JPH08503922A - ２，３−ジヒドロー２，２，４，６，７−ペンタアルキル−５−ベンゾフラノールの新規な誘導体類 - Google Patents

２，３−ジヒドロー２，２，４，６，７−ペンタアルキル−５−ベンゾフラノールの新規な誘導体類

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JPH08503922A JP5517452A JP51745293A JPH08503922A JP H08503922 A JPH08503922 A JP H08503922A JP 5517452 A JP5517452 A JP 5517452A JP 51745293 A JP51745293 A JP 51745293A JP H08503922 A JPH08503922 A JP H08503922A
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Abstract

(57)【要約】 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラノール、その中間体、及びその調製に有用な製法。これらの化合物は、フリーラジカル除去剤であり、卒中、神経系の外傷、又は再潅流ダメージなど、フリーラジカル除去剤で処置できる症状の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタアルキル-5-ベンゾフラノールの新規な誘導体 類 本発明は、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラノールのある誘導体類、その調製に有用 な中間体類と製法、フリーラジカル除去剤としての性質を表わす能力、及び卒中 、神経系の外傷、又は再灌流ダメージなど、フリーラジカル除去剤によって改善 できる病状の処置への最終的応用に関する。 更に詳しくは、本発明は式 の化合物類、それらの立体異性体類と混合物類、及び製薬上受け入れられるそれ らの塩類に関する。式中： Ｒ2はC1-4アルキルであるか、又は両方のＲ2部分は結合している炭素原子と一 緒に、Ｃ5-6環式ヒドロカルビル部分を形成し； Ｒ4はＣ1-6アルキルであり； Ｒ5はＨ又は-C（O）Rであり、ここでＲはＨ、又はＣ1-9アルキルであり： Ｒ6はＣ1-6アルキルであり； Ｒ7はＨ又はＣ1-6アルキルであり； ＸはCOOR8、CH2OH、ハロメチル、C（O）A、又は-CH2Aであり； Ａは-NR7R9、-N(+)R6R6R6-Q(-)、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、又は であり； Ｒ8はＨ、Ｃ1-6アルキル、又は-（CH2）m-Aであって、ここでｍは２、３、又 は４であり； Ｒ9はＨ、C1-4アルキル、又は であって、ｎは１、２、３、又は４、ｐは１、２、又は３であり； Ｒ10はＨ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、シクロ ヘキシルメチル、ヒドロキシアルキル（Ｃ2-6）、ジヒドロキシアルキル（Ｃ3-6 ）、Ｃ2-9アシロキシアルキル（Ｃ2-6）、Ｃ1-4アルコキシアルキル（Ｃ1-6）、 -（CH2）2-6-0-（CH2）2-4OH、 （ここでｔは０、１、又は２）、又はピリミジニルであ り； Ｒ11はＨ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、又はハロゲノであり； Ｒ12はオルソC1-4アルコキシ、オルソC1-4アルキル、又はp-ハロであり； Ｑはハロゲン(-)又は−(-)SO3R1であって、ここでＲ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、 アリール、又はアラルキルである。 本明細書で使用される用語の「アルキル」は指定の数の炭素原子をもった直鎖 又は分枝鎖飽和脂肪族ヒドロカルビル部分、好ましくはメチル又はエチルを包含 するが、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等のような他のものも包含してい る。用語-C（O）Rは、ＲがＨ又はＣ1-9アルキル部分である場合の部分を包含し 、例えばホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロビルカルボニル 等を包含している。-NR7R9部分は、アミノと、モノ及びジ置換アミン類を包含し 、ここでＲ7とＲ9は定義されたとおりである。 の部分はベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、又はフェニルブチル部 分を包含する。このうちのフェニル部分は、Ｒ11で表わされる１個、２個、又は ３個の置 換基をもつことが出来、Ｒ11はC1-4アルコキシ（好ましくはメトキシ）、C1-4ア ルキル（好ましくはメチル）又はハロゲン（好ましくはクロロであるが、ブロモ とヨードを包含する）からなる群から選ばれる。同様にモノ及びジ-ヒドロキシ 置換アルキル部分は、アルキル部分が１個又は２個のOH基（1個の炭素原子上の2 個のヒドロキシ基以外のもの）をもちうる部分、好ましくは末端炭素原子上に１ 個のヒドロキシ基をもつ部分である。Ｃ2-9アシロキシアルキレン（Ｃ2-6）は、 -CH2CH2-OC（O）CH3によって例示されるように、アルコキシ部分が2-9個の炭素 原子をもち、アルキレン部分が2-6個の炭素原子をもった化合物類である。-C2-6 アルキレン-0-（CH2）2-4OH部分は、酸素（O）に結合された、それぞれ２価の1- 6個の炭素原子部分をもっている。酸素はまた、ヒドロキシ部分で終る1〜4個の 炭素部分にも結合している。一例は、 -CH2CH2OCH2CH2CH2OHである。ピペリジ ノは によって、モルホリノは によって、またピロリジノは によって示される。両方のＲ2アルキル部分が同じ（例えば2,2-ジメチル又は2,2 -ジエチル）であるのが好ましいが、任意の一化合物にとって両方が同じである 必要はない。同様に、Ａが第三級アミンを表わす場合に、Ｒ7とＲ9が同じである のが好ましく、両方がメチル又はエチルであるのが好ましく、またＲ9がＨ又は アルキル以外である時は、ベンジルが好ましい。-N(+)R6R6R6・Q(-)の部分は第四 級アンモニウム部分を表わし、ここでＱは全ハライドを包含し、クロロとブロモ が好ましく、またアリールはフェニル又はそのアルキル化誘導体を包含し、トル エンが好ましい種であり、またアラルキルはベンジル又はフェネチルとそれらの アルキル化誘導体類を包含する。 製薬上受け入れられる塩類は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸のよ うな酸類、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、酒石酸、クエ ン酸、サリチル酸、2-アセチロキシ安息香酸のような有機カルボン酸類、又はメ タンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、及びナフタリンスルホン酸のような有 機スルホン酸類との反応によって誘導される酸付加塩類を包含する。当然ながら 、製薬技術で周知のその他の酸類も利用できる。 本発明化合物類は立体異性体型で存在でき、本発明はすべての立体異性体型を 包含することを意図している。用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原 子の配 向においてのみ異なっている個々の分子の全異性体類に対する一般的な用語であ る。これは鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、及 び互いに鏡像ではない１個より多数のキラル中心をもった化合物類の異性体（ジ アステレオマー）を包含している。本発明のある立体異性体型が、他の立体異性 体型やその混合物に比べて優れた性状をもつことが認められる。これらの性状は 、よりよい治療的応答、よりよい生物学的利用率、より低い毒性、又はその他の 望ましい性状でありうる。好ましい立体異性体を単離するために、標準的な分離 法を使用できる。 概して、式Ｉ化合物類は、この技術で類似的に知られた標準的な化学プロセス 及び手法によって調製でき、全体的なプロセスは以下の反応経路Ａ、Ｂ、及びＣ に描かれている。 式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7はすでに定義されたとお 護基であって、これの結合する酸素を含めてエステル又はエーテル部分を形成す るが、好ましくはパラ-ニトロベンゾイルである。反応段階（a）-（g）の詳細な 面は以下に要約される。段階（a）C6H5CH3、還流１時間；段階（b）AlCl3、145 °、1.5時間；段階（c）1N NaOH、50％ MeOH、還流１時間；段階（d）4-O2N-C6 H4COCl、ピリジン、室温、16時間；段階（e）タリウム（lll）（NO3）3・3H2O、 （CH3O）3CH、MeOH、室温、4日；段階（f）テトラヒドロフラン、2N NaOH、還 流１時間；段階（g）1N NaOH 50％ MeOH、還流24時間。 エヌ・ヴィー・デュディキナ（N.V. Dudykina）ら、Khim. Gererotsikl. Soed in、1969年、434-439頁（Chem.Abstr.，1970年、72巻31545X頁）によって教えら れる、ヒドロキノン（2）の置換アクリル酸ジエステル（3）のフリース転位を使 用すると、6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1,2H-ベンゾピラン-4-オン類（4）を生 ずる。この反応はルイス酸、好ましくは無水塩化アルミニウムを使用して、高温 で、好ましくは120-150℃で、普通は溶媒なしに行なわれる。3,3-ジメチル、ジ エチル、テトラメチレン及びペンタメチレンアクリル酸エステル類が、この反応 に好ましく使用され、ヒドロキノンは2,3-ジアルキル又は2,3,6-トリアルキル置 換ヒドロキノンであり、アルキルは好ましくはメチルである。3,4-ジヒドロ-1（ 2H）-ベンゾピラン-4-オンの2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキサルデヒ ド又は-カルボン酸エステル類（6）への環 収縮反応については、２、３例が以前に報告されているのみである。