CN1267284A - 抑制皮肤红斑和/或皮肤色素沉着的喹诺酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于抑制皮肤红斑和/或皮肤色素沉着的药剂,它含有选自通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐的至少一种,其中R1是氢原子、低级烷基等;R2是氢原子、低级烷基、低级烷氧基等;R3和R4都是低级烷基,它们可具有羟基取代基等;喹诺酮骨架上3位和3位之间的碳—碳键是单键或双键。
Description
本发明涉及喹诺酮衍生物和用于抑制皮肤红斑和/或皮肤色素沉着的药剂，该药剂含作为有效成分的所述喹诺酮衍生物。
JP-A-4-234386公开了由通式(A)表示的喹诺酮衍生物，
(其中，RA是氢原子或低级烷基；RB是氢原子、低级烷基或低级烷氧基；RC是低级烷基)，它可被用作制备用于治疗心血管病的其它喹诺酮衍生物的中间体。
此外，WO93/22317公开了由通式(B)表示的喹诺酮衍生物，(其中，RD和RE彼此相同或不同，并且是氢原子、低级烷基或低级烷氧基；喹诺酮骨架上3位和4位之间的碳-碳键是单键或双键)，它可被用作制备用于治疗心脏病的喹啉衍生物的中间体。
但是，这些现有技术文献只公开了上述喹诺酮衍生物可被用作制备肾上腺素β-受体的封阻剂或抗心律失常药的中间体。因此，上述现有技术文献根本未公开这些喹诺酮衍生物本身具有任何药理活性。
此外，WO97/44037和WO97/44321公开了作为促性腺激素释放激素的拮抗物的喹啉化合物，WO97/03066公开了作为P物质拮抗物的取代的苯并内酰胺化合物。事实上，这些喹啉化合物和取代的苯并内酰胺化合物在它们的分子结构中包括喹诺酮骨架。但是，这些化合物在化学结构和应用上完全不同于本发明的喹诺酮衍生物。
本发明人发现了这一事实，即选自包括上述已知化合物、由通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐的至少一种化合物具有抑制皮肤红斑(晒斑)和/或皮肤色素沉着的活性。这样的药理活性不能从这些现有技术文献中公开的实用性预测。因此，本发明已成功地建立在所述发现的基础上。
本发明涉及用于抑制皮肤红斑(晒斑)和/或皮肤色素沉着的药剂，该药剂含有作为活性成分的、选自通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐的至少一种，(其中，R1是氢原子、低级烷基或低级链烯基；R2是氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级链烯基或四氢吡喃氧基；R3和R4彼此相同或不同，各自是低级烷基，它们可具有羟基取代基；此外，R3和R4可以与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元的饱和杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基；喹诺酮骨架上3位和4位之间的碳-碳键是单键或双键)。
现在，维生素(例如维生素E、维生素C等)；天然物质(例如熊果苷、曲酸等)被用作化妆品中的有效成分用于预防由于曝露于紫外线和太阳光而引起的晒斑或晒黑，以及用于漂白皮肤色素沉着(例如斑点和雀斑)。但是，这些维生素和天然物质难于处理，因为它们对氧、光、热、碱和酸不稳定。还有，由这些维生素和天然物质进行预防晒斑和漂白皮肤色素沉着的效果不够好。
在这些情况下，希望且需要开发一类新化合物，该化合物对氧、光、热、碱和酸是稳定的，还具有预防晒斑和漂白皮肤色素沉着的优良效果。为了应用这类新化合物作为必须长时间应用于人体的准药物和化妆品中的有效成分，所述新化合物应该对皮肤没有任何刺激作用并且对皮肤有高度安全性，不会引起皮肤过敏反应。还有，要求这样的新化合物在药物应用的浓度下对循环系统和中枢神经系统无任何不利效果。
由通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐完全能满足上述要求。因此，本发明的喹诺酮衍生物及其盐对光、热、碱和酸等是稳定的，而且具有预防皮肤晒斑和漂白皮肤色素沉着的优良效果。此外，本发明的喹诺酮衍生物及其盐对皮肤没有任何刺激作用，对皮肤有高度安全性，不会引起皮肤过敏反应。另外，该喹诺酮衍生物及其盐易溶于水。
与维生素E相似，本发明的喹诺酮衍生物及其盐能消除二苯基苦基酰肼(DPPH)(它是脂过氧化物的模型化合物)，此外，本发明的喹诺酮衍生物能抑制由于紫外线辐射而引起的红斑(晒斑)的形成。因此，本发明的喹诺酮衍生物及其盐适用作预防和治疗由紫外线辐射以及通过与氧自由基或脂过氧化物接触而引起的各种皮肤病和皮炎的药剂。
本发明的喹诺酮衍生物及其盐能明显地抑制紫外线辐射引起的皮肤色素沉着。因此，本发明的喹诺酮衍生物及其盐适用作含于化妆品、准药物、药物制剂等中的活性成分，用于预防由于过多地暴露于紫外线和太阳光而引起的晒斑和晒黑，以及用于预防和治疗皮肤色素沉着(例如斑点和雀斑)。
在通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐中，由通式(2)表示的喹诺酮衍生物及其盐，
(其中，R1是氢原子、低级烷基或低级链烯基；R2是氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级链烯基或四氢吡喃氧基；R3和R4彼此相同或不同，并且各自是低级烷基，它们可具有羟基取代基；此外，R3和R4可以与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元的饱和杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基；喹诺酮骨架上3位和4位之间的碳-碳键是单键或双键；条件是，当R3和R4都是低级烷基时，那么R2应该既不是氢原子、低级烷基，又不是低级烷氧基)是新型化合物，它们是任何现有技术文献中未知的。
示于通式(1)中的取代基的具体实例如下：
至于低级烷基，可列举具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
至于低级链烯基，可列举具有2～6个碳原子的直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-己烯基等。
至于低级烷氧基，可列举具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
至于链烯氧基，可列举具有2～6个碳原子的直链或支链链烯氧基，例如乙烯氧基、烯丙氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-甲基烯丙氧基、2-戊烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、2-己烯氧基等。
至于可具有羟基取代基的低级烷基，可列举具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，它们可具有1～3个羟基取代基，例如羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2-羟基异丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基戊基、3-羟基戊基、4-羟基戊基、5-羟基戊基、2-羟基己基、3-羟基己基、4-羟基己基、6-羟基己基、1-甲基-2-羟基乙基、1，1-二甲基-2-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、2，2-二羟基乙基、1，3-二羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1，2，3-三羟基丙基、1，4-二羟基丁基、2，4-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基、1，2-二羟基丁基、2，3-二羟基丁基、1，3-二羟基丁基、2，2-二羟基丁基、1，2，3-三羟基丁基、2，3，4-三羟基丁基、2，3-二羟基戊基、3，4-二羟基戊基、3，5-二羟基戊基、3，4，5-三羟基戊基、2，4，5-三羟基戊基、2，3-二羟基己基、3，4-二羟基己基、3，5-二羟基己基、3，4，5-三羟基己基、2，4，5-三羟基己基等。
至于通过R3和R4相互结合与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成的5元或6元饱和杂环基，实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。
至于上述具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基的杂环基，具有1～3个取代基(该取代基选自含1～6个碳原子的直链或支链烷基和含1～6个碳原子的直链或支链烷酰基)的杂环基，可列举4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、3，4，5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基吗啉基、4-己基哌嗪基、3-甲基硫代吗啉基、4-甲酰哌嗪基、4-乙酰哌嗪基、4-乙酰哌啶基、3-丙酰吗啉基、2-丁基硫代吗啉基、3-乙酰吡咯烷基等。
至于低级烷酰基，可列举具有1～6个碳原子的直链或支链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基、己酰基。
