DE69827014T2

DE69827014T2 - Carbostyrylderivate zur inhibition von hautrötungen und/oder von hautpigmentierung

Info

Publication number: DE69827014T2
Application number: DE69827014T
Authority: DE
Inventors: Yasuo Tokushima-shi OSHIRO; Takao Itano-gun NISHI; Keiichi Ako-shi KUWAHARA; Kozo Kobe-shi WATANABE
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-08-19
Filing date: 1998-08-18
Publication date: 2005-03-17
Anticipated expiration: 2018-08-19
Also published as: DK1005458T3; CN1141298C; TW436483B; AR013945A1; ATE279395T1; DE69827014D1; CA2297439C; HK1029346A1; ID23521A; WO1999009011A1; EP1005458A1; EG24161A; BR9811307A; CA2297439A1; AU725464B2; JPH11124366A; KR20010023086A; KR100397201B1; AU8650098A; EP1005458B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Carbostyrylderivate und Mittel zur Inhibierung von Hauterythem und/oder Hautpigmentierung, enthaltend als Wirkstoff das Carbostyrylderivat.
Hintergrund des Gebiets
JP-A-4-234386 offenbart Carbostyrylderivate, dargestellt durch die allgemeine Formel (A),
(worin jeweils R^A ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist; R^B eine Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist; und R^C eine Niederalkylgruppe ist), die als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Carbostyrylderivate verwendet werden können, die zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten verwendet werden können.
Außerdem offenbart WO 93/22317 Carbostyrylderivate, dargestellt durch die allgemeine Formel (B),
(worin R^D und R^E jeweils gleich oder unterschiedlich voneinander sind, und Wasserstoffatome, Niederalkylgruppen oder Niederalkoxygruppen sind; und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Positionen im Carbostyrylskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist), die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Chinolinderivaten verwendet werden können, die als Arzneimittel für Herzkrankheiten verwendet werden.
Jedoch offenbarten diese Veröffentlichungen des Stands der Technik lediglich, dass die obengenannten Carbostyrylderivate als Zwischenprodukte zur Herstellung von Blockern des Adrenalin-β-Rezeptors oder von Antiarrhythmika verwendet werden können. Somit offenbaren die obengenannten Veröffentlichungen des Stands der Technik überhaupt nicht, dass diese Carbostyrylderivate als solche was auch immer für pharmakologische Wirksamkeiten besitzen.
Ferner offenbaren WO 97/44037 und WO 97/44321 Chinolinverbindungen als Antagonisten von Gonadotropin-freisetzendem Hormon, und offenbart WO 97/03066 substituierte Benzolactamverbindungen als Substanz P Antagonist. Tatsächlich schließen diese Chinolinverbindungen und substituierte Benzolactamverbindungen ein Carbostyrylskelett in ihren Molekülstrukturen ein. Jedoch unterscheiden sich diese Verbindungen deutlich von den erfindungsgemäßen Carbostyrylderivaten sowohl in ihren chemischen Strukturen als auch in ihren Verwendungen.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder haben die Tatsache herausgefunden, dass mindestens eine der Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carbostyrylderivaten, dargestellt durch die allgemeine Formel (1) und Salze davon, einschließlich obengenannter bekannter Verbindungen, eine Wirksamkeit zur Inhibierung von Hauterythem (Sonnenbrand) und/oder Hauptpigmentierung besitzen. Derartige pharmakologische Wirksamkeiten konnten nicht aus den in diesen Veröffentlichungen des Stands der Technik offenbarten Wirksamkeiten erwartet werden. Deshalb wurde die vorliegende Erfindung auf Basis dieser Erkenntnis erfolgreich geschaffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur Inhibierung von Hauterythem (Sonnenbrand) und/oder Hautpigmentierung, enthaltend als wirksamen Inhaltsstoff mindestens eines, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carbostyrylderivaten und Salzen davon, dargestellt durch die allgemeine Formel (1)
(worin sich die Hydroxygruppe in der 5-Position im Carbostyrylskelett befindet; R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkenylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkenyloxygruppe, eine Niederalkenylgruppe oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden voneinander sind und Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten besitzen können; ferner können R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, ferner mit oder ohne einem weiteren Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, die Substituenten besitzen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Positionen im Carbostyrylskelett ist eine Einfachbindung oder Doppelbindung).
Heutzutage werden Vitamine wie Vitamin E, Ascorbinsäure usw.; natürliche Substanzen wie Arbutin, Koji-Säure usw. als wirksame Inhaltsstoffe in Kosmetika zum Verhindern von Sonnenbrand und Sonnenbräune verwendet, die durch Aussetzen an UV-Strahlen und das Sonnenlicht verursacht werden, sowie zum Ausbleichen von Hautpigmentierungen wie Flecken und Sommersprossen. Diese Vitamine und natürlichen Substanzen sind jedoch schwierig handzuhaben, da sie gegenüber Sauerstoff, Licht, Wärme, Basen und Säuren instabil sind. Außerdem sind die Wirkungen dieser Vitamine und natürlichen Substanzen zum Verhindern von Sonnenbrand und Ausbleichen von Hautpigmentierung nicht gut genug.
Unter diesen Umständen ist es zu erwarten und wünschenswert, eine neue Verbindung zu entwickeln, die gegenüber Sauerstoff, Licht, Wärme, Basen und Säuren stabil ist, und ebenfalls zum Verhindern von Sonnenbrand sowie zum Ausbleichen von Hautpigmentierung hervorragend geeignet sind. Für den Zweck, solch eine neue Verbindung als wirksamen Inhaltsstoff in Quasi-Arzneimitteln und Kosmetika, die auf den menschlichen Körper für eine lange Zeitdauer angewendet werden, zu verwenden, sollte diese neue Verbindung keine irritierende Wirkung auf die Haut besitzen und sehr sicher für die Haut sein, ohne Hautallergien auszulösen. Ebenfalls ist es wünschenswert, dass solch eine neue Verbindung keine nachteiligen Wirkungen auf das Blutkreislaufsystem und zentrale Nervensystem in den Konzentrationen von pharmazeutischen Anwendungen zeigen.
Die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Carbostyrylderivate und Salze davon können obengenannte Bedingungen vollständig erfüllen. Deshalb sind die erfindungsgemäßen Carbostyrylderivate und Salze davon stabil gegenüber Licht, Wärme, Basen und Säuren usw., und besitzen ebenfalls hervorragende Wirkungen zum Verhindern von Sonnenbrand auf der Haut und zum Ausbleichen von Hautpigmentierung.
Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Carbostyrylderivate und Salze davon keine irritierende Wirkung auf die Haut, mit hoher Sicherheit für die Haut, ohne Hautallergien auszulösen. Ebenfalls sind die Carbostyrylderivate und Salze davon in Wasser leicht löslich.
Ähnlich wie Vitamin E können die erfindungsgemäßen Carbostyrylderivate und Salze davon Diphenylpicrylhydrazid (DPPH), das eine Modellverbindung von Lipoperoxid ist, abfangen und außerdem können die erfindungsgemäßen Carbostyrylderivate die Bildung von durch Bestrahlung mit Ultraviolettstrahlen verursachtem Erythem (Sonnenbrand) inhibieren. Deshalb sind die erfindungsgemäßen Carbostyrylderivate und Salze davon nützlich als Mittel zum Verhindern und Behandeln verschiedener Hauterkrankungen und Hautentzündungen, die durch Bestrahlung mit Ultraviolettstrahlen und durch Kontakt mit Sauerstoffradikalen oder Lipoperoxiden verursacht werden.
Die erfindungsgemäßen Carbostyrylderivate und Salze davon können die durch Bestrahlung mit Ultraviolettstrahlung verursachte Pigmentierung deutlich inhibieren. Deshalb sind die erfindungsgemäßen Carbostyrylderivate und Salze davon als wirksame Inhaltsstoffe in Kosmetika, Quasi-Arzneimitteln, pharmazeutischen Zubereitungen usw. zum Verhindern von Sonnenbrand und Sonnenbräune, die durch übermäßiges Aussetzen an Ultraviolettstrahlen und Sonnenlicht verursacht werden, und zum Verhindern und Behandeln von Hautpigmentierungen wie Flecken und Sommersprossen nützlich.
Unter den durch Formel (1) dargestellten Carbostyrylderivaten und Salzen davon sind die durch die allgemeine Formel (2) dargestellten Carbostyrylderivate und Salze davon:
(worin sich die Hydroxygruppe in der 5-Position im Carbostyrylskelett befindet; R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkenylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkenyloxygruppe, eine Niederalkenylgruppe oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden voneinander sind und jede eine Niederalkylgruppe ist, die Hydroxygruppen als Substituenten besitzen können; ferner können R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, ferner mit oder ohne einem weiteren Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, die Substituenten besitzen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Positionen im Carbostyrylskelett ist eine Einfachbindung oder Doppelbindung, vorausgesetzt dass dann, wenn R³ und R⁴ gleichzeitig Niederalkylgruppen sind, R² weder ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe noch eine Niederalkoxygruppe sein darf) neue Verbindungen, die in keinem Stand der Technik-Dokument bekannt gewesen sind.
Konkrete Beispiele der in allgemeiner Formel (1) gezeigten Substituenten sind wie folgt.
Als Niederalkylgruppen kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl, Hexylgruppen usw., genannt werden.
Als Niederalkenylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methylallyl-, 2-Pentenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenylgruppen usw., genannt werden.
Als Niederalkoxygruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxygruppen, usw. genannt werden.
Als Alkenyloxygruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyloxy-, Allyloxy-, 2-Butenyloxy-, 3-Butenyloxy-, 1-Methylallyloxy-, 2-Pentenyloxy-, 3-Methyl-2-butenyloxy-, 2-Hexenyloxygruppen usw., genannt werden.
Als Niederalkylgruppe, welche Hydroxylgruppen als Substituenten enthalten kann, kann eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche 1 bis 3 Hydroxylgruppen als Substituenten haben kann, wie Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxyisopropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxypentyl-, 3-Hydroxypentyl, 4-Hydroxypentyl-, 5-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl-, 3-Hydroxyhexyl-, 4-Hydroxyhexyl-, 6-Hydroxyhexyl-, 1-Methyl-2-hydroxyethyl-, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl-, 1,2-Dihydroxyethyl-, 2,2-Dihydroxyethyl-, 1,3-Dihydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl, 1,2,3-Trihydroxypropyl-, 1,4-Dihydroxybutyl, 2,4-Dihydroxybutyl-, 3,4-Dihydroxybutyl-, 1,2-Dihydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxybutyl-, 1,3-Dihydroxybutyl-, 2,2-Dihydroxybutyl-, 1,2,3-Trihydroxybutyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypentyl-, 3,4-Dihydroxypentyl-, 3,5-Dihydroxypentyl-, 3,4,5-Trihydroxypentyl-, 2,4,5-Trihydroxypentyl-, 2,3-Dihydroxyhexyl-, 3,4-Dihydroxyhexyl-, 3,5-Dihydroxyhexyl-, 3,4,5-Trihydroxyhexyl-, 2,4,5-Trihydroxyhexyl, usw. genannt werden.
Beispiele der 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppe, die durch Kombinieren von R³ und R⁴ miteinander mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet wird, ferner mit oder ohne weiterem Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, sind Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholinogruppen usw..
Als obengenannte heterocyclische Gruppe mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und einer geradkettigen oder verzweigten Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, können 4-Methylpiperazinyl-, 3,4-Dimethylpiperazinyl-, 3-Ethylpyrrolidinyl-, 2-Propylpyrrolidinyl-, 3,4,5-Trimethylpiperidinyl-, 4-Butylpiperidinyl-, 3-Pentylmorpholino-, 4-Hexylpiperazinyl-, 3-Methylthiomorpholino-, 4-Formylpiperazinyl-, 4-Acetylpiperazinyl-, 4-Acetylpiperidinyl-, 3-Propionylmorpholino-, 2-Butylthiomorpholino-, 3-Acetylpyrrolidinylgruppen usw., als Beispiele genannt werden.
Als Niederalkanoylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyril-, Isobutyril-, Pentanoyl-, tert-Butylcarbonyl-, Hexanoylgruppen als Beispiele genannt werden.
Die durch obengenannte allgemeine Formel (1) dargestellten Carbostyrylderivate betreffen die folgenden Verbindungen als verschiedene Ausführungsformen.

1) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ und R² Wasserstoffatome sind; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
2) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² eine Niederalkylgruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
3) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² eine Niederalkoxygruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
4) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² eine Niederalkenyloxygruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
5) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² eine Niederalkenylgruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
6) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
7) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ und R² Niederalkylgruppen sind; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
8) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist; R² eine Niederalkoxygruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
9) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist; R² eine Niederalkenyloxygruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
10) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist; R² eine Niederalkenylgruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
11) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkenylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
12) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkenylgruppe ist; R² eine Niederalkylgruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
13) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkenylgruppe ist; R² eine Niederalkoxygruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
14) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkenylgruppe ist; R² eine Niederalkenyloxygruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
15) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ und R² Niederalkenylgruppen sind; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
16) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ und R² Wasserstoffatome sind, und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
17) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² eine Niederalkylgruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
18) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² eine Niederalkoxygruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
19) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² eine Niederalkenyloxygruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
20) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² eine Niederalkenylgruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
21) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
22) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ und R² eine Niederalkylgruppen sind; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
23) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist; R² eine Niederalkoxygruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
24) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist; R² eine Niederalkenyloxygruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
25) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist; R² eine Niederalkenylgruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
26) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkenylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
27) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkenylgruppe ist; R² eine Niederalkylgruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
28) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkenylgruppe ist; R² eine Niederalkoxygruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
29) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkenylgruppe ist; R² eine Niederalkenyloxygruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
30) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ und R² Niederalkenylgruppen sind; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
31) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten aufweisen können.
32) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist; R² eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die eine Hydroxygruppe als Substituenten aufweisen können.
33) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkenylgruppe ist; R² eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist; und R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die eine Hydroxygruppe als Substituenten aufweisen können.
34) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
35) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist; R² eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.
36) Ein durch obengenannte allgemeine Formel (1) und Salze davon dargestelltes Carbostyrylderivat, worin R¹ eine Niederalkenylgruppe ist; R² eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist; und R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, mit oder ohne zusätzliches Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, aufweisen kann.