トリメチル オルトホルメート中でタリウム（lll）ナイトレートによるエノール化可能なケ トン類の酸化的転位は、エイ・マキロップ（A. McKillop）とイー・シー・テー ラー（E.C. Taylor）（検討には、Endavor，1976年、35巻88頁を参照）に教えら れ、ベンゾピランのベンゾフラン誘導体類への環収縮に拡張された［エス・アン ツス（S. Antus）ら、Chem. Ber. 1979年、112巻3879-3885頁、及びジー・シア ティーニ（G. Ciattini）ら、J. Heterocycl. Chem.，1982年、19巻395-400頁］ 。しかし、他の反応生成物の同時形成のため、転位生成物の収率は概して低い。 この反応を3,4-ジヒドロ-1（2H）-ベンゾピラン-4-オン類（5）の6-ヒドロキシ 置換誘導体類に適用するに当たり、これらのフェノール類の保護基の選択が転位 生成物の収率に大きく影響することがわかっている。このため、出発材料として 6-アセトキシ誘導体類を使用して、転位生成物30-60％が得られ（再現性に多大 の困難を伴うが）、6-ベンジロキシ誘導体は10％未満の転位生成物を生じた。6- （p-ニトロベンゾイル）オキシ誘導体（5）の使用は、（6）の80-90％という一 貫した良好な収率をもたらし、これはクロマトグラフィ分離手順を必要とせずに 容易に単離される。このように、タリウム試薬はその毒性のために十分注意して 取扱う必要があるが、手順の簡便性と高い収率が、この反応を、他では 容易に達成できない2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン誘導体の大規模製造に適した ものとしている。 式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、及びＡはすでに定義されているとおりである。 酸類（7）は、アルコール類（8）に容易に還元できる。溶媒としてテトラヒド ロフランを使用するこの反応には、ボラン−ジメチルサルファイド錯体が好まし い試薬であるが、リチウムアルミニウムハイドライドのような他の水素化物試薬 、並びに他の非反応性の溶媒も使用できる。2,2-ジアルキル置換による立体障害 のため、通常長い反応時間、好ましくは16-48時間、及び高温（還流）が必要と される。アルコール（8）のブロマイド（9）への転化は、ジクロロメタン中で、 トリフェニルホスフィンと臭素から得られるブロモトリフェニルホスホニウムブ ロマイドを使用して、最もよく達成される。ジメチルホルムアミド中でトリフェ ニルホスフィンとテトラブロモメタンを使用すると、延長された反応時間をもっ てしても、あまり好ましくない結果を生ずる。臭化物のヨウ化物への転化は、こ れをアセトニトリル中で、１当量のヨウ化ナトリウムと一緒に還流させることに よって達成できる。臭化物又はヨウ化物（9）のアミン置換生成物（10）への転 化は、この技術で周知の手順によって達成できるが、この 場合も立体障害を克服するために、延長された反応時間と高い反応温度を使用す る。このように、ジメチルホルムアミドを60-80℃で、又はアセトニトリルを還 流温度で使用して、臭化物（9）と1-メチル-ピペラジンのようなアミンとの2-5 日間の反応は、生成物（10）の許容できる収率をもたらすであろう。（11）への アシル化によるフェノール性ヒドロキシ基の保護は、アシル化生成物（12）を得 るために、ある場合には必要であり、他の場合には望ましい。後者は、（10）の アシル化によっても得られ、生ずる生成物（11）は化合物（12）に転化できる。 酸（7）は、（13）へのフェノール性ヒドロキシ基の保護後、トリエチルアミ ンの存在下にジクロロメタンのような不活性溶媒中で、トリホスゲン（ビストリ クロロメチルカーボネート）又はジホスゲン（トリクロロメチルクロロフォルメ ート）を使用して、酸塩化物（14）に転化できる。（14）とアルコールＨＯＲ8 （Ｒ8は上に定義されたとおり）との反応はエステル（15）を生じ、これを3-カ ルボン酸エステル基の立体障害のため、（16）に選択的に加水分解できる。（14 ）と第二級又は第一級アミンとの反応は、アミド（17）を生じ、これを（18）に 加水分解できる。 更に、3-位置に不斉炭素原子があることから、化合物類はＲ-又はＳ-エナンチ オマー、又はそれらの混合物として存在しうる。個々のエナンチオマー型の製造 は、標準的及び慣用的手段、例えば光学活性アミンとのジアステレオマー塩類の 使用によって式（13）の酸類を分割するか、又はその代わりに、光学活性酸類、 例えばL-2,4-MeClC6H3CHMeCOOH（Ｍｅはメチルを表わす）とのエステルとして、 アルコール（8）を分割することによって実施される。 本発明化合物類の製法を一般的に記載したが、以下の実施例は関与するプロセ スと手法の詳細を記載している。 実施例１ 2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3-カル ボン酸 段階Ａ：3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,2,5,7,8-ペンタメチル-2H-1-ベンゾピ ラン-4-オン 3,3-ジメチルアクリル酸100gに塩化チオニル73mlを加え、混合物を室温で２時 間、そして110℃で1.5時間かきまぜる。40mmで蒸留すると3,3-ジメチルアクリロ イルクロライド（沸点66-68℃）107.0g（90％）を生ずる。これをトルエン500ml 中のトリメチルヒドロキノン68.68gの溶液に加え、混合物を還流まで徐々に加熱 し、この温度で１時間かきまぜる。冷却し、幾分のエチルエーテルを加えてから 、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し 、溶媒を蒸発させると油を生じ、これをヘキサン700mlから結晶化させると、ト リメチルヒドロキノンのビス-（3,3-ジメチルアクリロイル）エステル133.16g（ 93％）を生ずる。 エステルを粉砕し、機械的かきまぜ機によって無水塩化アルミニウム61.74g（ 10％過剰）と混合し、135-145℃に1.5時間加熱する。生ずる溶融物を冷却し、ジ クロロメタン200mlに溶解し、2N塩酸200mlを滴加する。ジクロロメタン相を分離 し、重炭酸ナトリウムと塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する 。濾過し、溶媒を蒸発させると油を生じ、これを還流温度で、メタノール300ml 及び2N水酸化ナトリウム溶液300mlによって１時間処理する。混合物を冷却し、2 N HCl（400ml）で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を水と重 炭酸ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、約300mlに濃縮する 。生成物の3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,2,5,7,8-ペンタメチル-2H-1-ベンゾピ ラン-4-オンが結晶化し、酢酸エチルから再結晶化すると、53.84gを生ずる。第 二の収穫物13.29gで、収率は68％に上昇する。 段階Ｂ：2,3-ジヒドロ-5-（4-ニトロベンゾイル）オキシ-2,2,4,6,7-ペンタメ チル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチルエステル この材料のp-ニトロベンゾイルエステル（段階Ａを参照のこと）は、ピリジン 250ml中の3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,2,5,7,8-ペンタメチル-2H-1-ベンゾピ ラン-4-オン46.86gの氷冷溶液に、塩化p-ニトロベンゾイル38.98gを少量ずつ添 加し、室温で一夜かきまぜることによって調製される。水を加え、固体を集めて 、水と少量のメタノールで洗う。クロロホルム／メタノールから再結晶化させる と、74.62g（97％）を生ずる。 3,4-ジヒドロ-6-（4-ニトロベンゾイル）オキシ-2,2,5,7,8-ペンタメチル-2H- 1-ベンゾピラン-4-オン30.20g（0.079モル）、硝酸タリウム（lll）３水塩36.86 g（0.083モル）、トリメチルオルトフォルメート200ml、及びメタノール200mlの 不均質混合物を室温で４日間かきまぜる。生ずる固体を集め、メタノールで洗う 。残留物をクロロホルム100ml中でスラリーにし、瀘過する。この過程を ３回くり返す。一緒にした濾液を沸点まで加熱し、クロロホルムを等量のメタノ ールによって、結晶化が起こるまで、次第に置き換えると、2,3-ジヒドロ-5-（4 -ニトロベンゾイル）オキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボ ン酸メチルエステル27.44g（84％）を生ずる。融点215-216℃。元素分析、ＩＲ 、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで構造が確認される。 この手順を402gに規模拡大し、生成物380.9g（87.8％）が得られた。 段階Ｃ：メチル-2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ベンタメチル-1-ベン ゾフラン-3-カルボキシレート テトラヒドロフラン200ml中のこの材料（段階Ｂを参照）20.67g（0.05モル） の沸騰する溶液を、2N水酸化ナトリウム50mlで１時間処理し、続いて溶媒を蒸発 させ（20分）、水を加え、ジクロロメタンで抽出（３回）する。抽出液を水と塩 化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。生ず る固体を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化させると、メチル2,3-ジヒドロ-5- ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート10.96 g（81％）を生ずる。融点145-146℃。元素分析、ＩＲ、ＵＶ及び1Ｈ-ＮＭＲスペ クトルで構造が確認される。 段階Ｄ：2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラ ン-3-カルボン酸 メタノール100mlと2N水酸化ナトリウム100ml中で、上の材料（段階Ｃを参照） 22.36gを24時間還流させ、続いて2N塩酸120mlで酸性化し、メタノールを蒸発さ せ、酢酸エチルで抽出（２回）する。