DE60316447T2

DE60316447T2 - Flavonoidverbindungen als therapeutische antioxidationsmittel

Info

Publication number: DE60316447T2
Application number: DE60316447T
Authority: DE
Inventors: Stuart Thomas Caldwell; Christopher James Bennett; Richard Charles Hartley; Donald Barton Mcphail; Garry Graeme Duthie
Original assignee: Antoxis Ltd
Current assignee: Antoxis Ltd
Priority date: 2002-07-13
Filing date: 2003-07-14
Publication date: 2008-06-26
Anticipated expiration: 2023-07-15
Also published as: ES2294323T3; CA2492274C; EP1534698B1; AU2003251328A1; CA2492274A1; AU2003251328B2; GB0216371D0; US7601754B2; ATE373646T1; EP1534698A1; WO2004007475A1; US20060137207A1; WO2004007475A8; DE60316447D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Analoga von Phytochemikalien, auf diese Analoga umfassende Zusammensetzungen und auf die Verwendung dieser Analoga als therapeutische Wirkstoffe.
Insbesondere, jedoch nicht ausschließlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue Analoga von Flavonoiden mit verbesserter Lipidlöslichkeit und der Fähigkeit, sich innerhalb von Lipidmembranen zu orientieren.
Oxidative Zellschädigung ist an der Entwicklung zahlreicher Krankheiten einschließlich Ischämie-Reperfusionsschaden, Krebs, Herzkrankheit, Arthritis, neurologische Störungen und Autoimmunerkrankungen beteiligt. Bislang war eine präventive Therapie mit Antioxidantien nicht besonders erfolgreich, was zum Teil daran liegt, dass das Abzielen und Ausrichten der Verbindungen auf die richtige Stelle innerhalb der Zelle für das Erzielen der optimalen Wirkung schwierig ist. Es erweist sich nun, dass eine wirksame Behandlung mit Antioxidantien während der akuten Phase ischämischer Ereignisse die Überlebensrate erhöhen und die irreversible Schädigung von Organen minimieren kann.
Kombinationstherapien für die Behandlung von Krankheiten beinhalten derzeit natürliche und synthetische Antioxidantien mit begrenztem Erfolg. Es besteht eine Notwendigkeit für die Herstellung von antioxidativen Wirkstoffen, die über eine geringe Toxizität und einen hohen therapeutischen Nutzen für die Verwendung in pharmazeutischen Präparaten verfügen. Gängige natürliche Flavonoid-Antioxidantien sind relativ unwirksam, da sie für das Schützen von Zellmembranen vor oxidativer Schädigung durch freie Radikale unwirksam sind.
Die geringe Bioverfügbarkeit und Aufnahme Antioxidantien durch die Nahrung durch den menschlichen Körper stellt einen deren therapeutische Wirkung einschränkenden Faktor dar. Über die Nahrung aufgenommene Antioxidantien weisen eine geringe Leistungsfähigkeit bei der Behandlung von Erkrankungen wie etwa Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer sowie bei der Verbesserung von Ischämie-Reperfusionsschaden auf.
Vitamin E (d-α-Tocopherol) ist ein verbreitet verwendetes und natürlich vorkommendes Antioxidans. Es ist bekannt, dass es Zellmembranen vor durch freie Radikale verursachter oxidativer Schädigung schützt. Die chemische Struktur von Vitamin E (d-(2R, 4'R, 8'R)-α-Tocopherol wird unten gezeigt;
Die anerkannten essentiellen, mit der Nahrung aufgenommenen Antioxidantien sind Vitamin E und Vitamin C. Auch existiert eine Vielzahl von Metallen, einschließlich Selen, Eisen, Kupfer, Zink und Mangan, die in der Nahrung vorhanden sein müssen, damit die Enzyme mit antioxidative Aktivität funktionieren können. Carotinoide aus der Nahrung können ebenfalls in vivo sowie in Geweben mit niedrigem Sauerstoff-Teildruck antioxidative Eigenschaften durch Einfangen von Singulett-Sauerstoff aufweisen.
Alternative natürliche Antioxidantien schließen Flavonoide ein, welche die folgende allgemeine Struktur aufweisen.
Flavonoide sind polyhydroxyphenolische Produkte des biosynthetischen Phenylpropanoid-Weges in Pflanzen, und es existieren mehr als 4000 natürlich vorkommende Flavonoide. Sie kommen in einer Vielzahl von Früchten, Gemüsearten, Nüssen und Getränken einschließlich Wein und Tee vor. Flavonoide werden abhängig davon, ob der zentrale heterozyklische Ring gesättigt oder ungesättigt ist, in zwei unterschiedliche Gruppen eingeteilt. Ist der zentrale heterozyklische Ring ungesättigt (wie in Anthocyanidin, Flavonen, Flavonolen), dann ist das Molekül achiral. Ist der zentrale heterozyklische Ring gesättigt, wie oben gezeigt (wie bei Flavanonen und Flavanen), dann liegt ein oder mehr als ein chirales Zentrum vor und derartige Flavonoide weisen somit optische Aktivität auf. Eine Vielzahl von Flavonoid-Strukturen wird unten gezeigt;
Ausgewählte Flavonoide, wie etwa Myricetin, weisen starke antioxidative Eigenschaften auf und sind als Antioxidantien sowohl hinsichtlich der Anzahl von Radikalen, die ein Molekül reduzieren kann, als auch hinsichtlich der Geschwindigkeit, mit der die Radikalvernichtungsreaktion abläuft, wirksamer als Vitamin E. Flavonoide weisen aufgrund ihrer eingeschränkten Lipidlöslichkeit jedoch schlechte Eigenschaften hinsichtlich des Schützens der Membran auf. Infolgedessen wurden Flavonoide in beschränktem Maße als Antioxidantien in vivo eingesetzt. Miranda et al.: „Antioxidant and prooxidant actions of prenylated an nonprenylated chalcones and flavanones in vitro", J. Agricultural and Food Chemistry; American Chem. Soc., Bd. 48, Nr. 9, Sept. 2000, S. 3876–3884; Suttthivaiyakit et al., „Diterpenylated and prenylated flavonoids from Macaranga denticulata", Tetrahedron, Elsevier Science Publishers, Bd. 58, Nr. 18, 29. April 2002, S. 3619–3622; und US-A-5280024 offenbaren Verbindungen vom Flavonoid-Typ mit antioxidativen Eigenschaften.
Kinetische und stöchiometrische Studien, welche die reduzierenden Fähigkeiten von Flavonoiden mit denen von d-α-Tocopherol vergleichen, zeigen, dass die antioxidative Aktivität in hohem Maße von der Anzahl und der Position der Hydroxylgruppen an den B- und C-Ringen sowie das Ausmaß der Konjugation zwischen den B- und C-Ringen beeinflusst wird. Zudem kann es innerhalb eines biologischen Systems, in dem eine Anzahl von Polyphenolen mit ähnlichen Konzentrationen vorliegen kann, sein, dass die antioxidative Wirksamkeit eher durch die Reaktionskinetik als die Stöchiometrie bestimmt wird.
Die vorliegende Erfindung ist in ihren verschiedenen Aspekten wie in den begleitenden Ansprüchen dargelegt.
Die vorliegende Erfindung stellt neuartige Verbindungen sowohl mit starker antioxidativer Aktivität als auch mit hoher Lipidlöslichkeit bereit, wodurch ihre Bindung in die Zellmembran ermöglicht wird.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der folgenden Formel 1 bereitgestellt:
Formel 1 worin
es sich bei R_A um eine C₂ bis C₃₀ gesättigte oder ungesättige Kohlenwasserstoffkette handelt;
R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₄ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für H, OH, ein C_1-6 Ether oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette stehen, die mit einem oder mehr als einem Element aus Stickstoff-, Halogen-, Amino-, Hydroxyl-, Keton- oder Aldehyd-Gruppe substituiert sein können und worin mindestens ein Rest aus R₁₀, R₁₁, und R₁₃ für OH steht;
optional eine Doppelbindung zwischen C₂ und C₃ des C-Ringes vorhanden ist;
n für 0 oder 1 steht; und
es sich bei R_B um eine C₂ bis C₁₅ gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette handelt und, wenn R_B vorhanden ist, sowohl R_A als auch R_B für C₂ bis C₁₂ aliphatische Alkylketten stehen.
Bevorzugt stehen wenigstens drei aus R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₄ and R₃ für OH.
Bevorzugt stehen R₁₀ und/oder R₁₁ für OH.
In einer Ausführungsform stehen sowohl R₁₁ und R₁₃ für OH und bevorzugter stehen R₃, R₁₁ und R₁₃ alle für OH.
Alternativ stehen R₃ und R₁₀ jeweils für OH, bevorzugter stehen R₃, R₁₀ und R₁₃ alle für OH.
Optional stehen ein oder mehr als ein Rest aus R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₄ und R₃ für einen Ether, insbesondere einen C_1-4 Ether.
Vorteilhafterweise ist die Flavonoid-Gruppe ein erweitertes konjugiertes π-Elektronensystem.
Bevorzugt ist eine Doppelbindung zwischen C₂ und C₃ des C-Rings vorhanden.
Bevorzugt weisen die B- und C-Ringe des Flavonoids die Struktur der B- und C-Ringe von Myricetin, Morin, Quercetin, Kaempferol, Luteolin oder Apigenin auf. Bevorzugter weisen die B- und C-Ringe der Flavonoid-Gruppe die Struktur der B- und C-Ringe von Myricetin auf.
Alternativ können die B- und C-Ringe der Flavonoid-Gruppe die Struktur der B- und C-Ringe von Taxifolin oder Catechin aufweisen.
Das Backbone von R_A kann zwei bis zwanzig Kohlenstoffatome aufweisen, bevorzugt sechs bis fünfzehn Kohlenstoffatome. In geeigneter Weise weist das R_A-Backbone zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf, dreizehn, vierzehn, fünfzehn, sechzehn, siebzehn oder achtzehn Kohlenstoffatome auf. Bevorzugter weist das R_A-Backbone acht, neun oder zehn Kohlenstoffatome auf. Optional umfasst das R_A-Backbone insgesamt neun, zehn, elf oder zwölf Kohlenstoffatome (d. h. Backbone plus jede mögliche Seitenkette).
Bevorzugt weist das Backbone von R_A acht, neun oder zehn Kohlenstoffatome auf, und R₃, R₁₁ und R₁₃ stehen jeweils für OH.
Das Backbone von R_A und/oder R_D kann gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt ist das Backbone gesättigt, dies ist jedoch nicht immer notwendig.
In geeigneter Weise ist R_A an Position 5, 6, 7 oder 8 des A-Rings der Flavonoid-Gruppe gebunden. Bevorzugt ist R_A an Position 7 des A-Rings der Flavonoid-Gruppe gebunden.
In geeigneter Weise ist R_B an Position 5, 6, 7 oder 8 des A-Rings gebunden (allerdings kann R_B nicht an dieselbe Position des A-Rings wie R_A gebunden sein). Im Allgemeinen ist R_B eine gesättigte Akylkette von C₁ bis C₆, zum Beispiel C₁ bis C₄, üblicherweise C₂ bis C₃, gebunden. Für gewöhnlich ist R_B eine geradkettige Alkylgruppe.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist R_A die folgende Struktur auf:
worin
n eine ganze Zahl von 1 bis 7, bevorzugt 2 oder 3, ist; und
m eine gerade Zahl von 1 bis 7, bevorzugt 1 oder 2, ist.
Bevorzugter weist R_A die folgende Struktur auf:
Alternativ weist R_A die folgende Struktur auf:
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 27 ist, bevorzugt ist n 4 bis 12, bevorzugter ist n 5 bis 7 (d. h. bei einer Länge der gesamten Kette von 8 bis 10).
In einer weiteren Ausführungsform weist R_A die folgende Struktur auf:
worin
x eine ganze Zahl von 1 bis 25 ist, bevorzugt 1 bis 15, bevorzugter ist x 1, 2, 3, 4 oder 5;
y ist eine ganze Zahl von 1 bis 25, bevorzugt 1 bis 15, bevorzugter ist y 1, 2, 3, 4 oder 5;
und worin x + y = 25 oder weniger, bevorzugt ist x + y = 2, 3, 4 oder 5.
In einer weiteren Ausführungsform weist R_A die folgende Struktur auf:
worin
n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, bevorzugt ist n 1, 2 oder 3, am bevorzugtesten ist n 1; und
m eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, bevorzugt ist m 1, 2 oder 3, am bevorzugtesten ist m 1.
In einer Ausführungsform weist die Flavonoid-Gruppe der Verbindung der vorliegenden Erfindung bevorzugt die folgende Struktur auf:
In einer Ausführungsform weist die Verbindung der vorliegenden Erfindung bevorzugt die folgende Struktur auf:
Die Anmelderin möchte sich nicht durch theoretische Überlegungen einschränken lassen, allerdings wird angenommen, dass das Hinzufügen von R_A und optional R_B zu dem A-Ring die Verteilung innerhalb der Membran vergrößert und auch den wichtigen, bei Vitamin E beobachteten räumlichen Verteilungsfaktor hinzufügt. Es wird angenommen, dass auch das Passieren der Blut-Hirn-Schranke erhöht wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung wie oben beschrieben sowie wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger umfasst. Die Verbindung kann eine Sonnenschutz-Zusammensetzung sein.
Gemäß einem weiteren Aspekt wird die Verwendung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für die Herstellung einer Verbindung für das Verhindern von durch UV-Licht verursachten Hautschädigungen (zum Beispiel Sonnenbrand oder Hautkrebs, wie etwa das Melanom) eines Säugers, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Sonnenschutz-Zusammensetzung wie oben beschrieben auf die Haut eines Patienten vor der Aussetzung gegenüber UV-Licht, bereitgestellt. Die Verwendung ist am interessantesten für menschliche Patienten.
Die Zusammensetzung wird für gewöhnlich topisch auf der Haut des Patienten aufgetragen.
Die Zusammensetzung kann alternativ eine Zusammensetzung zur Hautpflege sein, und kann zum Beispiel Weichmacher und Feuchtigkeitsspender einschließen. Die Zusammensetzung zur Hautpflege kann insbesondere zur Vorbeugung oder Umkehr der Auswirkungen des Alterns, zur Reduktion von offensichtlicher Faltenbildung und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von trockener Haut zweckmäßig sein.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Nahrungsmittelstabilisator-Zusammensetzung, die eine Verbindung wie oben beschrieben umfasst, bereitgestellt.
Es wird angenommen, dass die Fähigkeit, freie Radikale zu bekämpfen für das Verhindern oder Verzögern der Verschlechterung der Nahrungsmittelqualität bei der Lagerung zweckmäßig ist. Es ist vorgesehen, dass die Zusammensetzung besonders wirksam ist, wenn die Nahrungsmittelstabilisator-Zusammensetzung in Form einer Emulsion, insbesondere einer Emulsion mit einem geringen Fettgehalt und einem hohen Wassergehalt, vorliegt. Die Nahrungsmittelstabilisator-Zusammensetzung ist insbesondere geeignet für fettreduzierte Brotaufstriche, Salatdressings, etc.
Gemäß einem weiteren Aspekt wird die Verwendung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in der Herstellung einer Zusammensetzung für das Behandeln eines Patienten mit einer Krankheit oder Störung, die eine oxidative Schädigung umfasst, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der oben beschriebenen Zusammensetzung an diesen Patienten, bereitgestellt. Im Allgemeinen ist dieser Patient ein Mensch, allerdings ist auch die Behandlung anderer Säuger möglich. Die Verwendung der vorliegenden Erfindung kann auch prophylaktisch sein, um zu verhindern, dass eine Krankheit oder Störung, die eine oxidative Schädigung umfasst, bei einem Patienten ausbricht.
Die Krankheit oder Störung, welche eine oxidative Störung umfasst, kann aus der Gruppe bestehend aus Krebs (zum Beispiel Darm-, Leber- oder Blasenkrebs), Herzerkrankheiten, insbesondere um darauf folgende Herzinfarkte zu verhindern, neurologischen Störungen (insbesondere seien hier Morbus Alzheimer oder Morbus Parkinson erwähnt), Autoimmunstörungen (insbesondere Arthritis), Ischämie-Reperfusionsschaden (insbesondere Schlaganfall oder Gefahr eines Schlaganfalls), diabetischen Komplikationen, septischem Schock, Hepatitis, Atherosklerose und durch HIV und Hepatitis B bedingten Komplikationen ausgewählt werden.
Handelt es sich bei der Krankheit oder Störung um einen Schlaganfall oder das Risiko eines Schlaganfalls, dann wird die oben beschriebene Zusammensetzung bevorzugt prophylaktisch, bevor der Schlaganfall auftritt, um das Risiko des Auftretens eines Schlaganfalls zu verringern, oder innerhalb von zwölf Stunden (bevorzugt innerhalb von vier Stunden) nach Auftreten des Schlaganfalls, verabreicht.
Bevorzugt ist die zu behandelnde Krankheit oder Störung ein Ischämie-Reperfusionsschaden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 wie oben für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zur Vorbeugung einer Krankheit oder Störung, die eine oxidative Schädigung umfasst, bereitgestellt. Bei der Krankheit oder Störung kann es sich um folgendes handeln: Krebs (zum Beispiel Darm-, Leber- oder Blasenkrebs), Herzkrankheit, insbesondere um darauf folgende Herzinfarkte zu verhindern, neurologische Störungen (insbesondere seien hier Morbus Alzheimer oder Morbus Parkinson erwähnt), Autoimmunstörungen (insbesondere Arthritis), Ischämie-Reperfusionsschaden (insbesondere Schlaganfall oder Gefahr eines Schlaganfalls), diabetische Komplikationen, septischer Schock, Hepatitis, Atherosklerose und durch HIV und Hepatitis B bedingte Komplikationen. Bevorzugt ist die Krankheit oder Störung Ischämie-Reperfusionsschaden oder Morbus Alzheimer.
Die oben beschriebene Zusammensetzung kann prophylaktisch oder kurativ verwendet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 wie oben beschrieben bereitgestellt, wobei das Verfahren das Vorsehen einer Zwischenverbindung A und einer Zwischenverbindung B umfasst, wobei Zwischenverbindung A die Struktur R_AM aufweist, worin M für ein Metall oder eine metallartige Gruppe (wie etwa ZnCl₂, B(OH)₂, 9-Boracyclo[3.3.1]nonyl, SnBu₃ oder MgBr) steht, wobei das Metall direkt an R_A gebunden ist und R_A für eine C₂ bis C₃₀ gesättigte oder ungesättigte Alkylkette steht, die optional mit kleinen Alkylgruppen wie etwa CH₃ oder C₂H₅ substituiert sein kann; und R_AM in der Lage ist, an durch Übergangsmetall katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen teilzunehmen;
und Zwischenverbindung B die folgende Struktur aufweist:
worin
R₁₂ für OH oder eine O-Schutzgruppe steht;
R₃, R₁₀, R₁₁, R₁₃, und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander für H, OH, C₁ bis C₄ aliphatische Alkylgruppe oder, wenn erforderlich, für eine O-Schutzgruppe stehen, und
optional eine Doppelbindung zwischen C₂ und C₃ des C-Ringes vorhanden ist;
X ein Halogen, O-Trifluormethansulfonat oder eine beliebige andere, in Kreuzkopplungsreaktionen verwendete Gruppe ist; und
m gleich 1 oder 2 ist (d. h. 1 oder 2 Gruppen können an den A-Ring gebunden sein),
und Umsetzen von Zwischenverbindung A mit Zwischenverbindung B mittels durch ein Übergangsmetall katalysierte Kreuzkopplungsreaktionen und nachfolgend Entschützen von mindestens einer OH-Gruppe.
Bevorzugt ist R_AM eine Organomagnesium-, Organozink-, Organobor- oder Organozinn-Verbindung. Alternativ kann M eine Silylgruppe sein.
Der Übergangsmetallkatalysator kann jeder beliebige geeignete, in Kreuzkopplungsreaktionen verwendete Übergangsmetallkatalysator sein und insbesondere seien hier Palladium, Nickel oder Eisenkomplexe erwähnt.
Die Schutzgruppe kann in geeigneter Weise Methoxymethyl, Benzyl (mit einem optional substituierten aromatischen Ring), Tetrahydropyranyl (THP) oder eine kleine Alkylgruppe wie etwa Methyl sein.
Üblicherweise können sämtliche OH-Gruppen geschützt sein, es ist jedoch möglich, dass bestimmte Gruppen bei bestimmten Reaktionsbedingungen nicht geschützt sein müssen. Insbesondere kann R₃ OH sein.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 wie oben beschrieben bereitgestellt, wobei das Verfahren das Vorsehen einer Zwischenverbindung C und einer Zwischenverbindung D umfasst, worin die Zwischenverbindung C die Struktur R_ACHCHR aufweist, worin R_A wie oben für Formel 1 definiert ist,
und worin Zwischenverbindung D die folgende Struktur aufweist:
worin R₁₂ für eine OH- oder eine O-Schutzgruppe steht; R₃, R₁₀, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander für H, OH, C₁₄ aliphatisches Alkyl oder, wenn erforderlich, für eine O-Schutzgruppe stehen; und R_B wie für Formel 1 definiert ist oder für eine Allylgruppe, die für die Kreuzmetathese geeignet ist, steht,
und Umsetzen von Zwischenverbindung C mit Zwischenverbindung D mittels Kreuzmetathese in Gegenwart eines Alken-Metathese-Kalysators und anschließendes Entschützen von wenigstens einer OH-Gruppe.
Geeignete exemplarische Katalysatoren für Alken-Kreuzmetathese werden unten dargestellt:
Ein Reaktionsschema für die Kreuzmetathese der Flavonoide wie oben beschrieben wird zum Zwecke der Vereinfachung dargestellt (sämtliche Definitionen finden sich oben).
Alternative Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel 1 sind ebenfalls möglich.
Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, wobei die Seitenkette an den A-Ring durch Kreuzkoppungs- oder Kreuzmetathese-Reaktion gebunden ist, um ein substituiertes Phenyl bereitzustellen, das anschließend als ein Reaktant verwendet wird, um den Flavonolkern gemäß der bekannten Verfahrensweise, zum Beispiel Algar-Flynn-Oyamada (AFO) Oxidation oder Baker-Venkataraman-Umlagerung/-Ringschluss (siehe Wagner in „The Flavanoids", Chapman und Hall; London 1975; Seiten 144 bis 146) zu konstruieren.
Ein Kreuzkopplungs-Reaktionsschema, das geeignet ist, um ein Zwischenprodukt für die Herstellung einer Verbindung gemäß Formel 1 herzustellen, ist unten dargestellt:
worin
R für H, COCH₃, COCH₂OCH₃, COCH₂OPG (worin „PG" jede beliebige geeignete Schutzgruppe wie oben beschrieben darstellt) oder COCH=CHAr (wobei „Ar" jede beliebige aromatische Gruppe ist) steht;
R_C für H oder eine Schutzgruppe steht.
X ein Halogen, O-Trifluormethansulfonat oder jede beliebige andere, in Kreuzkopplungsreaktionen verwendete Gruppe ist;
R_B wie in Formel 1 definiert ist oder für eine Allylgruppe, die zu Kreuzmetathese in der Lage ist, steht; und
R_AM wie oben für Zwischenverbindung A definiert ist.
Alternativ kann die Zwischengruppe durch Kreuzmetathese erhalten werden. Ein Kreuzmetathese-Reaktionsschema, das geeignet ist, um ein Zwischenprodukt für die Herstellung einer Verbindung gemäß Formel 1 herzustellen, ist unten dargestellt:

