « I ' U ^ (Ί Ifl tV - m b - e - · »r> A N e a · -co . — — ττιΛΌι - — h in m ~ r- B rH X i — o «Η ~ - a β η Ό - tv - — «> u . - ϊ · ~ O, . . . .« .i« r· -X'E — -.h-^x >S. II ^.H E N ϊ III > r. — «ΝΙΝ-ΪΪ -ΪΗ

«Ο SC — rH VO - X X X rH HCjNCVtV

¢) 0\ ... rr · + -j- CTl '-O - .X ·-- — \ . r. æ ~ υ .3:—.+ + .g'- .ue^uE—+ os ε toX'XEx — Mxs: s: to — xr> ε - rH Ε'-χε Σ -ISrlH'-HS -ID- — —' rH — 11- tv — Z ·· .i. .(NNrH tn-.rrrjr-' i m u in U ro u -x .o vo rH - u m - -o - uen X in · E ' E · É E u> E m r~ - m E X - in Ό . r- E o Η Σ Η — H — rO — — H — VO I VO Η i -r ri tf I — Γ" I — P· ω ·· ω N ·

— N

-ri lu UH IN O

Ό U M <U VO <71 rH ID

o VO -H in I Ί1 *H

W - rH .o rH

> o o o σ\ o O

i α -Μ ε OS CO i I i i I i c#> JJ <u <o u to u U >i >H Λ

0 Ό ro co rH

«η D to σι ov Η Μ

X

X

ω

03 rH

(£, σι γη Η χ χ ιη •tf· ιο χ

nu U VO

as ±> υ u •tf· tf· rj1

X XX

ΓΜ VO VO VO

KU U U

ta ta ta

I II

o· tf· tf·

rH

. O' Γ- rH

X XX

. ro ro vo rH U U o

OS -ri -H U

X XX

NU U U

i

C

•ri (U

Λ to -Η -Γ-l

Ih rH W Η M

o ¢) M MM

ta Ό > > > to ·

Λ >H

ω c -η -ro λ:

I 62 DK 175231 B1 I

Is I

- cH

I X S D)~ I

tr> ~ - .—. cn

CNOE-X-OOX

'— — — cm in Ό · ^<

e Η X - — C' H

B. (D U (N E >

H Qt H

>11 ~ - Η E —

O XHi^innmaa X

ei<T>inn-Hvc + + · \ ---r--E''' + + tt E οι-Η-η— — Or-2 2 .

2 - X cn ' X — > —· — X'-vc-iiOLOHin I i-H — h h n . « n n σ< XW -Όχ-^-Ε-'η æ HS h — co cn n tr — vo r- co i vt>

I w — I

·· W h N -

^ N H O

I ^ Η I

‘ -ri 01 0) (N

Ό CJ f- 01 ΙΛ 01 Dl ΜΒΓ1 -rH η H d) (0 « - - rH « H (0 Dl > o O O O di 01 'a (u υ uh E υ to x cn nj r~t

I <-h >i I

> £ £ di & 4J oi 0) \ 1---- c dj oi cm

m d> (0K

tO DJ xv

Di >, 01 £ Ή XI £ o o Ό cd r- o ή

Ή X CO CTl rH U

I υ >· u >. o

I s I

I £ H ” I

W «3< -ej· ffl X n < r- vo di Η X U di Π3 m tt cO di nej j_> a> oi -π -3· οι υ υ ro

Π3 rH H

rH >♦ I

>, £ £ di

Dl 0)

<U

-er «a· --V C

X X C (0

Oi vd CD (0 x au u x ai a a <u x: S. o

^ -nt OH

rH u υ >i >, u t- i- u oi x x £ η n

ή U UH

K -H -HH··

O

rH CN

I Dl Dl I

(0 (0 N 2 X Dl Dl 0) 01 υ υ ro ni

rH Ή H

I Λ >« >i fi £ £

*H 0) DJ Dl H

.O CO rH £ 01 01

Μ Η M

O 01 M HCC

tt 13 > >(Q(0

xx I

01 0)

O O

I rH rH H

υ υ I W · >1 >1 M U U u

WC .Η Ε(0Ό I

63 DK 175231 B1 !

Eksempel 11

Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel I.