由上述通式(1)表示的本发明的喹诺酮衍生物包括下列作为各种实施方案的化合物。1)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1和R2都是氢原子；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。2)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是低级烷基；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。3)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是低级烷氧基；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。4)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是低级链烯氧基；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。5)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是低级链烯基；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。6)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级烷基；R2是氢原子；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。7)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1和R2都是低级烷基；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。8)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级烷基；R2是低级烷氧基；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。9)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级烷基；R2是低级链烯氧基；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。10)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级烷基；R2是低级链烯基；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。11)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级链烯基；R2是氢原子；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。12)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级链烯基；R2是低级烷基；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。13)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级链烯基；R2是低级烷氧基；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。14)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级链烯基；R2是低级链烯氧基；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。15)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1和R2都是低级链烯基；R3和R4都是可能具有羟基取代基的低级烷基。16)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1和R2都是氢原子；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。17)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是低级烷基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。18)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是低级烷氧基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。19)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是低级链烯氧基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基；所述杂环基可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。20)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是低级链烯基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。21)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级烷基；R2是氢原子；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。22)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1和R2都是低级烷基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。23)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级烷基；R2是低级烷氧基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。24)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级烷基；R2是低级链烯氧基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基；所述杂环基可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。25)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级烷基；R2是低级链烯基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。26)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级链烯基；R2是氢原子；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。27)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级链烯基；R2是低级烷基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。28)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级链烯基；R2是低级烷氧基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。29)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级链烯基；R2是低级链烯氧基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。30)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1和R2都是低级链烯基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。31)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是四氢吡喃氧基；R3和R4都是可具有羟基取代基的低级烷基。32)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级烷基；R2是四氢吡喃氧基；R3和R4都是可具有羟基取代基的低级烷基。33)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级链烯基；R2是四氢吡喃氧基；R3和R4都是可具有羟基取代基的低级烷基。34)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是四氢吡喃氧基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。35)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级烷基；R2是四氢吡喃氧基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。36)由上述通式(1)表示的喹诺酮衍生物及其盐，其中R1是低级链烯基；R2是四氢吡喃氧基；R3和R4可与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基。