worin
R für H, COCH₃, COCH₂COCH₃, COCH₂OPG (worin „PG" jede beliebige geeignete Schutzgruppe wie oben beschrieben darstellt) oder COCH=CHAr (wobei „Ar" jede beliebige aromatische Gruppe ist) steht;
R_D für H, eine C_1-6 Alky- oder Arylgruppe oder eine Gruppe R_A steht;
R_A wie oben für Formel 1 definiert ist;
R_C für H oder eine Schutzgruppe steht; und
R_B wie in Formel 1 definiert ist oder für eine Allylgruppe, die zu Kreuzmetathese in der Lage ist, steht.
Ein typisches Reaktionsschema (Reaktionsschema A) kann dargestellt werden als:
Reaktionsschema A
R_A von Reaktionsschema A ist oben für Formel 1 definiert. Exemplarische R_A-Seitenketten sind folgende:
Ein alternatives gattungsgemäßes Reaktionsschema (Reaktionsschema B) ist folgendes:
Reaktionsschema B
R_A steht üblicherweise für jede beliebige Alkylkette wie oben für Formel 1 definiert.
Ein weiteres alternatives Reaktionsschema (Reaktionsschema C) ist folgendes:
Reaktionsschema C
Wiederum ist R_A wie oben in Formel 1 definiert.
Noch ein weiteres alternatives Reaktionsschema (Reaktionsschema D) ist folgendes:
Reaktionsschema D
R_A ist wie oben in Formel 1 definiert.
Noch ein weiteres alternatives Reaktionsschema (Reaktionsschema E) ist folgendes:
Reaktionsschema E
R_A ist wiederum wie vorher definiert.
Reaktionsschema F zeigt ein geeignetes Reinigungsverfahren.
Reaktionsschema F
R_A ist wiederum ausgestaltet wie vorher.
R_B ist wie R_A, kann jedoch auch M sein.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die nichteinschränkenden Beispiele und Figuren beschrieben:
1 zeigt die Zerfallskurve der während der in situ Reduktion des Radikals durch Quercetin in dem ESR-Time-Sweep-Modus (statisches Feld) erhaltenen Galvinoxylresonanz. Eingesetzt wird das Field-Sweep-Spektrum von Galvinoxyl.
2a zeigt die Wirksamkeit von Zielverbindungen mit sich ändernden Kettenlängen für das Inhibieren der Lipidperoxidation durch Messen von deren Inhibierung der TBARS-Produktion.
2b zeigt die Wirksamkeit von Zielverbindungen mit sich ändernden Kopfgruppen und Kettenbindung beim Inhibieren der Lipidperoxidation durch Messen von deren Inhibierung der TBARS-Produktion.
3a ist ein Scatter-Plot der in 2a gezeigten Daten.
3b ist ein Scatter-Plot der in 2b gezeigten Daten.
Beispiel 1
7-Ethyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (Verbindung 9c) wurde durch Synthese ausgehend von dem entsprechenden Acetophenon durch Aldolkondensation hergestellt, um ein Chalcon zu ergeben, gefolgt von Algar-Flynn-Oyamada (AFO) Oxidation, um ein Flavonol zu ergeben und mit anschließender Entschützung wie folgt:
1-(4-Ethyl-2-hydroxy-phenyl)-ethanon (18)
Aluminiumchlorid (23 g, 172 mmol, 1,9 Val) wurde tropfenweise 3-Ethylphenylacetat (14,82 g, 90 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde 150 Minuten lang auf 130°C erwärmt und dann abgekühlt. 2 M HCl (50 ml) wurden langsam hinzugefügt und die Mischung wurde 45 Minuten lang gerührt, anschließend in 2 M HCl (85 ml) gegossen und in Diethylether (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, 1% Natriumcarbonat, Wasser gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um 18 (10,8 g, 97%) in Form von braunem Öl zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 1,81 (t, 3H, 7,6 Hz) 2,60–2,63 (m, 5H) 6,74 (dd, 1H, 1,5+8 Hz) 6,79 (s, 1H) 7,63 (d, 1H, 8 Hz) 12,28 (s, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 15,12 (CH₃) 26,87 (CH₃) 29,53 (CH₂) 117,55 (CH) 118,12 (Q) 119,46 (CH) 131,09 (CH) 154,62 (Q) 163,01 (Q) 204,28 (Q). EI+ 164,1 (30%, M⁺) 149,1 (100%, [M – Me]⁺) C₁₀H₁₂O₂ ber. 164,0837 gefunden 164,0836.

1-(4-Ethyl-2-hydroxy-phenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propenon (22)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 18 (5,00 g, 30 mmol) und 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (7,20 g, 37 mmol, 1,2 Val) in Ethanol (145 ml), wurde Kaliumhydroxid hinzugefügt (4,21 g, 7,5 mmol, 2,5 Val). Die Reaktionsmischung wurde 200 Stunden lang gerührt und dann angesäuert (1 N HCl) und mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit gesättigtem wässrigem Natrumbicarbonat, 10%-iger Natriumbisulfitlösung und daraufhin wiederum mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um 22 (9,62 g, 92%) in Form von brauem Teer zu ergeben.

EI+ 342,2 (100%, M⁺) C₂₀H₂₂O₅ ber. 342,1467 gefunden 342,1467.

7-Ethyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trimethox-phenyl)-chromen-4-on (26)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 22 (1,60 g, 4,7 mmol) in Methanol (45 ml) und 16%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung (6,5 ml, 26 mmol, 5,6 Val), wurde bei 0°C tropfenweise wässriges 15%-iges Wasserstoffperoxid (6,5 ml, 29 mmol, 6,1 Val) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 0°C zehn Minuten lang gerührt, anschließend abgedichtet und für einen Zeitraum von 26 Stunden in einen Kühlschrank gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann angesäuert (2N HCl) und mit Dichlormethan (3×) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses wurde mit Dichlormethan versetzt, mit 10%-iger Natriumbisulfitlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 26 (0,777 g, 47%) in Form eines gelben Feststoffs zu ergeben. Dieser wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
7-Ethyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (9c)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 26 (0,504 g, 1,4 mmol) in Dichlormethan (50 ml) unter Ar wurde bei 0°C Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 10 ml, 10 mmol, 7 Val) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 21 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0°C abgekühlt und Methanol (10 ml) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde dann unter Rückfluss 3 Stunden lang erwärmt, anschließend in vacuo konzentriert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt und zwei Stunden lang gerührt, dann über Nacht stehen gelassen, anschließend wurde 9c (0,313 g, 70%) in Form eines schwarzen Feststoffs entnommen.

¹H nmr (400 MHz, D₃CCOCD₃) 1,32 (t, 3H, 7,5 Hz), 2,81–2,89 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, 8,0 Hz), 7,48 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, 8,0 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, D₃CSOCD₃) 15,23 (CH₃) 28,53 (CH₂) 107,56 (CH) 116,64 (CH) 119,58 (Q) 121,58 (Q) 124,97 (CH) 125,15 (CH) 135,99 (Q) 138,19 (Q) 146,07 (Q) 146,13 (Q) 150,59 (Q) 154,89 (Q) 172,61 (Q). FAB+ 315,1 (8%, [M + H]⁺), 314,1 (5%, M⁺) C₁₇H₁₅O₆ ber. 315,0869, gefunden 315,0869.

Die Reaktion kann durch das folgende Schema zusammengefasst werden.
Beispiel 2
7-Butyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-chromen-4-on (9d) wurde ausgehend von 3-Iodophenol synthetisiert (siehe Zusammenfassung in Schema 2). Das Acetophenon (29) wurde durch Acetylierung von 3-Iodophenol und Fries-Umlagerung wie von Chen et al. (J Chem Soc (1958) Seiten 146–150) beschrieben, hergestellt. Die Einzelheiten sind wie folgt:
2-Hydroxy-4-iodoacetophenon (29)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 3-Iodophenylacetat (32,20 g, 123 mmol) in Chlorbenzol (250 ml) unter Stickstoff wurde Aluminiumchlorid (31,00 g, 232 mmol, 1,9 Val) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 90 Stunden lang auf 140°C erwärmt und dann abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis/Wasser gegossen und dann filtriert, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde dann mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 10%-iger Kaliumhydroxidlösung (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden dann mit 6N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 75 ml) extrahiert. Diese organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um 29 (22,3 g, 69%) in Form eines braunen Feststoffs zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃). 2,60 (s, 3H) 7,26–7,28 (m, 2H) 7,42 (s, 1H) 12,26 (s, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 26,596 (CH₃), 103,768 (Q), 118,997 (Q), 127,833 (CH), 128,325 (CH), 131,251 (CH), 162,191 (Q), 204,214 (Q). Cl+ 263,0 (98%, M + H⁺) 262 (100%, M⁺). Acc. Mass. (M + H) C₈H₈O₂I, ber. 262.9569, gefunden 262,9568. ir (GG) 2360 g 1699 g 1558 g 1205. Smp. 51,5–52°C (lit. 52–54°C*).