抽出液を水洗し、酸性生成物を重炭酸ナト リウム溶液中に抽出し、これを酸性化して酢酸エチルで再抽出する。抽出液を硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。生ずる固体を酢酸エチル／ヘプタ ンから再結晶化させると、2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチル -1-ベンゾフラン-3-カルボン酸16.40g（77％）を生ずる。融点161-164℃。元素 分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで構造が確認される。 実施例２ 2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3-メタ ノール 乾燥テトラヒドロフラン500ml中の2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6.7-ペ ンタメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸（実旅例１を参照）58.82g（0.235モ ル）のかきまぜた溶液に、10Mボラン-硫化メチル50mlを３０分間かけて滴加し、 生ずる混合物を還流温度で７時間かきまぜる。冷却後、メタノール120mlを注意 深く加え、生ずる溶液を乾固まで蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に取り上げ 、溶液を2N塩酸、水、重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗い、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥する。濾過 し、溶媒を蒸発させると油を生じ、これを酢酸エチル／ヘプタンから結晶化させ ると、表題化合物37.85gを生ずる。融点89-90℃。 元素分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで構造が確認される。第二 収穫物12.60gが得られ、収率は91％に上昇する。 実施例３ 3-ブロモメチル-2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-5-オ ール及びＯ-アセテート 4A分子ふるい乾燥されたジクロロメタン120ml中のトリフェニルホスフィン41. 89g（0.1595モル＝10％過剰）の氷冷溶液に、ジクロロメタン40ml中の臭素24.33 g（0.152モル＝5％過剰）の溶液を滴加する。生ずる混合物を0℃で１時間かきま ぜる（臭素による任意の残留着色はトリフェニルホスフィンの追加によって除去 される）。こうして調製されるブロモトリフェニルホスホニウムブロマイド試薬 に、2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3-メ タノール34.26g（0.145モル）を加え、生ずる溶液をかきまぜ、室温まで18時間 に暖まるようにする。溶液を少量に濃縮し、ジクロロメタン／ヘキサン（1:2） を溶離剤として使用し、シリカゲル上のクロマトグラフィにかける。生成物を含 有するフラクション（薄層クロマトグラフィにより示される）を一緒にし、蒸発 乾固させると、46.05gを生ずる。 酢酸エチル／ヘプタンから結晶化すると固体を生ずる。融点79-80℃。元素分析 、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで構造が確認される。 ピリジン150ml中のこの材料12.58gの溶液に、無水酢酸70mlを加える。室温で 一夜かきまぜた後、氷水を加え、生ずる沈殿物を集め、酢酸エチル中に取り上げ 、2N塩酸、水、重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで 乾燥する。濾過し、溶媒を蒸発させると、表題化合物のＯ−アセテート13.30gを 生じ、これを酢酸エチル／ヘプタンから結晶化させる。融点122-123℃。元素分 析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで構造が確認される。 実施例４ 2.3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-ジメチルアミノメチル-1-ベンゾフ ラン-5-オール塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド8mlに、10mlの容量が得られるまで、ジメチルアミ ンガスを吹き込む。この溶液を、ジメチルホルムアミド20ml中の3-ブロモメチル -2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-5-オール（実旅例３を 参照）4.98gの溶液に加え、密栓した混合物を室温で７日かきまぜる。水と重炭 酸ナトリウム溶液を加え、混合物をエチルエーテルで抽出する。抽出液を水で２ 回洗い、塩基性生成物を2N塩酸と水で洗うことによって分離する。これらの洗液 を固体重炭酸ナトリ ウムの添加によって塩基性にし、酢酸エチルで再抽出する。無水硫酸ナトリウム で乾燥後、濾過し、蒸発させると、油2.80gが得られる。これをイソプロパノー ルに溶解し、イソプロパノール性塩化水素を３より低いpHまで添加する。生ずる 結晶をイソプロパノールから再結晶化させると、表題化合物1.90gを生ずる。融 点265-267℃（分解）。元素分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで構 造が確認される。 実施例５ 2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-N,N,N-2,2,4,6,7-オクタメチル-1-ベンゾフラン- 3-メタナミニウム4-メチルベンゼンスルホネート アセトニトリル60ml中の2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-ジメチルア ミノメチル-1-ベンゾフラン-5-オール（実施例４を参照）4.28gとメチル4-メチ ルベンゼンスルホネート3.3g（10％過剰）の混合物を１８時間還流させる。溶媒 を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中でスラリー化する。生ずる半固体をアセトニ トリルから２回再結晶化させると、表題化合物3.7gを生ずる。融点244-245℃。 元素分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで構造が確認される。 実施例６ 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-（1-メチルエチルアミノ）-メチル- 1-ベンゾフラン-5-オール塩酸塩 実施例４に述べた手順に従うが、ジメチルアミンの代わりにイソプロピルアミ ン（10当量）を使用して、表題化合物が得られる。融点274-276℃（分解）。元 素分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで構造が確認される。 実施例７ 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-（1-ピペリジノ）メチル-1-ベンゾ フラン-5-オール 実施例４に記載の手順に従うが、ジメチルアミンの代わりにピペリジン（２当 量）を使用して、表題化合物が得られる。融点273-275℃（分解）。元素分析、 ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ−ＮＭＲスペクトルで構造が確認される。 実施例８ 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-（4-メチルピペラジノ）メチル-1- ベンゾフラン-5-オール二塩酸塩 アセトニトリル40ml中の、実施例３に述べた化合物2.99gとヨウ化ナトリウム1 .50gの溶液を、室温で５時間かきまぜる。冷却後、沈殿する臭化ナトリウム（0. 81g）を除くために、混合物を濾過する。濾液に、1-メチルピペラジン1.05gを加 え、混合物を３日間還流させる。重炭酸ナトリウム（１当量）を加え、溶媒を蒸 発させ、残留物を酢酸エチル中に取り上げる。塩基性生成物を2N塩酸と水で洗う ことによって分離し、洗浄液を重炭酸ナトリウムの添加によって塩基性化し、生 成物を酢酸エチル で再抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過と蒸発後、油1.90gが得られ る。この油をイソプロバノールに溶解し、３以下のpHまでイソプロパノール性塩 化水素を加える。生ずる結晶をイソプロパノールから再結晶化させると、表題化 合物を生ずる。融点268-269℃（分解）。元素分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭ Ｒスペクトルで構造が確認される。 実施例９ 5-アセトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-（4-メチルピベラジ ノ）メチル-1-ベンゾフラン二酸マレエート ピリジン20ml中の、前節の実施例中に述べた化合物（遊離塩基として）1.90g の溶液に、無水酢酸10mlを加え、溶液を一夜かきまぜる。氷水と固体重炭酸ナト リウム（炭酸ガス発生がやむまで）の添加後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し 、抽出液を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過と溶媒の蒸発 は油を生じ、これを高真空下に乾燥すると、ピリジンの痕跡量が除かれる。残留 物をイソプロパノールに溶解し、イソプロパノール中のマレイン酸1.75gの溶液 に加える。生ずる結晶をイソプロパノールから再結晶化させると、表題化合物を 生ずる。融点172-173℃（分解）。元素分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ−ＮＭＲスペ クトルで構造が確認される。 実施例１０ 2,3-ジヒドロ-3-［4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ］メチル-2,2,4,6,7- ペンタメチル-1-ベンゾフラン-5-オール二酸マレエート 実施例３に述べた化合物5.59gと1-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン2.62gの 、乾燥ジメチルホルムアミド40ml中の溶液を、室温で４日間、そして50℃で２日 間かきまぜる。