由通式(1)表示的本发明的喹诺酮衍生物可通过各种方法制备，在这些方法中，可例举典型的方法如下列反应式所示。反应式-1
(其中，R1、R2、R3、R4以及喹诺酮骨架中3位和4位之间的碳-碳键与前面定义的相同；R5是氢原子、四氢吡喃基或低级烷酰基)。
化合物(3)与化合物(4)的反应是通过将化合物(3)、化合物(4)和甲醛在合适的溶剂中存在或不存在酸时反应而进行的。
至于该反应中应用的溶剂，可应用用于曼尼希(Mannich)反应的任何溶剂，例如可列举水；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；链烷酸，例如乙酸和丙酸等；酸酐，例如乙酸酐等；极性溶剂，例如丙酮、二甲基甲酰胺等；或者这些溶剂的混合物。
至于该反应中应用的酸，可列举无机酸，例如盐酸、氢溴酸等；有机酸，例如乙酸。
至于该反应中应用的甲醛，可适当地应用含20～40％甲醛的水溶液、甲醛的三聚物、甲醛的多聚物(低聚甲醛)等。
一般可应用的化合物(4)的量至少是化合物(3)的等摩尔量，优选是一摩尔量化合物(3)的等摩尔量到5倍摩尔量。此外，可应用的甲醛的量至少是化合物(3)的等摩尔量，通常是大为超过一摩尔量的化合物(3)。通常，该反应适当地在0～200℃，优选在室温～150℃下进行，并且该反应通常在约0.5～15小时内完成。
在应用化合物(3)(其中R5是四氢吡喃基或低级烷酰基)的情况下，在往该反应体系中添加甲醛之前，当R5是低级烷酰基时，那么预先将化合物(3)与过量的化合物(4)在60～80℃下反应30分钟～2小时；或者当R5是四氢吡喃基时，那么将化合物(3)与酸在60～80℃下反应30分钟～2小时；于是引入化合物(3)(其中相应的R5被转化成氢原子)。然后在同化合物(3)与化合物(4)的上述反应类似的反应条件下，通过往该反应体系中添加化合物(4)和甲醛使化合物(3)(其中R5是氢原子)反应。
在应用化合物(3)(其中R5是四氢吡喃基或低级烷酰基)的情况下，所述化合物(3)经历水解而导致相应的化合物(3)(其中R5是氢原子)，然后可将所述化合物(3)与化合物(4)反应。该水解是在合适的溶剂中或者没有溶剂，在酸或碱性化合物存在下进行的。至于该水解中应用的溶剂，可列举的实例有：水；低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；酮，例如丙酮、甲基乙基酮等；醚，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚等；脂肪酸，例如乙酸、甲酸等；其混合溶剂。至于该水解反应中应用的酸，可列举无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸等；有机酸，例如甲酸、乙酸、芳磺酸等。至于所述碱性化合物，可列举金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等；金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。该水解通常在大约室温～200℃下，优选在大约室温～150℃下进行，并且通常在约10分钟～25小时内完成。
化合物(3)与化合物(5)的反应是在酸的存在下，在合适的溶剂中或者没有溶剂时进行的。至于该反应中应用的酸，可列举无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸等；有机酸，例如甲酸、乙酸、乙酸酐等。在这些酸中，乙酸酐是优选应用的。至于所述溶剂，也可应用在化合物(3)与化合物(4)的反应中应用的任何一种溶剂。应用的化合物(5)的量至少是化合物(3)的等摩尔量，优选可应用化合物(3)的一摩尔量的等摩尔量到5倍摩尔量。该反应通常是在0～150℃下进行的，优选在室温～约100℃下进行，并且通常在约0.5～5小时内完成。反应式-2
(其中，R1、R3、R4以及喹诺酮骨架中3位和4位之间的碳-碳键与前面定义的相同；R2a是低级链烯基或低级链烯氧基；R2b是低级烷基或低级烷氧基)。
化合物(1a)至化合物(1b)的转化是在适当溶剂中通过催化氢化进行的。至于该催化还原中应用的溶剂，可列举的实例有：水；乙酸；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；烃，例如己烷、环己烷等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲基醚等；酯，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；无质子极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺；及其混合溶剂。至于该催化氢化的催化剂，可列举的实例有钯、钯黑、披钯碳、铂、氧化铂、亚铬酸铜(cupper chromite)、阮内镍等。这类催化剂一般可应用的量为每1份起始原料0.02～1份。在进行该反应时，可在反应体系中添加酸(例如盐酸)。反应温度通常可以是约-20～150℃，优选为0～100℃，氢气压力通常在1～10大气压，反应一般在约0.5～10小时内完成。
用作前述反应式-1的起始原料的化合物(3)例如是通过下列反应式-3和反应式-4制备的。反应式-3
(其中，R1以及喹诺酮骨架中3位和4位之间的碳-碳键与前面定义的相同；R6是低级烷酰基或四氢吡喃基；R7是低级烷基或低级链烯基；X是卤原子)。
化合物(6)和化合物(7)的反应通常是在适当的惰性溶剂中，存在或不存在碱性化合物时进行的。至于该反应中应用的惰性溶剂，实例有：芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲基醚等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等；乙酸，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，吡啶，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺等；及其混合溶剂。至于所述碱性化合物，可列举的实例有：金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾；氢化钠，金属钾，金属钠，氨化钠；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠等；有机碱性化合物，例如吡啶、N-乙基二异丙胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
对于化合物(6)的量与化合物(7)的量的比率没有具体限制，它可从宽范围选择，例如，至少等摩尔量，优选可应用前者的量是后者的摩尔量的等摩尔到约10倍。该反应通常是在0～约200℃，优选在0～约170℃下进行的，并且通常在约30分钟～30小时内完成的。在该反应体系中，可添加金属碘化物，例如碘化钠、碘化钾等。
导致化合物(3a)变成化合物(3b)的反应是在和化合物(3)(其中R5是四氢吡喃基或低级烷酰基)的水解类似的条件下进行的。反应式-4(其中，R6、R7、X以及喹诺酮骨架中3位和4位之间的碳-碳键与前面定义的相同；R1a是低级烷基或低级链烯基)。
化合物(3c)与化合物(8)的反应例如是在碱性化合物存在下在合适的溶剂中进行的。至于所述碱性化合物，可列举氢化钠、金属钾、金属钠、氨化钠、氨化钾等。至于所述溶剂，可列举醚，例如二噁烷、二甘醇二甲基醚等；芳烃，例如甲苯、二甲苯等；二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酰三胺等。对于化合物(3c)的量与化合物(8)的量的比率没有具体限制，它可从宽范围选择，一般至少是等摩尔量，优选可应用前者的量是后者的摩尔量的等摩尔量到2倍。该反应通常是在0～约70℃，优选在0℃～大约室温下进行的，并且通常在0.5～约12小时内完成反应。反应式-5
(其中，R1a、R2、R3、R4、X以及喹诺酮骨架中3位和4位之间的碳-碳键与前面定义的相同)。
化合物(1c)与化合物(8)的反应是在同前述反应式-4中化合物(3c)与化合物(8)的反应中应用的条件相似的条件下进行的。反应式-6(其中，R1、R2、R3和R4与前面定义的相同)。
化合物(1e)的脱氢是在适当的溶剂中通过应用氧化剂进行的。至于所述氧化剂，可列举苯醌，例如2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、氯醌(2，3，5，6-四氯苯醌)等；卤化剂，例如N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、溴等；以及脱氢催化剂，例如二氧化硒、披钯碳、钯黑、氧化钯、阮内镍等。对于卤化剂的用量没有具体限制，它可从宽范围选择，通常，可应用的卤化剂的摩尔量是原料量的1～5倍，优选为1～2倍。此外，当应用脱氢催化剂时，一般可应用过量的催化剂。至于所述溶剂，可列举醚，例如二噁烷、四氢呋喃、甲氧基甲醇、二甲氧基乙烷等；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯、枯烯等；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等；醇，例如丁醇、戊醇、己醇等；极性质子溶剂，例如乙酸；以及极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺等。该反应通常是在室温～约300℃下，优选在室温～约200℃下进行的，并且通常在1～40小时内完成。