2'-Hydroxy-4'-iodo-3,4,5-trimethoxy-chalcon (32)
Einer Suspension, die gerührt wird, aus 29 (0,55 g, 2,1 mmol) und 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (0,66 g, 3,4 mmol, 1,6 Val) in Ethanol (10 ml) wurde Kaliumhydroxid (0,25 g, 4,5 mmol, 2,1 Val) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann 119 Stunden lang gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt, angesäuert (1N HCl) und mit Ethylacetat (3 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit gesättigtem wässrigem Natrumbicarbonat (50 ml), gesättigter Sole (50 ml), 10%-iger Natriumbisulfitlösung (3 × 50 ml) und daraufhin wieder mit gesättigter Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um einen gelben Feststoff (1,17 g) zu ergeben. Der Feststoff wurden in Methanol erwärmt und der ungelöste Feststoff entnommen. Das Filtrat wurde konzentriert und dann erneut in Methanol erwärmt. Mehr ungelöster Feststoff wurde entnommen. Der ungelöste Feststoff ist 32 (0,50 g, 54%).

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 3,92 (s, 3H) 3,94 (s, 6H) 6,88 (s, 2H) 7,30 (dd, 1,6 + 8 Hz, 1H) 7,42–7,47 (m, 2H) 7,59 (d, 8 Hz, 1H) 7,86 (d, 15 Hz, 1H) 12,89 (s, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 56,268 (CH₃), 61,021 (CH₃), 103,699 (CH), 103,699 (Q), 106,054 (CH), 118,683 (CH), 119,317 (Q), 128,010 (CH), 128,128 (CH) 129,802 (Q), 130,126 (CH), 146,271 (CH), 153,519 (Q), 163,378 (Q), 193,146 (Q). EI+ 439,9 (100%, M⁺). Acc. Mass. C₁₈H₁₇O₅I, ber. 440,0121, gefunden 440,0118. ir (GG) 2360, 1716, 1684. Smp. 140,5–140,9°C.

3-Hydroxy-7-iodo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-chromen-4-on
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 32 (0,165 g, 0,4 mmol) in Methanol (4,4 ml) und 16%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung (0,6 ml, 2,4 mmol, 6,4 Val) bei 0°C wurde tropfenweise 15%-iges wässigres Wasserstoffperoxid (0,6 ml, 2,6 mmol, 7,1 Val) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 0°C zehn Minuten lang gerührt, anschließend abgedichtet und für einen Zeitraum von 24 Stunden in einen Kühlschrank gegeben. Die Reaktion wurde dann filtriert und der entnommene Feststoff zwischen 1N HCl und Dichlormethan aufgetrennt. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 3-Hydroxy-7-iodo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-chromen-4-on in Form eines gelben Feststoffs zu ergeben. Währenddessen wurde das Filtrat angesäuert (1N HCl) und der gefällte Feststoff, 3-Hydroxy-7-iodo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-chromen-4-on, wurde entnommen. (Gesamtausbeute 0,130 g, 76%).

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 3,95 (s, 3H) 3,97 (s, 6H) 7,03 (br s, 1H) 7,51 (s, 2H) 7,72 (dd, 1,4 + 8 Hz, 1H) 7,93 (d, 8 Hz, 1H) 8,05 (d, 1,4 Hz, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 56,302 (CH₃), 61,011 (CH₃), 100,113 (Q), 105,370 (CH), 119,947 (Q), 125,788 (Q), 126,518 (CH), 127,348 (CH), 133,869 (CH) 138,331 (Q), 140,160 (Q), 144,704 (Q), 153,227 (Q), 154,780 (Q), 172,825 (Q). EI+ 453,9 (100%, M⁺) 438,9 (25%, M – CH₃ ⁺) Exakte Masse. C₁₈H₁₅O₆I, ber. 453.9913, gefunden 453,9916. ir (GG) 3749, 2360, 1734, 1265, 740. Smp. 151–153°C.

3-Benzyloxy-7-iodo-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)chromen-4-on (34)
Einer Suspension, die gerührt wird, aus 3-Hydroxy-7-iodo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-chromen-4-on (0,257 g, 0,6 mmol), Kaliumcarbonat (1,48 g, 11 mmol, 19 Val), Kaliumiodid (0,06 g, 0,3 mmol, 0,6 Val) und Benzylchlorid (0,16 ml, 1,3 mmol, 2,3 Val) in Aceton (12 ml) unter Stickstoff wurde unter Rückfluss eine Stunde lang erwärmt. Die Reaktion wurde filtriert und das Filtrat in vacuo konzentriert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde ausgehend von Isopropanol rekristallisiert, um 34 (0,270 g, 88%) in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben.
Durch die Verarbeitung mit Essigsäureanhydrid (6 Val) und N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (0,05 Val) in Pyridin (60 Val) wurde das substituierte Flavonol 9d weiter gereinigt. Bei Abschluss der Reaktion wurde dies mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde dann getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um das rohe Tetraacetatderivat zu ergeben. Die Rekristallisation von Methanol ergab das reine substituierte Tetraacetat, das durch 1-stündiges Erwärmen in Methanol (ca. 0,05 M), das katalytische, konzentrierte Salzsäure enthielt, entschützt wurde. Das Verdünnen mit Wasser ergab das substituierte Flavonol 9d in Form eines feinen gelben Niederschlags, der durch Filtrieren oder Extrahieren in Ethylacetat entnommen wurde.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 3,79 (s, 6H) 3,95 (s, 3H) 5,15 (s, 2H) 7,28–7,30 (m, 5H) 7,35–7,37 (m, 2H) 7,76 (d, 8 Hz, 1H) 7,99–8,01 (m, 2H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 56,110 (CH₃), 60,9670 (CH₃), 74,493 (CH₂), 99,720 (Q), 106,333 (CH), 123,518 (Q), 125,565 (Q), 126,992 (CH), 127,095 (CH), 128,278 (CH) 128,830 (CH), 134,025 (CH), 136,538 (Q), 152,862 (Q), 154,796 (Q), 155,731 (Q), 174,559 (Q). EI+ 543,9 (30%, M⁺) 452,9 (47%, M – Bn⁺). Exakte Masse. C₂₅H₂₁O₆I, ber. 544,0383, gefunden 544,0385. Smp. 142°C. ir (GG) 2360, 1734, 1558, 1265, 744.

3-Benzyloxy-7-butyl-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-chromen-4-on (39d)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus n-Butan Boronsäure (0,133 g, 1,3 mmol, 1,4 Val) und Dichlorpalladium (dppf) (0,050 g, 0,06 mmol, 0,07 Val) in Tetrahydrofuran (7 ml) und 3M NaOH-Lösung (1,1 ml) wurde 34 (0,500 g, 0,9 mmol) hinzugefügt und die Reaktion wurde 21 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser und Diethylether gelöscht. Die organische Schicht wurde entnommen und die wässrige Lösung mit Diethylether (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 M HCl und Sole gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Ein Silica Plug (Dichlormethan) ergab 39d (0,099 g, 23%) in Form eines orangen Öls.

EI+ 474,2 (15%, M⁺) C₂₉H₃₀O₆ ber. 474.2042 gefunden 474,2041.

7-Butyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (9d)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 39d (0,389 g, 1 mmol) in Dichlormethan (15 ml) unter Ar wurde Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 5,0 ml, 5 mmol, 4,9 Val) hinzugefügt. Die Mischung wurde dann 18 Stunden lang gerührt. Dann wurde Methanol (5 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erwärmt, dann in vacuo konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Wasser (25 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung einer Ultraschallbehandlung unterworfen und ausschließend in Ethylacetat (3×) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um 9d (0,302 g, 77%) in Form eines braunen Feststoffs zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CD₃SOCD₃) 0,92 (t, 3H, 7,3 Hz) 1,34 (m, 2H) 1,65 (m, 2H) 2,76 (t, 2H, 7,3 Hz) 7,30 (m, 3H) 7,48 (s, 1H) 8,00 (d, 1H, 8,1 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃). FAB+ 343,3 (10%, [M + H]⁺) C₁₉H₁₉O₆ ber. 343.1182 gefunden 343,1184. CHN C₁₉H₁₈O₆ ber. 66,66% C, 5,30% H, gefunden 65,31% C, 4,62% H.

Die Reaktion kann wie folgt zusammengefasst werden:
Beispiel 3
7-Hexyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (9e) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.
3-Benzyloxy-7-hexyl-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-chromen-4-on (39e)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-Hexen (0,109 g, 1,3 mmol, 1,4 Val) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter Argon wurde bei 0°C 9-BBN in Tetrahydrofuran (0,5 M, 2,7 ml, 1,4 mmol, 1,5 Val) hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 8 Stunden lang gerührt, anschließend wurden 34 (0,505 g, 0,9 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) in Tetrahydrofuran (5 ml), 3 M NaOH-Lösung (1,1 ml) und Dichlorpalladium (dppf) (0,032 g, 0,04 mmol, 0,04 Val) hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückfluss 15 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser und Diethylether gelöscht. Die organische Schicht wurde entnommen und die wässrige Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Säulenchromatographie (Silicagel, DCM) ergab 39e (0,112 g, 24%) in Form eines farblosen Öls.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 0,89 (t, 3H, 6,5 Hz) 1,30–1,42 (m, 6H) 1,66–1,73 (m, 2H) 2,76 (t, 2H, 7,5 Hz) 3,78 (s, 6H) 3,93 (s, 3H) 5,13 (s, 2H) 7,23–7,37 (m, 9H) 8,19 (d, 1H, 8,1 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 14,45 (CH₃) 22,94 (CH₂) 29,30 (CH₂) 31,35 (CH₂) 32,03 (CH₂) 32,44 (CH₂) 36,50 (CH₂) 56,52 (CH₃) 61,35 (CH₃) 74,87 (CH₂) 106,76 (CH) 117,38 (CH) 122,48 (Q) 125,98 (CH) 126,11 (CH) 126,58 (Q) 128,55 (CH) 128,64 (CH) 129,25 (CH) 137,23 (Q) 140,30 (Q) 140,48 (Q) 150,22 (Q) 153,23 (Q) 155,75 (Q) 155,92 (Q) 175,38 (Q). EI+ 502,6 (35%, M⁺) 411,5 (43%, [M – Bn]⁺) C₃₁H₃₄O₆ ber. 502,2355 gefunden 502,2354.

7-Hexyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (9e)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 39e (0,096 g, 0,2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) unter Ar bei 0°C wurde Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 1,0 ml, 1,0 mmol, 5,2 Val) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 15 Stunden lang gerührt. Dann wurde Methanol (5 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde dann unter Rückfluss 100 Minuten lang erwärmt, dann in vacuo konzentriert, um einen roten Feststoff zu ergeben. Wasser (20 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung einer Ultraschallbehandlung unterzogen und dann über Nacht stehengelassen, anschließend wurde 9e (0,066 g, 93%) in Form eines gelben Feststoffs entnommen.
Durch die Behandlung mit Essigsäureanhydrid (6 Val) und N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (0,05 Val) in Pyridin (60 Val) wurde das substituierte Flavonol 9e weiter gereinigt. Bei Abschluss der Reaktion wurde dies mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde dann getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um das rohe Tetraacetatderivat zu ergeben. Die Rekristallisation von Methanol ergab das reine substituierte Tetraacetat, das durch 1-stündiges Erwärmen in Methanol (ca. 0,05 M), das katalytische, konzentrierte Salzsäure enthielt, entschützt wurde. Das Verdünnen mit Wasser ergab das substituierte Flavonol 9e in Form eines feinen gelben Niederschlags, der durch Filtieren oder Extrahieren in Ethylacetat entnommen wurde.

¹H nmr (400 MHz, CD₃SOCD₃) 0,86 (t, 3H, 6,0 Hz) 1,27–1,33 (m, 6H) 1,61–1,68 (m, 2H) 2,75 (t, 2H, 7,5 Hz) 7,28–7,33 (m, 3H) 7,48 (s, 1H) 7,99 (d, 1H, 8,1 Hz) 8,79 (s, 1H) 9,21 (m, 3H). ¹³C nmr (100 MHz, D₃CSOCD₃) 14,29 (CH₃) 22,35 (CH₂) 28,60 (CH₂) 30,64 (CH₂) 31,39 (CH₂) 35,42 (CH₂) 107,56 (CH) 117,24 (CH) 119,57 (Q) 121,56 (Q) 124,91 (CH) 125,56 (CH) 135,98 (Q) 138,18 (Q) 146,06 (Q) 146,06 (Q) 149,298 (Q) 154,81 (Q) 172,62 (Q). EI+ 370,1 (100%, M⁺) C₂₁H₂₂O₆ ber. 370,1416 gefunden 370.1414.

Beispiel 4
7-Octyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (Verbindung 9f) wurde analog zu Beispiel 2 und 3 hergestellt.
3-Benzyloxy-7-octyl-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-chromen-4-on (39f)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-Octen (0,148 g, 1,3 mmol, 1,4 Val) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter Argon wurde bei 0°C 9-BBN in Tetrahydrofuran (0,5 M, 2,7 ml, 1,4 mmol, 1,5 Val) hinzugefügt. Die Reaktion erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde 9 Stunden lang gerührt, anschließend wurden 34 (0,504 g, 0,9 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) in Tetrahydrofuran (5 ml), 3 M NaOH-Lösung (1,1 ml) und Dichlorpalladium (dppf) (0,031 g, 0,04 mmol, 0,04 Val) hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückfluss 15 Stunden lang erwärmt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser und Diethylether gelöscht. Die organische Schicht wurde entnommen und die wässrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Sole (MgSO₄) getrocknet und in vacuo konzentriert, um ein oranges Öl zu ergeben. Säulenchromatographie (Silicagel, DCM) ergab 39f (0,290 g, 59%) in Form eines farblosen Öls.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 0,88 (t, 3H, 7,0 Hz) 1,25–1,41 (m, 10H) 1,62–1,74 (m, 2H) 2,76 (t, 2H, 7,5 Hz) 3,78 (s, 6H) 3,89 (s, 3H) 5,13 (s, 2H) 7,21–7,37 (m, 9H) 8,19 (d, 1H, 8,2 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 14,48 (CH₃) 23,03 (CH₂) 29,59 (CH₂) 29,65 (CH₂) 29,80 (CH₂) 31,40 (CH₂) 32,30 (CH₂) 36,51 (CH₂) 56,52 (CH₃) 61,35 (CH₃) 74,87 (CH₂) 106,76 (CH) 117,38 (CH) 122,48 (Q) 125,98 (CH) 126,11 (CH) 126,58 (Q) 128,55 (CH) 128,64 (CH) 129,25 (CH) 137,23 (Q) 140,30 (Q) 140,49 (Q) 150,22 (Q) 153,23 (Q) 155,75 (Q) 155,91 (Q) 175,37 (Q). Cl+ 531,3 (22%, [M + H]⁺) C₃₃H₃₉O₆ ber. 531,2747 gefunden 531,2744.

7-Octyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (9f)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 39f (0,290 g, 0,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) unter Ar bei 0°C wurde Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 2,7 ml, 2,7 mmol, 4,9 Val) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 16 Stunden lang gerührt. Dann wurde Methanol (5 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erwärmt, dann in vacuo konzentriert, um einen roten Feststoff zu erhalten. Wasser (25 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung einer Ultraschallbehandlung unterzogen und dann über Nacht stehengelassen. 9f (0,155 g, 71%) wurde in Form eines gelben Feststoffs entnommen.
Das substituierte Flavonol 9f wurde durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid (6 Val) und N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (0,05 Val) in Pyridin (60 Val) weiter gereinigt. Bei Abschluss der Reaktion wurde dies mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde dann getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um das rohe Tetraacetatderivat zu ergeben. Die Rekristallisation von Methanol ergab das reine substituierte Tetraacetat, das durch 1-stündiges Erwärmen in Methanol (ca. 0,05 M), das katalytische, konzentrierte Salzsäure enthielt, entschützt wurde. Das Verdünnen mit Wasser ergab das substituierte Flavonol 9f in Form eines feinen gelben Niederschlags, der durch Filtrieren oder Extrahieren in Ethylacetat entnommen wurde.