水と１当量の重炭酸ナトリウムを加え、生成物を酢酸エチルに抽 出する。塩基性生成物を2N塩酸と水での洗浄によって分離し、洗液を重炭酸ナト リウムの添加によってアルカリ性にし、生成物を酢酸エチルに再抽出する（3.44 g）。イソプロパノール中のマレイン酸4.64gの溶液へ添加し、イソプロパノール から再結晶化させると、表題化合物4.7gを生ずる。融点113-119℃。元素分析、 ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで構造が確認される。 実施例１１ 5-アセトキシ-3-［4-（2-アセトキシエチル）ピペラジノ］メチル-2,3-ジヒド ロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン二酸マレエート 前節の実施例に述べた化合物を遊離塩基として、実施例９で述べたとおりに、 ピリジン中で無水酢酸で処理すると、表題化合物を生ずる。融点160-162℃（分 解）。元素分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ−ＮＭＲスペクトルで構造が確認される 。 実施例１２ 2,3-ジヒドロ-3-［4-［2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジノ］メ チル-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-5-オール二酸マレエート アセトニトリル40ml中の、実施例３に述べた化合物2.99g、1-［2-（2-ヒドロ キシエトキシ）エチル］ピペラジン1.83g（５％過剰）、ヨウ化ナトリウム1.50g （１当量）、及び重炭酸ナトリウム0.84g（１当量）の混合物を３日間還流させ る。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、水洗する。塩基性生成 物を2N塩酸と水での洗浄によって分離し、洗液を重炭酸ナトリウムの添加によっ てアルカリ性にし、生成物を酢酸エチルに再抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、生成物2.85g（73％）を生じ、次にこれ をイソプロパノールに溶解し、イソプロパノール中のマレイン酸2.32gの溶液に 加える。生ずる結晶をイソプロパノールから再結晶化させると、表題化合物3.34 gを生ずる。融点124-126℃（分解）。元素分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ−ＮＭＲ スペクトルで構造が確認される。 実施例１３ 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-［4-（2-ピリミジニル）ピペラジノ ］メチル-1-ベンゾフラン-5-オール酸マレエート 水20ml中の1-（2-ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩2.61 g（0.011モル）の溶液を飽和炭酸カリウム溶液で塩基性にし、トルエンで遊離塩 基を抽出する。抽出液を蒸発させ、残留物に、実施例３に述べた化合物2.99g（0 .01モル）、ヨウ化ナトリウム1.50g（0.01モル）、重炭酸ナトリウム0.84g（0.0 1モル）、及びアセトニトリル50mlを加える。混合物を還流温度で３日間かきま ぜる。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、水洗する。塩基性生 成物を2N塩酸と水で洗うことで分離し、洗浄液を重炭酸ナトリウムの添加によっ て塩基性にし、酢酸エチルで再抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾 過し、蒸発させる。残留物に、イソプロパノール中のマレイン酸2.32g（0.02モ ル）の溶液を加え、生ずる結晶をイソプロパノールから再結晶化させると、表題 化合物3.5gを生ずる。融点161-162℃（分解）。元素分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ -ＮＭＲスペクトルで構造が確認される。 実施例１４ 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-［4-（フェニルメチル）ピペラジノ ］メチル-1-ベンゾフラン-5-オール二酸マレエート 実施例１０に述べた手順に従うが、1-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジンの代 わりに１モル当量の1-ベンジルピペラジンを使用すると、表題化合物を生ずる。 融点134-137℃。元素分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペ クトルで構造が確認される。 実施例１５ 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-［［2-（3,4-ジメトキシフェニル） エチル］メチルアミノ］メチル-1-ベンゾフラン-5-オール酸マレエート アセトニトリル40ml中の、実施例３に述べた化合物2.99gとヨウ化ナトリウム1 .50gの溶液をかきまぜながら、一夜還流させる。沈殿した臭化ナトリウムを濾過 によって除去し、N-メチルブロモベラトリルアミン1.95gと重炭酸ナトリウム0.8 4gを濾液に加える。生ずる混合物を還流温度で５日間かきまぜる。溶媒を蒸発さ せ、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、水洗する。塩基性生成物を2N塩酸と水で 洗うことで分離し、洗液を重炭酸ナトリウムの添加によって塩基性にし、生成物 を酢酸エチルで再抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発後、油 が得られ、次にこれをイソプロパノールに溶解し、イソプロパノール中のマレイ ン酸1.16gの溶液に加える。生ずる固体をイソプロパノールから再結晶化させる と、表題化合物を生ずる。 実施例１６ 3-アミノメチル-2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-5-オ ール塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド50ml中の5-アセトキシ-3-ブロモメチル-2,3-ジヒド ロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1- ベンゾフラン（実施例３を参照）4.75gとフタルイミドカリウム2.58g（１当量） の混合物を、60℃で48時間かきまぜる。水を加え、生成物をエチルエーテルで２ 回抽出する。抽出液を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後 、溶媒を蒸発させると残留物が残り、これを酢酸エチル／ヘプタンから結晶化さ せる。第一収穫物は遊離フタルイミドを含有するが、それに続く収穫物は2,3-ジ ヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-フタルイミドメチル-1-ベンゾフラン-5-オー ルアセテートを生ずる。 メタノール50mlと2N水酸化ナトリウム50ml中のこの材料の溶液を６時間還流さ せる。2N塩酸70mlの添加後、メタノールを蒸発によって除去し、非塩基性生成物 を除くために、残りの水相を酢酸エチルで２回洗う。水相を重炭酸ナトリウムの 添加によって塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物をエチルエーテルに溶解し、３より 低いpHを得るために、十分量のエーテル性塩化水素を加える。塩酸塩をイソプロ パノール／エチルエーテルから再結晶化させると、表題化合物が得られる。 実施例１７ 5-アセトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3-カル ボン酸の３Ｒ及び３Ｓ−エナンチオマー類 ピリジン200ml中の2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベ ンゾフラン-3-カルボン酸（実施例１に記述）25.03g（0.1モル）の溶液に、無水 酢酸100mlを加え、混合物を室温で24時間かきまぜる。水と氷を加え、混合物を 約30℃で30分間かきまぜる。もっと多くの氷と6N塩酸450mlとを加え、生ずる固 体を集め、水洗して、酢酸エチル中に取り上げる。溶液を2N塩酸と水で洗い、無 水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過と溶媒蒸発後に得られる残留物を酢酸エチル から再結晶化させると、表題化合物23.6g（81％）をラセミ体として生ずる。融 点187-8℃。元素分析、ＩＲ，ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルは構造を確認し ている。 イソプロパノール100ml、水2ml、及び酢酸エチル300ml中のこの材料15.27g（0 .0523モル）とS-（-）-α-メチルベンジルアミン6.65g（0.0523モル）の溶液を 、約100mlの容量まで共沸蒸留する。冷却時に得られる結晶材料を同じ溶媒系か ら２回再結晶させると、ジアステレオマー塩6.02g（56％）を生ずる。［α］D 25 ＝-13.81°（CH3OH中0.99％）、ＨＰＬＣによるｅｅ＝99.5％。 一緒にした濾液を水中に懸濁し、2N塩酸50mlを加え、酸性生成物を酢酸エチル で２回抽出する。抽出液を2N塩酸と塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、油11.34ｇを生ずる。これに、Ｒ-（+）- α-メチルベンジルアミン4.70g（0.0388 モル）を加え、同じ溶媒系を用いて結晶化させる。２回の再結晶化は他のジアス テレオマー塩7.90g（73％）を生じた。［α］D 25＝-14.21゜（CH3OH中0.99％） 、ｅｅ＝99.1％。Ｘ線結晶学は、このエナンチオマーがＳ−立体配置をもつこと を示している。 