至于化合物(f)的还原反应，可广泛应用常规催化还原的反应条件。至于催化剂，可列举金属催化剂，例如钯、披钯碳、铂、阮内镍等。按通常的催化量应用这些金属催化剂。至于溶剂，可列举水；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃等；脂肪烃，例如己烷、环己烷等；酯，例如乙酸乙酯等；以及这些溶剂的混合物。所述还原反应或者可在大气压力下或者在加压条件下进行，通常可在大气压～约20kg/cm2，优选在大气压～约10kg/cm2下进行。该反应通常可在约0～150℃的温度下，优选在大约室温～100℃下进行。
在由本发明的通式(1)表示的喹诺酮衍生物中，其中具有酸性基的化合物可通过将它与药物上可接受的碱性化合物反应而转化成它的盐。至于这类碱性化合物，可列举金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等；碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠等；碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钾等。
此外，在由本发明的通式(1)表示的喹诺酮衍生物中，其中具有碱性基的化合物可通过将它与药物上可接受的酸反应而容易地转化成它的盐。至于这类酸，可列举无机酸，例如硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸等；有机酸，例如乙酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸等。
此外，前述由通式(1)表示的喹诺酮衍生物包括立体异构体和旋光异构体。
通过前述反应式制备的所需喹诺酮衍生物可通过常规分离方法从反应体系分离并且可被进一步纯化，例如可通过应用蒸馏法、重结晶法、柱色谱法、离子交换色谱法、凝胶色谱法、亲和色谱法、制备薄层色谱法、溶剂提取法等。
这样获得的本发明的喹诺酮衍生物是以普通类型药物组合物的形式应用的。这样的药物组合物是通过与常用稀释剂(例如填料)、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等，或赋形剂配制而制备的。药物组合物的各种形式可根据治疗目的选择，可列举的组合物典型形式包括片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮剂、乳剂、粒子、胶囊、栓剂、注射剂(溶液和悬浮液)等，以及外用药物组合物，例如吸入剂，喷雾剂(例如供外用的气溶胶制剂)，其它的液体涂敷制剂，洗剂，凝胶，油性软膏，乳剂型软膏基料(例如O/W型亲水性软膏和W/O型吸水性软膏)，水溶性软膏基料，乳膏，搽剂，泥敷剂，糊剂，硬膏剂，乳剂等，以及薄片形制剂。
为了将所述药物组合物加工成片剂形式，可应用该领域中已知的载体，例如可应用赋形剂，例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等；粘合剂，例如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布粉(laminalia powder)、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸的单酸甘油酯、淀粉、乳糖等；崩解抑制剂，例如白糖、硬脂精、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵碱、十二烷基硫酸钠等；润湿剂，例如甘油、淀粉等；吸附剂，例如淀粉、乳糖、高岭土、皂土、胶态硅酸等；以及润滑剂，例如精制滑石、硬脂酸、硼酸粉、聚乙二醇等。此外，该片剂可用常规包衣材料包衣从而使它们成为糖衣片、明胶膜包衣片、用肠溶包衣包衣的片、用薄膜包衣的片或者双层片和多层片。
为了将所述药物组合物加工成丸剂形式，可应用该领域中已知的、广泛应用的载体，例如包括赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化油、高岭土、滑石等；粘合剂，例如粉状阿拉伯胶、粉状黄蓍胶、明胶、乙醇等；崩解剂，例如昆布、琼脂。
为了将所述药物组合物加工成栓剂形式，可应用该领域中已知的、广泛应用的载体，例如包括：聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成的甘油酯。
为了将所述药物组合物加工成胶囊形式，通常将该有效成分与前述各种载体混合，然后将这样获得的混合物填入硬胶囊或软胶囊。
为了将所述药物组合物加工成注射制剂的形式，将该有效成分的溶液、乳液或悬浮液灭菌，并且优选使它与血液是等渗的。在制备注射制剂时，可应用该领域中常用的任何载体。例如可应用水、乙醇、乙二醇、丙二醇、乙氧基化异十八烷醇、多氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在这些实例中，可往所需的注射制剂中添加适量氯化钠、葡萄糖或甘油，为的是使它们变成等渗的。此外，可添加常规溶解剂、缓冲剂、止痛剂。如果需要的话，可往所需制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂和其它药物。
对含于本发明的药物制剂中的通式(1)的化合物及其盐的量没有具体限制并且可从宽范围选择，通常在全部组合物中可含有1～70wt％的所述化合物。
对本发明的药物制剂的施用方法没有具体限制，于是可通过取决于施用形式的类别、患者的年龄、性别的不同、症状的状况和其它因素的各种方法施用。例如，口服片剂、丸剂、溶液、悬浮剂、乳剂、粒子和胶囊。注射制剂被单独地或者与常规注射输液(例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液)混合静脉内施用。如果需要的话，将注射制剂单独地肌内、皮内、皮下或腹膜内施用。栓剂被施入直肠。外用制剂是通过涂在皮肤上施用的。
在将本发明的喹诺酮衍生物用作化妆品成分的情况下，它们可以乳膏、洗剂和油的形式用于防止晒黑或防止晒伤。除了上述形式外，它们通常作为UV防护剂和UV抑制剂、或者防晒剂和晒伤防护剂被添加。
具体地说，可列举的化妆品例如有：搽脸粉、乳膏、洗面奶(milklotion)、洗液、花露水、盥洗用油(toilet oil)、漂白剂等。
至于这些化妆品的形式，可列举液体、油、洗液、涂抹油、油性软膏基料、乳液型软膏基料(例如O/W型亲水性软膏基料和W/O型吸水性软膏基料)、水溶性软膏基料、糊剂、膏药、药膏、乳膏、洗面奶等。这些化妆品形式可通过常规的、普遍已知的制备方法制备。
例如，就软膏基料来说，可单独应用至少一种油质基料，或者可应用它们的两种或多种的混合物；或者可单独应用至少一种水溶性软膏基料，或者可应用它们的两种或多种的混合物。
这些软膏基料的具体实例可列举如下：脂肪和油，例如花生油、麻油、豆油、红花油、鳄梨油、葵花油、玉米油、菜籽油、棉籽油、蓖麻油、山茶油、椰子油、橄榄油、罂粟子油、可可脂、牛油、猪油、羊毛脂等；通过使这些脂肪和油经历化学变化(例如氢化)而得到的改性基料；矿物油，例如矿脂、石腊、硅油、角鲨烷等；高级脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸正丁酯、亚油酸异丙酯、蓖麻油酸丙酯、蓖麻油酸异丙酯、蓖麻醇酸异丁酯、蓖麻油酸庚酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯；高级脂肪醇，例如鲸蜡醇和十八烷醇；以及蜡，例如白蜡、鲸蜡、野漆树蜡、羊毛脂、巴西棕榈蜡、紫胶蜡等；高级脂肪酸，例如硬脂酸、油酸、棕榈酸等；具有12～18个碳原子的饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸的单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯的混合物；多元醇，例如乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、鲨肝醇、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇等；胶质物质，例如阿拉伯树胶、安息香胶、愈创木脂、黄蓍胶等；水溶性天然高聚物，例如明胶、淀粉、酪蛋白、糊精、果胶、果胶酸钠、藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、硝化纤维素、结晶纤维素等；水溶性合成高聚物，例如聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯亚胺等；非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性表面活性剂和阳离子型表面活性剂；乙醇、异丙醇和水等。
在制备前述化妆品时，可应用各种前述化妆品基料，例如赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂等。此外，如果需要的话，可通过适当地将它们组合而应用各种成分和添加剂，例如油性物质，例如各种脂肪和油、蜡、烃、脂肪酸、高级醇、酯油、金属皂等；药理活性剂，例如动物提取物和植物提取物、维生素、激素、氨基酸等。这样获得的化妆品可通过进一步用水、橄榄油或合适的溶剂稀释后应用。
对含于本发明的化妆品中的通式(1)的喹诺酮衍生物的量没有具体限制并且可从宽范围选择，所述量通常在整个组合物的0.1～50wt％的范围内选择。