Die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Carbostyrylderivate können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden und von diesen Verfahren können typische Verfahren durch folgende Reaktionsformeln veranschaulicht werden. Reaktionsformel 1
(worin die OR⁵-Gruppe in (3) und die Hydroxygruppe in (1) in der 5-Position sind; R¹, R², R³ und R⁴ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen 3- und 4-Positionen in dem Carbostyrylskelett die gleichen wie oben definiert sind; R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydropyranylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe ist).
Die Reaktion einer Verbindung (3) mit einer Verbindung (4) wird durch Umsetzen einer Verbindung (3), einer Verbindung (4) und Formaldehyd in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
Als in dieser Reaktion verwendetes Lösungsmittel kann jedes für die Mannich-Reaktion verwendete Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.; Alkansäuren, wie Essigsäure und Propionsäure usw.; Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid usw.; polare Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid usw.; oder gemischte Lösungsmittel davon.
Als in dieser Reaktion verwendete Säure, können Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, usw., organische Säure, wie Essigsäure, als Beispiel dienen.
Als in dieser Reaktion verwendetes Formaldehyd kann eine wässrige Lösung, enthaltend 20 bis 40% Formaldehyd, Formaldehydtrimer, Formaldehydpolymer (Paraformaldehyd) usw., geeignet verwendet werden.
Eine Verbindung (4) kann im allgemeinen in einer Menge von mindestens einer äquimolaren Menge, vorzugsweise einer äquimolaren bis 5-fachen molaren Menge pro molarer Menge einer Verbindung (3) verwendet werden. Ferner kann Formaldehyd in einer Menge von mindestens einer äquimolaren Menge, im allgemeinen einer großen Überschussmenge pro molarer Menge einer Verbindung (3) verwendet werden. Im allgemeinen wird diese Reaktion geeigneterweise bei 0 bis 200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150°C durchgeführt und die Reaktion im allgemeinen in ca. 0,5 bis 15 Stunden beendet.
Im Fall der Verwendung einer Verbindung (3), worin R⁵ eine Tetrahydropyranylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe ist, wird, wenn R⁵ eine Niederalkanoylgruppe ist, bevor Formaldehyd zu dem Reaktionssystem gegeben wird, Verbindung (3) zuvor mit einer Überschussmenge einer Verbindung (4) 30 Minuten bis 2 Stunden bei 60 bis 80°C umgesetzt; oder wenn R⁵ eine Tetrahydropyranylgruppe ist, dann wird Verbindung (3) mit einer Säure 30 Minuten bis 2 Stunden bei 60 bis 80°C umgesetzt; um die Verbindung (3) einzuführen, worin entsprechendes R⁵ in ein Wasserstoffatom umgewandelt ist. Dann wird Verbindung (3), worin R⁵ ein Wasserstoffatom ist, unter den zu obengenannter Reaktion der Verbindung (3) ähnlichen Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung (4) durch Zugeben von Verbindung (4) und Formaldehyd zum Reaktionssystem umgesetzt.
Im Fall der Verwendung einer Verbindung (3), worin R⁵ eine Tetrahydropyranylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe ist, wird die Verbindung (3) Hydrolyse unterworfen, um die entsprechende Verbindung (3), worin R⁵ ein Wasserstoffatom ist, einzuführen, und dann kann die Verbindung (3) mit einer Verbindung (4) umgesetzt werden. Diese Hydrolyse wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel und in der Gegenwart einer sauren oder basischen Verbindung durchgeführt. Als in dieser Hydrolyse verwendetes Lösungsmittel können beispielhaft Wasser; niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon usw.; Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether usw.; Fettsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure usw.; Mischungen der Lösungsmittel, sein. Als in dieser Hydrolyse verwendete Säure können Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure usw.; organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, aromatische Schwefelsäure usw., als Beispiel dienen. Als basische Verbindung können Metallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.; Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid usw., als Beispiel dienen. Diese Hydrolyse wird im allgemeinen bei ca. Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise bei ca. Raumtemperatur bis 150°C durchgeführt, und ist im allgemeinen in ca. 10 Minuten bis 25 Stunden beendet.
Die Reaktion einer Verbindung (3) mit einer Verbindung (5) wird in der Gegenwart einer Säure und in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Als in dieser Reaktion verwendete Säure können Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw.; organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, usw., als Beispiel dienen. Von diesen Säuren wird Essigsäureanhydrid vorzugsweise verwendet. Als Lösungsmittel kann jedes der in der Reaktion einer Verbindung (3) mit einer Verbindung (4) verwendete Lösungsmittel verwendet werden. Die Menge einer Verbindung (5) wird in mindestens einer äquimolaren Menge verwendet, vorzugsweise kann eine äquimolare bis 5-fache der äquimolaren Menge davon pro molarer Menge einer Verbindung (3) verwendet werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei 0 bis 150°C durchgeführt, schreitet vorzugsweise bei Raumtemperatur bis ca. 100°C fort und ist im allgemeinen in ca. 0,5 bis 5 Stunden beendet. Reaktionsformel 2
(worin die Hydroxygruppe in der 5-Position ist; R¹, R², R³, R⁴ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen 3- und 4-Positionen im Carbostyrylskelett die gleichen wie oben definiert sind; R^2a eine Niederalkenylgruppe oder Niederalkenyloxygruppe ist; R^2b eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist).
Umwandlung einer Verbindung (1a) in eine Verbindung (1b) wird in einem geeigneten Lösungsmittel durch katalytische Hydrierung durchgeführt. Beispiele des in dieser katalytischen Reduktion verwendeten Lösungsmittels sind Wasser; Essigsäure; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan usw.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Diethylenglykoldimethylether, usw.; Ester, wie Ethylacetat, Methylacetat usw.; aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid; und gemischte Lösungsmittel davon. Beispiele des Katalysators für die katalytische Hydrierung sind Palladium, Palladiumschwarz, Palladium-Kohlenstoff, Platin, Platinoxid, Kupferchromit, Raney-Nickel usw. Solche Katalysatoren können im allgemeinen in einer Menge von 0,02 bis 1 Teil pro 1 Teil des Ausgangsmaterials verwendet werden. Beim Durchführen dieser Reaktion kann eine Säure, wie Salzsäure, zum Reaktionssystem gegeben werden. Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen bei ca. –20 bis 150°C, vorzugsweise 0 bis 100°C sein, und der Wasserstoffgasdruck kann im allgemeinen bei 1- bis 10-fachem Atmosphärendruck sein, und die Reaktion ist im allgemeinen in ca. 0,5 bis 10 Stunden beendet.
Die als Ausgangsmaterial in obengenannter Reaktionsformel 1 verwendete Verbindung (3) wird z. B. durch folgende Reaktionsformel 3 und Reaktionsformel 4 hergestellt. Reaktionsformel 3
(worin die OR⁶-Gruppe in (6) und (3a) und die Hydroxygruppe in (3b) in der 5-Position sind; R¹ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen 3- und 4-Positionen im Carbostyrylskelett die gleichen wie oben definiert sind; R⁶ eine Niederalkanoylgruppe oder Tetrahydropyranylgruppe ist; R⁷ eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkenylgruppe ist; und X ein Halogenatom ist).
Die Reaktion einer Verbindung (6) mit einer Verbindung (7) wird im allgemeinen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und in der Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Beispiele des in dieser Reaktion verwendeten inerten Lösungsmittels sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol usw.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglykoldimethylether usw.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw.; niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, tert-Butanol und dergl.; Essigsäure, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoryltriamid usw.; und gemischte Lösungsmittel davon. Beispiele der basischen Verbindungen sind Metallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw.; Metallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Natriumhydrid, metallisches Kalium, metallisches Natrium, Natriumamid; Metallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat usw.; organische basische Verbindungen, wie Pyridin, N-Ethyldiisopropylamin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) usw.
Das Verhältnis der Menge einer Verbindung (6) zur Menge einer Verbindung (7) ist nicht spezifisch eingeschränkt, und sie kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, d. h. mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis ca. 10-fache molare Menge der letzteren kann pro ersterer verwendet werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei 0 bis ca. 200°C, vorzugsweise bei 0 bis ca. 170°C durchgeführt und ist im allgemeinen in ca. 30 Minuten bis 30 Stunden beendet. Zu diesem Reaktionssystem kann ein Metalliodid, wie Natriumiodid, Kaliumiodid usw., gegeben werden.
Die Reaktion zur Einführung einer Verbindung (3a) in eine Verbindung (3b) wird unter ähnlichen Bedingungen wie die Hydrolyse einer Verbindung (3), worin R⁵ eine Tetrahydropyranylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe ist, durchgeführt. Reaktionsformel 4
(worin die OR⁶-Gruppe in (3c) und die Hydroxygruppe in (3d) in der 5-Position sind; R⁶, R⁷, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen 3- und 4-Positionen im Carbostyrylskelett die gleichen wie oben definiert sind; und R^1a eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkenylgruppe ist).
Die Reaktion einer Verbindung (3c) mit einer Verbindung (8) wird z. B. in der Gegenwart einer basischen Verbindung und in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als basische Verbindung können Natriumhydrid, metallisches Kalium, metallisches Natrium, Natriumamid, Kaliumamid usw. als Beispiele dienen. Als Lösungsmittel können Ether, wie Dioxan, Diethylenglykoldimethylether usw.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol usw.; Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid usw., als Beispiele dienen. Das Verhältnis der Menge einer Verbindung (3c) zur Verbindung einer Verbindung (8) ist nicht spezifisch eingeschränkt und es kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, und im allgemeinen kann mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 2-fache molare Menge der letzteren pro ersterer verwendet werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei 0 bis ca. 70°C, vorzugsweise bei 0 bis ca. Raumtemperatur durchgeführt, und die Reaktion ist im allgemeinen in 0,5 bis ca. 12 Stunden beendet. Reaktionsformel 5
(worin die Hydroxygruppe in der 5-Position ist; R^1a, R², R³, R⁴, X und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen 3- und 4-Positionen im Carbostyrylskelett sind die gleichen wie oben definiert).
Die Reaktion einer Verbindung (1c) mit einer Verbindung (8) wird unter den ähnlichen Bedingungen zu denen in der Reaktion einer Verbindung (3c) mit einer Verbindung (8) in obengenannter Reaktionsformel 4 angewendet. Reaktionsformel 6
(worin die Hydroxygruppe in der 5-Position ist; R¹, R², R³ und R⁴ die gleichen wie oben definiert sind).
Die Dehydrierung einer Verbindung (1e) wird in einem geeigneten Lösungsmittel durch Verwendung eines Oxidationsmittels durchgeführt. Als Oxidationsmittel können Benzochinone, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil(2,3,5,6-tetrachlorbenzochinon) usw.; Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Bromin usw.; und Dehydrierungskatalysatoren, wie Selendioxid, Palladium-Kohlenstoff, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Raney-Nickel usw. als Beispiele dienen. Die verwendete Menge des Halogenierungsmittels ist nicht spezifisch eingeschränkt und kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, und im allgemeinen kann die 1- bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 1- bis 2-fache molare Menge des Halogenierungsmittels pro Ausgangsmaterial verwendet werden. Ferner, wenn der Dehydrierungskatalysator verwendet wird, kann im allgemeinen eine Überschussmenge des Katalysators verwendet werden. Als Lösungsmittel können Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxymethanol, Dimethoxyethan usw.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumen usw.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid usw.; Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol, Hexanol usw.; polare protische Lösungsmittel, wie Essigsäure; und polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid usw., als Beispiele dienen.
Diese Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis ca. 300°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 200°C durchgeführt und ist im allgemeinen in 1 bis 40 Stunden beendet.