実施例１８ 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-（4-メチルピペラジノ）-メチル-1- ベンゾフラン-5-オール二塩酸塩水和物の３Ｒ-（+）-及び３Ｓ-（-）-エナンチ オマー類 前節の実施例で述べた二つのジアステレオマー塩類を各々遊離酸に転化し、実 施例２に述べたとおりにボラン−硫化メチルでアルコールに還元し、実施例３に 述べたとおりにブロマイドに転化し、かつ実施例８に述べたとおりに1-メチルピ ペラジンと反応させた。 Ｒ-酸から得られるエナンチオマーは、定義により、表題化合物のＳ-エナンチ オマーである。［α］D 25＝-20.66°（水中1.67％、pH＝1.3）、ＨＰＬＣによる ｅｅ＝99.7％。元素分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで構造が確認 される。Ｓ-酸から得られるエナンチオマーは、定義により、表題化合物のＲ-エ ナンチオマーである。［α］D 25＝+20.68゜（水中で1.18％、pH＝1.40）、ｅｅ ＝ＨＰＬＣにより99.7％。元素分析、ＩＲ、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで 構造が確認される。 実施例１９ 5-アセトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-5-カル ボキシルクロライド 乾燥ジクロロメタン80ml中のトリクロロメチルクロロフォルメート9.59g（0.0 47モル）の溶液に、窒素下に、ジクロロメタン100ml中の5-アセトキシ-2,3-ジヒ ドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸（実施例１７に記 載、ラセミ体）13.75g（0.047モル）とトリエチルアミン4.77g（0.047モル）の 溶液を３時間かけて滴加する。逃散するガスを水酸化カリウムで捕捉する。混合 物を室温で一夜、そして還流温度で１時間かきまぜる。30℃で溶媒蒸発後に得ら れる残留物をトルエンに懸濁し、生ずるトリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過 によって除去する。濾液を蒸発させ、残留物をヘキサンから結晶化させると、表 題化合物10.93g（75％）を生ずる。融点171-173.5℃。元素分析、ＵＶ、及び1Ｈ -ＮＭＲスペクトルで構造が確認される。 上の手順でジホスゲンの代わりにビストリクロロメチルカーボネート（トリホ スゲン）を使用しても、同一生成物が得られる。 実施例２０ 1-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルピペラジン二酸マレエートを伴った2,3- ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エステル 前節の実施例に述べた酸塩化物3.48g（0.0112モル） のトルエン中溶液に、4-メチルピペラジンとエチレンオキシドからつくられる4- メチルピペラジン-1-エタノール1.62g（0.0112モル）を加え、混合物を一夜還流 させる。冷却後、溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、蒸発させる。残留物をテトラヒドロフラン50mlと2N水酸化ナトリ ウム25ml中で45分間還流させる。2N塩酸60mlで酸性化後、溶液をエチルエーテル で洗い、重炭酸ナトリウムを加え、生成物を酢酸エチルに抽出する。抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、アセトニトリル中の残留物にマ レイン酸2.60gを加える。同じ溶媒から再結晶化させると、表題化合物2.0gを生 ずる。融点150-154℃。元素分析、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで構造が確 認される。 実施例２１ 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-（4-メチルピペラジン-1-カルボキ シ）-1-ベンゾフラン-5-オール酸マレエート トルエン150ml中の、実施例１９に述べた酸塩化物4.22gと1-メチルピペラジン 1.36gの溶液を、４時間還流させる。冷却後、塩基性生成物を2N塩酸に抽出し、 溶液を重炭酸ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルに再抽出する。抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘプタンから結 晶化させると、 表題化合物のＯ-アセテート4.35g（77％）を生ずる。融点171-173.5℃。この材 料をメタノール25mlと2N水酸化ナトリウム25ml中で45分還流させ、メタノールを 蒸発させ、残留物を2N塩酸で酸性化する。生ずる溶液を酢酸エチルで洗い、重炭 酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。マレイン酸１当量を加え、塩をイソプロパノ ール／水から結晶化し、再結晶化すると表題化合物を得る。融点227℃（分解） 。元素分析、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲスペクトルで構造が確認される。 実施例２２ 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-［4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラ ジン-1-カルボキシ］-1-ベンゾフラン-5-オール酸マレエート トルエン50ml中の1-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジン2.73g（0.021モル）に 、トリメチルシリルクロライド2.28g（0.021モル）を加える。溶液を室温で３時 間かきまぜ、重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 する。実施例１９に述べた酸塩化物6.22g（0.02モル）を加え、５時間還流させ る。冷却後、少量の酢酸エチルを加え、溶液を重炭酸ナトリウム溶液、水、2N塩 酸、及び水で洗う。酸性洗液を重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出す る。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、油5.20g を生ずる。シリル基を除くために、テトラヒドロフラン中の1Mフッ化テトラブチ ルアンモニウム20mlを加え、溶液を室温で一夜放置し、溶媒を蒸発させ、残留物 を酢酸エチル中に取り上げる。溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。Ｏ-アセテートを加水分解するために 、残留物をメタノール25ml及び2N水酸化ナトリウム25ml中で１時間還流させ、メ タノールを蒸発させ、残留物を2N塩酸で酸性化する。生ずる溶液を酢酸エチルで 洗い、重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。マレイン酸１当量を加え、塩をイ ソプロパノール／水／酢酸エチルから結晶化し、再結晶化すると、表題化合物2. 85g（30％）を生ずる。融点184-5℃（分解）。元素分析、ＵＶ、及び1Ｈ-ＮＭＲ スペクトルで構造が確認される。 実施例２３ 本発明化合物類を、J．Neurosurgery 62巻882-887頁（1985年）に記載された 方法によって、卒中と神経系外傷への効力について試験できる。体重18-22gの雄 CD-1ハツカネズミを、32cm落下させた50gの重りによって生ずる頭部損傷を受け させる。神経学的状態を１時間後に評価する。当該化合物類によるハツカネズミ の処置は、外傷以前又は外傷以後でありうる。処置ハツカネズミの神経学的状態 の改善は、効力を示す。再灌流損傷への効力 を試験するには、本発明化合物類を、Stroke 20巻1037-1043頁（1989年）に記載 された方法に従って試験できる。体重250-300gのスプラーグ-ドーリー種の雄ラ ットを、中大脳動脈の閉塞に続いて再灌流にかける。梗塞規模の減少は処置ラッ トにおける効力を示す。 本発明の化合物はフリーラジカルスカベンジャーである。フリーラジカル反応 は50を超える人の病気の病理学において関係あるものとされてきた。ラジカル及 び他の反応性の酸素種が人の体の中で常に形成されるが、意図的な合成（例えば 活性化された食作用）及び化学的な副反応の両方によって常に形成されている。 これらは酵素的及び非酵素的な抗酸化剤防御システムによって除去される。抗酸 化剤防御が不適切であるときに生じる酸化的なストレスが、脂質、蛋白質、炭水 化物及びＤＮＡに損傷を与え得る。小数の臨床的な症状は酸化的ストレスによっ て生じるが、このストレスは病気によって生じることがより多く、病気の病理学 に有意義な寄与をすることができ得る。より詳細については、B．ハリウェル（H alliwell）のドラッグス（Drugs），1991，42，569-605を参照。 中枢神経系の外傷又は卒中のうちの虚血的なもの又は出血的なものに続く酸素 フリーラジカル媒介脂質パーオキシデーションの病理生理学的な役割を示唆する 情報が増えている。内的な抗酸化剤の大脳組織濃度の減少が観 測され、並びに脂質パーオキシデーション生成物の増加が観測された。脳の脂質 パーオキシデーションの阻害剤は大脳組織損傷と相互作用し、それを減少し並び に外傷を受けた動物の生命を長期化させる。これらの発見はE．D．ホール及びJ ．M．ブローグラーによってFree Radical Biology and Medicine，1989，6,303- 313及びそれ以外の所に述べられている。M．ミヤモトら、（J．Pharmacol．Exp ．Ther，1989，250，1132）は過剰なグルタミン放出の為の神経毒性が同様に抗 酸化剤で減少されることを報告している。これらは脳の脂質パーオキシデーシヨ ンを抑制する試薬のハンチントン病及びアルツハーイマー病等、過度のグルタミ ン酸放出が観測させる神経変性病の治療の為に使用することを示唆している。M ．R．ホリら（Chem．Pherm．Bull．1991，39,367）は脳脂質パーオキシデーシヨ ン阻害剤のラット中の抗健忘症活性について報告している。 パーキンソン病における酸素フリーラジカルの役割は最近検討がなされており （Free Radical Biol．