¹H nmr (400 MHz, CD₃SOCD₃) 0,85 (t, 3H, 6,5 Hz) 1,24–1,30 (m, 10H) 1,63–1,87 (m, 2H) 2,75 (t, 2H, 7,6 Hz) 7,28–7,34 (m, 3H) 7,48 (s, 1H) 7,99 (d, 1H, 8,2 Hz) 8,79 (s, 1H) 9,20 (s, 3H). ¹³C nmr (100 MHz, D₃CSOCD₃) 14,29 (CH₃) 22,41 (CH₂) 28,95 (CH₂) 29,13 (CH₂) 29,13 (CH₂) 30,66 (CH₂) 31,60 (CH₂) 35,42 (CH₂) 107,56 (CH) 117,24 (CH) 119,58 (Q) 121,57 (Q) 124,91 (CH) 125,53 (CH) 135,98 (Q) 138,19 (Q) 146,06 (Q) 146,06 (Q) 149,27 (Q) 154,80 (Q) 17261 (Q). EI+ 398 (16%, M⁺) C₂₃H₂₆O₆ ber. 398,1729 gefunden 398,1733.

Beispiel 5
7-(4-Methyl-pentyl)-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-chromen-4-on (Verbindung 9e*) weist eine kurze verzweigte Kette auf und wurde unter Verwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 2 hergestellt.
3-Benzyloxy-7-(4-methyl-pentyl)-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-chromen-4-on (39e*)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 4-Methylpent-1-en (0,110 g, 1,3 mmol, 1,4 Val) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter Argon bei 0°C wurde 9-BBN in Tetrahydrofuran (0,5 M, 2,7 ml, 1,4 mmol, 1,5 Val) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde 6 Stunden lang gerührt, anschließend wurden 34 (0,499 g, 0,9 mmol) (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) in Tetrahydrofuran (5 ml), 3M NaOH-Lösung (1,1 ml) und Dichlorpalladium (dppf) (0,028 g, 0,03 mmol, 0,04 Val) hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückfluss 14 Stunden lang erwärmt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser und Diethylether gelöscht. Die organische Schicht wurde entnommen und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1M HCl und Sole gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Ein Silica Plug (Dichlormethan) ergab 39e* (0,197 g, 49%) in Form eines gelben Öls.

EI+ 502,3 (6%, M⁺) C₃₁H₃₄O₆ ber. 502.2355 gefunden 502,2358.

7-(4-Methyl-pentyl)-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (9e*)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 39e* (0,184 g, 0,4 mmol) in Dichlormethan (20 ml) unter Ar wurde bei 0°C Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 1,8 ml, 1,8 mmol, 5 Val) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 15 Stunden lang gerührt. Dann wurde Methanol (10 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erwärmt, dann in vacuo konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Wasser (20 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung einer Ultraschallbehandlung unterzogen und dann über Nacht stehen gelassen. 9e* (0,124 g, 91%) wurde dann in Form eines gelben Feststoffs entnommen.
Das substituierte Flavonol 9e* wurde durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid (6 Val) und N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (0,05 Val) in Pyridin (60 Val) weiter gereinigt. Bei Abschluss der Reaktion wurde dies mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde dann getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um das rohe Tetraacetatderivat zu ergeben. Die Rekristallisation von Methanol ergab das reine substituierte Tetraacetat, das durch 1-stündiges Erwärmen in Methanol (ca. 0,05 M), das katalytische, konzentrierte Salzsäure enthält, entschützt wurde. Das Verdünnen mit Wasser ergab das substituierte Flavonol 9e* in Form eines feinen gelben Niederschlags, der durch Filtrieren oder Extrahieren in Ethylacetat entnommen wurde.

¹H nmr (400 MHz, CD₃SOCD₃) 0,86 (d, 6H, 6,6 Hz) 1,18–1,24 (m, 2H) 1,51–1,67 (m, 3H) 2,74 (t, 2H, 7,5 Hz) 7,30–7,33 (m, 3H) 7,48 (s, 1H) 7,99 (d, 1H, 8,0 Hz) 8,80 (s, 1H) 9,22 (s, 3H). ¹³C nmr (100 MHz, D₃CSOCD₃) 22,82 (CH₃) 27,64 (CH) 28,26 (CH₂) 35,66 (CH₂) 38,29 (CH₂) 107,56 (CH) 117,24 (CH) 119,59 (Q) 121,56 (Q) 124,92 (CH) 125,54 (CH) 135,98 (Q) 138,20 (Q) 146,07 (Q) 146,07 (Q) 149,29 (Q) 154,81 (Q) 172,61 (Q). EI+ 370.1 (100%, M⁺) C₂₁H₂₂O₆ ber. 370.1416 gefunden 370,1411.

Beispiel 6
7-Decyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (Verbindung 9g) wurde wie folgt hergestellt:
2-Hydoxy-4-iodoacetophenon (29) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
4-Benzyloxy-3,5-dimethoxy-benzaldehyd (31)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus Syringaldehyd (25,19 g, 138 mmol) und Kaliumcarbonat (38,14 g, 276 mmol, 2 Val) in N,N-Dimethylformamid (500 ml) wurde Benzylbromid (20 ml, 168 mmol, 1,2 Val) hinzugefügt. Die Reaktion wurde 25 Stunden lang gerührt, dann in Dichlormethan gegossen. Das organische Lösungsmittel wurde mit Wasser gewaschen (5×), dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein rosa Öl zu ergeben. Dieses wurde ausgehend von Hexan rekristallisiert, um 31 (32,9 g, 87%) zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 3,92 (s, 6H) 5,15 (s, 2H) 7,13 (s, 2H) 7,28–7,38 (m, 3H) 7,48 (d, 2H, 7,4 Hz) 9,91 (s, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 56,638 (CH₃) 75,428 (CH₂) 105,085 (CH) 128,479 (CH) 128,615 (CH) 128,803 (CH) 132,286 (Q) 137,591 (Q) 142,790 (Q) 154,384 (Q) 191,491 (CH). EI+ 272,0 (15%) M, 91,1 (100%) Bn. C₁₆H₁₆O₄ ber. 272,1049, beob. 272.1053. Smp. 56–57°C.

2'-Hydroxy-4'-iodo-4-benzyloxy-3,5-dimethoxychalcon (33)
Einer Suspension, die gerührt wird, aus 29 (0,73 g, 2,8 mmol) und 31 (0,911 g, 3,3 mmol, 1,2 Val) in Ethanol (10 ml) wurde Kaliumhydroxid (0,42 g, 7,5 mmol, 2,7 Val) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann 46 Stunden lang gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt, angesäuert (2N HCl) und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieser Feststoff wurde mit Methanol rekristallisiert, um 33 in Form von gelben Kristallen (1,06 g, 74%) zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 3,89 (s, 6H) 5,09 (s, 2H) 6,85 (s, 2H) 7,25–7,49 (m, 7H) 7,57 (d, 1H, 8,5 Hz) 7,83 (d, 1H, 15 Hz) 12,91 (s, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 56,668 (CH₃) 75,534 (CH₂) 104,096 (Q) 106,543 (CH) 119,064 (CH) 119,757 (Q) 128,424 (CH) 128,547 (CH) 128,607 (CH) 128,843 (CH) 130,360 (Q) 130,549 (CH) 137,792 (Q) 140,340 (Q) 146,746 (CH) 154,256 (Q) 163,807 (Q) 193,575 (Q). EI+ 516,0 (42%, M⁺), 425,0 (74%, [M – Bn]⁺) 91,0 (100%, Bn⁺). C₂₄H₂₁IO₅ ber. 516,0434, beob. 516,0433. Smp. 123,6–124,6°C (MeOH).

3-Hydroxy-7-iodo-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-chromen-4-on
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 33 (0,85 g, 1,6 mmol) in Methanol (17 ml) und 16%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung (2,2 ml, 8,8 mmol, 5,3 Val) wurde bei 0°C tropfenweise 15%-iges wässigres Wasserstoffperoxid (2,2 ml, 9,7 mmol, 5,9 Val) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 0°C zehn Minuten lang gerührt, anschließend abgedichtet und über einen Zeitraum von 24 Stunden in einen Kühlschrank gegeben. Die Reaktion wurde dann angesäuert (1N HCl) und mit Dichlormethan (2×) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um einen dunkelgelben Schaum zu ergeben. Dieser wurde mit Ethanol zermahlen, um 3-Hydroxy-7-iodo-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-chromen-4-on (0,84 g, 96%) in Form eines gelben Feststoffs zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 3,93 (s, 6H) 5,12 (s, 2H) 7,04 (brs, 1H) 7,28–7,38 (m, 3H) 7,49–7,52 (m, 4H) 7,72 (dd, 1H, 1,4 + 8,4 Hz) 7,92 (d, 1H, 8,4 Hz) 8,03 (d, 1H 1,4 Hz). EI+ 530,0 (22%) M, 425,0 (100%) M – Bn, 91,1 (35%) Bn. C₂₄H₁₉IO₆ ber. 530,0226, beob. 530,0234. Smp. 169–171°C (EtOH).

3-Benzyloxy-7-iodo-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)chromen-4-on (35)
Eine Lösung, die gerührt wird, aus 3-Hydroxy-7-iodo-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-chromen-4-on (5 g, 9 mmol), Kaliumcarbonat (6,2 g, 45 mmol, 4,8 Val), Kaliumiodid (0,64 g, 4 mmol, 0,4 Val) und Benzylchlorid (1,7 ml, 15 mmol, 1,6 Val) in Aceton (150 ml) unter Stickstoff wurde unter Rückfluss 19 Stunden lang erwärmt. Die Reaktion wurde filtriert und das Filtrat in vacuo konzentriert, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde ausgehend von Isopropanol rekristallisiert, um 35 (5,77 g, 99%) in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 3,73 (s, 6H) 5,11 (s, 2H) 7,21 (s, 2H) 7,26–7,37 (m, 8H) 7,49 (d, 2H, 7 Hz) 7,73 (d, 1H, 8 Hz) 7,97 (m, 2H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 56,514 (CH₃) 74,869 (CH₂) 75,438 (CH₂) 100,103 (Q) 106.777 (CH) 123,930 (Q) 126,104 (Q) 127,400 (CH) 127,507 (CH) 128,597 (CH) 128,675 (CH) 128,693 (CH) 128,875 (CH) 129,272 (CH) 134,421 (CH) 136,926 (Q) 137,831 (Q) 139,591 (Q) 140,456 (Q) 153,595 (Q) 155,209 (Q) 156,219 (Q) 174,973 (Q). EI+ 620,0 (20%) M, 528,9 (20%), 91,1 (100%) Bn. C₃₁H₂₅IO₆ ber. 620,0696, beob. 620,0695. Smp 131–133°C.

3-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-7-decyl-chromen-4-on (40g)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-Decen (0,176 g, 1,3 mmol, 1,4 Val) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter Argon wurde 9-BBN in Tetrahydrofuran (0,5 M, 2,7 ml, 1,4 mmol, 1,5 Val) hinzugefügt. Die Reaktion wurde 6 Stunden lang gerührt, dann wurden 35 (0,560 g, 0,9 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml), 3M NaOH-Lösung (1,1 ml) und Dichlorpalladium (dppf) (0,027 g, 0,03 mmol, 0,04 Val) hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückfluss 15 Stunden lang erwärmt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser und Diethylether gelöscht. Die organische Schicht wurde entnommen und die wässrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Säulenchromatographie (Silicagel, DCM) ergab 40 g (0,339 g, 59%) in Form eines blassgelben Öls.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 0,88 (t, 3H, 7 Hz) 1,26–1,42 (m, 14H) 1,65–1,74 (m, 2H) 2,75 (t, 2H, 7 Hz) 3,74 (s, 6H) 5,10 (s, 2H) 5,11 (s, 2H) 7,20–7,38 (m, 12H) 7,49–7,51 (m, 2H) 8,18 (d, 1H, 8 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 14,11 (CH₃) 22,68 (CH₂) 29,27 (CH₂) 29,31 (CH₂) 29,46 (CH₂) 29,55 (CH₂) 29,60 (CH₂) 31,01 (CH₂) 31,89 (CH₂) 36,13 (CH₂) 56,14 (CH₃) 74,46 (CH₂) 75,06 (CH₂) 106,41 (CH) 117,00 (CH) 122,09 (Q) 125,60 (CH) 125,72 (CH) 126,31 (Q) 128,00 (Q) 128,17 (CH) 128,21 (CH) 128,26 (CH) 128,51 (CH) 128,90 (CH) 136,82 (Q) 137,52 (Q) 138,24 (Q) 139,99 (Q) 149,82 (Q) 153,16 (Q) 155,37 (Q) 155,60 (Q) 175,01 (Q). FAB+ 635,2 (25%, [M + H]⁺) 91,5 (100%, Bn⁺) C₄₁H₄₇O₆ ber. 635,3373 gefunden 635,3370.

7-Decyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (9g)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 40 g (0,335 g, 0,5 mmol) in Dichlormethan (25 ml) unter Ar bei 0°C wurde Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 5 ml, 5 mmol, 9,5 Val) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 0°C abgekühlt und Methanol (15 ml) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang erwärmt und anschließend in vacuo konzentriert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Wasser (75 ml) wurde hinzugefügt und dann wurde eine Ultraschallbehandlung durchgeführt und anschließend über Nacht stehengelassen, anschließend wurde 9g (0,213 g, 95%) in Form eines gelben Feststoffs entnommen.

¹H nmr (400 MHz, CD₃COCD₃) 0,88 (m, 3H) 1,26–1,47 (m, 14H) 1,75 (m, 2H) 2,78 (m, 2H) 7,34 (d, 1H, 8,0 Hz) 7,49 (s, 2H) 7,54 (s, 1H) 7,87 (brs, 1H) 7,93 (brs, 1H) 8,05 (d, 1H, 8,0 Hz) 8,19 (s, 2H). ¹³C nmr (100 MHz, D₃CSOCD₃) 14,28 (CH₃) 22,43 (CH₂) 28,90 (CH₂) 29,02 (CH₂) 29,14 (CH₂) 29,28 (CH₂) 29,30 (CH₂) 30,64 (CH₂) 31,62 (CH₂) 35,42 (CH₂) 107,56 (CH) 117,23 (CH) 119,59 (Q) 121,58 (Q) 124,90 (CH) 125,52 (CH) 135,98 (Q) 138,20 (Q) 146,06 (Q) 146,11 (Q) 149,25 (Q) 154,81 (Q) 172,60 (Q). FAB+ 427,2 (100%, [M + H]⁺) C₂₅H₃₁O₆ ber. 427,2121 gefunden 427,2122 CHN C₂₅H₃₀O₆ ber. 70,18% C, 7,31% H, gefunden 71,96% C, 7,42% H.