5 Forsøqsforskrift 11 (R* = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, A-B = -CH=CH-).

(4R. 6S)-6-(2-(2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenvl)-pvridin-3-vi)--ethenvl) -4-hvdroxv-3.4.5.6-tetrahvdro-2H-pvran-2-on (Z-I OQ E-X) .

10 En opløsning af 3,00 g (5,2 mmol) af en blanding af forbindelserne X-VII og E-VII, 4,90 g (15,5 mmol) tetra--n-butylammoniumfluorid-trihydrat og 11,8 ml (20,7 mmol) eddikesyre i 50 ml tetrahydrofuran omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Derefter hældes blandingen ud i en mættet 15 natriumhydrogencarbonatopløsning og udrystes flere gange med ether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.

Det tilbageblivende produkt chromatograferes (kiselgel, deaktiveret med 10% vand, ethylacetat/methanol 10/1). Der 20 fås 0,29 g Z-isomer Z-I samt 0,97 g E-I, hvilket er ensbetydende med et udbytte på 71% ved et diastereomerforhold (Z:E) på 23:77.

Z-I: Smp. 188°C.

^•H-NMR: 6/ppm = 1,5 (mc,lH), 1,8-2,2 (m, 2H) , 2,4-2,6 25 (m,8H), 4,2 (mc,lH), 4,8 (mc,lH), 5,6 (mc,lH), 6,5 (me,IH), 6,9 (s,IH), 7,0-7,4 (m,4H).

MS: m/e = 341 (M+).

E-I: Smp. 205°C.

1H-NMR: δ/ppm = 1,6-1,9 (m,3H) , 2,5 (s,3H), 2,6 (s,3H), 30 2,6-2,8 (m,2H), 4,3 (mc,lH), 5,3 (mc,lH), 5,5 (mc,lH), 6,6 (d,J=16Hz,IH), 6,9 (s,IH), 7,0-7,3 (m,4H).

MS: m/e = 341 (M+).

Eksempel lla-llr 35 Forbindelserne la-Ir fremstilles analogt med forsøgs forskrift 11, jf. tabel XIII.

I 64 DK 175231 B1 I

il I

» 1-3 ' I

I — η κ Ό S3 — ui X I

K - Η ~ Η X - H

>£>noi'~voo4n' · o m a - « · u Is Ν..τ)>β-·^·Ν-.·β·£'^

X— — vo x — n — u> ~ K

ε Γ'ΙΚ-£Λ®Ρ'®-~0

a il ri in - oj - * il n -— η ·ϊ H

a ^ - s « — \o . r^ -—as - —«π -o. Il · E E H li! I Ε ~ - ε K r-4 in X - ε *0 O'— '-'-Η- — SO — N H N — · 4) — Ν---+ — ~ Ν - - X ~ ·· V. æ β ϊ ^ U ϊ η+ 00 εκ — Ο ω η + « ε M-.r^KEr-i-sin.— i' ϊ ε η -ε · Μ Σ Η Ν il rH - » f- ·— . ri « Η ~ II β - 2 · «η ι ι - μ ι Η ι Γ- ^ · Ο) ' I in 41 > I) Π ϊ Ο Ο ID . .()41 · ο Η 2 Μ ">-££·ο·ω •.isig't'n f-i Σ Whin'- — in η ο- η Μ r-4 ι — — in — r-<f

I ω — I

·· ω ν — — ν ω

I ·Η Ν U u I

Ό Ο — 04 4) W 4) Η Ο . 04 -Η Η -Η Η 1¾ υΊ ι—Ι ι—I Η > · οι Q ο Ο Ο Ο a —

<4-1 ε a I

(¾ 01 —1 ι ι ι 1 ι

Η I

τ ο

I <#> I

ζ

ν « I

4J

U

Η Η CD >ι Η

Η Λ I

μ α Τ3 σν Ο χ D VD 0-

I

ω

I § ο I

I Η Vo I

I /V a I

I g δν^ « x I

I _ >- K u u o:

I I

x 04 V0 O'