Med，1991，10,161-169）及びフリーラジカルスカベンジ ャーが臨床的に試験され、幾らか成功を納めている（Fundam．Clin．Pharmacol. ，1988，2，1-12）。 虚血に続いで再潅流を行うことは、酸素に由来するフリーラジカルの形成を生 じ、そして増加した脂質の過酸化を生じ、組織損傷を生じる。遊離基スカベンジ ャーを虚血／再潅流を受けた動物に投与すると、心臓、肺、腎 臓、すい臓、脳及びその他の組織におけるこれらの影響を減少する。 本発明の化合物はまた、リュウマチ様関節炎の症状の幾つか、及び他の炎症病 、例えば炎症性の大腸炎を起こす、食細胞からのスーパーオキシドラジカルの放 出に関与することが知られている炎症過程の処置に有用である。肺の吸入傷害は 典型的には熱及び化学的な刺激によって生じ、そして化学的な傷害は煙の吸引に よる傷害の致死的な主要原因である。煙の吸引は、肺の毛細血管系の増加及び肺 水腫の増加のため、肺の傷害に導かれる。この工程は肺組織における増加した脂 質のパーオキシデーションにより達成される。脂質のパーオキシデーシヨンの阻 害剤は、Z．ミン（min）ら（J．Med．Cell．PLA，1990，5，（2）176-180）によ って、熱いのこ屑の煙にさらされた動物におけるこれらの徴候を減少することが 示されている。これらは煙を吸引する肺の障害、大人の呼吸器の病気の症侯群、 及び気腫の処置における抗酸化剤の用途を示唆している。 反応性の酸素種も、アテローム性動脈硬化症のプラークにおける泡沫細胞の形 成（D．スタインベルグ（Steinberg）らNew Engl．J．Med.，1989，320，915-92 4により調べられている）における役割を果し、そして遊離基のスカベンジャー のプロボコルは抗脂質血症のうさぎにおける著しい抗アテローム性動脈硬化症効 果を有している（カ リュー（Carew）らProc．Nat．Acad．Sci．USA，1987，84，7725-7729）。神経 変性的網膜の損傷及び糖尿病性の網膜症も遊離基スカベンジャーでの処置に対す る標的としてリストされている（J．W．バイネス（Baynes），Diabetes，1991， 40，405-412；S．P．ウォルフ（Wolff）ら，Free Rad．Biol．Med.，1991，10， 339-352を比較）。 これらの化合物は又、酸素に由来するフリーラジカルが原因因子のうちの１つ として同定されているので、癌、及び老化と関連する神経変性病、卒中及び頭部 外傷の処置にも有用である。調べるには、B．ハリウェル（Halliwell）及びC． グッテリッジ（Gutteridge），Biochem．J.，1984，219，1-14；TiNS 1985，22- 6を参照。抗酸化剤は又、白内障の処置にも有用であることが示されている。Fre e Rad．Biol．Med.，12：251-261（1992）。 本発明の化合物のインビトロ（試験官内）及びインビボ（生体内）の活性は、 遊離基スカベンジャー性、心臓組織に対する親和性及び心臓保護性を実証する標 準の検定方法の使用、並びにこれらの目的に有効であることが知られている試薬 との比較によって決定できる。 本発明の化合物の遊離基スカベンジャー性を決定するのに有用な検定の例は、 ラットの脳のホモジェネートにおける脂質過酸化（パーオキシデーシヨン）の試 験官内の阻害によるものがある。 化合物のフリーラジカルスカベンジャーの性質は又、 スーパーオキシドラジカルが0.1mMキサンチンの存在下での4mUのキサンチンオキ シターゼによって発生させられ、そして分光光度計検定において40μMのニトロ ブル−テトラゾリウム（NBT）がジホルマーザン染料に還元されることによって 検出されるC．バウチャンプ（Beauchamp）及び l．フリドビック（Fridovick） ，（Analyt．Biochem．1971，44，276-287）に記載される検定によっても評価さ れ得る。30Uのスーパーオキシドディスミューターゼか90％だけこの還元を抑制 するが、これはスーパーオキシドラジカルによるものてある。スーパーオキシド スカベンシャー（試験化合物）の存在下ではスーパーオキシドラジカルに対する 競争が存在し、従ってNBTの色形成における還元は試験化合物のスーパーオキシ ドラジカルスカベンジャー性を実証する。 リピドパーオキシデーシヨンの工程を抑制することは、J．ストック（stocks ）ら（Clin．Sci．Mol．Med.，1974，47，215-222）の方法による生物流体の抗 酸化活性を測定するための組織ホモゲネートを使用して検定でき、ここでは未処 理の成長したスプラーグドウレイラットの大脳組織ホモゲネートが使用される。 希釈された大脳ホモゲネートの合計容量1mlの試料、及び適当な希釈度におけ るスカベンジャーを有するものが培養される。非培養試料はバックグラウンドと して用いられる。対照はスカベンジャーなしで実験され、そし て緩衝液のみを含有する試料がブランクとして用いられる。37℃で30分問培養後 、200μｌの35%過塩素酸を加え、試料を遠心分離し、そして800μｌの上澄みを2 00μｌの1%チオバルビツール酸と混合する。チオバルビツール酸反応性物質のピ ンク色の縮合生成物を100℃において沸騰する水浴中で15分間現像，、そして532 nmで吸光度を読む。 心臓又は脳組織を含む生体外の組織での抑制のためには、化合物がこれらの組 織中に侵入しそしてこれらの組織中で遊離基スカベンジャーとして作用する能力 を実証するのに、マウス中の脂質パーオキシデーションが使用できる。この検定 は試験化合物の皮下投与による、雄のCDlマウスの予備処理を含む。１時間後組 織を切り取りホモジナイズし、20mM燐酸カリウム緩衝液pH7.3（0.14MKCl）中で1 +9（w/v）とし、そして1mlの緩衝液中で37℃で30-120分間、1/100濃度で培養す る。培養の終りに200μｌの35%過塩素酸を加え、そして蛋白質を遠心分離で除去 する。800m1の上澄みに200μｌの1%TBAを加え、試料を100℃で15分間処理する。 TBAアダクトを1mlのn-ブタノール中に２回抽出する。螢光をマロンジアルデヒド ジメチルアセタールからつくった標準に対し、515nmの励起波長と553nmの放射波 長で測定する。 刺激を受けた人白血球は、ラジカル及び他の酸素代謝物を放出し、これらは炎 症の際には殺微生物剤として作 用する。同時にこれらはエラスターゼなどの蛋白質分解酵素を放出し、これらも 殺微生物性であるが宿主の結合組織を脅かす可能性がある。内因性のα1 -プロテ イナーゼ阻害剤（α1Pi）は通常は蛋白質分解性の消化から宿主の組織を保護す る。しかし、α1Piは白血球に由来するオキシダントによって不活性化される。 αPiの拮抗は開示されたラジカルスカベンジャーのしるしである。α1Piのエラ スターゼ阻害能力を50%保護するのに必要な濃度(PC50）は、刺激を受けた存在す る白血球の量に依存する。 方法：スコーシーとチョウによって記載される方法に従った（J．L．スコーシ ー（Skosey）及びD．C．チョウ（Chow）酸素ラジカル研究法ハンドブックHandbo ok of Met hods for Oxygen Radical Research（グリーンワルドGreenwald，R． A.，編）1985，413-416頁，CRC Press，Boca Raton参照）。要するに、人のα1P iはスカベンジャーの非存在下又は存在下でジモザンで刺激された人の末梢血液 の白血球とともに培養された。酸化的な不活性化から保護されるα1Piの量は、 その残留エラスターゼ阻害能力によって決定ざれた。 炎症への関連性はワイスによって調べられた（S．J．ワイス（Weiss），N．En gland．J．Med.，1989，320，365-376）。 肺気腫は、α1Piの遺伝的な欠失と関連する。タバコを吸っている間吸引される オキシダントによってこの病気は更に強められ、このことは肺組織においでα1P iの酸 化的不活性化に導かれる。（J．トラビス（Travis）及びG．S．サルベセン（Sal vesen），Annu．ReV．Biochem.，1983，52，655-709を参照）。酸化されたα1Pi もリュウマチの滑液から単離された（P．S．ウォング（Wong）及びJ．トラビス （Travis），Biochem．Biophys．Roc．Commun.，1980，06，1440-1454）。滑消 の粘度の原因となっている巨大分子であるヒアルロン酸の分解は、インビトロで 人の白血球から放出されたスーパーオキシルラジカルによって引き起こされる（ R．A．グリーンワルド（Greenwald）及びS．A．モーク（Moak），Inflammation ，1986，10，15-30を参照）。更に、非ステロイド系抗炎症薬は白血球からのス ーパーオキシルラジカルの放出を抑制する（H．ストーム（strom）及びI．アン フェルト-ローン（Ahnfelt-Ronne），Agents and Actions，1989，26，235-237 及びM．ロッホ-アルベイラー（Roch-Arveiller），V．レベラント（Revelant） ，D．ファーム ヒュー（Pharm Huy），L．ママン（Maman），J．フォンターニ ュ（Fontagne），J．R．J．ソレンソン（Sorenson）及び、J．P．ギラウド（Gir oud），Agents and Actions，1990，31，65-71）、そして5-アミノサリチル酸が ラジカルスカベンジャー機構によって炎症性の腸の病気における治療活性を発揮 する（I．アンフェルト-ローン（Ahnfelt-Ronne），O．H．ニールセン（Nielsen ），A．クリステンセン（Christensen），E．ロングフォルツ（Langholz），V． ビンダー（Binder）及びP．リー ス（Riis），Gastroenterology，1990，98，1162-1169を参照）。従って本発明 の化合物は、述べられた病理学的な症状において有用であり、そして炎症性の腸 の病気が特別な標的であり得ると信じられる。抗酸化剤の免疫刺激効果も、それ らがトリガーされた白血球の存在下においてインビトロで、そして人のボランテ ィアの予備処理後生体外で、リンパ球の活性を強めることが報告されている（R ．アンダーソン（Anderson）及びP．T．ラッキー（Lukey），Ann．N．Y．Acad． Sci.，1987，498，229-247）。 