Beispiel 7
3-Hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-7-dodecyl-chromen-4-on (Verbindung 9h) wurde analog zu Beispiel 6 hergestellt.
3-Benzyloxy-7-dodecyl-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-chromen-4-on (40h)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-Dodecen (0,214 g, 1,27 mmol, 1,4 Val) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter Argon wurde 9-BBN in Tetrahydrofuran (0,5 M, 2,7 ml, 1,35 mmol, 1,5 Val) hinzugefügt. Die Reaktion wurde 6 Stunden lang gerührt, anschließen wurden 31 (hergestellt wie in Beispiel 6) (0,565 g, 0,9 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml), 3 M NaOH-Lösung (1,1 ml) und Dichlorpalladium (dppf) (0,024 g, 0,03 mmol, 0,03 Val) hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückfluss 15 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 3 N HCl (8 ml) gelöscht, mit Wasser verdünnt und in Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Säulenchromatographie (Silicagel, DCM > DCM:MeOH 99:1) ergab 40h (0,210 g, 35%) in Form eines blassgelben Öls.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 0,85–0,89 (m, 3H) 1,20–1,37 (m, 16H) 1,51–1,56 (m, 2H) 1,62–1,71 (m, 2H) 2,75 (t, 2H, 7,4 Hz) 3,74 (s, 6H) 5,11 (s, 2H) 5,11 (s, 2H) 7,23–7,38 (m, 13H) 7,50 (dd, 1H, 1,5 + 6,7 Hz) 8,19 (d, 1H, 8,2 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 14,12 (CH₃) 22,69 (CH₂) 25,75 (CH₂) 27,43 (CH₂) 29,28 (CH₂) 29,35 (CH₂) 29,47 (CH₂) 29,56 (CH₂) 29,64 (CH₂) 31,02 (CH₂) 31,92 (CH₂) 36,14 (CH₂) 56,15 (CH₃) 74,46 (CH₂) 75,06 (CH₂) 106,42 (CH) 118,00 (CH) 122,10 (Q) 125,60 (CH) 125,73 (CH) 126,32 (Q) 128,01 (CH) 128,16 (CH) 128,21 (CH) 128,27 (CH) 128,51 (CH) 128,90 (CH) 136,83 (Q) 137,53 (Q) 138,94 (Q) 139,88 (Q) 149,82 (Q) 153,17 (Q) 155,37 (Q) 155,61 (Q) 175,00 (Q). EI+ 662,3 (9%, M⁺) 571,2 (12%, [M – Bn]⁺) 91,1 (100%, Bn⁺) C₄₃H₅₀O₆ ber. 662,3607 gefunden 662,3600. C₄₂ ¹³CH₅₀O₆ ber. 663,3641 gefunden 663,3636.

3-Hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-7-dodecyl-chromen-4-on (9h)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 40h (0,058 g, 0,09 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) unter Stickstoff bei 0°C wurde Bortribromid (1,0 M in DCM, 2,25 ml, 24 Val) hinzugefügt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und 19 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann auf 0°C gekühlt, Methanol (2 ml) wurde hinzugefügt und dieselbe wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erwärmt. Die Reaktion wurde dann gekühlt und in vacuo konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der chromatographiert wurde (Silicagel, Dichlormethan:Methanol, 9:1), um 9h (0,030 g, 69%) in Form eines wachsartigen Feststoffs zu ergeben.

¹H nmr 400 MHz, CD₃SOCD₃) 0,84 (t, 3H, 6,4 Hz) 1,18–1,34 (m, 18H) 1,62–1,71 (m, 2H) 2,75 (t, 2H, 7,4 Hz) 7,27–7,30 (m, 3H) 7,47 (s, 1H) 7,99 (d, 1H, 8,1 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, D₃CSOCD₃) 14,28 (CH₃) 22,42 (CH₂) 28,87 (CH₂) 29,02 (CH₂) 29,11 (CH₂) 29,24 (CH₂) 29,33 (CH₂) 30,63 (CH₂) 31,61 (CH₂) 35,41 (CH₂) 107,56 (CH) 117,24 (CH) 119,58 (Q) 121,57 (Q) 124,90 (CH) 125,53 (CH) 135,99 (Q) 138,20 (Q) 146,06 (Q) 149,27 (Q) 154,81 (Q) 172,62 (Q). EI+ 454,2 (29%, M⁺) C₂₇H₃₄O₆ ber. 454,2355 gefunden 454,2353. FAB+ 455,2 (51%, [M + H]⁺) C₂₇H₃₅O₆ ber. 455,2434 gefunden 455,2438.

Beispiel 8
3-Hydroxy-7-octadecyl-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (Verbindung 9j) wurde analog zu Beispiel 6 hergestellt.
3-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-7-octadecyl-chromen-4-on (40j)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-Octadecen (0,322 g, 1,3 mmol, 1,4 Val) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter Argon wurde 9-BNN in Tetrahydrofuran (0,5 M, 2,7 ml, 1,4 mmol, 1,5 Val) hinzugefügt. Die Reaktion wurde 6 Stunden lang gerührt, anschließend wurden 35 (hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben) (0,558 g, 0,9 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml), 3M NaOH-Lösung (1,1 ml) und Dichlorpalladium (dppf) (0,025 g, 0,03 mmol, 0,04 Val) hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückfluss 18 Stunden lang erwärmt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser und Diethylether gelöscht. Die organische Schicht wurde entnommen und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben, das im Stehen kristallisierte. Säulenchromatographie (Silicagel, DOM) ergab 40j (0,455 g, 68%) in Form eines weißen Feststoffs.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 0,88 (t, 3H, 7 Hz) 1,25–1,39 (m, 30H) 1,69–1,70 (m, 2H) 2,75 (t, 2H, 7,3 Hz) 3,74 (s, 6H) 5,10 (s, 2H) 5,11 (s, 2H) 7,21–7,38 (m, 12H) 7,50 (d, 2H, 6,7 Hz) 8,18 (d, 1H, 8 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 14,12 (CH₃) 22,70 (CH₂) 29,30 (CH₂) 29,37 (CH₂) 29,48 (CH₂) 29,57 (CH₂) 29,67 (CH₂) 29,70 (CH₂) 31,03 (CH₂) 31,93 (CH₂) 36,14 (CH₂) 56,14 (CH₃) 74,46 (CH₂) 75,06 (CH₂) 106,40 (CH) 117,00 (CH) 122,20 (Q) 125,60 (CH) 125,81 (CH) 126,33 (Q) 128,01 (CH) 128,17 (CH) 128,21 (CH) 128,26 (CH) 128,51 (CH) 128,90 (CH) 140,00 (Q) 149,96 (Q) 153,16 (Q) 155,74 (Q) 174,93 (Q). FAB+ 747,3 (22%, [M + H]⁺) 91,5 (100%, Bn⁺) C₄₉H₆₃O₆ ber. 747,4625 gefunden 747,4622.

3-Hydroxy-7-octadecyl-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (9j)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 40j (0,455 g, 0,6 mmol) in Dichlormethan (25 ml) unter Ar bei 0°C wurde Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 6 ml, 6 mmol, 9,8 Val) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 22 Stundenlang gerührt. Die Reaktion wurde dann auf 0°C abgekühlt und Methanol (25 ml) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erwärmt, dann in vacuo konzentriert, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde einer Ultraschallbehandlung unterzogen und dann über Nacht stehengelassen, anschließend wurde 9j (0,325 g, 99%) in Form eines gelben Feststoffs entnommen.

¹H nmr (400 MHz, CD₃SOCD₃) 0,84 (t, 3H, 6,2 Hz) 1,18–1,33 (m, 30H) 1,62–1,70 (m, 2H) 2,73 (d, 2H, 6,9 Hz) 7,23–7,30 (m, 3H) 7,46 (s, 1H) 7,99 (d, 1H, 8,1 Hz) 9,18 (s, 3H). ¹³C nmr (100 MHz, D₃CSOCD₃) 14,28 (CH₃) 22,43 (CH₂) 28,92 (CH₂) 29,04 (CH₂) 29,14 (CH₂) 29,26 (CH₂) 29,33 (CH₂) 30,67 (CH₂) 31,63 (CH₂) 35,43 (CH₂) 107,56 (CH) 117,22 (CH) 119,59 (Q) 121,58 (Q) 124,90 (CH) 125,48 (CH) 135,97 (Q) 138,20 (Q) 146,06 (Q) 146,10 (Q) 149,22 (Q) 154,81 (Q) 172,59 (Q). FAB+ 539,0 (100%, [M + H]⁺) C₃₃H₄₇O₆ ber. 539,3373 gefunden 539,3367. CHN C₃₃H₄₆O₆ ber. 73,57% C, 8,61% H, gefunden 73,05% C, 9,04% H.

Beispiel 9
Das Flavonoid mit der verzweigten Kette 7-(3,7-Dimethyl-octyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (Verbindung 9g*) wurde wie folgt synthetisiert:
3,7-Dimethyl-octan-1-ol (43)
Ein Kolben enthaltend eine Lösung, die gerührt wird, aus Geraniol (10 ml, 58 mmol) und Palladium auf Kohle (10% Pd, 0,494 g, 0,08 Val) in Ethanol (70 ml) wurde evakuiert und dann mit Wasserstoff gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde dann in einer Wasserstoffatmosphäre 21 Stunden lang gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde die Reaktion filtriert und das Filtrat in vacuo konzentriert, um 43 (5 g, 55%) in Form eines farblosen Öls zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 0,86–0,90 (m, 10H) 1,11–1,42 (m, 6H) 1,49–1,68 (m, 3H) 3,63–3,73 (m, 2H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 20,010 (CH₃), 22,958 (CH₃), 23,062 (CH₃), 25,051 (CH₂), 28,337 (CH), 29,885 (CH), 37,746 (CH₂), 39,629 (CH₂), 40,364 (CH₂), 61,603 (CH₂).

1-Iodo-3,7-dimethyl-octan (45)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 43 (5 g, 32 mmol), Imidazol (2,59 g, 38 mmol, 1,2 Val) und Triphenylphosphin (9,11 g, 35 mmol, 1,1 Val) in Toluol (100 ml) unter Stickstoff wurde Iodin (10,44 g, 41 mmol, 1,3 Val) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt und anschließend gefiltert. Das Filtrat wurde mit 5%-iger Natriumthiosulfatlösung (3 × 100 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde mit Hexan (20 ml) versetzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde dann in vacuo konzentriert, um 45 (6 g, 71%) in Form eines farblosen Öls zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 0,86–0,90 (m, 9H) 1,10–1,32 (m, 6H) 1,49–1,69 (m, 3H) 1,84–1,90 (m, 1H) 3,14–3,28 (m, 2H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 5,765 (CH₃), 19,121 (CH₃), 22,970 (CH₂), 24,908 (CH₂), 28,326 (CH), 34,267 (CH₂), 36,858 (CH₃), 39,562 (CH₂), 41,371 (CH₂).

3-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-7-(3,7-dimethyl-octyl)-chromen-4-on (47)
Zu einer Suspension, die gerührt wird, aus Zinkchlorid (0,302 g, 2,2 mmol, 3 Val) und Magnesium (0,086, 3,5 mmol, 4,7 Val) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter Argon wurde 45 (0,879 g, 3,3 mmol, 4,4 Val) in Tetrahydrofuran (2 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden auf 50°C erwärmt, dann gekühlt. Es wurden 35 (0,465 g, 0,8 mmol) in Tetrahydrofuran (0,8 ml) und Dichlorobis-[tri-(otolyl)-phosphinyl]palladium (0,033 g, 0,04 mmol, 0,06 Val) hinzugefügt und die Reaktion wurde 25 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde anschließend mit 3 N HCl (10 ml) gelöscht, mit Wasser verdünnt und in Dichlormethan extrahiert, mit Sole (2×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Säulenchromatographie (Silicagel, DCM:MeOH 1:0 > 19:1) ergab 47 (0,143 g, 30%) in Form eines gelben Öls.

FAB+ 635,2 (27%, [M + H]⁺) 545,2 (75%, [M – Bn]⁺) 91,5 (100%, Bn⁺) C₄₁H₄₇O₆ ber. 635,3373 gefunden 635,3374.

7-(3,7-Dimethyl-octyl)-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (9g*)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 47 (0,028 g, 0,05 mmol) in Dichlormethan (1 ml) unter Argon bei 0°C wurde Bortribromid (1,0 M in DCM, 0,7 ml, 14 Val) hinzugefügt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und 23 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann auf 0°C gekühlt, Methanol (1 ml) hinzugefügt und unter Rückfluss 2 Stunden lang erwärmt. Die Reaktion wurde dann gekühlt und in vacuo konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der chromatographiert wurde (Silicagel, DCM:Methanol, 19:1), um 9g (0,008 g, 37%) in Form eines gelben Feststoffs zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CD₃COCD₃) 0,72–0,74 (m, 6H) 0,85–0,87 (m, 3H) 1,00–1,11 (m, 4H) 1,15–1,30 (m, 4H) 1,36–1,47 (m, 2H) 2,61–2,82 (m, 2H) 7,19 (dd, 1H, 1,1 + 7,0 Hz) 7,35 (s, 2H) 7,39 (s, 1H) 7,90 (d, 1H, 8,0 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, D₃COCCD₃) 20,26 (CH₃) 23,28 (CH₃) 23,36 (CH₃) 25,78 (CH₂) 29,03 (CH) 33,58 (CH) 34,54 (CH₂) 38,17 (CH₂) 39,52 (CH₂) 40,40 (CH₂) 108,63 (CH) 118,41 (CH) 120,19 (Q) 123,60 (Q) 125,98 (CH) 126,55 (CH) 136,38 (Q) 138,99 (Q) 146,13 (Q) 146,66 (Q) 151,20 (Q) 156,60 (Q) 173,66 (Q). EI+ 426 (100%, M⁺) C₂₅H₃₀O₆ ber. 426,2042 gefunden 426,2043. CHN C₂₅H₃₀O₆ ber. 70,18% C, 7,31% H, gefunden 71,37% C, 7,69% H.

Beispiel 10
Das Flavonoid mit verzweigter Kette 3-Hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-7-(3,7,11-trimethyl-dodecyl)-chromen-4-on (Verbindung 9i*) wurde unter Verwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9 hergestellt.
Hexahydrofarnesol (44)
Ein Kolben enthaltend eine Lösung, die gerührt wird, die aus Farnesol (5,7 ml, 22,5 mmol) und Palladium auf Kohle (10% Pd, 1 g, 0,04 Val) in Ethanol (15 ml) wurde evakuiert und dann mit Wasserstoff gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde dann 36 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat in vacuo konzentriert, um Hexahydrofarnesol (44) (4,81 g, 93%) in Form eines farblosen Öls zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) Diastereomermischung. 0,84–0,90 (m, 12H) 1,05–1,38 (m, 13H) 1,49–1,62 (m, 4H) 3,63–3,73 (m, 2H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 11,781 (CH₃), 11,799 (CH₃), 19,585 (CH₃), 19,643 (CH₃), 20,066 (CH₃), 20,125 (CH₃), 23,001 (CH₃), 23,092 (CH₃), 24,753 (CH₂), 24,880 (CH₂) 25,181 (CH₂), 58,359 (CH₃), 29,854 (CH₂), 29,950 (CH₂), 33,159 (CH), 33,183 (CH), 34,804 (CH) 37,329 (CH₂), 37,370 (CH₂), 37,679 (CH₂), 37,755 (CH₂) 37,794 (CH₂), 37,841 (CH₂) 39,752 (CH₂), 40,363 (CH₂), 61,654 (CH₂). Cl+ 246,28 (50%, M + NH₄ ⁺) EI+ 210 (12%, M – H₂O⁺). Exakte Masse. C₁₅H₃₂O, (M – H₂O), ber. 210,2348, gefunden 210,2346. ir (dünner Film) 2925, 2360, 2340, 1715, 1459.

3,7,11-Trimethyl-1-dodecyliodid (46)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 44 (1,5 g, 6,6 mmol), Imidazol (1,13 g, 16,6 mmol, 2,5 Val) und Triphenylphosphin (4,40 g, 16,8 mmol, 2,5 Val) in Toluol (250 ml) unter Stickstoff wurde Iodin (3,26 g, 12,8 mmol, 1,9 Val) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann eine Stunde lang gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit 8%-iger Natriumthiosulfatlösung (250 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde mit Hexan (20 ml) versetzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde dann in vacuo konzentriert, um 46 (1,1 g, 61%) in Form eines farblosen Öls zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 0,84–0,87 (t, 7 Hz, 12H), 0,95–1,38 (m, 11H), 1,53 (sept, 6,6 Hz, 4H), 1,61–1,67 (m, 1H) 1,86–1,89 (m, 1H) 3,13–3,28 (m, 2H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 5,733 (CH₃), 11,799 (CH₂), 11,818 (CH₂), 19,170 (CH₂), 19,602 (CH₂), 20,087 (CH₂), 20,087 (CH₂), 23,015 (CH), 23,111 (CH₂), 24,602 (CH) 25,204 (CH), 28,375 (CH₂). EI+ 338,1 (2%, M⁺) 211,2 (25%, M – I⁺). Acc. Mass. C₁₅H₃₁I, ber. 338,1471, gefunden 338,1472. ir 2955 2360 2340.