含本发明的通式(1)的喹诺酮衍生物(作为有效成分)的本发明药物制剂或化妆品的应用量应适当地根据施用方法、患者年龄、性别和相关的其它条件的差异、患者的病况程度来选择。在用作药物制剂的情况下，可施用的有效成分的量为每天每1kg体重约0.6～50mg，在用作化妆品的情况下，可施用的有效成分的量为每天每1kg体重约0.1～30mg。这些药物制剂或化妆品可以每天分成2～4次施用。
实施例
本发明将通过下列阐述性参照例、实施例和药理试验而更详细阐释。参照例1
将65克5-乙酸基-3，4-二氢-8-羟基-2(1H)-喹啉酮溶于500ml二甲基甲酰胺(DMF)，往该溶液中添加52g碳酸钾粉末和50ml烯丙基溴，在室温下搅拌这样获得的混合物达8小时。用500ml水稀释该反应混合物，用2升乙酸乙酯提取。用水洗涤提取液，在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩至干。将残余物从乙醇中重结晶，得70g 5-乙酸基-8-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮棕色针状晶体。熔点：137～139℃。参照例2
将9克5-乙酸基-8-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮溶于100mlDMF，往该溶液中以限定的量逐渐添加1.51g 60％的氢化钠，在室温下搅拌该反应混合物直至停止产生氢。在搅拌和冰冷却的条件下，将100ml水加到该反应混合物中，用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取液，在无水硫酸镁上干燥，在减压下浓缩已干燥的提取液。通过硅胶柱色谱法纯化这样获得的油状产物，得7g 5-乙酸基-8-烯丙氧基-3，4-二氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮淡黄色油状产品。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.30(3H，s)，2.52(2H，dd)，2.65(2H，dd)，
3.40(3H，s)，4.51-4.55(2H，m)，
5.29(1H，dd)，5.39(1H，dd)，5.96-6.11
(1H，m)，6.76(1H，d)，6.80(1H，d).参照例3
将6克5-羟基-3，4-二氢-8-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮溶于20ml二氢吡喃，往该溶液中添加2ml浓盐酸，然后通过加热回流1小时。往该反应混合物中添加5g碳酸钾粉末并搅拌，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯提取这样获得的残余物，用水洗涤提取液，在无水硫酸镁上干燥，再次在减压下浓缩而得淡黄色油状产物。往该油状产物中添加乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂，让它静置结晶。得8g 5-四氢吡喃氧基-8-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮白色无定形产品。熔点：111～113℃。参照例4
将7克5-四氢吡喃氧基-8-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮溶于50ml DMF，然后往该溶液中以限定的量逐渐添加1g 60％的氢化钠，在室温下搅拌该反应混合物直至停止产生氢。往该反应混合物中添加2.7g异戊烯基氯，在室温下搅拌8小时。往该混合物中添加100ml水并搅拌，添加浓盐酸酸化该混合物，在60℃下搅拌1小时而除去5位上的四氢吡喃基。用乙酸乙酯提取该混合物，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化这样获得的油状产物，得4.2g 5-羟基-8-烯丙氧基-3，4-二氢-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮淡黄色油状产品。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.60(6H，s)，2.52(2H，dd)，2.80(2H，dd)，
4.42-4.62(2H，m)，5.13(1H，t)，5.24
(1H，dd)，5.35(1H，dd)，5.96-6.11(1H，m)，
6.80(1H，d)，6.69(1H，d).参照例5
将10克5-乙酸基-8-羟基-2(1H)-喹啉酮溶于100ml DMF，往该溶液中添加14g碳酸钾和9ml烯丙基溴，在室温下搅拌8小时。在冰冷却和搅拌的条件下，添加盐酸酸化该反应混合物，添加200ml水稀释该混合物。用500ml乙酸乙酯提取该混合物，用水洗涤提取液，在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩至干。将这样获得的残余物从乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂中重结晶，得9.8g 5-乙酸基-8-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮淡黄色针状晶体。熔点：142～143℃。参照例6
将9.16克5-乙酸基-8-四氢吡喃氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮溶于200ml甲醇，往该溶液中添加45ml 10％碳酸钾水溶液，加热回流1小时，然后在减压下浓缩至干，得5-羟基-8-四氢吡喃氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。将该产物悬浮于100ml DMF，进一步往该悬浮液中添加4.1g碳酸钾并搅拌。在室温下往该混合物中添加3ml烯丙基溴并搅拌8小时。往该反应混合物中添加200ml水，用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取液，在无水硫酸镁上干燥，在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得6g 8-四氢吡喃氧基-5-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮白色固体产物。熔点：113～115℃。实施例1
将1.5克5-乙酸基-3，4-二氢-8-甲氧基-2(1H)-喹啉酮悬浮于10ml乙醇，往该悬浮液中添加4ml 50％二甲胺水溶液和2ml 37％福尔马林，加热回流该混合物10小时。在减压下将反应混合物浓缩至干，通过硅胶急骤柱色谱法纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→10∶1)。将这样获得的油状产物溶于乙醇，添加盐酸酸化该溶液，浓缩至干，从乙醇中重结晶，得3.8g 6-(二甲氨基甲基)-3，4-二氢-5-羟基-8-甲氧基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐白色粉状产品。熔点：210～212℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
2.42(2H，t)，2.70(6H，s)，2.88(2H，t)，
3.76(3H，s)，4.22(2H，s)，7.07(1H，s)，
8.89(1H，s)，9.12(1H，s)，10.20(1H，s).实施例2
将16.7克5-羟基-3，4-二氢喹诺酮悬浮于300ml水，往其中添加20ml二乙胺并搅拌。往该混合物中添加20ml 37％的福尔马林水溶液，在室温下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的晶体，用水洗涤，干燥。从乙醇中重结晶，得18g针状晶体，通过X射线晶体结构分析的方法测得它是6-二乙氨基甲基-5-羟基-3，4-二氢喹诺酮。熔点：161～162℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.61(6H，t)，2.58-2.65(6H，m)，
2.93(2H，t)，3.73(2H，s)，6.23(1H，d)，
6.75(1H，d)，8.44(1H，s).实施例3
将16.3克6-羟基-2(1H)-喹啉酮悬浮于300ml乙醇，在搅拌下往该悬浮液中添加14.4g吡咯烷和20ml 37％的福尔马林，加热回流该混合物12小时。过滤沉淀的晶体，用冷乙醇洗涤，干燥。将干燥后的晶体溶于乙醇，用盐酸酸化该乙醇溶液，在减压下浓缩至干。从水中重结晶，得13g 6-羟基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐淡黄色针状晶体。熔点：242～243℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.8-2.02(4H，m)，3.10-3.30(2H，m)，
3.43(4H，br.s)，4.60(2H，d)，6.54(1H，d)，
7.32(2H，s)8.29(1H，d)，10.12(1H，br.s).实施例4