Oi U K

bn·

U

vr -H

I

K

r- kd

X U

n b

1-4 U I

K ή rr

K K I

N U U

·η uj xi ca

I *r4 r*4 H

0 fl> (fl X3

b Ό H H

I ω c uj xi I

65 DK 175231 B1 in —.IN ' i i S i » — in jC ro - in X i in H O CO X ' — ' II K-— -nrHCTl . « . id in to « P vo m in X ro » ri m u r~ t~- o - id — rr in - ro er o io eo .g. - N-- K - Ό η oi N - - E* -er — io - æ a — ro cn h in —- i - S — oi— io- g _ P· X ' ' oæ c-K'-'X--- ~

ft X » CN ' X ' II ro - Γ0 U ' •Γ' ' I II 1*1 N X ΓΝ ' X

ft ® — Η — P - r- g ~ ' Γ' H p ' er ' ro ' ~ Η \ιι - χ in χ - X · Ε I .-ΊΟ ' -Ε Ε η in s - •Ο (Din i—ι ν οο Ό '— in --- η '00 Ό ηι ' ην Ο) ~ ' ' ' X - r- “ * X m ' - r— — —' N ' ' X — · \ Er. U o £ · + æEro-U — Χ'· + æ . co S - yu>- +

ft E in--XEH~-~E in'~'erEXH—~E m-^-t-aEHr-jE

E - H -- II X H N '-r-f-aX'- - Η X Ν II Η - II X -

g.. H 00 h Ό Μ Η I 00 X - N CD IN H ro I P ' TOO

i - u in · - · in eT'i·-—-ΓΝυχ-'ΐο W'io-Uin-'Cn χ cn ·· cn Ε -ΌΓ'Εν· ·· - cn li X -Em g En1 ·· '01 ' .C Ε -Ό E m rH E u i —m — i — er μ η i b ιί m —h — — -r ω h —· cn — — m — n· w ~ ·· ω CO ·· w ν ω -η n' d υ u OU'^C'O vo <u o ai

k o IN -H IN -H CO -H

« ' W « i-l ' Ή ' rH

> . cn p o O o O o O

I ft — i 1 1 i-ι Ε β ·' # Cfl 'w I i i l I I I « 4->

fZ

m <#> u u o o

<4-1 JJ

4J

H £

Μ x) N* t- H

” P vo r- Γ-

J

s

9 rT

E1 P0

X

u in in i ro X X * m co id -in

04 U U (NU

er

X

ID

er U N*

X O K

IN ID ro VD

ft u x u ft u ft

I I I

er er N< (X\ Γ- fe XX s er ro ro

HU U U

ft JJ ·Η -ri

XX X

N U U U

i

C

•h m

X CQ k rH

o ID υ T3 ID

ft Ό Μ Η H

0} M k ω c o tj id

I 66 DK 175231 B1 I

I I

I · II i

— ^ I

id - in-- I

- i . —. cn - —- Ό

—vox;* o . η X Ό I

ac - — i-» il ' E h — W Ol . . N - . .

ι/i u in * * <- i ~ u oo N - . £ -¾ 00 SC 0\ s £ -

X — n — in'-ι io - - h — in — I

£ Γ'Χ O - H (N - - 2 Q, II ro - ro - r- N i N ro - — r~ α *d - — - — »r- a .« a >-a ·-

ii - E X h x io t' — - r- w χ η ε χ I

«3 T5 — IM H II X ro II H - — ro d) — - . . - _ h} H b - - N '

·· ^ en £ — ϋ — K · + - -..^uXt'-o I

ae H - — X E X H ~ 2 Ό CO ~ X! X £ H « £

2 - r-l r-l '— H “X — *— X rH —’ - I I

s ·· Hi®. ro - N i i in - NrouX -σι in io - h U w X ro io

X to "«na-EieE®1 ..g.E·»·· I

H 2 WHir'in — Η — « Η Η “ Γ0 — ΙΠΗΓ'ΟΟ

ω — x I

·· w o N · — ro

— te ω \o X I

— io u -HOJU Ό H — Ό U — O (U O i ^ O CN -H rH >5· o

Rj ' tf) - H io h

> (M Q O o ©HH

H 1 θ< 3D + I

IH E δ - ·' I

a co —* I

I

m tn dr i-· u O oi

Hu ' u

Ul I

£ XI I

Π Ό in ro I

^ D io en

I x I

Is I

Η I

h I

x I

io

U in I

xx

ro i ΙΟ I

Ci H U

o· o· I

xx I

ro io io

a u u I

I HH I

I r* n- I

xx ro ro

H U O

Ci -H -H

I » ’I

tsj υ z I

Bi I

c I

-ri 0) B X) en

B η η I

B o ω ή en I

B tu Ό Η H

H en I

B ^ )-i B ω c ή en 67 DK 175231 B1

X

pH

- cn - x N - — — H ' co x u· x - X'-y r- .-i — s n η — ν ε r-l II - - X ~ - *3 > X X w * * ffll-J — UOHn T « (* . II « ri Η ·τ; — '-'XE''~ ·Μ ·ί E · >rl*