3-Benzyloxy-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-7-(3,7,11-trimethyl-dodecyl)-chromen-4-on (48)
Zu einer Suspension, die gerührt wird, aus Zinkchlorid (0,367 g, 2,7 mmol, 3 Val) und Magnesium (0,100 g, 4,1 mmol, 4,7 Val) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) unter Argon wurde 7 (1,268 g, 3,8 mmmol, 4,2 Val) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 19 Stunden auf 50°C erwärmt, dann gekühlt. Es wurden 34 (0,481 g, 0,8 mmol) in Tetrahydrofuran (7 ml) und Dichlorobis-[tri-(otolyl)-phosphinyl]palladium (0,063 g, 0,08 mmol, 0,09 Val) hinzugefügt und die Reaktion wurde 25 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 3 N HCl (10 ml) gelöscht, mit Wasser verdünnt und in Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein violettes Öl zu ergeben. Säulenchromatographie (Silicagel, Benzin:EtOAc 9:1 > 2:1) ergab 48 (0,082 g, 15%) in Form eines blassgelben Öls.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 0,84–0,92 (m, 7H), 0,96 (d, 6 Hz, 2H), 1,05–1,42 (m, 8H), 1,48–1,70 (m, 12H) 2,68–2,83 (m, 2H) 3,78 (s, 6H) 3,93 (s, 3H) 5,13 (s, 2H) 7,21–7,37 (m, 9H) 8,19 (d, 8 Hz, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 19,559 (CH₃), 19,625 (CH₃), 19,684 (CH₃), 19,750 (CH₃), 22,629 (CH₃), 22,721 (CH₃), 24,382 (CH₂), 24,799 (CH₂), 27,983 (CH), 32,603 (CH) 32,783 (CH), 33,743 (CH₂) 37,218 (CH₂), 37,281 (CH₂), 37,372 (CH₂), 38,454 (CH₃), 38,552 (CH₂), 39,363 (CH₂), 56,153 (CH₃), 60,990 (CH₃), 74,507 (CH₂), 106,391 (CH₃) 116,941 (CH₃), 122,079 (Q), 125,654 (CH), 126,202 (Q) 128,182 (CH), 128,270 (CH) 128,880 (CH), 136,843 (Q) 139,921 (Q), 150,178 (Q), 152,857 (Q), 155,406 (Q), 175,015 (Q). EI+ 628,0 (21%, M⁺) 537,1 (27%, M – Bn⁺). Acc. Mass. C₄₀H₅₂O₆, ber. 628,3764, gefunden 628,3768. ir (dünner Film) 2928, 2360, 2252, 1828, 1457, 908, 734.

3-Hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-7-(3,7,11-trimethyl-dodecyl)-chromen-4-on (9i*)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 48 (0,048 g, 0,08 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) unter Argon bei 0°C wurde Bortribromid (1,0 M in DCM, 2,5 ml, 26 Val) hinzugefügt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und 19 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann auf 0°C abgekühlt, hinzugefügtes Methanol (2 ml) wurde unter Rückfluss über 2 Stunden hinweg erwärmt. Die Reaktion wurde dann gekühlt und in vacuo konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der chromatographiert war (Silicagel, Chloroform:Methanol, 9:1), um 9i* (0,033 g, 87%) als einen wachsartigen Feststoff zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CD₃COCD₃) 7,91 (d, 1H, 8 Hz) 7,36 (d, 1H, 8 Hz) 7,18 (d, 1H, 8 Hz) 6,91–6,98 (m, 1H) 2,52–2,75 (m, 2H) 1,61–0,67 (m, 29H). ¹³C nmr (100 MHz, CD₃COCD₃) 14,940 (CH₃) 20,292 (CH₃) 20,358 (CH₃) 23,325 (CH₃) 23,413 (CH) 25,431 (CH₂) 25,890 (CH₂) 29,046 (CH) 29,731 (CH₂) 29,923 (CH₂) 30,116 (CH₂) 30,309 (CH₂) 30,502 (CH) 30,694 (CH) 30,887 (CH) 31,060 (CH₂) 33,557 (CH) 33,863 (CH) 34,582 (CH₂) 38,395 (CH₂) 38,453 (CH₂) 38,472 (CH₂) 40,472 (CH₂) 60,979 (CH₂) 108,737 (CH) 118,395 (CH) 120,129 (Q) 123,543 (Q) 126,017 (CH) 126,636 (CH) 128,927 (CH) 129,468 (CH) 146,672 (CH) 151,261 (CH) 156,579 (CH) 172,040 (Q). EI+ 496,2 (100%, M⁺) 313,1 (60%, [M-C₁₃H₂₇]⁺). C₃₀H₄₀O₆ ber. 496,2825, beob. 496,2823.

Das nachfolgende Schema fasst die Produktion von Verbindungen mit verzweigten Ketten in den Beispielen 9 und 10 zusammen.
Beispiel 11
6-Decyl-flavonoid (Verbindung 11g) wurde anhand des nachfolgenden Synthesewegs hergestellt:
N-(4-Methoxy-phenyl)-acetamid (51)
Zu einer Suspension, die gerührt wird, aus p-Anisidin (6,036 g, 49 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Essigsäureanhydrid (5 ml, 53 mmol, 1,1 Val) über eine Stunde hinweg hinzugefügt. Die Reaktion wurde eine weitere Stunde lang gerührt, dann auf Hexan (60 ml) gegossen und noch eine Stunde lang gerührt. Der Feststoff wurde entnommen und mit Hexan gewaschen, um N-(4-Methoxy-phenyl)-acetamid 51 (7,717 g, 95%) als einen blassgrauen Feststoff zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 2,13 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 6,83 (d, 2H, 9 Hz) 7,38 (d, 2H, 9 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 24,66 (CH₃) 55,85 (CH₃) 114,49 (CH) 122,37 (CH) 131,41 (Q) 156,82 (Q) 168,79 (Q). EI+ 165,1 (71%, M⁺) 123,1 (70%, [M – Ac]⁺) 108,1 (100%, [NH₂PhO]⁺) C₉H₁₁NO₂ ber. 165,0790 gefunden 165,0789.

N-(3-Acetyl-4-hydroxy-phenyl)-acetamid
Zu einer Suspension, die gerührt wird, aus N-(4-Methoxy-phenyl)-acetamid (5,253 g, 32 mmol) und Acetylchlorid (6,6 ml, 93 mmol, 2,9 Val) in Dichlormethan (55 ml) wurde Aluminiumtrichlorid (14,55 g, 109 mmol, 3,4 Val) portionsweise über 90 Minuten hinzugefügt. Die Reaktion wurde dann unter Rückfluss über 4,5 Stunden hinweg erwärmt und über Nacht gekühlt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, dann in Dichlormethan (5×) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um N-(3-Acetyl-4-hydroxy-phenyl)-acetamid (5,336 g, 87%) als einen blassgrünen Feststoff zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 2,19 (s, 3H) 2,63 (s, 3H) 6,94 (d, 1H, 9 Hz) 7,12 (brs, 1H, NH) 7,33 (dd, 1H, 2,6 + 9 Hz) 8,17 (d, 1H, 2,6 Hz) 12,12 (s, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 24,71 (CH₃) 27,16 (CH₃) 119,08 (CH) 119,60 (Q) 122,94 (CH) 129,58 (CH) 159,62 (Q) 168,86 (Q) 204,84 (Q). EI+ 193,1 (100%, M⁺) 151,1 (91%, [M – Ac]⁺) C₁₀H₁₁NO₃ ber. 193,0739 gefunden 193,0740.

1-(5-Amino-2-hydroxy-phenyl)-ethanon
Eine Suspension aus N-(3-Acetyl-4-hydroxy-phenyl)-acetamid (1,029 g, 5,3 mmol) in 15%iger HCl (1,5 ml, 6,2 mmol, 1,2 Val) wurde unter Rückfluss über 40 Minuten hinweg erwärmt, dann gekühlt und mit 10%igem wässrigem Ammoniak neutralisiert. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration als 1-(5-Amino-2-hydroxyphenyl)-ethanon (0,677 g, 84%) in Form eines grünen Feststoffs entnommen.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 2,58 (s, 3H) 3,47 (brs, 2H) 6,83 (d, 1H, 8,8 Hz) 6,91 (dd, 1H, 2,8 + 8,8 Hz) 7,02 (d, 1H, 2,8 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 27,12 (CH₃) 115,71 (CH) 119,40 (CH) 119,87 (Q) 125,737 (CH) 138,40 (Q) 156,03 (Q) 204,48 (Q). EI+ 151,1 (100%, M⁺) C₈H₉NO₂ ber. 151,0633 gefunden 151,0632.

1-(5-Iodo-2-hydroxy-phenyl)-ethanon (52)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-(5-Amino-2-hydroxy-phenyl)-ethanon (6,856 g, 46 mmol) in 98%iger Schwefelsäure (24 ml) und Wasser (19 ml) wurde Natriumnitrit (3,30 g, 48 mmol, 1,05 Val) in Wasser (5,5 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde 35 Minuten lang gerührt, dann wurden Schwefelsäure (4 ml), Kupferpulver (0,17 g, 0,3 mmol, 0,06 Val) und Kaliumiodid (8,80 g, 53 mmol, 1,16 Val) in Wasser (5,5 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurd dann langsam auf 65°C erwärmt und 2 Stunden lang bei 65°C gehalten. Die Reaktion wurde dann gekühlt, Wasser (25 ml) und Natriumhydrogencarbonat wurden hinzugefügt. Es wurde mehr Wasser hinzugefügt, dann in eine Mischung aus Ethylacetat und Dichlormethan, dann mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, dann in vacuo konzentriert. Diese Mischung wurde dann mit Ethylacetat und 2 M HCl versetzt, gefiltert und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um 1-(5-Iodo-2-hydroxyphenyl)-ethanon 52 (1,339 g, 39%) in Form eines violetten Öls zu ergeben. Dies wurde dann in der nächsten Reaktion verwendet.
1-(2-Hydroxy-5-iodo-phenyl)-3-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-propenon (54)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-(5-Iodo-2-hydroxyphenyl)-ethanon 52 (4,243 g, 16 mmol) und 4-Benzyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd (4,51 g, 17 mmol, 1,02 Val) in Ethanol (100 ml) wurde Kaliumhydroxid (1,839 g, 33 mmol, 2,03 Val) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 191 Stunden lang gerührt, dann mit 6 M HCl angesäuert und mit Wasser und Sole verdünnt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein schwarzes Öl zu ergeben. Dies wurde mit Ethanol (50 ml) versetzt, Kaliumhydroxid (1,97 g) wurde hinzugefügt und dasselbe wurde 169 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 6 M HCl angesäuert und mit Wasser verdünnt, dann in Ethylacetat (3×) extrahiert, mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um einen schwarzen Schaum zu ergeben. Die Rekristallisation (Ethanol) ergab 1-(2-Hydroxy-5-iodo-phenyl)-3-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-propenon 54 (4,122 g, 49%).

EI+ 516 (31%, M⁺) 425 (32%, [M – Bn]⁺) 91 (100%, Bn⁺) C₂₄H₂₁IO₅ ber. 516,0434 gefunden 516,0435.

3-Hydroxy-6-iodo-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-chromen-4-on (56)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-(2-Hydroxy-5-iodophenyl)-3-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-propenon 54 (4,155 g, 8 mmol) in Methanol (80 ml) und 16%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (10 ml, 40 mmol, 5 Val) wurde bei 0°C 15%iges wässriges Wasserstoffperoxid (10 mol, 44 mmol, 5,5 Val) tröpfchenweise hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 0°C zehn Minuten lang gerührt, dann abgedichtet und 16 Stunden lang in einem Kühlschrank platziert. Die Reaktion wurde dann angesäuert (6 M HCl), mit Wasser verdünnt und in Dichlormethan (3×) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Die Rekristallisation (Ethanol) ergab 3-Hydroxy-6-iodo-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-chromen-4-on 56 (2,106 g, 49%) in Form eines grauen Feststoffs.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 3,93 (s, 6H) 5,12 (s, 2H) 7,00 (brs, 1H) 7,25–7,38 (m, 5H) 7,49–7,51 (m, 3H) 7,95 (dd, 1H, 2,2 + 8,9 Hz) 8,58 (s, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 56,73 (CH₃) 75,71 (CH₂) 105,92 (CH) 120,94 (Q) 123,00 (Q) 128,39 (CH) 128,65 (CH) 128,86 (CH) 134,89 (Q) 138,10 (Q) 142,43 (Q) 154,10 (Q) 155,02 (Q). EI+ 530,4 (31%, M⁺) 439,3 (91%, [M – Bn]⁺) 91,1 (100%, Bn⁺) C₂₄H₁₉IO₆ ber. 530,0226 gefunden 530,0226.

3-Hydroxy-6-decyl-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-chromen-4-on (58)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-Decen (0,189 g, 1,3 mmol, 1,4 Val) in Tetrahydrofuran (2 ml) unter Argon wurde 9-BBN in Tetrahydrofuran (0,5 M, 2,8 ml, 1,4 mmol, 1,5 Val) hinzugefügt. Die Reaktion wurde 8 Stunden lang gerührt, dann wurden 3-Hydroxy-6-iodo-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-chromen-4-on 56 (0,501 g, 0,9 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml), 3 M NaOH-Lösung (1,26 ml) und Dichloropalladium (dppf) (0,021 g, 0,03 mmol, 0,03 Val) hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückfluss über 15 Stunden hinweg erwärmt. Die Reaktionwurde dann mit Wasser und Diethylether gelöscht und angesäuert (6 M HCl). Die organische Schicht wurde entnommen und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein rotes Öl zu ergeben. Dasselbe durchlief einen kurzen Silica-Plug, wobei es mit Ethylacetat eluierte, um 3-Hydroxy-6-decyl-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-chromen-4-on 58 (0,369 g, 72%) in Form eines roten Öls zu ergeben.
6-Decyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (11g)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 3-Hydroxy-6-decyl-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-chromen-4-on (0,369 g, 0,7 mmol) in Dichlormethan (20 ml) unter Ar bei 0°C wurde Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 3,4 ml, 3,4 mmol, 5 Val) hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 15 Stunden lang gerührt. Dann wurde Methanol (10 ml) hinzugefügt. Die Reaktionwurde unter Rückfluss über 1 Stunde hinweg erwärmt, dann in vacuo konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Wasser (25 ml) wurde hinzugefügt und dann in Ethylacetat (3×) extrahiert. Die organische Schichte wurde mit Sole gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um 11g (0,318 g, 110%) in Form eines braunen Öls zu ergeben.
Durch Verarbeitung mit Essigsäureanhydrid (6 Val) und N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (0,05 Val) in Pyridin (60 Val) wurde das substituierte Flavonol 9d weiter gereinigt. Bei Abschluss der Reaktion wurde dies mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde dann getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um das rohe Tetraacetatderivat zu ergeben. Die Rekristallisation von Methanol ergab das reine substituierte Tetraacetat, das durch Erwärmen in Methanol (ca. 0,05 M), das katalytische, konzentrierte Salzsäure enthielt, 1 Stunde lang entschützt wurde. Das Verdünnen mit Wasser ergab das substituierte Flavonol Nr. 11g in Form eines feinen gelben Niederschlags, der durch Filtrieren oder Extrahieren in Ethylacetat entnommen wurde.