将5.2克8-烯丙氧基-5-乙酸基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮溶于20ml乙醇，在搅拌下往该溶液中添加10ml 50％的二甲胺水溶液和10ml37％的福尔马林溶液，在70℃下搅拌该混合物8小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干，用乙酸乙酯提取，用水洗涤提取液，浓缩至干，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→10∶1)。将粗晶体溶于乙醇，用盐酸酸化，然后浓缩至干。将残余物从乙醇中重结晶，得3.8g 8-烯丙氧基-3，4-二氢-5-羟基-6-二甲氨基甲基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐白色粉状产品。熔点：184～186℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
2.43(2H，t)，2.69(6H，s)，2.83(2H，t)，
4.20(2H，s)，4.53(2H，d)，5.24(1H，dd)，
5.43(1H，dd)，5.96-6.11(1H，m)，
7.11(1H，s)，8.94(1H，s)，9.06(1H，s)，
10.18(1H，br).实施例5
将41克8-烯丙氧基-3，4-二氢-5-羟基-2(1H)-喹啉酮溶于500ml乙醇，在搅拌下往该溶液中添加30ml哌啶和30ml 37％的福尔马林，在70℃下搅拌该混合物4小时。冷却后，将该反应混合物浓缩至干，用1升二氯甲烷提取，用水洗涤提取液，干燥，再次浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)。将纯化后的产物从乙酸乙酯中重结晶，得61g 8-烯丙氧基-3，4-二氢-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮。熔点：144～145℃。实施例6
将61克8-烯丙氧基-3，4-二氢-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮悬浮于50％乙醇水溶液，添加浓盐酸酸化该悬浮液，于是立即沉淀晶体。让它静置一会儿，过滤收集沉淀的晶体，用冰冷的乙醇洗涤，干燥。将干燥后的晶体从乙醇中重结晶，得40g 8-烯丙氧基-3，4-二氢-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐淡黄色针状晶体。熔点：216～220℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.12-1.95(6H，m)，2.43(2H，t)，
2.75-3.00(4H，br)，3.27(2H，br)，
4.17(2H，s)，4.56(2H，d)，5.24(1H，dd)，
5.44(1H，dd)，6.02-6.17(1H，m)，
7.15(1H，s)，8.85(1H，s)，9.03(1H，s)，
10.18(1H，br).实施例7
将5克在实施例6中获得的8-烯丙氧基-3，4-二氢-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐溶于200ml乙醇，往该溶液中添加200mg 5％的披钯碳，在3kg/cm2氢压和室温下进行还原。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。将这样获得的残余物从乙醇中重结晶，得2.8g 3，4-二氢-8-丙氧基-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐白色粉末。熔点：221～224℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.99(3H，t)，1.25-1.90(8H，m)，2.43(2H，t)，
2.80-3.01(4H，m)，3.85-4.00(6H，m)，
4.17(2H，d)，5.24(1H，dd)，5.35(1H，dd)，
5.96-6.11(1H，m)，7.11(1H，s)，8.82(1H，s)，
8.97(1H，s)，10.21(1H，s).实施例8
将在参照例6中获得的8-四氢吡喃氧基-5-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮、哌啶和37％福尔马林类似于实施例5那样反应，得5-烯丙氧基-3，4-二氢-8-羟基-7-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮。接着，按与实施例6中相似方法处理该化合物，从乙醇中重结晶，得5-烯丙氧基-3，4-二氢-8-羟基-7-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐白色粉末。熔点：181-186℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.30-1.85(6H，m)，2.43(2H，t)，2.80-3.00
(4H，m)，3.34(2H，br)，4.19(2H，s)，
4.54(2H，d)，5.27(1H，dd)，5.43(1H，dd)，
6.05-6.20(1H，m)，6.85(1H，s)，8.91(1H，s)，
9.29(1H，s)，9.90(1H，br).实施例9～47
通过应用合适的原料和与实施例1～5和8中应用的方法类似的方法，得示于下列表1～10中的实施例9～47的化合物。表1
表2
表3
表4表5
表6表7
表8
表9
表10表11
表12
表13表14
| 实施例9的化合物R1：H R2：-CH3(8位) R3：-C2H5 R4：-C2H5OH：在5位上-CH2NR3R4：在6位上3位和4位之间的键：单键晶形：无色粒子重结晶溶剂：乙酸乙酯NMR(1)熔点：146-147℃。形式：游离碱 |
| 实施例10的化合物R1：H R2：-CH3(6位)R3：-C2H5 R4：-C2H5OH：在5位上-CH2NR3R4：在8位上3位和4位之间的键：单键晶形：白色粉末重结晶溶剂：乙酸乙酯NMR(2)熔点：133-134℃。形式：游离碱 |
| 实施例11的化合物R1：H R2：-CH3(8位)R3：-CH3 R4：-CH3OH：在5位上-CH2NR3R4：在6位上3位和4位之间的键：双键晶形：无色针状重结晶溶剂：乙醇NMR(3)熔点：196-206℃。形式：游离碱 |
| 实施例12的化合物R1：H R2：-CH3(8位)R3：-CH3 R4：-CH3OH：在5位上-CH2NR3R4：在6位上3位和4位之间的键：单键晶形：白色粉末重结晶溶剂：乙醇熔点：217-219℃。形式：HCl盐 |
| 实施例13的化合物R1：H R2：H R3：-C2H5 R4：-C2H5OH：在5位上-CH2NR3R4：在6位上3位和4位之间的键：单键晶形：无色片状物重结晶溶剂：乙酸乙酯-正己烷熔点：161-162℃。形式：游离碱 |
| 实施例14的化合物R1：H R2：H R3：-CH3 R4：-CH3OH：在5位上-CH2NR3R4：在6位上3位和4位之间的键：单键晶形：无色片状物重结晶溶剂：乙酸乙酯-正己烷熔点：189-191℃。NMR(4)形式：HCl盐 |
| 实施例15的化合物R1：H R2：H R3：-CH3 R4：-CH3OH：在6位上-CH2NR3R4：在7位上3位和4位之间的键：单键晶形：白色粉末重结晶溶剂：乙醇熔点：229-230℃。(分解)形式：HCl盐 |
| 实施例16的化合物R1：H R2：-CH3(7位) R3：-CH3 R4：-CH3OH：在6位上-CH2NR3R4：在5位上3位和4位之间的键：单键晶形：白色粉末重结晶溶剂：乙醇熔点：238-239℃。(分解)形式：HCl盐 |
实施例9、10、11、14、17、21、23、27和28中的化合物(1)～(9)的NMR谱是：(1)1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.10(6H，t)，2.10(3H，s)，2.55-2.65(6H，m)，
2.94(2H，t)，3.68(2H，s)，6.62(1H，s)，
7.26(1H，s).(2)1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.04(6H，t)，2.18(3H，s)，2.48(4H，q)，
2.56(2H，t)，2.93(2H，t)，3.53(1H，br)，
6.70(1H，s)，10.25(1H，s).(3)1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.31(3H，s)，2.34(6H，s)，3.64(2H，s)，
6.55(1H，d)，6.89(1H，s)，8.17(1H，d)，
9.68(1H，br).(4)1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.60(6H，s)，2.52(2H，dd)，2.80(2H，dd)，
4.42-4.46(2H，m)，5.13(1H，t)，5.24(1H，dd)，
5.35(1H，dd)，5.96-6.11(1H，m)，6.60(1H，d)，
6.69(1H，d).(5)1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.66(3H，s)，1.76(3H，s)，2.22(3H，s)，
2.51(2H，t)，2.74(6H，s)，2.92(2H，t)，
3.35(2H，s)，4.33(2H，d)，5.04(1H，t)，
6.88(1H，s)，8.98(1H，s)，9.87(1H，br).(6)1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.40-1.50(6H，m)，2.15-2.80(6H，m)，