Für diese Reaktion einer Verbindung (f) können die Reaktionsbedingungen einer üblichen katalytischen Reaktion in großem Umfang angewendet werden. Als Katalysator können metallische Katalysatoren, wie Palladium, Palladium-Kohlenstoff, Platin, Raney-Nickel usw. als Beispiele dienen. Diese metallischen Katalysatoren werden im allgemeinen in katalytischen Mengen verwendet. Als Lösungsmittel können Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran usw., aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan usw.; Ester, wie Ethylacetat usw.; und Mischungen dieser Lösungsmittel als Beispiele dienen. Die Reduktionsreaktion kann entweder bei Atmosphärendruck oder Überdruckbedingungen durchgeführt werden und kann im allgemeinen bei Atmosphärendruck bis ca. 20 kg/cm², vorzugsweise bei Atmosphärendruck bis ca. 10 kg/cm² durchgeführt werden. Die Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von ca. 0 bis 150°C, vorzugsweise bei ca. Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt werden.
Die durch allgemeine Formel (1) dargestellten Derivate, worin eine Verbindung eine Säuregruppe aufweist, können in ein Salz davon durch Umsetzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung umgewandelt werden. Als solche basische Verbindung können Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid usw.; Alkalimetallcarbonate, oder Bicarbonate, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw.; Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumethylat usw. als Beispiele dienen.
Ferner können erfindungsgemäße durch allgemeine Formel (1) dargestellte Carbostyrylderivate, worin eine Verbindung eine basische Gruppe besitzt, durch Umsetzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure einfach in ein Salz davon umgewandelt werden. Als solche Säure können anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw.; organische Säuren, wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ethansulfonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure usw., als Beispiele dienen.
Ebenfalls schließen obengenannte durch allgemeine Formel (1) dargestellte Carbostyrylderivate Stereoisomere und optische Isomere ein.
Die durch obengenannte Reaktionsformeln hergestellten gewünschten Carbostyrylderivate können aus den Reaktionssystemen durch übliche Trennungsverfahren isoliert werden und können weiter gereinigt werden, z. B. durch Destillationsverfahren, Umkristallisationsverfahren, Säulenchromatographie, Ionenaustauscherchromatographie, Gelchromatographie, Affinitätschromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie, Lösungsmittelextraktionsverfahren usw..
So erhaltene erfindungsgemäße Carbostyrylderivate werden in Form allgemeiner Arten von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen werden hergestellt durch Formulieren mit üblicherweise verwendenden Verdünnern, wie Füllstoffen, Bulkingagents, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Desintegratoren, Tenside, Gleitmittel usw., oder Arzneimittelträger. Verschiedene Formen pharmazeutischer Zusammensetzungen können abhängig vom Behandlungszweck ausgewählt werden und typische Formen der Zusammensetzungen schließen ein: Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granalien, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (Lösungen und Suspensionen) usw., und pharmazeutische Zusammensetzungen zur äußeren Verwendung, wie Inhalationsmittel, Zerstäubermittel, wie Aerosolzubereitungen zur äußeren Verwendung, ferner flüssige Tinkturzubereitungen, Lotionen, Gele, ölige Salben, Salbenbasen vom Emulsionstyp, wie Öl-in-Wasser-Typ, hydrophile Salben und Wasser-in-Öl-Typen, wasserabsorbierende Salben, wasserlösliche Salbenbasen, Cremes, Linimente, Kataplasmien, Pasten, Pflaster, Emulsionen usw., und Zubereitungen in Blattform können als Beispiele dienen.
Für den Zweck, um die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten herzustellen, können auf diesem Gebiet bekannte Träger verwendet werden, z. B. Arzneimittelträger, wie Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselgelsäure usw.; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Shellack, Methylcellulose, Calciumphosphat, Polyvinylpyrrolidon usw.; Disintegratoren, wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agar-Agar-Pulver, Laminaria-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Ester von Polyoxyethylensorbitanfettsäure, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerid von Stearinsäure, Stärke, Lactose usw.; Desintegrationsinhibitoren, wie weißer Zucker, Stearin, Kakaobutter, hydrierte Öle usw.; Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbase, Natriumlaurylsulfat usw.; Feuchtemittel, wie Glycerin, Stärke usw.; Adsorptionsmittel, wie Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselgelsäure usw.; und Gleitmittel, wie Feintalkum, Stearinsäure, Borsäurepulver, Polyethylenglykole usw. Ferner können die Tabletten mit üblichen Beschichtungsmaterialien beschichtet werden, um sie umzuwandeln in Zucker-beschichtete Tabletten, Gelatinefilm-beschichtete Tabletten, Tabletten beschichtet mit enterischen Beschichtungen, Tabletten beschichtet mit Filmen, oder Doppelbeschichttabletten und Mehrfachschichttabletten.
Um die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Pillen herzustellen, können Träger, die in diesem Gebiet bekannt und in großem Umfang verwendet sind, verwendet werden, z. B. Arzneimittelträger, wie Glucose, Laktose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte Öle, Kaolin, Talkum usw.; Bindemittel, wie pulverisiertes Gummi arabicum, pulverisiertes Tragant, Gelatine, Ethanol usw.; Desintegratoren, wie Laminaria, Agar-Arar, sind eingeschlossen.
Um die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Suppositorien herzustellen, können Träger, die in diesem Gebiet bekannt und weit verwendet sind, verwendet werden, z. B. sind Polyethylenglykole, Kokosnussbutter, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyceride eingeschlossen.
Um die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Kapseln herzustellen, wird im allgemeinen der wirksame Inhaltsstoff mit obengenannten verschiedenen Trägern vermischt und dann wird die so erhaltene Mischung in Hartkapseln oder weiche Kapseln gefüllt.
Um die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Injektionszubereitungen herzustellen, wird eine Lösung, Emulsion oder eine Suspension des wirksamen Inhaltsstoffs sterilisiert und wird vorzugsweise isotonisch mit Blut gemacht. Zur Herstellung einer Injektionszubereitung können alle Träger, die üblicherweise in diesem Gebiet verwendet werden, angewendet werden. Zum Beispiel können Wasser, Ethylalkohol, Ethylenglykole, Propylenglykole, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester verwendet werden. In diesen Fällen können angemessene Mengen Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zu den gewünschten Injektionszubereitungen gegeben werden, um diese isotonisch zu machen. Ferner können übliche Lösungsmittel, Puffermittel, schmerzstillende Mittel zugegeben werden. Falls notwendig, können Farbmittel, Konservierungsmittel, Parfüms, Alterungsmittel, Süßstoffe und andere Arzneimittel zu den gewünschten Zubereitungen gegeben werden.
Die Menge der in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel und Salze davon ist nicht besonders eingeschränkt und kann aus einem breiten Bereich ausgewählt werden, im allgemeinen können 1 bis 70 Gew.-% der Verbindung in der gesamten Zusammensetzung enthalten sein.
Das Verabreichungsverfahren der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung ist nicht besonders eingeschränkt, d. h. sie wird durch verschiedene Verfahren, abhängig von der Verabreichungsform, dem Alter des Patienten, des Geschlechts, des Zustands, der Symptome und anderen Faktoren, verabreicht. Zum Beispiel werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granalien und Kapseln oral verabreicht. Injektionszubereitungen werden intravenös einzeln oder gemischt mit üblichen Injektionstransfusionen, wie Glucoselösungen und Aminosäurelösungen, intravenös verabreicht. Falls notwendig, werden die Injektionszubereitungen einfach intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht. Suppositorien werden in das Rektum verabreicht. Externe Zubereitungen werden durch Aufbringen auf die Haut verabreicht.
Wenn die erfindungsgemäßen Carbostyrylderivate als Inhaltsstoffe von Kosmetika verwendet werden, können sie in Cremes, Lotionen und Ölen für Sonnenbräune oder zum Schutz von Sonnenbrand verwendet werden. Zusätzlich zu obigen werden sie im allgemeinen als UV-Schutzmittel und UV-Inhibitoren oder Sonnenbräunmittel oder Sonnenbrandschutzmittel zugegeben.
Genauer, können Kosmetika durch Gesichtspuder, Creme, Milchlotion, Lotion, Toilettenwasser, Toilettenöl, Bleichmittel usw. veranschaulicht werden.
Als Formen dieser Kosmetika können eine Flüssigkeit, Öl, Lotion, Liniment, ölige Salbenbasis, Salbenbasis vom Emulsionstyp, wie hydrophile Salbenbasis vom Öl-in-Wasser-Typ und wasserabsorbierende Salbenbasis vom Wasser-in-Öl-Typ, wasserlösliche Salbenbasis, Paste, Pflaster, Heftpflaster (patch), Creme, Milchlotion usw., als Beispiel dienen. Diese Formen von Kosmetika können durch übliche und weit bekannte Herstellungsverfahren hergestellt werden.
Zum Beispiel kann als Salbenbasis mindestens eine ölhaltige Basis einzeln oder Mischungen von zwei oder mehr davon verwendet werden; oder mindestens eine wasserlösliche Salbenbasis kann einzeln oder Mischungen von zwei oder mehr davon können verwendet werden.
Spezifische Beispiele dieser Salbenbasen sind Fette und Öle, wie Erdnussöl, Sesamöl, Sojabohnenöl, Safloröl, Avocadoöl, Sonnenblumenöl, Maisöl, Rapsöl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl, Leindotteröl, Kokosnussöl, Olivenöl, Mohnöl, Kakaobutter, Rindertalg, Schweinefett, Wollfett usw.; modifizierte Basen, erhalten durch Unterwerfen dieser Fette und Öle chemischen Änderungen, wie Hydrieren; Mineralöle, wie Petrolatum, Paraffin, Siliconöl, Squalan, usw.; höhere Fettsäureester von Isopropylmyristat, n-Butylmyristat, Isopropyllinoleat, Propylricinolat, Isopropylricinolat, Isobutylricinoleat, Heptylrecinolat, Diethylsebacat, Diisopropyladipat; höhere aliphatische Alkohol, wie Cetylalkohol und Stearylalkohol; und Wachse, wie gebleichtes Bienenwachs, Spermacet, Japan-Wachs, Lanolin, Carnauba-Wachs, Shellack-Wachs usw.; höhere Fettsäuren, wie Stearinsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure usw.; Mischungen von Mono-, Di- und Triglyceriden von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen; mehrwertige Alkohole, wie Ethylenglykol, Polyethylenglykole, Propylenglykole, Polypropylenglykole, Glycerin, Butylalkohol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw.; gummiartige Substanzen, wie Gummi arabicum, Benzoeharz, Guajakharz, Tragantgummi usw.; wasserlösliche natürliche Hochpolymere, wie Gelatine, Stärke, Casein, Dextrin, Pektin, Natriumpektat, Natriumalginat, Methylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Nitrocellulose, kristalline Cellulose usw.; wasserlösliche synthetische Hochpolymere, wie Polyvinylalkohole, Poly(vinylmethylether), Polyvinylpyrrolidon, Natriumpolyacrylat, Carboxyvinylpolymer, Polyethylenimin usw.; nichtionische, anionische, amphotere und kationische Tenside; Ethanol, Isopropanol und Wasser usw., können als Beispiel dienen.
Bei der Herstellung obengenannter Kosmetika können verschiedene Arten obengenannter kosmetischer Basen, z. B. Arzneimittelträger, Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallsmittel usw., verwendet werden. Ferner können, falls notwendig, verschiedene Arten an Inhaltsstoffen und Additiven, z. B. ölige Materialien, wie verschiedene Arten von Fetten und Ölen, Wachsen, Kohlenwasserstoffen, Fettsäuren, höhere Alkohole, Esteröle, Metallseifen usw.; pharmakologisch wirksame Mittel, wie Tier- und Pflanzenextrakte, Vitamine, Hormone, Aminosäuren usw., durch geeignete Kombinationen davon verwendet werden. So erhaltene Kosmetika können verwendet werden durch weiteres Verdünnen mit Wasser, Olivenöl oder einem geeigneten Lösungsmittel.
Die Menge der in den erfindungsgemäßen Kosmetika enthaltenen Carbostyrylderivate der allgemeinen Formel (1) oder Salze davon ist nicht besonders eingeschränkt und kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, und die Menge kann im allgemeinen ausgewählt werden im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-% in der Gesamtzusammensetzung.
Die Menge der verwendeten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung oder Kosmetik, enthaltend das erfindungsgemäße Carbostyrylderivat der allgemeinen Formel (1) als wirksamer Inhaltsstoff wird geeigneterweise abhängig vom Verabreichungsverfahren, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen verwandten Zuständen, dem Grad des Krankheitszustands des Patienten, geeigneterweise ausgewählt. Im Fall der Verwendung als pharmazeutische Zubereitung kann die Menge des wirksamen Inhaltsstoffs zu ca. 0,6 bis 50 mg pro 1 kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden, und im Fall der Verwendung als Kosmetika kann die zu verabreichende Menge des wirksamen Inhaltsstoffs ca. 0,1 bis 30 mg pro 1 kg Körpergewicht pro Tag sein. Diese pharmazeutische Zubereitung oder Kosmetika können in 2 bis 4 Mal täglich für Verabreichungszwecke aufgeteilt werden.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird detaillierter durch veranschaulichende Referenzbeispiele, Beispiele und pharmakologische Tests wie folgt erläutert.