¹H nmr (400 MHz, CD₃SOCD₃) 1,25 (t, 3H, 6,4 Hz) 1,62–1,72 (m, 14H) 1,99–2,04 (m, 2H) 3,13 (t, 2H, 7,5 Hz) 7,72 (s, 2H) 7,98–8,04 (m, 2H) 8,28 (s, 1H) 9,21 (s, 1H) 9,61 (s, 3H). ¹³C nmr (100 MHz, D₃CSOCD₃) 14,28 (CH₃) 22,43 (CH₂) 28,86 (CH₂) 29,01 (CH₂) 29,15 (CH₂) 29,15 (CH₂) 29,30 (CH₂) 31,20 (CH₂) 31,62 (CH₂) 34,75 (CH₂) 107,59 (CH) 118,27 (CH) 121,31 (Q) 121,54 (Q) 123,50 (CH) 134,30 (CH) 136,04 (Q) 138,30 (Q) 138,97 (Q) 146,06 (Q) 146,34 (Q) 153,14 (Q) 172,69 (Q). FAB+ 427,4 (100%, [M + H]⁺) C₂₅H₃₁O₆ ber. 427,2122 gefunden 427,2123.

Die Reaktion wird in dem folgenden Schema zusammengefasst:
Beispiel 12
Ein doppelkettiges Flavonoid wurde wie unten beschrieben hergestellt:
1-(5-Bromo-4-ethyl-2-hydroxy-phenyl)-ethanon (53)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 18 (hergestellt wie ein Beispiel 1 beschrieben) (1,002 g, 6,1 mmol) in Chloroform (10 ml) unter Argon bei –12°C wurde Bromin (0,32 ml, 6,2 mmol, 1,02 Val) in Chloroform (5 ml) 20 Minuten lang hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei –12°C 50 Minuten lang gerührt, dann in Wasser (20 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml), Natriumthiosulfat 10% (2 × 10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), dann in vacuo konzentriert, um 1-(5-Bromo-4-ethyl-2-hydroxy-phenyl)-ethanon 53 (1,132 g, 76%) in Form eines braunen Feststoffs zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃). EI+ 242 (+244) (16%, M⁺) 227 (+229) (40%, [M – Me]⁺) C₁₀H₁₁BrO₂ ber. 241,9942 + 243,9923 gefunden 241,9941 + 243,9916.

1-(5-Bromo-4-ethyl-2-hydroxy-phenyl)-3-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-propenon (55)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-(5-Bromo-4-ethyl-2-hydroxy-phenyl)-ethanon 53 (1,132 g, 4,7 mmol) und 4-Benzyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd 31 (0,918 g, 4,7 mmol, 1,0 Val) in Ethanol (30 ml) wurde Kaliumhydroxid (0,545 g, 9,7 mmol, 2,1 Val) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 26 Stunden lang gerührt, dann mit 10%iger HCl angesäuert und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (4×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann erneut mit Sole, 10%iger Natriumbisulfitlösung, gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Die Rekristallisation (Ethanol) ergab 1-(5-Bromo-4-ethyl-2-hydroxy-phenyl)-3-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-propenon 55 (0,368 g, 19%).

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 1,26 (t, 3H, 7,5 Hz) 2,76 (q, 2H, 7,5 Hz) 3,92 (s, 6H) 5,10 (s, 2H) 6,88 (s, 2H) 6,94 (s, 1H) 7,28–7,42 (m, 3H) 7,48 (dd, 1H, 1,4 + 6,7 Hz) 7,85 (d, 1H, 15 Hz) 8,03 (s, 1H) 12,78 (s, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 13,89 (CH₃), 30,25 (CH₂), 56,74 (CH₃) 75,53 (CH₂) 106,61 (CH) 113,24 (Q) 119,01 (CH) 119,54 (CH) 119,89 (Q) 128,41 (CH) 128,61 (CH) 128,86 (CH) 130,38 (Q) 133,16 (CH) 137,81 (Q) 140,31 (Q) 146,77 (CH) 152,75 (Q) 154,25 (Q) 163,24 (Q) 192,47 (Q). EI+ 496 (+498) (18%, M⁺) 405 (+407) (35%, [M – Bn]⁺) 91,1 (100%, Bn⁺) C₂₆H₂₅BrO₅ ber. 496,0855 + 498,0869 gefunden 496,0884 + 498,0863.

6-Bromo-7-ethyl-3-hydroxy-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-chromen-4-on (57)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-(5-Bromo-4-ethyl-2-hydroxy-phenyl)-3-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-propenon 55 (0,238 g, 0,5 mmol) in Methanol (10 ml) und 16%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (0,6 ml, 2,4 mmol, 5 Val) bei 0°C wurde 15%iges wässriges Wasserstoffperoxid (0,6 ml, 2,6 mmol, 5,5 Val) tröpfchenweise hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 0°C zehn Minuten lang gerührt, dann abgedichtet und 115 Stunden lang in einem Kühlschrank platziert. Die Reaktion wurde dann angesäuert (2 M HCl) und in Dichlormethan (2×) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um einen gelben Schaum zu ergeben. Die Rekristallisation (Ethanol) ergab 6-Bromo-7-ethyl-3-hydroxy-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-chromen-4-on 57 (0,097 g, 40%) in Form eines gelben Feststoffs.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 1,34 (t, 3H, 7,5 Hz) 2,90 (q, 2H, 7,5 Hz) 3,94 (s, 6H) 5,12 (s, 2H) 6,99 (s, 1H) 6,99 (s, 1H) 7,25–7,38 (m, 4H) 7,46–7,52 (m, 4H) 8,40 (s, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 14,03 (CH₃), 30,23 (CH₂), 56,70 (CH₃) 75,47 (CH₂) 105,82 (CH) 118,60 (CH) 120,19 (Q) 120,92 (Q) 126,50 (Q) 128,36 (CH) 128,60 (CH) 129,08 (CH) 137,95 (Q) 138,52 (Q) 139,35 (Q) 145,20 (Q) 150,03 (Q) 153,88 (Q) 154,66 (Q) 172,32 (Q).

7-Ethyl-3-hydroxy-6-octyl-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-chromen-4-on (59)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-Octen (0,032 g, 0,3 mmol, 1,4 Val) in Tetrahydrofuran (1 ml) unter Argon bei 0°C wurde 9-BBN in Tetrahydrofuran (0,5 M, 0,6 ml, 0,3 mmol, 1,5 Val) hinzugefügt. Die Reaktion wurde 7 Stunden lang gerührt, dann wurden 6-Bromo-7-ethyl-3-hydroxy-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-chromen-4-on 57 (0,102 g, 0,2 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml), 3 M NaOH-Lösung (0,2 ml) und Dichloropalladium (dppf) (0,005 g, 0,006 mmol, 0,03 Val) hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückfluss über 15 Stunden hinweg erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser und Diethylether gelöscht und angesäuert (6 M HCl). Die organische Schicht wurde entnommen und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein rotes Öl zu ergeben.
7-Ethyl-3-hydroxy-6-octyl-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (12)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 7-Ethyl-3-hydroxy-6-octyl-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-chromen-4-on 59 (0,125 g, 0,2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) unter Ar bei 0°C wurde Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 1,2 ml, 1,2 mmol, 5,2 Val) hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 21 Stunden lang gerührt. Dann wurde Methanol (5 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss über 2 Stunde hinweg erwärmt, dann in vacuo konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt, dann in Ethylacetat (3×) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um 12 (0,088 g, 100% in 2 Schritten) in Form eines grünen Feststoffs zu ergeben.
Durch die Verarbeitung mit Essigsäureanhydrid (6 Val) und N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (0,05 Val) in Pyridin (60 Val) wurde das substituierte Flavonol 12 weiter gereinigt. Bei Abschluss der Reaktion wurde dies mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde dann getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um das rohe Tetraacetatderivat zu ergeben. Die Rekristallisation von Methanol ergab das reine substituierte Tetraacetat, das durch Erwärmen in Methanol (ca. 0,05 M), das katalytische, konzentrierte Salzsäure enthielt, 1 Stunde lang entschützt wurde. Das Verdünnen mit Wasser ergab das substituierte Flavonol 12 in Form eines feinen gelben Niederschlags, der durch Filtrieren oder Extrahieren in Ethylacetat entnommen wurde.

¹H nmr (400 MHz, CD₃SOCD₃) 0,91 (m, 3H) 1,29–1,40 (m, 13H) 1,61–1,65 (m, 2H) 2,75–2,88 (m, 4H) 7,35 (s, 2H) 7,49 (s, 1H) 7,86 (s, 1H) 8,81 (s, 1H) 9,16–9,30 (m, 3H). ¹³C nmr (100 MHz, D₃CSOCD₃) 14,30 (CH₃) 14,70 (CH₃) 22,43 (CH₂) 25,33 (CH₂) 29,00 (CH₂) 29,18 (CH₂) 29,34 (CH₂) 30,71 (CH₂) 31,62 (CH₂) 31,69 (CH₂) 108,53 (CH) 116,80 (CH) 119,40 (Q) 121,66 (Q) 123,96 (CH) 135,91 (Q) 137,42 (Q) 138,14 (Q) 146,06 (Q) 146,06 (Q) 148,83 (Q) 153,38 (Q) 172,52 (Q). FAB+ 447,4 (100%, [M + H]⁺) C₂₅H₃₁O₆ ber. 427,2121 gefunden 427,2125.