2.94(2H，t)，3.60(2H，s)，6.35(1H，d)，
6.74(1H，d)，8.58(1H，s)，9.96(1H，br).(7)1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.80-2.15(4H，m)，2.43(2H，t)，3.05-3.36
(4H，m)，5.02(1H，dd)，5.09(1H，dd)，
5.83-5.99(1H，m)，6.71(1H，s)，8.76(1H，s)，
9.90(1H，s)，10.19(1H，br).(8)1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.25-1.85(6H，m)，2.32(3H，s)，2.91(2H，br)，
3.36(2H，br)，4.29(2H，s)，6.48(1H，d)
7.44(1H，s)，8.25(1H，d)，10.9(1H，br)
10.85(1H，s).(9)1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.12-1.95(6H，m)，2.43(2H，t)，2.75-3.00
(4H，br)，3.27(2H，br)，4.17(2H，s)，
4.56(2H，d)，5.24(1H，dd)，5.44(1H，dd)，
6.02-6.17(1H，m)，7.15(1H，s)，8.85(1H，s)
9.03(1H，s)，10.18(1H，br).药物制剂实施例1
5-羟基-6-二乙氨基甲基-8-甲基-3，4-二氢
-2(1H)-喹啉酮(本发明的化合物) 5mg
淀粉 132mg
硬脂酸镁 18mg
乳糖 45mg
总计 200mg
通过应用常规方法，制备了每片含上述配方的片剂。药物制剂实施例2
5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-8-烯丙氧基
-2(1H)-喹啉酮(本发明的化合物) 500mg
聚乙二醇(M.W.4,000) 0.3g
氯化钠 0.9g
聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯 0.4g
焦亚硫酸钠 0.1g
羟苯甲酸甲酯 0.18g
对羟苯甲酸丙酯 0.02g
注射用蒸馏水 100ml
在80℃和搅拌下将上述对羟基苯甲酸酯类、焦亚硫酸钠和氯化钠溶于上述蒸馏水。将这样获得的溶液冷却到40℃，然后依次将本发明的化合物、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯溶于其中。通过添加注射用蒸馏水将该溶液的体积调节至最终体积，然后应用合适的滤纸将该溶液进行无菌过滤。将1ml这样获得的各溶液分别注入安瓿而制备注射制剂。药理试验
本发明由通式(1)表示的喹诺酮衍生物的药理试验是通过下文阐释的试验方法进行的，得下列结果。(1)DPPH自由基消灭活性试验
该试验是按Marsden S.Blois法[自然(Nature)，Vol.26，1199～1200，(1958)]的操作步骤进行的。
往0.5ml 200mM乙酸缓冲液(pH5.5)中添加0.5ml蒸馏水、0.5ml乙醇和5μl 10mM试验化合物溶液(乙醇溶液、二甲基甲酰胺溶液或水溶液)，在30℃下搅拌5分钟。往该混合液中添加1.5ml 250μmM的1，1-二苯基-2-苦基偕腙肼(DPPH)的乙醇溶液，在30℃下将该混合物保温30分钟。保温后，测定该反应混合物的吸光度(在517nm处)，按下式从试验化合物与α-生育酚(基准物质：捕获的自由基数为2)的吸光度比率计算捕获的DPPH自由基数：
由试验样品捕获的DPPH自由基数＝[(A)×2]/(B)[其中，(A)：试验样品的吸光度，以及(B)：α-生育酚的吸光度]。
试验结果示于表15中。
表15
(2)预防由紫外线辐射(活体内)引起的皮肤晒斑的效果
| 试验化合物 | 捕获的DPPH自由基数 |
| 实施例9的化合物实施例13的化合物实施例18的化合物实施例22的化合物实施例23的化合物实施例25的化合物实施例28的化合物实施例30的化合物实施例32的化合物实施例33的化合物实施例35的化合物实施例47的化合物 | 111.51.5312211.51.53.5 |
该试验是一个定量评估试验化合物预防由紫外线辐射引起的皮肤晒斑的效果的实验模型。[是通过按皮肤病学杂志(J.Dermatol.)Vol.17，pp.595～598，(1990)的方法的改进方法进行试验的。]
应用电动理发推子和电动剃刀剃去白化病豚鼠(Hartley种，雌性，7～8周龄)背部的毛。次日，将该豚鼠固定在Bowlman笼上，将一块具有4个直径为1.5cm的环形孔的屏蔽条(斑贴试验的药膏)贴在皮肤的剃光部位以及预定的紫外线辐射的2个部位。一个部位(参比部位)被涂上10μl溶剂(水或50％乙醇-水溶液)。另一部位(试验部位)被涂上10μl 3％试验化合物溶液(水溶液或50％乙醇-水溶液)。涂敷30分钟后，通过应用有益健康的光(healthy light)(TOSHIBA FL-20·SE)作光源的荧光灯辐射强度为1.3～1.5mW/cm2的紫外线达30分钟。辐射后24小时，分别观察参比部位(只涂有溶剂)和试验部位(涂有试验化合物溶液)，并且应用色差仪(OFC-300A型，由NIHON DENSHOKUKOGYO CO.，LTD制造)测定参比部位和试验部位的脊髓液血色症(Δa值)。从下式计算试验化合物所实现的对皮肤红斑(晒斑)的抑制率。
皮肤红斑(晒斑)的抑制率(％)＝{1-[(C)/(D)]}×100[其中，(C)：涂有试验化合物溶液的皮肤的试验部位的Δa值，
(D)：只涂有溶剂的皮肤的参比部位的Δa值，以及
Δa值：用紫外线辐射的部位皮肤红斑的差异]。
试验结果示于表16中。
表16
| 试验化合物 | (C) | (D) | 皮肤红斑的抑制率(％) |
| 实施例9的化合物实施例13的化合物实施例18的化合物实施例22的化合物实施例23的化合物实施例25的化合物实施例28的化合物实施例30的化合物实施例32的化合物实施例33的化合物实施例35的化合物实施例47的化合物 | 4.69±1.62**3.93±0.92**3.87±2.45**5.51±2.32**4.46±1.28**3.31±2.00**1.13±0.58**4.73±1.94**2.17±0.97**3.96±1.02**3.61±2.91*0.88±0.29** | 7.61±0.996.71±1.217.50±1.248.52±1.338.27±1.468.87±1.665.03±1.037.91±1.316.07±0.977.73±1.116.72±1.784.08±1.57 | 384251374664784064495176 |
*：p＜0.05，
**：p＜0.01(单向ANOVA，接着是双尾Dunnett’s检验)(3)预防由紫外线辐射引起的皮肤色素沉着的效果
这是一个定量评估试验化合物预防由紫外线辐射引起的皮肤色素沉着的效果的实验模型。[是通过按皮肤病学杂志，Vol.17，pp.595～598，(1990)的方法的改进方法进行试验的。]
剃去有色豚鼠(A-1种，雌性，8～10周龄)背部的毛并将豚鼠的身体固定在Bowlman笼上，并且预定2个紫外线辐射的部位。一个部位(参比部位)被涂上10μl/cm2溶剂(水或50％乙醇-水溶液)。另一部位(试验部位)被涂上10μl/cm2的3％试验化合物溶液(水溶液或50％乙醇-水溶液)。涂敷30分钟后，通过应用太阳模拟器(WXS-200s-20：由WAKOMUSEISAKUSHO制造的)，其中安装了作为光源的150W氙灯(KXL-2003F：由WAKOMU SEISAKUSHO制造的)，辐射强度为0.838mV/cm2的紫外线。光强度(mV/cm2)是应用光度计(EPPLEY Thermopile 28571J3：由WAKOMU SEISAKUSHO制造的)测定的。辐射后14天，应用色差仪(Degital色度计OFC-300A型：由NIHON DENSHOKU KOGYO制造的)测定参比部位的皮肤和涂有试验化合物溶液的试验部位的皮肤的亮度(ΔL值)。从下式计算试验化合物所实现的对皮肤色素沉着的抑制率(％)。
皮肤色素沉着的抑制率(％)＝{1-[(E)/(F)]}×100[其中，(E)：涂有试验化合物溶液的皮肤(试验部位)亮度的ΔL值，
(F)：涂有溶剂的皮肤(参比部位)亮度的ΔL值，以及
ΔL值：未辐射的部位和用紫外线辐射的部位之间皮肤亮度的差异]。
结果示于表17中。
表17
*：p＜0.05，**p＜0.01(单向ANOVA，接着是双尾Dunnett’s检验)(4)皮肤敏化试验[佐剂和剥离试验：皮肤病学研究杂志(J.Invest.Dermatol.)，Vol.76，pp498～501，(1981)]
| 试验化合物 | (E) | (F) | 皮肤色素沉着的抑制率(％) |
| 实施例18的化合物实施例25的化合物实施例28的化合物实施例30的化合物实施例32的化合物实施例33的化合物实施例35的化合物实施例47的化合物 | -3.53±1.24*-5.02±2.02-4.51±1.87**-3.40±1.18**-3.37±2.36-2.61±2.98*-4.44±2.17-4.89±1.24** | -6.92±1.61-8.04±2.43-7.90±1.30-6.77±1.79-5.77±2.36-5.77±2.36-6.84±3.09-7.90±2.26 | 4938435042553538 |
该试验被用作一个评估是否存在试验化合物对皮肤的光敏毒性的实验模型。(i)诱导光敏的方法