Ϊ - f< £ Η - lo Nr- Η ' Η (N "—’ ' cn N N - N

g jm ϊ i w x π- x x r> *

Cl· HOJin n h ri · - i o - η η · Ό ό y

Q, - ' · O X - — - — — LO E —. - - — - rH - E

II EEN . f ίο ϊ NX — X -'-XnvXNB-^ — ^

fcO — nu HX(N X U> rH r-l ri Ϊ 4 I X

¢) - hj - « lø . · 4- - (O . . > · li · ri Cl + nr' — - - _ υ η υ — + o - - o—— Ur-ixj - ~ + X E --X— ÆXEllEXS £ — HEXXE II Ό 0) P- 2 X. HrlHX-rl''»:''«- ^ X —- r-t Γ3 — »-J--— g · ι i > N * - - O* » < ' *

i (M ι/i U »rouroOiHUco ro « — ιχ> O Ν <n Ό >X> O — N

sen --EE 'E - Ό E oi -UX ·ΕΪ ·Ό ·ϊΗ η ς ρ-ι r-l '— — m — lo — — ro H'^rnoj'-'i'in — νοΓ-(Ν·ί· ω — .. ω Ν — — ν ω ο ο — η· ιχ> — •Η Ν ΓΗ U 1-1 ο s Ό Ο — 1 2 3 ιη ι η< Ο u ο γ- mco.ro

lb-ιη m - ιη φ X

> · (Μ D Η OHINU

Ρ Οί . ι t + ’ β s ...... ......

o' (/) *— ill 111

JJ

m

0) dP

JJ

Vj O 0)

iM U

— JJ

μ >,

w -Q

rj Ό r-H CO

S =5 ^ ^ ω 3 r- σι

X X

m rr

n U U

X -H ii qi qi

X X

cv ix> ix> xu υ [Li Cu I ) r}· rj! Γ- P-

X X

η n

H U U

X -H -H

X X

N U U

ι

C

•rt <U

S3 in r-4 0 ¢) -C ·Η

Cu Ό Η Μ · 2

Μ U

3 ω c s. -η

I 68 DK 175231 B1 I

I o ~ i - ae n — Λ9 H tf >"3 tf pj - ίο - æ o) nUn.UHO-- -r-O — «τΌπη . E · <p E il Ό « ϋ ~ - E ϊ -Ό - · h n — ►o'-'E S<M~-'Hin-— —-t-~co e .-.-'M-æ Q, -O · ~ N TI U) · H » O U ' H - - „«*. «. —s. 3J » x> SC i-( ^ g ^ ^ ____

I ^ Il æojtfHin^voH.tfEtfm·— tfvoNtftf — I

lO VD Η - -Γ'Π *— Η Η tf N VO tf <U . . .. N . ri . N . » .. m . . H ~ - · + ·· υ uæ — --.æ^uou — . υ ~ . u £ -. + ex ε ε x ε r' x μ x η ε .es^eknE'-ks - Σ <r II Η Η - tf ~ OJ ^— p-f — Η tf -- IN — z ·· H ^ N Η l . - VO 10 -

I CN'r'»U-'NK'(NnVl)(J^-.fMUrHO.UM

X til .£.XESX«iiii. >.EX>Ei^Er· η Σ h^0(w~hiiih''1'

I tf <-. I

· ω N ·· ~

'— N W 00 OO

— ro o\

-H N U H ' Ή H

TJ U — O i (N i 4) )-i o n in ro vo -h « in -ro .σι h > · IN Q OH OH 0 i α r-. i

Di t/3 1—* i i i I i tn <*> u

O (LI

iu jj

— 4J

I M I

Ih-0 I

ri Ό in , m P D vo *r

I tf I

I I

H

I I

I 'H

X in vo tf ri U vo

tf U U

I ^ tji I

xx

I 09 VO VO I

tf u u tf tf il

I

I Γ*» H

K tf ro vo

HU U

tf -H U

I s s I

nu u

H

c -H (Li X) en U r~i

0 <U T-I X

tf Ό Η M

m I

x u » c -ih λ; 69 DK 175231 B1

CO - g N N

• . »«—SK

Ό —. cm S vo vo — X » I I H l/l Η Η Ά ·. » rj Η ιλ Ό in vo - cm 11 il - m E E n -U ' - - .C - •o >D t- --- - g m— — ~ rH cm —· in - - > g H rO — S ® AD Ul