従って標準のそしてよく知られた方法を使用して、ならびに有用であることが 知られた化合物と比較することによって、過度のグルタミン酸放出のための神経 毒性、ハンチントン病、アルツハイマー病及び他の認識の機能不全（例えば記憶 、学習及び注意の欠落）、記憶喪失（健忘症）、及びパーキンソン病と関連する 症状、ならびに心臓、肺、腎臓、すい臓及び脳組織における組織損傷であって虚 血／再潅流によって誘発されたものの処置及び予防、及び出血ショックのための 急性の血液喪失を鎮めることに関する病気の予防と治療において、化合物が有用 なフリーラジカルスカベンジャーであることがわかる。 本発明の化合物は脳卒中、神経系の外傷、及び再濯琉損傷の患者を処置するの に特に興味深い。本明細書では、これらの用詔は次の意味を有している。 ａ）脳卒中とは、血流の一時的な撹乱、梗塞、及び病巣塊や梗塞や出血の症状を 生じる動静脈奇形の為の、脳の不全症を含む脳血管病を意味する。 ｂ）神経系の外傷とは、頭部又は脊髄に対する外傷を意味する。例えば、傷は頭 蓋骨又は脊髄への侵入、又は衝撃点で組織を反対の極、即ち前頭葉又は側頭葉に 於て傷つける急激な脳の加速又は減速から生じ得る。傷は、神経組織の傷、血管 の傷、及び／又は、中立破壊、虚血及び／又は水腫中で生じる髄膜の傷からなり 得る。 ｃ）再潅流の損傷とは、体のどこでも、任意の血液が除かれた組織中で、血液供 給が再導入された時に生じる。例えば、心筋又は大脳の虚血区域の再潅流である 。 本発明の化合物は予防的及び治療的の両方とも使用できる。治療投与の為の活 性成分の量は広い範囲にわたって変化出来、処置される患者の種、その年齢、健 康、性、体重、性質及び処置される症状のひどさに依存する。患者とは温血動物 、例えばラット、マウス、犬、猫、モルモット、霊長類及び人を意味する。一般 に投与される活性成分の治療上有効量は１日当たり体重Kg当たり、約0.1mg〜30m gの範囲である。予防的投与に対しては、対応するより低い投与量が用いられ得 る。好ましくは本発明の化合物は、化合物の治療的性質に実質的に影響しない化 合物の段与を助ける任意の物質である製薬担体と組合せて患者に投与されるであ ろう。 最も好ましくは、特に治療剤が出来るだけ速やかに作用部位にたどり着くこと が必須である、危機的状態、例えば、冠状動脈梗塞、脳卒中、及び外科的な干渉 、ひどい再潅流損傷を生じる状態では、化合物は静脈内に投与される。 本発明の化合物はまた経口投与でき、非経口的に投与されるときよりも１日当 たりよい多くの活性成分を用いるのが好ましく、好ましくは１日当たり３〜４回 分割投与をする。好ましくは危機的な状況がすぎた後の腸内投与が、特に入院状 態からの開放の後のそれが好ましい。化合物は錠剤、カプセル、ドラッギー、ロ ゼンジ、エルキシル、エマルジョン、懸濁液などの標準の投与単位形で投与で使 用でき、局所投与が好ましい場合は、座薬又は舌下投与による。100〜400mgの活 性成分を含有する錠剤及びカプセルが腸内投与の好ましい形態である。もちろん 炎症の処置に於いては、好ましい投与方法は炎症区域の場所に直接デポー注射に よるのがよく、腸内投与のフォローアップを行う。 固体投与形、例えば錠剤を製造するにあたって、活性成分は一般に慣用の製薬 担体又は賦形剤、例えばゼラチン、種々の澱粉、乳糖、燐酸カルシウム、又は粉 末状の糖と共にブレンドされる。製薬担体という用語は本明細書では、錠剤顆粒 の流れを改良し、そして錠剤物質の錠剤ダイ及びパンチの表面への付着を防止す るのに用いら れる潤滑剤も含んでいる。適当な潤滑剤には、例えば滑石、ステアリン酸、ステ アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛が含まれ る。また本明細書で用いられる製薬担体の定義には、投与の後錠剤の破壊及び溶 解を助けるために加えられる崩壊剤、並びに、錠剤の美的品質を高め患者により 受け入れ易くする為の着色及び／又は香味剤も含む。 液体投与単位形製剤の為の適当な液体賦形剤には、表面活性剤を添加した、又 は添加しない、水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及 びポリエチレングリコール類が含まれる。一般に好ましい液体賦形剤、特に注射 用製剤用には、水、生理的食塩水溶液、デキストロール、及びグリコール溶液、 例えば水性ブロピレングリコール又はポリエチレングリコール溶液が含まれる。 注射の場所に於ける刺激を最小にするか又は除去するためにそのような組成物は 約12〜約17のHLBを有する非イオン性表面活性剤を含有し得る。そのような処方 中の表面活性剤の量は約５〜約15重量％の範囲である。表面活性剤は上記HLBを 有する単一成分であるか又は所望のHLBを有する２又はそれ以上の成分の混合物 であり得る。非経口処方で使用される表面活性剤の例はポリオキシエチレンソル ビタン脂肪酸エステルの類、例えばソルビタンモノオレエート、及びエチレンオ キシドとプロピレンオキシド／プロピレングリコール縮合によって形成 される疎水性基剤との高分子量アダクトである。ある種の局所及び非経口製剤中 では種々の油が担体又は賦形剤として用いられ得る。そのような油の例は鉱油、 グリセリド油、例えばラード油、たら肝油、ピーナツ油、胡麻油、コーン油、大 豆油である。不溶性の化合物に対しては懸濁剤並びに粘度調整剤、例えばマグネ シウムアルミニウムシリケート又はカルボキシメチルセルロースが加えられ得る 。これらの賦形剤に加えて緩衝剤、防腐剤及び乳化剤も加えられ得る。保持型の 浣腸の典型的な浣腸製剤は、一般に成人に対し約150m1よりもずっと少ない、小 容量を用い、わずか数ミリリットルの典型的な容量が好ましい。保持型浣腸で使 用する賦形剤及び溶媒はもちろん慢性的な刺激を避けるように選択されるべきで 、種々の試薬の吸収を最少にするように選択されるべきである。 本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好ましくは経皮吸収を促進 することが知られているエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶 媒を使用して、またその曲の付形剤を伴って、又は伴わずに、単に投与化合物の 溶液をつくることによって達成できる。局所投与は、貯水（レザボア）又は多孔 膜型の、又は固体基材変型のパッチを使用して達成するのが好ましい。 いくつかの適当な経皮デバイスは、米国特許第3,742,951号、第3,797,494号、 第3,996,934号、及び第4,031,8 94号に記載されている。これらの装置は一般に、その表面の一方をなしている裏 張り材、他方の表面をなしている活性剤透過性接着剤層、及び両表面間にはさま れた、活性剤を含有する少なくとも一つの貯液（レザボア）層を含有している。 その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に活性剤 を含有することができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミクロカプセル から、膜を通して受容者の皮膚又は粘膜に接触している活性剤透通性接着剤層へ 持続的に運ばれる。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された 所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル化剤は膜と しても機能しうる。 本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイスでは、製薬活性化合物は 基材の中に含有され、ここから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で 運ばれる。基材は拡散又は微小多孔質を通じての流れによる化合物の放出に対し て透過性である。放出は速度調節的である。膜を必要としないこのような系は、 米国特許第3,921,636号に記載されている。少なくとも２種の放出がこれらの系 で可能である。拡散による放出は、基材が非多孔性の時に生ずる。製薬上有効な 化合物は基材自体の中に溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、 薬剤として有効な化合物が基材の多孔中の液相を通して運ばれる時に生ずる。 本発明の化合物は当業者に普通に知られた手段によってエロゾル製剤に入れる ことが出来る。エロゾル製剤は局所用エロゾルとしての用途に製造出来、また吸 引用として製造できる。エロゾル製剤は溶液又は懸濁液の形態であり得、溶媒、 噴射剤及び／又は分散剤などの他の成分を含有できる。エロゾル製剤の典型的な 例はペンシルバニア州イーストンのマックパブリッシングカンパニー（Mack Pub lishing Company）のレミントンズファーマス−ティカルサイエンス（Remington 's Pharmaceutical Sciences），18編，pp1694-1712（1990）に示されている。 治療剤として使用するのに適した化合物の多くのクラスがそうである様に、あ る種のサブゼネリック群及びある種の特定化合物が他よりも好ましい。本発明の 場合にはＲ2、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7部分がメチルであるのが好ましい。Ｒ5がＨ又 はホルミル及びアセチルを含めたアシル部分であるのが好ましい。Ｘは好ましく はＣＨ2Ａである。Ａは好ましくは であり、Ｒ10は好ましくはＣ1-6アルキル、より好ましくは、Ｃ1-3アルキル、最 も好ましくはメチルである。