应用了白化病豚鼠(Hertley种，雌性，5～6周龄)。剃去了豚鼠颈背部位的毛，并且标明了尺寸为2×4cm的试验样品涂敷部位。在试验样品涂敷部位的四个角，皮内注射各为0.1ml的E-FCA(由相同体积的弗氏完全佐剂和无菌蒸馏水构成的乳液)。应用玻璃纸反复对涂敷部位进行剥离直至该部位变成略显红斑，然后将0.1ml浓度为3％的试验化合物溶液(水溶液或50％乙醇-水溶液)疏散涂在该部位上。涂敷30分钟后，通过应用有益健康的光(TOSHIBA FL-20S-BLB)作光源的荧光灯辐射剂量为约10J/cm2的紫外线。每天一次地进行上述操作，连续进行5天，条件是只在第一天施用E-FCA。(ii)诱导敏化的方法
在光敏诱导期开始3周后，剃去豚鼠背部的覆盖毛，确定一个供涂敷试验样品的、直径为1.5cm的环形部位，在该部位上疏散涂敷20μl浓度为3％的试验化合物溶液(水溶液或50％乙醇-水溶液)。在24小时和48小时观察试验样品涂敷的部位，检查是否存在皮肤反应(红斑和浮肿)。在出现皮肤反应的情况下，就把它确定为皮肤敏化中的阳性反应，将它定义为从下式计算的阳性比率(％)。
阳性比率(％)＝[(G)/(H)]×100[其中，(G)：皮肤敏化中的阳性反应数，以及
(H)：总动物试验数]。
结果示于表18中。
表18
| 试验化合物 | 阳性比率(％) |
| 实施例9的化合物实施例13的化合物实施例18的化合物实施例22的化合物实施例25的化合物实施例28的化合物实施例30的化合物实施例32的化合物实施例33的化合物实施例35的化合物实施例47的化合物 | 00000000000 |
Claims (24)
1.由通式(1)表示的喹诺酮衍生物或其盐，
其中，R1是氢原子、低级烷基或低级链烯基；R2是氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级链烯基或四氢吡喃氧基；R3和R4是相同的或相互不同的低级烷基，它们可具有羟基取代基；此外，R3和R4可以与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元的饱和杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基；喹诺酮骨架上3位和4位之间的碳-碳键是单键或双键；条件是，当R3和R4同时是低级烷基时，那么R2应该既不是氢原子、低级烷基，又不是低级烷氧基。
2.权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐，其中R1是氢原子；R2是氢原子、低级烷基或低级烷氧基。
3.权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐，其中R1是氢原子；R2是低级链烯氧基、低级链烯基或四氢吡喃氧基。
4.权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐，其中R1是低级烷基；R2是氢原子、低级烷基或低级烷氧基。
5.权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐，其中R1是低级烷基；R2是低级链烯氧基、低级链烯基或四氢吡喃氧基。
6.权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐，其中R1是低级链烯基；R2是氢原子、低级烷基或低级烷氧基。
7.权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐，其中R1是低级链烯基；R2是低级链烯氧基、低级链烯基或四氢吡喃氧基。
8.权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐，其中羟基在该喹诺酮骨架中5位上取代；R2在6位上取代；式-CH2NR3R4基团在该喹诺酮骨架中8位上取代。
9.权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐，其中该喹诺酮骨架上3位和4位之间的碳-碳键是单键。
10.权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐，其中该喹诺酮骨架上3位和4位之间的碳-碳键是双键。
11.权利要求2～7任一项的喹诺酮衍生物或其盐，其中R3和R4都是低级烷基，它们可具有羟基取代基。
12.权利要求2～7任一项的喹诺酮衍生物或其盐，其中R3和R4与相邻的氮原子，并且进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元的饱和杂环基。
13.权利要求1的化合物，它是3，4-二氢-8-烯丙氧基-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮。
14.权利要求1的化合物，它是3，4-二氢-8-烯丙氧基-5-羟基-6-吗啉基甲基-2(1H)-喹啉酮。
15.权利要求1的化合物，它是3，4-二氢-8-丙氧基-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮。
16.权利要求1的化合物，它是3，4-二氢-8-甲基-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮。
17.一种用于预防和治疗皮肤病或皮炎的药剂，它含有选自权利要求1的喹诺酮衍生物及其盐的至少一种。
18.权利要求17的用于预防和治疗皮肤病或皮炎的药剂，其中所述喹诺酮衍生物是3，4-二氢-8-烯丙氧基-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮、3，4-二氢-8-烯丙氧基-5-羟基-6-吗啉基甲基-2(1H)-喹啉酮、3，4-二氢-8-丙氧基-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮、3，4-二氢-8-甲基-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮或3，4-二氢-5-羟基-6-二乙氨基甲基-2(1H)-喹啉酮。
19.一种用于抑制皮肤红斑和/或皮肤色素沉着的药剂，它含选自权利要求1的喹诺酮衍生物及其盐的至少一种。
20.权利要求19的用于抑制皮肤红斑或皮肤色素沉着的药剂，其中所述喹诺酮衍生物是3，4-二氢-8-烯丙氧基-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮、3，4-二氢-8-烯丙氧基-5-羟基-6-吗啉基甲基-2(1H)-喹啉酮、3，4-二氢-8-丙氧基-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮、3，4-二氢-8-甲基-5-羟基-6-(1-哌啶基)甲基-2(1H)-喹啉酮或3，4-二氢-5-羟基-6-二乙氨基甲基-2(1H)-喹啉酮。
21.化合物在生产用于抑制皮肤红斑和/或皮肤色素沉着的药物方面的应用，该药物含选自如下通式表示的喹诺酮衍生物及其盐的至少一种，
其中，R1是氢原子、低级烷基或低级链烯基；R2是氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级链烯基或四氢吡喃氧基；R3和R4是相同的或相互不同的低级烷基，它们可具有羟基取代基；此外，R3和R4可以与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元的饱和杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基；喹诺酮骨架上3位和4位之间的碳-碳键是单键或双键。
22.制备由通式(1)表示的喹诺酮衍生物的方法，
其中，R1是氢原子、低级烷基或低级链烯基；R2是氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级链烯基或四氢吡喃氧基；R3和R4是相同的或相互不同的低级烷基，它们可具有羟基取代基；此外，R3和R4可以与相邻的氮原子，进一步与或者不与另外的氮原子、硫原子或氧原子，一起构成一个5元或6元的饱和杂环基，它可具有选自低级烷基和低级烷酰基的取代基；喹诺酮骨架上3位和4位之间的碳-碳键是单键或双键，该方法通过将通式(3)的化合物，其中，R1、R2以及喹诺酮骨架上位置3与4之间的碳-碳键同上面定义的一样；并且R5是氢原子、四氢吡喃基或低级烷酰基，与通式(4)的化合物反应，
R3R4NH (4)其中，R3和R4与上面定义的一样，或者与通式(5)的化合物反应，
(R3R4N)2CH2 (5)其中，R3和R4与上面定义的一样。
23.制备由通式(1b)表示的喹诺酮衍生物的方法，其中，R1、R3、R4以及喹诺酮骨架上3位和4位之间的碳-碳键同权利要求22中定义的相同；并且R2b是低级烷基或低级烷氧基，该方法通过还原通式(1a)表示的化合物，
其中，R1、R3、R4以及喹诺酮骨架上3位和4位之间的碳-碳键同权利要求22中定义的相同；并且R2a是低级链烯基或低级链烯氧基。
24.制备由通式(1d)表示的喹诺酮衍生物的方法，
其中，R2、R3、R4以及喹诺酮骨架上3位和4位之间的碳-碳键同权利要求22中定义的相同；并且R1a是低级烷基或低级链烯基，该方法通过将通式(1c)的化合物，
其中，R2、R3、R4以及喹诺酮骨架上3位和4位之间的碳-碳键同权利要求22中定义的相同，与通式(8)的化合物反应，
R1a-X (8)其中，R1a与上面定义的相同；X是卤原子。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20040310 Termination date: 20090918 |