(¾ £T> CD - I~- ι-H t}· . - o » fl fl H

a - - ~ ον <o — - - ~ --o* ~ — -1 - *s II — HCMO-ESlONE-» S S » S E"

lO ® I I Ml H ® — ® VO ΓΜ Γ0 rH LO CO

ni lO in 10 CM - - rH + - · in C" ^ .....S -» * in + T3 E ^ o;g ΌΗΝη--ΙΜ - 2 — — — — m νο ® f — ® Η ® Γ' — S IH® .. > . . h in > u i o o m in » · · m

I ro —. — — » Μ Ό H rt Ol M· « »· ro — — N

* W - ® S ® £ 'Ό II - σν -IN E » S S S E

η Σ ηιογμγμ — in — r^r-ro hi— ui η η h — ω — .. ω N - — Λ — to Μ ο — •Η bl 4) Ο) Η Ό υ — νο οι ό* · U 0 τ—I -Η CM to Β - in » <η ro > · ΓΜ ο Ο Ο ο Η ι α — w ε a - « 05 01 — 1 II 1 υ π) Μ <#> υ

U

0 4»

«Η 4J

— JJ

1_1 Κ*Ί Η Λ

Jj Ό η ® κ => *- ^

J

ω

CQ

g -31 ® Γ- νο ® ο ro Εκ

ro U I

α ·η Ο· Mf ® κ γμ ιη νο

05 U U

Eb Eb i i

<3· MT

t- r~ æ * ro ro

H O U

05 -H -H

NS S

i

C

-rH dl D to

>H H

0 dl H E

Eb Ό H M

ϋ n

Ed C Η E

I DK 175231 B1 I

I 70 I

I Eksempel 12 I

I Hydrogenering af forbindelser med den almene formel I med I

I A-B = -CH=CH- til forbindelser med formel I med A-B = I

I -CH2-CH2-, I

5 -—----— I

I Forsøosforskrift 12 I

I (4R, 6S)-6-(2 -(2,6-Dimethyl-4 -(4 -fluorphenyl)-pyrimidin-3 I

I -yl)-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (lx) I

I 10 (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 4 = CH3, Z « N, A-B= -CH2-CH2-). I

I 4,00 g (11,7 mmol) af forbindelsen E-Ik opløses i en I

I blanding af 50 ml methanol og 50 ml ethylacetat og omrystes I

I efter tilsætning af 50 mg palladium på kul (10%'s) samt 50 I

I 15 μΐ triethylamin i en hydrogenatmosfære, indtil der ikke I

I mere optages noget H2. Reaktionsopløsningen filtreres over I

I kiselgur og inddampes. Tilbage i hver Ix i form af hvide I

I krystaller. Udbytte 3,93 g (98%), smp. 170-172°C. I

I [<*]£5 (CH3OH) : +13°. I

I 20 1H-NMR: δ/ppm = 1,5-1,9 (m,2H), 1,9 (brs,lH), 2,6 I

I (s,3H) , 2,7 (s,3H) , 2,6-3,0 (m,2H), 4,3 (m,IH) , 4,5-4,6 I

I (m,IH), 7,1-7,2 (m,2H), 7,4-7,5 (m,2H). I

Under de i forsøgsforskrift 12 angivne betingelser I

I 25 omsættes 1,0 g af forbindelsen E-Ie (eksempel lie) til hydro- I

I generingsproduktet ly (R1 = iC3H7, R2 = 4-FCgH4, R3 = CgHg, I

I Z = CH, A-B = -CH2-CH2-). Udbytte 0,91 g (91%), smp.: olie. I

I [a]^5 (CH3OH) : +26° . I

2

I 1H-NMR: δ/ppm = 1,3-1,8 (m,11H) , 2,3-2,8 (m,7H) , 3,4 (h,J= I

3

I 30 7Hz,IH), 4,2 (mc,lH), 4,5 (mc,lH), 7,1 (mc,2H), 7,3-7,5 I

4

I (m,6H), 8,1 (mc,2H). I

5

I MS: m/e = 433 (M+). I

71 DK 175231 B1 På analog måde til den i eksempel 12 beskrevne kan forbindelserne med den almene formel I med A-B = -CH=CH-hydrogeneres til forbindelser med den almene formel I med A-B = -CH2-CH2-.