Ｒ10の他の好ましい形態は、アシルオキシアルキレ ン、特に-ＣＨ2-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ヒドロキシアルキル（Ｃ2-6）特に（ＣＨ2）2 -ＯＨ、及びピリミジルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 307/84 8217−4Ｃ 405/06 ２３９ 7602−4Ｃ 405/12 ２３９ 7602−4Ｃ (72)発明者 ペティー，マーガレット エー. フランス国 ストラスブルグ エフ― 67000 アリー ド ラ ロバートソウ ２ (72)発明者 ボルケニウス，フランク ドイツ国 ケール ディー―7640 バイア ーケラーストラッセ 15Ｂ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 〔式中 Ｒ2はＣ1-4アルキルであるか、又は両方のＲ2部分はこれらが結合するの炭素 原子と一緒にＣ5-6環式ヒドロカルビル部分を形成し； Ｒ4はＣ1-6アルキルであり； Ｒ5はＨ又は-C（O）Rであり、ここではＨ、又はＣ1-9アルキルであり； Ｒ6はＣ1-6アルキルであり； Ｒ7はＨ又はＣ1-6アルキルであり； ＸはCOOR8、CH2OH、ハロメチル、C（O）A、又は-CH2Aであり； Ａは-NR7R9、-N(+)R6R6R6-Q(-)、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、又は であり； Ｒ8はＨ、Ｃ1-6アルキル、又は-（CH2）m-Aであって、ここでｍは２、３、又 は４であり； Ｒ9はＨ、Ｃ1-4アルキル、又は であって、ｎは１、２、３、又は４、ｐは１、２、又は３であり； Ｒ10はＨ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、シクロ ヘキシルメチル、ヒドロキシアルキル（Ｃ2-6）、ジヒドロキシアルキル（Ｃ3-6 ）、Ｃ2-9アシロキシアルキル（Ｃ2-6）、Ｃ1-4アルコキシアルキル（Ｃ1-6）、 -（CH2）2-6-0-（CH2）2-4OH、 （ここでｔは０、１、又は２）、又はピリミジニルであり； Ｒ11はＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、又はハロゲノであり； Ｒ12はオルソＣ1-4アルコキシ、オルソＣ1-4アルキル、又はｐ-ハロであり； アリール又は Ｑはハロゲン(-)又は−(-)SO3R1であって、ここでＲ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、 アリール、又はアラルキルである。〕の化合物類、それらの立体異性体類と混合 物類、及び製薬上受け入れられるそれらの塩類。 ２． 各Ｒ2がメチルである請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ4がメチルである請求項１に記載の化合物。 ４． Ｒ5が水素である請求項１に記載の化合物。 ５． Ｒ6がメチルである請求項１に記載の化合物。 ７． Ｒ10がメチルである請求項６に記載の化合物。 ８． 化合物が 2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3-カル ボン酸 2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3-メタ ノール ３-ブロモメチル-2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-5- オール及びＯ-アセテート 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6.7-ペンタメチル-3-ジメチルアミノメチル-1-ベンゾフ ラン-5-オール塩酸塩 2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-N,N,N-2,2,4,6,7-オクタメチル-1-ベンゾフラン- 3-メタナミニウム4-メチルベンゼンスルホネート 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-（1-メチルエチルアミノ）-メチル- 1-ベンゾフラン-5-オール塩酸塩 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-（1-ピペリジノ）メチル-1-ベンゾ フラン-5-オール 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ベンタメチル-3-（4-メチルピペラジノ）-メチル-1- ベンゾフラン-5-オール二塩酸塩 5-アセトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-（4-メチルピペラジ ノ）メチル-1-ベンゾフラン二酸マレエート 2,3-ジヒドロ-3-［4-［2-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ］メチル-2,2,4, 6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-5-オール二酸マレエート 5-アセトキシ-3-［4-（2-アセトキシエチル）ピペラジノ］メチル-2,3-ジヒド ロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン二酸マレエート 2,3-ジヒドロ-3-［4-［2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジノ］メ チル-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-5-オール二酸マレエート 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-［4-（2-ピリミジニル）ピペラジノ ］メチル-1-ベンゾフラン-5-オール酸マレエート 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-［4-（フェニルメチル）ピペラジノ ］メチル-1-ベンゾフラン-5-オール二酸マレエート 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-［［2-（3,4-ジメトキシフェニル） エチル］メチルアミノ］メチル-1-ベンゾフラン-5-オール酸マレエート 3-アミノメチル-2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-5-オ ール塩酸塩 5-アセトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル- 1-ベンゾフラン-3-カルボン酸の３Ｒ及び３Ｓ−エナンチオマー類 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-（4-メチルピペラジノ）-メチル-１ -ベンゾフラン-5-オール二塩酸塩水和物の３Ｒ-（+）-及び３Ｓ-（-）-エナンチ オマー類 5-アセトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-5-カル ボキシルクロライド 1-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルピペラジン二酸マレエートを伴った2,3- ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エステル 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-（4-メチルピペラジン-1-カルボキ シ）-1-ベンゾフラン-5-オール酸マレエート 2,3-ジヒドロ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-［4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラ ジン-1-カルボキシ］-1-ベンゾフラン-5-オール酸マレエート である請求項１に記載の化合物。 １０．請求項１に記載の化合物及び製薬上受入れられる担体を含んでいる製剤組 成物。 １１．請求項１に記載の化合物の有効量を投与することからなる再灌流損傷の為 に患者の処置する方法。 １２．請求項１に記載の化合物の有効量を投与することからなる脳卒中又は神経 系外傷を処置する方法。 １３．製薬活性化合物としての用途の為の請求項１に記 載の化合物。 １４．脳卒中又は神経系外傷又は再灌流損傷を処置する用途の為の請求項１に記 載の化合物。 １５．脳卒中又は神経系外傷又は再灌流損傷の処置の為の請求項１４に記載の製 剤組成物。 １６．製薬上受入れられる担体と組合せる場合もある脳卒中又は神経系外傷又は 再灌流損傷の処置の為の製剤組成物を製造する為の請求項１に記載の化合物の用 途。 １７．式 〔式中 Ｒ2はＣ1-4アルキルであるか、又は両方のＲ2部分はそれらが結合している炭 素原子と一緒にＣ5-6環式ヒドロカルビル部分を形成し； Ｒ4はＣ1-6アルキルであり； Ｒ5はＨ又は-C（O）Rであり、ここでＲはＨ、又はＣ1-9アルキルであり； Ｒ6はＣ1-6アルキルであり； Ｒ7はＨ又はＣ1-6アルキルであり； ＸはCOOR8、CH2OH、ハロメチル、C（O）A、又は-CH2Aで あり； Ａは-NR7R9、-N(+)R6R6R6-Q(-)、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、又は であり； Ｒ8はＨ、Ｃ1-6アルキル、又は-（CH2）m-Aであって、ここでｍは２、３、又 は４であり； Ｒ9はＨ、Ｃ1-4アルキル、又は であって、ｎは１、２、３、又は４、ｐは１、２、又は３であり； Ｒ10はＨ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、シクロ ヘキシルメチル、ヒドロキシアルキル（Ｃ2-6）、ジヒドロキシアルキル（Ｃ3-6 ）、Ｃ2-9アシロキシアルキル（Ｃ2-6）、Ｃ1-4アルコキシアルキル（Ｃ1-6）、 -（CH2）2-6-0-（CH2）2-4OH、 （ここでｔは０、１、又は２）、又はピリミジニルであり； Ｒ11はＨ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、又はハロゲノであり； Ｒ12はオルソC1-4アルコキシ、オルソC1-4アルキル、 又はp-ハロであり； Ｑはハロゲン(-)又は−(-)SO3R1であって、ここでＲ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、 アリール、又はアラルキルである。〕の化合物類、それらの立体異性体類と混合 物類、及び製薬上受け入れられるそれらの塩類を製造する方法であって、式 〔式中ＰｇはＣ1-9アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-9アルキル、アリール、又はＣ（Ｏ） アリールである〕の化合物をタリウム（lll）（ＮＯ3）3３Ｈ2Ｏと、（ＣＨ3） Ｏ3ＣＨ及びＣＨ3ＯＨ中で反応させて式 を生じ、これを必要なら加水分解して、 を造り、これを必要なら還元して、 を造り、これを必要ならハロゲン化して、 を造り、又は（8'）を必要ならアミノ化して、 を造り、又は（7'）を必要なら塩素化して、酸塩化物 を造り、必要ならアルコール HO（CH2）m-A と反応させてエステル を造り、これを必要なら加水分解してフェノール性アルコールを造るか、又は酸 塩化物（14'）を必要ならアミノ化してアミド を造り、必要ならこれを加水分解してフェノール性酸を生じることによって製造 する方法。
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