Referenzbeispiel 1
65 g 5-Acetoxy-3,4-dihydro-8-hydroxy-2(1H)-chinolinon wurden in 500 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst, zu dieser Lösung wurden 52 g Kaliumcarbonatpulver und 50 ml Allylbromid gegeben, die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 8 h gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 2 l Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann zur Trockene unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 70 g 5-Acetoxy-8-allyloxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon als braune, nadelähnliche Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 137–139°C
Referenzbeispiel 2
9 g 5-Acetoxy-8-allyloxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon wurden in 100 ml DMF gelöst, 1,51 g 60%-Natriumhydrid wurde allmählich in eingeschränkten Mengen zu dieser Lösung gegeben, diese Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur bis die Wasserstoffgaserzeugung nachließ gerührt. Unter Rühren und Eiskühlbedingungen wurden 100 ml Wasser zu dieser Reaktionsmischung gegeben, mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, der getrocknete Extrakt wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 7 g 5-Acetoxy-8-allyloxy-3,4-dihydro-1-methyl-2(1H)-chinolinon als blassgelbes öliges Produkt erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,30 (3H, s), 2,52 (2H, dd), 2,65 (2H, dd), 3,40 (3H, s), 4,51–4,55 (2H, m), 5,29 (1H, dd), 5,39 (1H, dd), 5,96–6,11 (1H, m), 6,76 (1H, d), 6,80 (1H, d).
Referenzbeispiel 3
6 g 5-Hydroxy-3,4-dihydro-8-allyloxy-2(1H)-chinolinon wurden in 20 ml Dihydropyran gelöst, zu dieser Lösung wurden 2 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, dann 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 5 g Kaliumcarbonatpulver gegeben und gerührt, dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wieder unter reduziertem Druck eingeengt zum Erhalt von einem blass gelben öligen Produkt. Eine Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat-n-Hexan wurde zu dem öligen Produkt gegeben und zur Kristallisation stehen gelassen. Dadurch wurden 8 g 5-Tetrahydropyranyloxy-8-allyloxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon als weißes amorphes Produkt erhalten.
Schmelzpunkt: 111–113°C
Referenzbeispiel 4
7 g 5-Tetrahydropyranyloxy-8-allyloxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon wurden in 50 ml DMF gelöst, dann wurde 1 g 60%-Natriumhydrid allmählich in begrenzten Mengen zu dieser Lösung gegeben, die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur bis zum Nachlassen der Wasserstoffgaserzeugung gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 2,7 g Prenylchlorid gegeben, bei Raumtemperatur wurde 8 h gerührt. Zu dieser Mischung wurden 100 ml Wasser gegeben und gerührt, die Mischung wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert, 1 h bei 60°C zur Entfernung der Tetrahydropyranylgruppe in der 5-Position gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde mit Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 4,2 g 5-Hydroxy-8-allyloxy-3,4-dihydro-1-prenyl-2(1H)-chinolinon als blass gelbes öliges Produkt erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,60 (6H, s), 2,52 (2H, dd), 2,80 (2H, dd), 4,42–4,62 (2H, m), 5,13 (1H, t), 5,24 (1H, dd), 5,35 (1H, dd), 5,96–6,11 (1H, m), 6,80 (1H, d), 6,69 (1H, d).
Referenzbeispiel 5
10 g 5-Acetoxy-8-hydroxy-2(1H)-chinolinon wurden in 100 ml DMF gelöst, zu dieser Lösung wurden 14 g Kaliumcarbonat und 9 ml Allylbromid gegeben, 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlen und Rührbedingungen wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von Salzsäure angesäuert, diese Mischung wurde durch Zugabe von 200 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit 500 ml Ethylacetat extrahiert, das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus einer Lösungsmittelmischung von Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wodurch 9,8 g 5-Acetoxy-8-allyloxy-2(1H)-chinolinon als blass gelbe nadelähnliche Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 142–143°C
Referenzbeispiel 6
9,16 g 5-Acetoxy-8-tetrahydropyranyloxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon wurden in 200 ml Methanol gelöst, zu dieser Lösung wurden 45 ml einer wässrigen Lösung von 10%-Kaliumcarbonat gegeben, 1 h zum Rückfluss erhitzt, dann zur Trockene unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch 5-Hydroxy-8-tetrahydro-pyranyloxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon erhalten wurde. Dieses Produkt wurde in 100 ml DMF suspendiert, ferner wurden 4,1 g Kaliumcarbonat zu dieser Suspension gegeben und gerührt. Zu dieser Mischung wurden 3 ml Allylbromid bei Raumtemperatur gegeben und 8 h gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 200 ml Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rest wurde aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wodurch 6 g 8-Tetrahydropyranyloxy-5-allyloxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon als weißes festes Produkt erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 113–115°C
Beispiel 1
1,5 g 5-Acetoxy-3,4-dihydro-8-methoxy-2(1H)-chinolinon wurden in 10 ml Ethanol suspendiert, zu dieser Suspension wurden 4 ml 50%-Dimethylamin-wässrige Lösung und 2 ml 37%-Formalin gegeben, diese Mischung wurde 10 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene unter reduziertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde durch Kieselgel-Blitzsäulenchromatographie gereinigt (Eluent: Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1→10 : 1). Das so erhaltene ölige Produkt wurde in Ethanol gelöst, diese Lösung wurde durch Zugabe von Salzsäure angesäuert, zur Trockene eingeengt und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 3,8 g 6-(Dimethylaminomethyl)-3,4-dihydro-5-hydroxy-8-methoxy-2(1H)-chinolinon-Hydrochlorid als weißes pulvriges Produkt erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 210–212°C (zersetzt)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,42 (2H, t), 2,70 (6H, s), 2,88 (2H, t), 3,76 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,07 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,12 (1H, s), 10,20 (1H, s)
Beispiel 2
16,7 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl wurden in 300 ml Wasser suspendiert, 20 ml Diethylamin wurden zugegeben und gerührt. Zu dieser Mischung wurden 20 ml einer wässrigen Lösung von 37%-Formalin gegeben, und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Ethanol wurden –18 g nadelähnliche Kristalle erhalten, die durch Röntgenkristallstrukturanalyse als 6-Diethylaminomethyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl bestimmt wurden.
Schmelzpunkt: 161–162°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,61 (6H, t), 2,58–2,65 (6H, m), 2,93 (2H, t), 3,73 (2H, s), 6,23 (1H, d), 6,75 (1H, d), 8,44 (1H, s)
Beispiel 3
16,3 g 6-Hydroxy-2(1H)-chinolinon wurden in 300 ml Ethanol suspendiert, unter Rühren wurden 14,4 g Pyrrolidin und 20 ml 37%-Formalin zu der Suspension gegeben, diese Mischung wurde 12 h zum Rückfluss erhitzt. Ausgefällte Kristalle wurden filtriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Kristalle wurden in Ethanol gelöst und die Ethanollösung wurde mit Salzsäure eingesäuert, zur Trockene unter reduziertem Druck eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Wasser wurden 13 g 6-Hydroxy-5-(1-pyrrolidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon-Hydrochlorid als blass gelbe nadelähnliche Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 242–243°C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:
1,8–2,02 (4H, m), 3,10–3,30 (2H, m), 3,43 (4H, br. s), 4,60 (2H, d), 6,54 (1H, d), 7,32 (2H, s), 8,29 (1H, d), 10,12 (1H, br. s)
Beispiel 4
5,2 g 8-Allyloxy-5-acetoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon wurden in 20 ml Ethanol unter Rühren gelöst, zu dieser Lösung wurden 10 ml 50%-Dimethylamin-wässrige Lösung und 10 ml 37%-Formalin-Lösung gegeben, diese Mischung wurde 8 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zur Trockene eingeengt, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. (Eluent: Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1→10 : 1). Die rohen Kristalle wurden in Ethanol gelöst und mit Salzsäure angesäuert und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand in Ethanol umkristallisiert, wodurch 3,8 g 8-Allyloxy-3,4-dihydro-5-hydroxy-6-dimethyl-aminomethyl-2(1H)-chinolinon-Hydrochlorid als weißes pulvriges Produkt erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 184–186°C (zersetzt)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:
2,43 (2H, t), 2,69 (6H, s), 2,83 (2H, t), 4,20 (2H, s), 4,53 (2H, d), 5,24 (1H, dd), 5,43 (1H, dd), 5,96–6,11 (1H, m), 7,11 (1H, s), 8,94 (1H, s), 9,06 (1H, s), 10,18 (1H, br)
Beispiel 5
41 g 8-Allyloxy-3,4-dihydro-5-hydroxy-2(1H)-chinolinon wurden in 500 ml Ethanol gelöst, zu dieser Lösung wurden 30 ml Piperidin und 30 ml 37%-Formalin unter Rühren gegeben, diese Mischung wurde bei 70°C für 4 h gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zur Trockene eingeengt, mit 1 ml Methylenchlorid extrahiert, das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und wieder zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Eluent: Methylenchlorid : Ethylacetat = 20 : 1). Das gereinigte Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 61 g 8-Allyloxy-3,4-dihydro-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 144–145°C
Beispiel 6
61 g 8-Allyloxy-3,4-dihydro-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon wurden in 50% Ethanol-wässrige Lösung suspendiert, die Suspension wurde durch Zugabe konzentrierter Salzsäure angesäuert, dann fielen sofort Kristalle aus. Nach Stehenlassen für eine Weile wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit eiskaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 40 g 8-Allyloxy-3,4-dihydro-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon-Hydrochlorid als blassgelbe nadelähnliche Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 216–220°C (zersetzt)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:
1,12–1,95 (6H, m), 2,43 (2H, t), 2,75–3,00 (4H, br), 3,27 (2H, br), 4,17 (2H, s), 4,56 (2H, d), 5,24 (1H, dd), 5,44 (1H, dd), 6,02–6,17 (1H, m), 7,15 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,18 (1H, br)
Beispiel 7
5 g 8-Allyloxy-3,4-dihydro-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon-Hydrochlorid, das in Beispiel 6 erhalten wurde, wurde in 200 ml Ethanol gelöst, zu dieser Lösung wurden 200 mg 5%-Palladium-Kohlenstoff gegeben und eine Reduktion bei 3 kg/cm² Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur durchgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 2,8 g 3,4-Dihydro-8-propyloxy-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon-Hydrochlorid als weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 221–224°C (zersetzt)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:
0,99 (3H, t), 1,25–1,90 (8H, m), 2,43 (2H, t), 2,80–3,01 (4H, m), 3,85–4,00 (6H, m), 4,17 (2H, d), 5,24 (1H, dd), 5,35 (1H, dd), 5,96–6,11 (1H, m), 7,11 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,21 (1H, s)
Beispiel 8
8-Tetrahydropyranyloxy-5-allyloxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon, das in Referenzbeispiel 6 erhalten wurde, Piperidin und 37%-Formalin wurden, ähnlich wie in Beispiel 5, umgesetzt, wodurch 5-Allyloxy-3,4-dihydro-8-hydroxy-7-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon erhalten wurde. Als Nächstes wurde diese Verbindung, ähnlich wie in Beispiel 6, behandelt und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 5-Allyloxy-3,4-dihydro-8-hydroxy-7- (1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon-Hydrochlorid als weißes Pulver erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 181–186°C (zersetzt)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:
1,30–1,85 (6H, m), 2,43 (2H, t), 2,80–3,00 (4H, m), 3,34 (2H, br), 4,19 (2H, s), 4,54 (2H, d), 5,27 (1H, dd), 5,43 (1H, dd), 6,05–6,20 (1H, m), 6,85 (1H, s), 8,91 (1H, s), 9,29 (1H, s), 9,90 (1H, br)
Beispiele 9 bis 47
Durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien und Verfahren, ähnlich zu denjenigen, die in Beispielen 1 bis 5 und 8 angewendet wurden, wurden die in Tabellen 1 bis 10 wie folgt gezeigten Verbindungen der Beispiele 9 bis 47 erhalten.
Tabelle 1
NMR-Spektren der Verbindungen (1) bis (9) in Beispielen 9, 10, 11, 14, 17, 21, 23, 27 und 28 sind:

(1) ¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.10 (6H, t), 2.10 (3H, s), 2.55–2.65 (6H, m), 2.94 (2H, t), 3.68 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.26 (1H, s).
(2) ¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.04 (6H, t), 2.18 (3H, s), 2.48 (4H, q), 2.56 (2H, t), 2.93 (2H, t), 3.53 (1H, br), 6.70 (1H, s), 10.25 (1H, s).
(3) ¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 2.31 (3H, s), 2.34 (6H, s), 3.64 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.89 (1H, s), 8.17 (1H, d), 9.68 (1H, br).
(4) ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.60 (6H, s), 2.52 (2H, dd), 2.80 (2H, dd), 4.42–4.46 (2H, m), 5.13 (1H, t), 5.24 (1H, dd), 5.35 (1H, dd), 5.96–6.11 (1H, m), 6.60 (1H, d), 6.69 (1H, d).
(5) ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.66 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.51 (2H, t), 2.74 (6H, s), 2.92 (2H, t), 3.35 (2H, s), 4.33 (2H, d), 5.04 (1H, t), 6.88 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.87 (1H, br).
(6) ¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.40–1.50 (6H, m), 2.15–2.80 (6H, m), 2.94 (2H, t), 3.60 (2H, s), 6.35 (1H, d), 6.74 (1H, d), 8.58 (1H, s), 9.96 (1H, br).
(7) ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.80–2.15 (4H, m), 2.43 (2H, t), 3.05–3.36 (4H, m), 5.02 (1H, dd), 5.09 (1H, dd), 5.83–5.99 (1H, m), 6.71 (1H, s), 8.76 (1H, s), 9.90 (1H, s), 10.19 (1H, br).
(8) ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.25–1.85 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.91 (2H, br), 3.36 (2H, br), 4.29 (2H, s), 6.48 (1H, d) 7.44 (1H, s), 8.25 (1H, d), 10.9 (1H, br) 10.85 (1H, s).
(9) ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.12–1.95 (6H, m), 2.43 (2H, t), 2.75–3.00 (4H, br), 3.27 (2H, br), 4.17 (2H, s), 4.56 (2H, d), 5.24 (1H, dd), 5.44 (1H, dd), 6.02–6.17 (1H, m), 7.15 (1H, s), 8.85 (1H, s) 9.03 (1H, s), 10.18 (1H, br).