5

Eksempel 13

Fremstilling af salte af de frie dihvdroxvsvrer med den almene formel II.

10 Porsøasforskrift 13 (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, R4 = K, Z = CH, A-B = (E)-CH=CH-).

(E) - og (Z)-(3R,5S)-3,5-Dihydroxy-7-(2,6-dimethyl-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl)-hept-6-ensyrekaliumsalte (E-II og Z--II) (som 3 0:70-blanding af Z- og E-isomer).

15 --- 0,10 g (0,29 mmol) af forbindelsen I opløses i 5 ml ethanol. Til denne opløsning sættes ved stuetemperatur 2,9 ml (0,29 mmol) af en 0,1 M opløsning af kaliumhydroxid i ethanol. Omsætningens fremadskriden følges tyndtlagschroma-20 tografisk (løbemiddel ethylacetat/methanol 10/1) . Efter 3 timers forløb er der ikke mere noget edukt til stede. Reaktionsopløsningen inddampes i vakuum. Tilbage bliver kaliumsaltet Ila i form af hvide krystaller. Udbytte 0,11 g (96%) (30:70-blanding af Z-IIa og E-IIa).

I DK 175231 B1 I

I 72 I

I Derefter adskilles de isomere ved middeltryksvæske- I

I chromatografi. I

I Z-II: Rf-værdi (ethylacetat/methanol 2/1): 0,23. I

I IR: 1605/1575 CitT1 (C=0-bånd) . I

I 5 E-II: Rf-værdi (ethylacetat/methanol 2/1): 0,19. I

I IR: 1610/1580 cm"1 (C=0-bånd). I

I Eksempel 13a-13g I

I Forbindelserne Ila-IIq fremstilles analogt med for- I

I 10 søgsforskrift 13, jf. tabel XIV. I

73 DK 175231 B1 ro λ nj co © 10 fli cd ΙΛ ^ ro in r* vo o ro ω***ητιπ “Γ *« O O O - *· ** o

o N O O O

Il — T i i i »*·*·' i

o IM III

I I* t*4

X

CJ

II

X

o

LU <D

—' u u

It >, <*>

> 03 Λ O

h i t3 λγ'Γ'^ο •ir- X < 5 σ> σ\ σ\ σ\ γη σ> σ> ω CQ 1

< <N

Eh — ^ n O X ^ o T o x t i -t - —' l£>

Pvt ιηιηΐΛΐηΐΓΊΟιη 03 x_ ΧΧΧΧΙΛΧΧΧ ν r. ΓΟΜ U) <Ω VO VO ' VC ' V0 α-// Ver χ υυυυ<Νθ^υ Ο ->=ζ

X

«a· μ*

X XX

VO Γ~ VO Ό Ο X Ο Ο ·3· ν ν

Ευ η Ευ Ο X XX

οι ι υ ι ri νο Ό Ό X "S'-H^rXCJ Ο Ο Ο Ευ Ευ Ευ ιι ιι CJI -3· -3· Μ1

X

γ» νο σι γ* Γ' γ· γ~

X U X X X XX

- ro X TJ· οι η η μ Μ U I U Ο U ου X -Η <9* 4J ·Η ·Η ·Η ·Η X X X X X X _ ν αυυυυ us d •Η 0) Λ 03

Mr-tcd.ou'da) «-» σ> 0 <1> μ μ μ μ μ mm Ευ Ό Μ Μ Μ Μ Μ mm Μ · X >-ι _ cdcmjauOiu κ-ισι

I DK 175231 B1 I

I 74 I

I — <c ns <o <o .Q .Q I

· ω cn m o τη ιο H

·- *3· in m <n h to — o o o o o o

I tw I

0- i i i i i i H

I I

(8 m

4J

O 0)

<4-1 JJ

— 4J

>- t#> > X) o o o

Η Ό LO CO ID O O O

X D σ< <λ m r-ι η h

I ^ I

I § I

I I

rH X

r~ cn rH r· vo X x x m x o ro "3< ιο X m fa mcJOCJioCJi o; ή u u o ή ^ . τη *J< ^< 'tf ^< ^< x x x x x x roioioioioioio

α O U U U U U

fa fa fa fa fa fa

I I I I I I

Η

I I

Γ'Γ^Γ'ΗΓ'Γ- x x x X x x nnmionm HUUUOUU ~

0£ Ή -Η -H U -Η *H H

I S X X x I

I N U U U U 2 2 I

I I

I c ή α> X3 m

M i—i SX Ή ·π Ji i—t E

0<1)hhhhhh faOMHHMMH 1

^ H

CdCX-H-i-l^fHE

75 DK 175231 B1 —* <d ib id <d

pQ a\ O CD O

·* (N m Η «3* tSJ - — o o o o U-i

o' \ i i I

XJ

m 03

4J

O II

tu xj

W 4J

>, c# > £i h x) αο σ> m to X ·ρ σ\ to cd o> *4 ω §

H

x

ID H

U

in m o m <λ

X XXX

ro vo to i vø iH

X U U -* U 0

C

«J

•U

<u ε «c ^

-β· X *r C

X vø X X ro

(N tø u to to A

X U O U U i> X X X X ro

i i i i E

rr ij< Π· ·» Vj 0

rH

x r~ r- r' p- u

X X X X -H

ro ro ro ro Q

rH U U O U Λ

X *H *H Ή U

rH

CV

X XXX

NU U U U rH

0

C

ns

I X

I CN JJ

C X ϋ

-η <1) O E

X 01 11 N \ iHrocax o a σ’ -u

OflSW'U H W H (8

X TD W < I Μ Μ M JJ

as o ro

rH

>, x ro - u

jti U W

w c c o a. o* ro

I DK 175231 B1 I

i 76 I

I Eksempel 14 I

I Almen forskrift til fremstilling af carboxvlsvreestere af I

I de frie dihvdroxvsvrer med den almene formel II. I

I 5 Forsøgs forskrift 14 (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 * CH3, R4 - I

I = CH3, Z = CH, A-B = (E)-CH=CH-). I

I E-(3R,5S)-3,5-Dihvdroxv-7-(2.6-dimethvl-4-(4-fluorphenvl)- I

I -pvridin-3-vl)-hept-6-ensvremethvlester (E-IIad). I

I 0,40 g (1,17 mmol) af forbindelsen E-I (eksempel I

I 10 11) opløses i 10 ml methanol og blandes ved stuetemperatur I

I med 1,3 ml (0,13 mmol) af en 0,1 M opløsning af natrium- I

I methanol i methanol. Efter 1 times omrøring, hvor reaktions- I

I omsætningen følges tyndtlagschromatografisk (løbemiddel I

I ethylacetat), fjernes opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen I

I 15 optages i ether, neutraliseres med eddikesyre og udrystes I

I med ether. De organiske ekstrakter tørres over magnesiumsul- I

I fat og inddampes. Tilbage bliver 0,39 g (94%) af titelfor- I

I bindeisen E-IIad. I

I 1H-NMR (uddrag): δ/ppm = 3,6 (s,3H). I

I 20 På analog måde til den i forsøgsforskrift 14 beskrevne I

I kan methylestrene af de frie dihydroxysyrer med den almene I

I formel II fremstilles. Hvis methanol erstattes med andre I

I alkoholer (R40H) kan også tilsvarende andre estere II I

I (R4=ethyl, isopropyl, benzyl osv.) let fremstilles. I

Claims (5)

1. 20 R1, og R3 uafhængigt af hinanden betyder en for grenet alkylgruppe med op til 4 C-atomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 C-atomer eller en phenylgruppe, der eventuelt bærer 1-2 ens eller forskellige substituenter valgt blandt fluor, hydroxy og C^-C^alkyl, og

   25 R4 betyder hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, iso butyl, benzyl, natrium, kalium, ammonium (NH4) eller methyl-tris(hydroxymethyl)ammonium.
2. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i formel I eller formel II