5-Hydroxy-6-diethylaminomethyl-8-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (erfindungsgemäße Verbindung)	5 mg
Stärke	132 mg
Magnesiumstearat	18 mg
Lactose	45 mg
Insgesamt	200 mg

Durch Verwendung eines üblichen Verfahrens wurde jede Tablette, enthaltend obengenannte Formulierung, hergestellt. Pharmazeutisches Herstellungsbeispiel 2

5-Hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-8-allyloxy-2(1H)-chinolinon (erfindungsgemäße Verbindung)	500 mg
Polyethylenglykol (Mw 4.000)	0,3 g
Natriumchlorid	0,9 g
Polyoxyethylensorbitanmonoleat	0,4 g
Natriummetabisulfit	0,1 g
Methylparaben	0,18 g
Propylparaben	0,02 g
destilliertes Wasser zur Injektion	100 ml

Obengenannte Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid werden in obengenanntem destilliertem Wasser bei 80°C unter Rühren gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde auf 40°C abgekühlt, dann wurden die erfindungsgemäße Verbindung, Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitanmonooleat darin in dieser Reihenfolge gelöst. Das Volumen dieser Lösung wurde auf das Endvolumen durch Zugabe von destilliertem Wasser zur Injektion eingestellt, dann wurde die Lösung steriler Filtration unter Verwendung eines geeigneten Filterpapiers unterworfen. 1 ml jeder der so erhaltenen Lösung wurde in eine Ampulle getrennt abgefüllt, um die Injektionszubereitung herzustellen.
Pharmakologische Tests
Pharmakologische Tests von erfindungsgemäßen Carbostyrylderivaten, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), wurden durch nachstehend erläuterte Testverfahren mit den folgenden Resultaten durchgeführt.
(1) DPPH-freies Radikalauslöschungsaktivitätstest
Der Test wurde durch Verfahren gemäß dem Verfahren von Marsden S. Blois [Nature, Band 26, 1199–1200, (1958)] durchgeführt.
In 0,5 ml 200 mM Essigsäurepufferlösung (pH = 5,5) wurden 0,5 ml destilliertes Wasser, 0,5 ml Ethanol und 5 μl von 10 mM der Testverbindungslösung (eine Ethanollösung, eine Dimethylformamidlösung oder eine wässrige Lösung) gegeben, und 5 min bei 30°C gerührt. Zu dieser Lösungsmischung wurden 1,5 ml einer Ethanollösung von 250 μM 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) gegeben, diese Mischung wurde 30 min bei 30°C inkubiert. Nach Inkubation wurde die optische Absorption (bei 517 nm) dieser Reaktionsmischung gemessen und die Zahl an gefangenen freien Radikalen von DPPH wurde aus dem Verhältnis der optischen Absorption der Testverbindung und der von α-Tocopherol (Standardsubstanz: die Zahl von gefangenen freien Radikalen: 2) durch folgende Formel berechnet:
Zahl an gefangenen freien Radikalen

von DPPH durch Testprobe = [(A) × 2]/(B)[worin (A): optische Absorption der Testprobe, und (B): optische Absorption von α-Tocopherol].

Die Testergebnisse sind in Tabelle 15 gezeigt.
Tabelle 15
(2) Wirkung der Verhinderung von Hautsonnenbrand, verursacht durch Bestrahlung mit UV-Strahlen (in vivo)
Dieser Test ist ein experimentelles Modell der quantitativen Bestimmung der Wirkung der Verhinderung von Hautsonnenbrand, verursacht durch Bestrahlung mit UV-Strahlen, die durch die Testverbindung geleistet wird (Test wurde durch ein modifiziertes Verfahren gemäß den Verfahren von J. Dermatol., Band 17, S. 595–598 (1990) durchgeführt).
Haare auf dem Rücken eines Albino-Meerschweinchens (Hartley-Stamm, weiblich, Alter 7–8 Wochen) wurden durch Verwendung einer elektrischen Haarschneidemaschine und eines elektrischen Rasierapparats rasiert. Am nächsten Tag wurden die Meerschweinchen in einem Bowlman-Käfig fixiert, ein Stück eines Schattenklebestreifens (ein Pflaster für den Fleckentest) mit vier bunten Löchern mit 1,5 cm Durchmesser wurde auf den rasierten Teil der Haut aufgebracht und zwei vorher bestimmte Bereiche mit UV-Strahlen bestrahlt. Auf einen Bereich (Referenzbereich) wurden 10 μl eines Lösungsmittels (Wasser oder 50% Ethanol-Wasser-Lösung) aufgetragen. Auf einen anderen Bereich (Testbereich) wurden 10 μl 3% Testverbindungslösung (wässrige oder 50% Ethanol-Wasser-Lösung) aufgetragen. 30 Minuten nach dem Auftrag wurde mit UV-Strahlen mit 1,3–1,5 mW/cm² Stärke 30 min durch Verwendung eines Fluoreszenzlampe mit medizinischem Licht (Toshiba FL-20 SE) als Lichtquelle bestrahlt. 24 Stunden nach der Bestrahlung wurden der Referenzbereich (lediglich Auftrag des Lösungsmittels) und der Testbereich (Auftrag der Testverbindungslösung) jeweils beobachtet, und die Erythrochromie (Δa-Wert) sowohl des Referenzbereichs als auch des Testbereichs wurden unter Verwendung eines Farbdifferenzmessgeräts (OFC-300A-Typ, hergestellt durch Nihon Denshoku Kogyo Co., Ltd.) gemessen. Das Inhibierungsverhältnis des Hauterythems (Sonnenbrand) durch die Testverbindung wurde mit der folgenden Formel berechnet.
Inhibierungsverhältnis des Hauterythems (Sonnenbrand)

(%) = {1 – [(C)/(D)]} × 100[worin (C): Δa-Wert des Testbereichs der Haut, Auftrag der Testverbindungslösung, (D): Δa-Wert des Referenzbereichs der Haut, Auftrag lediglich des Lösungsmittels, und Δa-Wert: Differenz des Hauterythems der mit UV-Strahlen bestrahlten Teile).

Die Testergebnisse sind in Tabelle 16 gezeigt.
Tabelle 16
(3) Wirkung der Verhinderung der Hauptpigmentierung, verursacht durch Bestrahlung mit UV-Strahlen
Dies ist ein experimentelles Modell der quantitativen Bestimmung der Wirkung der Verhinderung der Hautpigmentierung, verursacht durch Bestrahlung mit UV-Strahlen durch die Testverbindung. [Test wurde durch ein modifiziertes Verfahren gemäß den Verfahren von J. Dermatol., Band 17, S. 595–598 (1990) durchgeführt.]
Haare auf dem Rücken eines farbigen Meerschweinchens (A-1 Stamm, weiblich, 8 bis 10 Wochen) wurde rasiert und der Körper des Meerschweinchens wurde in einem Bowlman-Käfig fixiert und zwei vorher bestimmte Bereiche mit UV-Strahlen bestrahlt. Auf einen Bereich (Referenzbereich) wurden 10 μl/cm² eines Lösungsmittels (Wasser oder 50% Ethanol-Wasser-Lösung) aufgetragen. Auf einen anderen Bereich (Testbereich) wurden 10 μl/cm² von 3% Testverbindungslösung (wässriger oder 50% Ethanol-Wasser-Lösung) aufgetragen. 30 Minuten nach dem Auftrag wurde mit UV-Strahlen der Intensität 0,838 mV/cm² 50 Minuten durch Verwendung eines Sonnensimulators (WXS-200s-20: hergestellt von Wakomu Seisakusho) bestrahlt, worin eine Xenonlampe mit 150 W (KXL-2003F: hergestellt von Wakomu Seisakusho) als Lichtquelle installiert wurde. Die Intensität des Lichts (mV/cm²) wurde durch Verwendung des Photometers (Eppley Thermopile 28571J3: hergestellt von Wakomu Seisakusho) gemessen. 14 Tage nach Bestrahlung wurde die Helligkeit (ΔL-Wert) der Haut des Referenzbereichs und der des Testbereichs, Auftrag der Testverbindungslösung, durch Verwendung eines Farbdifferenzmessgeräts (Degital Color Meter OFC-300A Typ: hergestellt durch Nihon Denshoku Kogyo) gemessen. Das Inhibierungsverhältnis der Hautpigmentierung (%) durch die Testverbindung wurde aus folgender Formel bestimmt.
Inhibierungsverhältnis der Hautpigmentierung