   30 R1 betyder isopropyl, sek.butyl, tert.butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, 4-fluorphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-fluor- 3-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl eller cyclohexylmethyl, R2 betyder isopropyl, sek.butyl, tert.butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, 4-fluorphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-fluor- 35 3-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl eller cyclohexylmethyl, R3 betyder isopropyl, tert.butyl, cyclohexyl, phenyl, 4- I DK 175231 B1 I I 78 I I fluorphenyl, 4-hydroxypheny1, 2,5-dimethylphenyl eller 3,5- I I dimethylphenyl, og I I R4 betyder hydrogen, methyl, ethyl, natrium eller kalium. I
3. 3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet I I 5 ved, at i formel I eller formel II I I Z betyder en CH-gruppe eller N, I I R1 betyder isopropyl eller cyclopropyl, · I I R2 betyder 4-fluorphenyl eller 4-hydroxypheny1, I I R2 betyder isopropyl, tert.butyl, cyclohexyl, phenyl, 4- I I 10 hydroxyphenyl eller 4-fluorphenyl, og I I R4 betyder natrium eller kalium. I
4. 4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser I I med formel I og II, kendetegnet ved, at man I I a) omsætter phosphoniumsalte med formlen III I I 15 I I , /PPK3:< I I v^fR2 I I M 1 (III) I N^Ty I I R- I I 2 0 hvor Ri, R2, R2 og Z har den for formlen I angivne betydning, I I og X betyder Cl, Br eller I, med det chirale aldehyd med I I formlen IV I I r9° I I 25 1,0 (IV) I I CHO I I hvor R9 betyder en imod baser og svage syrer stabil beskyt- I I telsesgruppe, til en forbindelse med formlen V I I 30 I I r9o^^^^-OCH3 I I C,,^ (v) I I X 5 I s I I P 1 I I I 35 W2 I Η<?ζ I I p3 I DK 175231 B1 79 hvor R1, R2, R3 og Z har den for formlen I angivne betydning, R5 har den for formlen IV angivne betydning, og A-B betyder en (-CH=CH-)-gruppe, b) i en forbindelse med den almene formel V hydrolyserer 5 methylacetalfunktionen surt til en lactol med formlen VI r90<^0h (VI) 10 rvV N^z R3 hvor R1, R2, R3 og Z har den for formlen I angivne betydning,

   15 R9 har den for formlen IV angivne betydning, og A-B betyder en (-CH=CH-)-gruppe, c) oxiderer forbindelsen med formlen VI til en lacton med den almene formel VII 2 0 *90γ~^° 1^0 (VII) /8 ft R1 I -o TV hvor R1, R2, R3 og Z har den for formlen I angivne betydning, R^ har den for formlen IV angivne betydning, og A-B betyder 30 en (-CH=CH-)-gruppe, d) i en forbindelse med den almene formel VII fraspalter beskyttelsesgruppen R9 til en forbindelse med formlen I, hvor R1, R2, R3 og Z har den for formlen I angivne betydning, og A-B betyder en (-CH=CH-)-gruppe, 35 e) eventuelt hydrogenerer en fremkommet forbindelse med den almene formel I, hvor A-B betyder en (-CH=CH~)-gruppe, til I DK 175231 B1 I I 80 I I en forbindelse med den almene formel I, hvor A-B betyder en I I (-CH2-CH2')-gruppe, idet hydrogeneringen også kan ske ved I forbindelserne med formlen V, VI eller VII til tilsvarende I I forbindelser, hvor A-B betyder en (-CH2-CH2-)-gruppe, og I I 5 f) eventuelt omdanner en hydroxylacton med den almene formel , I I I til den tilsvarende dihydroxysyre med formlen II eller I I salte deraf eller eventuelt ud fra hydroxylactonen I eller I I den frie hydroxysyre II fremstiller de tilsvarende estere. I

   5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet I I 10 ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1. I

   6. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1 til pro- I I phylaxe og terapi af arteriosclerose og hypercholesterolæmi. I

   7. Forbindelser, kendetegnet ved, at de I I har formlen V I I 15 I I L 0° I I /6 (V) I I RVV I 20 I I r3 I I hvor R1, R2, r3, a-B og Z har den for formlen I angivne be- I I tydning, og R9 har den for formlen IV angivne betydning. I

   8. Forbindelser, kendetegne t ved, at de I I 25 har formlen VI I I I I (vi) I I 30 rvv I Ny^Z I I r3 i I 35 hvor R1, R2, R9, A-B og Z har den for formlen I angivne be- I I tydning, og R9 har den for formlen IV angivne betydning. I DK 175231 B1 81

   9. Forbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen VII r9°V^°
5. 5 L (VII) n^2 r3 10 hvor R1, R2, R3, A-B og Z har den for formlen I angivne betydning, og R9 har den for formlen IV angivne betydning.