(%) = {1 – [(E)/(F)]} × 100[worin (E): ΔL-Wert der Helligkeit der Haut, Auftrag der Testverbindungslösung (Testbereich), (F): ΔL-Wert der Helligkeit der Haut, Auftrag des Lösungsmittels (Referenzbereich), und ΔL-Wert: Unterschied der Helligkeit der Haut zwischen den Anteilen ohne Bestrahlung und dem Anteil, der mit UV-Strahlen bestrahlt wurde.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 gezeigt.
Tabelle 17
(4) Hautsensibilisierungstest [Adjuvans und Pflastertest: J. Invest. Dermatol., Band 76, S. 498–501 (1981)]
Dieser Test wurde als experimentelles Modell zur Bestimmung des Vorhandenseins von Toxizität der Fotosensibilisierung der Haut durch die Testverbindungen verwendet.
(i) Verfahren zur Erzeugung der Fotosensibilisierung
Albino-Meerschweinchen (Hertlex-Stamm, weiblich, Alter 5–6 Wochen) wurden verwendet. Haare des Nackenbereichs des Meerschweinchens wurden rasiert und als Testprobe-Beschichtungsbereich mit 2 × 4 cm Größe bestimmt. An den vier Ecken des Testprobe-Beschichtungsbereichs, wurden jeweils 0,1 ml E-FCA (eine Emulsion, bestehend aus dem gleichen Volumen, jeweils von komplettem Freund-Adjuvans mit sterilisiertem destilliertem Wasser), intrakutan injiziert. Der Beschichtungsbereich wurde wiederholtem Abziehen (striping) durch Verwendung von Cellophan-Klebeband unterworfen, bis in dem Bereich ein geringes Erythem entstand, dann wurden 0,1 ml der Testverbindungslösung (wässrige oder 50% Ethanol-Wasser-Lösung) von 3% Konzentration auf den Bereich aufgebracht. 30 Minuten nach dem Auftrag wurde mit UV-Strahlen von ca. 10 J/cm² Dosis durch Verwendung einer Fluoreszenzlampe mit medizinischem Licht (Toshiba FL-20S-BLB) als Lichtquelle bestrahlt. Das obengenannte Verfahren wurde einmal am Tag und 5 Tage kontinuierlich durchgeführt, wobei das E-FCA lediglich am ersten Tag verabreicht wurde.
(ii) Verfahren zur Einführung der Sensibilisierung
3 Wochen nach Beginn der Induktionsperiode der Fotosensibilisierung wurden die bedeckenden Haare auf dem Rücken des Meerschweinchens abrasiert und ein Kreisbereich mit 1,5 cm Durchmesser zum Aufbringen von Testproben festgelegt und 20 μl einer Testverbindungslösung (wässrig oder 50% Ethanol-Wasser-Lösung) in 3% Konzentration wurde auf den Bereich aufgebracht. Der Bereich, auf dem Testproben aufgebracht wurden, wurde nach 24 Stunden und 48 Stunden beobachtet und Auftreten einer Hautreaktion (Erythem und Ödem) überwacht. Im Fall, dass eine Hautreaktion auftrat, wurde dies als positive Reaktion der Hautsensibilisierung bestimmt, das als positives Verhältnis (%) aus folgender Formel berechnet wurde. Positives Verhältnis (%) = [(G)/(H)] × 100[worin (G): Zahl an positiven Reaktionen bei der Hautsensibilisierung und
(H): Zahl an Gesamttierversuchen].
Die Ergebnisse sind in Tabelle 18 gezeigt.
Tabelle 18

Claims

Carbostyrylderivat oder ein Salz davon, dargestellt durch die allgemeine Formel (1):
(worin sich die Hydroxygruppe in der 5-Position im Carbostyrylskelett befindet; R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden voneinander sind und Niederalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten besitzen können; ferner können R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, ferner mit oder ohne einem weiteren Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, die Substituenten besitzen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Positionen im Carbostyrylskelett ist eine Einfachbindung oder Doppelbindung; vorausgesetzt dass dann, wenn R³ und R⁴ gleichzeitig Niederalkylgruppen sind, R² weder ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe noch eine Niederalkoxygruppe sein darf).
Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist.
Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² eine Niederalkenyloxygruppe, eine Niederalkenylgruppe oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist.
Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist.
Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin R¹ eine Niederalkylgruppe ist; R² eine Niederalkenyloxygruppe, eine Niederalkenylgruppe oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist.
Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin R¹ eine Niederalkenylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist.
Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin R¹ eine Niederalkenylgruppe ist; R² eine Niederalkenyloxygruppe, eine Niederalkenylgruppe oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist.
Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin sich R² in der 6-Position befindet; und die Gruppe der Formel -CH₂NR³R⁴ sich in der 8-Position im Carbostyrylskelett befindet.
Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Position im Carbostyrylskelett eine Einfachbindung ist.
Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Position im Carbostyrylskelett eine Doppelbindung ist.
Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss einem der Ansprüche 2 bis 7, worin R³ und R⁴ Niederalkylgruppen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten besitzen können.
Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss einem der Ansprüche 2 bis 7, worin R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und ferner mit oder ohne einem weiteren Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe bilden.
Verbindung gemäss Anspruch 1, die 3,4-Dihydro-8-allyloxy-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon ist.
Verbindung gemäss Anspruch 1, die 3,4-Dihydro-8-allyloxy-5-hydroxy-6-morpholinomethyl-2(1H)-chinolinon ist.
Verbindung gemäss Anspruch 1, die 3,4-Dihydro-8-propoxy-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon ist.
Verbindung gemäss Anspruch 1, die 3,4-Dihydro-8-methyl-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 17, worin das Carbostyrylderivat 3,4-Dihydro-8-allyloxy-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon, 3,4-Dihydro-8-allyloxy-5-hydroxy-6-morpholinomethyl-2(1H)-chinolinon, 3,4-Dihydro-8-propoxy-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon, 3,4-Dihydro-8-methyl-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon oder 3,4-Dihydro-5-hydroxy-6-diethylaminomethyl-2(1H)-chinolinon ist.
Kosmetische Zusammensetzung, enthaltend ein Carbostyrylderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1.
Kosmetische Zusammensetzung gemäss Anspruch 19, worin das Carbostyrylderivat 3,4-Dihydro-8-allyloxy-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon, 3,4-Dihydro-8-allyloxy-5-hydroxy-6-morpholinomethyl-2(1H)-chinolinon, 3,4-Dihydro-8-propoxy-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon, 3,4-Dihydro-8-methyl-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon oder 3,4-Dihydro-5-hydroxy-6-diethylaminomethyl-2(1H)-chinolinon ist.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von Hauterythem und/oder Hautpigmentierung, enthaltend mindestens eines, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Carbostyrylderivat und einem Salz davon, dargestellt durch die allgemeine Formel:
(worin sich die Hydroxygruppe in der 5-Position im Carbostyrylskelett befindet; R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden voneinander sind und Niederalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten besitzen können; ferner können R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, ferner mit oder ohne einem weiteren Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, die Substituenten besitzen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Positionen im Carbostyrylskelett ist eine Einfachbindung oder Doppelbindung).
Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (1)
(worin sich die Hydroxygruppe in der 5-Position im Carbostyrylskelett befindet; R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden voneinander sind und Niederalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, die Hydroxygruppen als Substituenten besitzen können; ferner können R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, ferner mit oder ohne einem weiteren Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, die Substituenten besitzen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Positionen im Carbostyrylskelett ist eine Einfachbindung oder Doppelbindung) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (3):
(worin sich die OR⁵-Gruppe in der 5-Position des Carbostyrylskeletts befindet; R¹, R² und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Position im Carbostyrylskelett die gleichen sind wie oben definiert; und R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydropyranylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (4): R³R⁴NH (4)(worin R³ und R⁴ die gleichen sind wie oben definiert) und Formaldehyd oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (5): (R³R⁴N)₂CH₂ (5)(worin R³ und R⁴ die gleichen sind wie oben definiert).
Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (1b):
(worin sich die Hydroxygruppe in der 5-Position im Carbostyrylskelett befindet; R¹, R³, R⁴ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Position im Carbostyrylskelett die gleichen sind wie in Anspruch 22 definiert; und R^2b eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Niederalkyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist) durch Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1a):
(worin sich die Hydroxygruppe in der 5-Position im Carbostyrylskelett befindet; R¹, R³, R⁴ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Position im Carbostyrylskelett die gleichen sind wie in Anspruch 22 definiert; und R^2a eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Niederalkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist).
Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (1d):
(worin sich die Hydroxygruppe in der 5-Position des Carbostyrylskeletts befindet; R², R³, R⁴ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Position im Carbostyrylskelett die gleichen sind wie in Anspruch 22 definiert; und R^1a eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (1c):
(worin sich die Hydroxygruppe in der 5-Position des Carbostyrylskeletts befindet; R², R³, R⁴ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Position im Carbostyrylskelett die gleichen sind wie in Anspruch 22 definiert) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (8): R^1a-X (8)(worin R^1a das Gleiche ist wie oben definiert; und X ein Halogenatom ist).
Verwendung eines Carbostyrylderivats und eines Salzes davon gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und Behandlung von Dermatopathie oder Dermatitis.
Verwendung eines Carbostyrylderivats und eines Salzes davon gemäss Anspruch 25, worin das Carbostyrylderivat 3,4-Dihydro-8-allyloxy-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon, 3,4-Dihydro-8-allyloxy-5-hydroxy-6-morpholinomethyl-2(1H)-chinolinon, 3,4-Dihydro-8-propoxy-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon, 3,4-Dihydro-8-methyl-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon oder 3,4-Dihydro-5-hydroxy-6-diethylaminomethyl-2(1H)-chinolinon ist.
Verwendung eines Carbostyrylderivats und eines Salzes davon gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Kosmetika zur Inhibierung von Hauterythem und/oder Hautpigmentierung.
Verwendung eines Carbostyrylderivats und eines Salzes davon gemäss Anspruch 27, worin das Carbostyrylderivat 3,4-Dihydro-8-allyloxy-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon, 3,4-Dihydro-8-allyloxy-5-hydroxy-6-morpholinomethyl-2(1H)-chinolinon, 3,4-Dihydro-8-propoxy-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon, 3,4-Dihydro-8-methyl-5-hydroxy-6-(1-piperidinyl)methyl-2(1H)-chinolinon oder 3,4-Dihydro-5-hydroxy-6-diethylaminomethyl-2(1H)-chinolinon ist.