Die Reaktion kann in dem folgenden Schema zusammengefasst werden:
Ein alternatives Schema wurde für das Produzieren von 7-Alkyl-Flavonolen eingesetzt. Kurz gesagt wurde die Alkylkette durch Suzuki-Kreuzkoppeln vor dem Konstruieren des Flavonoids durch Baker-Venkataraman-Umlagerung eingebracht.
Beispiel 13
1-(2',4'-Dihydroxy)-phenyl-2-methoxyethanon
Resorcin 62 (1,78 g, 16,14 mmol, 1,2 Val), Methoxyacetonitril (1,00 ml, 13,44 mmol) und Zinkchlorid (366 mg, 2,69 mmol, 0,2 Val) wurden in einem Dreihalsrundkolben platziert und in trockenem Diethylether (10 ml) unter Argon gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und der Argon-Einlass wurde durch ein Calciumchlorid-Trockenrohr ersetzt. Es erfolgte 2 Stunden lang Hindurchperlen trockener Salzsäure durch die Lösung. Der resultierende Niederschlag wurde abgefiltert und mit Ether (10 ml) gewaschen. Das Hydrochloridsalz wurde in Wasser (10 ml) gelöst und unter Rückfluss 30 Minuten lang erwärmt. Nach dem Kühlen wurde der resultierende Feststoff abgefiltert und mit Wasser (10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um Acetophenon (1,16 g, 47%) zu ergeben. Smp. 108–110°C.
δ_H (400 MHz: D-6 DMSO): 3,35 (3H, s, OCH₃), 4,66 (2H, s, OCH₂), 6,29 (1H, d, J 2,3 Hz, H-3'), 6,36 (1H, dd, J 2,3 Hz und 8,8 Hz, H-5'), 7,68 (1H, d, J 8,8 Hz, H-6'), 10,59 (1H, s, OH), 11,92 (1H, s, OH).
δ_C (100 MHz: D-6 DMSO): 58,89 (CH₃), 74,68 (CH₂), 102,80 (CH), 108,55 (CH), 111,99 (C), 132,26 (CH), 163,77 (C), 164,95 (C), 199,52 (C).
m/z (EI): 182,1 (M⁺, 10%), 137,0 (100).
Gefunden: 182,0581 C₉H₁₀O₄ erfordert (M⁺) 182,0579.
Gefunden: C, 59,43%; H, 5,50%. C₉H₁₀O₄ erfordert C, 59,34%, H 5,53%.
υ_max (Golden Gate)/cm^–1: 3361 (OH), 1633 (C=O).
R_f Silica EtOAc 0,56 1-(2'-Hydroxy-4'-trifluormethansulfonyloxy)-phenyl-2-methoxyethanon (63)
Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,25 ml, 15,54 mmol, 1,0 Val) wurde langsam zu einer Lösung aus 1-(2',4'-dihydroxy)-phenyl-2-methoxyethanon (2,83 g, 15,54 mmol) und 2,6-Lutidin (1,81 ml, 15,54 mmol, 1,05 Val) in trockenem Dichlormethan (50 ml), die auf 0°C abgekühlt und unter einer Atmosphäre von Argon vorlag, hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit 1 M Salzsäure (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde erneut mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 M Salzsäure (100 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um das Triflat in Form eines violetten Öls, das für den nächsten Schritt geeigneterweise rein ist, (4,31 g, 87%), zu ergeben. Das Produkt wurde mit ein wenig Ditriflat kontaminiert.
δ_H (400 MHz: CDCl₃): 3,53 (3H, s, OCH₃), 4,68 (2H, s, CH₂), 6,84 (1H, dd, J 2,5 und 8,9 Hz, H-5), 6,94 (1H, d, J 2,5 Hz, H-3), 7,85 (1H, d, J 8,9 Hz, H-6), 12,14 (1H, s, OH). 1-(2'-Hydroxy-4'-decyl)-phenyl-2-methoxyethanon (64)
9-BBN (0,5 M Lösung in THF, 152,6 ml, 76,29 mmol, 1,05 Val) wurde zu Decen (14,44 ml, 76,29 mmol, 1,05 Val) bei Raumtemperatur unter Argon hinzugefügt. Die Lösung wurde dann 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde K₃PO₄ (23,19 g, 108,99 mmol, 1,5 Val), Pd(Ph₃P)₄ (2,10 g, 1,81 mmol, 0,025 Val), gefolgt von einer Lösung aus 63 (22,81 g, 72,66 mmol) in trockenem THF (100 ml), hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht unter Argon auf 65°C erwärmt.
Nach dem Kühlen wurde die Lösung auf pH 1 angesäuert und in EtOAc (300 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde erneut mit EtOAc (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H₂O (2 × 500 ml) und Sole (500 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde über Säulenchromatographie auf Silica, das Dichlormethan eluiert, gereinigt, um das Acetophenon in Form eines blassgelben Feststoffs (6,79 g, 30%) zu ergeben. Smp. < 25°C.
δ_H (400 MHz: CDCl₃): 0,88 (3H, t, J 6,7 Hz, CH₂CH₃), 1,22–1,31 (14H, m, 7 × CH₂), 1,57–1,65 (2H, m, ArCH₂CH₂), 2,61 (2H, t, J 7,5 Hz, ArCH₂CH₂), 3,53 (3H, s, OCH₃), 4,71 (2H, s, OCH₂), 6,73 (1H, dd, J 1,6 Hz und 8,2 Hz, H-5), 6,83 (1H, d, J 1,4 Hz, H-3), 7,58 (1H, d, J 8,0 Hz, H-5), 11,98 (1H, s, OH).
δ_C (100 MHz: CDCl₃): 14,05 (CH₃), 22,61 (CH₂), 29,16 (CH₂), 29,25 (CH₂), 29,37 (CH₂), 29,47 (CH₂), 29,53 (CH₂), 30,53 (CH₂), 31,83 (CH₂), 36,20 (CH₂), 59,48 (CH₃), 74,19 (CH₂), 115,48 (C), 117,93 (CH), 119,69 (CH), 128,53 (CH), 153,33 (C), 162,52 (C), 200,78 (C).
m/z (EI): 306,1 (M⁺, 10%), 261,1 (100), 147,0 (25), 45,0 (30).
Gefunden: 306,2194 C₁₉H₃₀O₃ erfordert (M⁺) 306,2195.
Gefunden: C, 74,74%; H, 10,03%. C₁₉H₃₀O₃ erfordert C, 74,47%, H 9,87%.
υ_max (dünner Film)/cm^–1: 3039 (OH), 2925 (CH₂), 1648 (C=O).
R_f Silica DCM 0,26 1-(2'-[2'',4'',5''-Trimethoxy-benzoyloxy]-4'-decylphenyl)-2-methoxy-ethanon (65)
EDCI (860 mg, 4,49 mmol, 1,5 Val) wurde zu einer Lösung aus 64 (916 mg, 2,99 mmol, 1,0 Val), Trimethoxybenzoesäure (634 mg, 2,99 mmol, 1,0 Val) und DMAP (36 mg, 0,30 mmol, 0,1 Val) in trockenem Dichlormethan (10 ml) unter Argon bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit DCM (20 ml) verdünnt und mit Sole (50 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde erneut mit DCM (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert.
Der resultierende Rest wurde mittels Säulenchromatographie auf Silica, das EtOAc:Hexan 2:1 eluiert, gereinigt, um den Ester in Form eines blassgelben Feststoffs (1,01 g, 68%) zu ergeben. Smp. 80–81°C.
δ_H (400 MHz: CDCl₃): 0,88 (3H, t, J 6,8 Hz, CH₂CH₃), 1,26–1,31 (14H, m, 7 × CH₂), 1,60–1,67 (2H, m, ArCH₂CH₂), 2,66 (2H, t, J 7,6 Hz, ArCH₂CH₂), 3,38 (3H, s, OCH₃), 3,92 (3H, s, OCH₃), 3,94 (3H, s, OCH₃), 3,97 (3H, s, OCH₃), 4,56 (2H, s, OCH₂), 6,58 (1H, s, H-5''), 7,08 (1H, d, J 1,2 Hz, H-3'), 7,15 (1H, dd, J 1,2 Hz und 8,0 Hz, H-5'), 7,65 (1H, s, H-6''), 7,80 (1H, d, J 8,0 Hz, H-6').
δ_C (100 MHz: CDCl₃): 14,05 (CH₃), 22,61 (CH₂), 29,21 (CH₂), 29,24 (CH₂), 29,36 (CH₂), 29,47 (CH₂), 29,53 (CH₂), 30,75 (CH₂), 31,82 (CH₂), 35,74 (CH₂), 56,09 (CH₃), 56,41 (CH₃), 56,81 (CH₃), 59,19 (CH₃), 77,18 (CH₂), 97,35 (CH), 108,85 (C), 114,77 (CH), 123,79 (CH), 125,97 (CH), 126,53 (C), 129,69 (CH), 142,71 (C), 149,79 (2 × C), 154,69 (C), 156,79 (C), 163,39 (C), 196,20 (C).
m/z (EI): 500,3 (M⁺, 5%), 261,1 (10), 195,1 (100).
Gefunden: 500,2776 C₂₉H₄₀O₇ erfordert (M⁺) 500,2774.
υ_max (Golden Gate)/cm^–1: 2913 (CH₂), 1747 (CO₂), 1685 (C=O).
R_f 0,31 Silica (EtOAc:Hexan 2:1) Synthese von 1-(2'-Hydroxy-4'-decylphenyl)-2-methoxy-3-(2'',4'',5'-trimethoxyphenyl)-propan-1,3-dion (67)
Lithiumhexamethyldisilylazid (1,0 M Lösung in THF) (4,88 ml, 4,88 mmol, 3,0 Val) wurde tröpfchenweise zu einer auf –20°C abgekühlten Lösung aus 65 (814 mg, 1,63 mmol, 1,0 Val) in trockenem THF (6 ml) unter Argon hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit gesättigerter NaHCO₃-Lösung (30 ml) gelöscht und in EtOAc (50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde erneut mit EtOAc (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Sole (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um das Diketon in Form eines grauweißen Feststoffs, der für den nächsten Schritt geeigneterweise rein ist (717 mg, 88%), zu ergeben. Smp. 99–101°C.
δ_H (400 MHz: CDCl₃): 0,88 (3H, t, J 6,8 Hz, CH₂CH₃), 1,26–1,31 (14H, m, 7 × CH₂), 1,58–1,63 (2H, m, ArCH₂CH₂), 2,62 (2H, t, J 7,5 Hz, ArCH₂CH₂), 3,48 (3H, s, OCH₃), 3,62 (3H, s, OCH₃), 3,91 (3H, s, OCH₃), 3,92 (3H, s, OCH₃), 5,90 (1H, s, H-2), 6,37 (1H, s, H-3''), 6,80–6,82 (2H, m, H-3' und H-5'), 7,62 (1H, s, H-6''), 7,78 (1H, d, J 8,1 Hz, H-6'), 11,65 (1H, s, OH).
δ_C (100 MHz: CDCl₃): 14,09 (CH₃), 22,65 (CH₂), 29,23 (CH₂), 29,29 (CH₂), 29,42 (CH₂), 29,52 (CH₂), 29,57 (CH₂), 30,55 (CH₂), 31,87 (CH₂), 36,26 (CH₂), 55,29 (CH₃), 56,14 (CH₃), 56,24 (CH₃), 58,89 (CH₃), 86,83 (CH), 95,70 (CH), 112,08 (C), 116,31 (C), 116,47 (C), 117,83 (CH), 119,94 (CH), 130,45 (CH), 138,10 (C), 143,68 (C), 153,29 (C), 154,92 (C), 163,15 (C), 191,92 (C), 198,68 (C).
m/z (EI): 500;3 (M⁺, 1%), 261;1 (10), 195,1 (100).
Gefunden: 500,2775 C₂₉H₄₀O₇ erfordert (M⁺) 500,2774.
υ_max (Golden Gate)/cm^–1: 2915 (CH₂), 1664 (C=O), 1631 (C=O).
R_f Silica (EtOAc:Hexan 1:1) 0,41 Synthese von 3,2',4',5'-Tetramethoxy-7-decyl-flavon (69)
TMSOTf (0,245 ml, 1,35 ml, 1,1 Val) wurde langsam zu einer Lösung aus 67 (614 mg, 1,23 mmol) in trockenem DCM (4 ml) bei Raumtemperatur unter Argon hinzugefügt. Die gelbe Lösung wurde dann 1 Stunde lang gerührt und dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (30 ml) gelöscht und in DCM (20 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde erneut mit DCM (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mittels Säulenchromatographie auf Silica, das EtOAc:Hexan 1:1 eluiert, gereinigt, um das Flavon in Form eines zähflüssigen gelben Öls (409 mg, 690) zu ergeben.
δ_H (400 MHz: CDCl₃): 0,88 (3H, t, J 6,8 Hz, CH₂CH₃), 1,24–1,32 (14H, m, 7 × CH₂), 1,63–1,70 (2H, m, ArCH₂CH₂), 2,72 (2H, t, J 7,5 Hz, ArCH₂CH₂), 3,82 (3H, s, OCH₃), 3,85 (3H, s, OCH₃), 3,87 (3H, s, OCH₃), 3,97 (3H, s, OCH₃), 6,64 (1H, s, H-3'), 7,00 (1H, s, H-6'), 7,21 (1H, dd, J 1,3 Hz und 8,2 Hz, H-6), 7,26 (1H, d, J 1,3 Hz, H-8), 8,18 (1H, d, J 8,2 Hz, H-5).
δ_C (100 MHz: CDCl₃): 14,06 (CH₃), 22,63 (CH₂), 29,15 (CH₂), 29,26 (CH₂), 29,39 (CH₂), 29,49 (CH₂), 29,54 (CH₂), 30,87 (CH₂), 31,84 (CH₂), 35, 98 (CH₂), 56,07 (CH₃), 56,56 (CH₃), 56,69 (CH₃), 60,28 (CH₃), 97,58 (CH), 111,42 (C), 113,62 (CH), 117,08 (CH), 122,29 (C), 125,39 (CH), 125,54 (CH), 141,73 (C), 142,93 (C), 149,39 (C), 151,68 (C), 152,38 (C), 155,41 (C), 155,86 (C), 174,75 (C).
m/z (EI): 482,2 (M⁺, 60%), 467,2 (75), 451,2 (100).
Gefunden: 482,2672 C₂₉H₃₈O₆ erfordert (M⁺) 482,2668.
υ_max (dünner Film)/cm^–1: 2927 (CH₂), 1644 (C=O).
R_f Silica (EtOAc:Hexan 1:1) 0,31 Synthese von 3,2',4',5'-Tetrahydroxy-7-decyl-flavon (13g)
Bortribromid (1,0 M Lösung in DCM) (4,0 ml, 4,06 mmol, 5,0 Val) wurde langsam zu einer Lösung aus 69 (392 mg, 0,81 mmol) in trockenem DCM (3 ml) bei 0°C unter Argon hinzugefügt. Die Lösung wurde dann über Nacht gerührt und dann wurde langsam Methanol (5 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluss über 30 Minuten hinweg erwärmt, dann unter Vakuum konzentriert. Wasser (20 ml) wurde zu dem Rest hinzugefügt und der Kolben wurde 5 Minuten lang in einem Schallbad platziert. Der resultierende feine Niederschlag wurde abgefiltert und mit Wasser (10 ml) gewaschen, dann gefriergetrocknet, um das Flavonol in Form eines roten/braunen amorphen Feststoffs (338 mg, 98%) zu ergeben. Smp. Zerfall > 90°C.
δ_H (400 MHz: D-6 DMSO): 0,84 (3H, t, J 6,7 Hz, CH₂C H₃), 1,22–1,28 (14H, m, 7 × CH₂), 1,60-1,64 (2H, m, ArCH₂CH₂), 2,72 (2H, t, J 7,5 Hz, ArCH₂CH₂), 6,43 (1H, s, H-3'), 6,87 (1H, s, H-6), 7,28 (1H, d, J 8,2 Hz, H-6), 7,39 (1H, s, H-8), 8,00 (1H, d, J 8,2 Hz, H-5).
δ_C (100 MHz: D-6 DMSO): 14,28 (CH₃), 22,42 (CH₂), 28,91 (CH₂), 29,01 (CH₂), 29,13 (CH₂), 29,30 (CH₂), 29,31 (CH₂), 30,70 (CH₂), 31,62 (CH₂), 35,37 (CH₂), 104,55 (CH), 108,65 (C), 116,77 (CH), 117,45 (CH), 120,26 (C), 124,94 (CH), 125,38 (CH), 138,07 (C), 138,28 (C), 148,14 (C), 148,90 (C), 149,05 (C), 149,10 (C), 155,43 (C), 172,59 (C).
m/z (FAB): 427,4 ((M + H)⁺, 100%).
Gefunden: 427,2120 C₂₅H₃₁O₆ erfordert ((M + H)⁺) 427,2121.
υ_max (Golden Gate)/cm^–1: 3226 (OH), 2919 (CH₂), 1558 (C=O).
Beispiel 14
1-(2'-[2'',3'',4''-Trimethoxy-benzoyloxy]-4'-decylphenyl)-2-methoxy-ethanon 66
EDCI (914 mg, 4,77 mmol, 1,5 Val) wurde zu einer Lösung aus 64 (wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt) (973 mg, 3,18 mmol, 1,0 Val), Trimethoxybenzoesäure (675 mg, 3,18 mmol, 1,0 Val) und DMAP (39 mg, 0,32 mmol, 0,1 Val) in trockenem Dichlormethan (10 ml) unter Argon bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit DCM (20 ml) verdünnt und mit Sole (50 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde erneut mit DCM (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mittels Säulenchromatographie auf Silica, das EtOAc:Hexan 1:1 eluiert, gereinigt, um den Ester in Form eines ein farblosen Öls (927 mg, 58%) zu ergeben.
δ_H (400 MHz: CDCl₃): 0,88 (3H, t, J 6,8 Hz, CH₂CH₃), 1,25–1,31 (14H, m, 7 × CH₂), 1,60–1,68 (2H, m, ArCH₂CH₂), 2,67 (2H, t, J 7,6 Hz, ArCH₂CH₂), 3,39 (3H, s, OCH₃), 3,91 (3H, s, OCH₃), 3,95 (3H, s, OCH₃), 3,98 (3H, s, OCH₃), 4,55 (2H, s, OCH₂), 6,78 (1H, d, J 8,8 Hz, H-5''), 7,07 (1H, d, J 1,2 Hz, H-3'), 7,16 (1H, dd, J 1,2 Hz und 8,0 Hz, H-5'), 7,77 (1H, d, J 8,0 Hz, H-6'), 7,88 (1H, d, J 8,8 Hz, H-6'').
δ_C (100 MHz: CDCl₃): 14,03 (CH₃), 22,59 (CH₂), 29,18 (CH₂), 29,23 (CH₂), 29,34 (CH₂), 29,45 (CH₂), 29,50 (CH₂), 30,70 (CH₂), 31,81 (CH₂), 35,70 (CH₂), 56,10 (CH₃), 59,17 (CH₃), 60,98 (CH₃), 61,84 (CH₃), 76,87 (CH₂), 107,06 (CH), 116,46 (C), 123,76 (CH), 126,03 (CH), 126,39 (C), 127,83 (CH), 129,62 (CH), 143,06 (C), 149,61 (C), 149,92 (C), 155,50 (C), 158,00 (C), 163,25 (C), 196,00 (C).
m/z (EI): 500,3 (M⁺, 5%), 261,1 (15), 195,1 (100).
Gefunden: 500,2772 C₂₉H₄₀O₇ erfordert (M⁺) 500,2774.
υ_max (dünner Film)/cm^–1: 2927 (CH₂), 1743 (CO₂), 1702 (C=O).
R_f Silica (EtOAc:Hexan 1:1) 0,30 Synthese von 1-(2'-Hydroxy-4'-decylphenyl)-2-methoxy-3-(2'',3'',4''-trimethoxyphenyl)-propan-1,3-dion (68)
Lithiumhexamethyldisilylazid (1,0 M Lösung in THF) (3,84 ml, 3,84 mmol, 3,0 Val) wurde tröpfchenweise zu einer auf –20°C abgekühlten Lösung aus 66 (641 mg, 1,28 mmol, 1,0 Val) in trockenem THF (5 ml) unter Argon hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit gesättigerter NaHCO₃-Lösung (30 ml) gelöscht und in EtOAc (50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde erneut mit EtOAc (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Sole (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende intensiv gelbe Öl wurde mittels Säulenchromatographie auf Silica, das EtOAc:Hexan 1:2 eluiert, gereinigt, um das Diketon in Form eines gelben Feststoffs (387 mg, 60%) zu ergeben. Smp. 60–62°C.
δ_H (400 MHz: CDCl₃): 0,88 (3H, t, J 6,8 Hz, CH₂CH₃), 1,26–1,31 (14H, m, 7 × CH₂), 1,58–1,63 (2H, m, ArCH₂CH₂), 2,60 (2H, t, J 7,5 Hz, ArCH₂CH₂), 3,57 (3H, s, OCH₃), 3,79 (3H, s, OCH₃), 3,80 (3H, s, OCH₃), 3,91 (3H, s, OCH₃), 5,58 (1H, s, H-2), 6,73 (1H, d, J 8,8 Hz, H-5''), 6,76 (1H, dd, J 1,6 Hz und 8,4 Hz, H-5'), 6,80 (1H, d, J 1,6 Hz, H-3'), 7,66 (1H, d, J 8,8 Hz, H-6''), 7,81 (1H, d, J 8,4 Hz, H-6'), 11,72 (1H, s, OH).
δ_C (100 MHz: CDCl₃): 14,08 (CH₃), 22,65 (CH₂), 29,24 (CH₂), 29,29 (CH₂), 29,41 (CH₂), 29,51 (CH₂), 29,56 (CH₂), 30,50 (CH₂), 31,86 (CH₂), 36,28 (CH₂), 56,13 (CH₃), 58,77 (CH₃), 60,80 (CH₃), 61,01 (CH₃), 88,19 (CH), 107,14 (CH), 116,20 (C), 117,76 (CH), 119,90 (CH), 123,04 (C), 126,21 (CH), 130,79 (CH), 141,29 (C), 153,59 (C), 153,66 (C), 158,36 (C), 163,28 (C), 193,54 (C), 198,84 (C).
m/z (EI): 500,3 (M⁺, 1%), 261,1 (5), 195,1 (100).
Gefunden: 500,2773 C₂₉H₄₀O₇ erfordert (M⁺) 500,2774.
υ_max (dünner Film)/cm^–1: 3403 (OH), 2927 (CH₂), 1685 (C=O), 1637 (C=O).
R_f Silica (EtOAc:Hexan 1:2) 0,29 Synthese von 3,2',3',4'-Tetramethoxy-7-decyl-flavon (70)
TMSOTf (0,12 ml, 0,66 ml, 1,1 Val) wurde langsam zu einer Lösung aus 68 (299 mg, 0,59 mmol) in trockenem DCM (2 ml) bei Raumtemperatur unter Argon hinzugefügt. Die gelbe Lösung wurde dann 1 Stunde lang gerührt und dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (20 ml) gelöscht und in DCM (20 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde erneut mit DCM (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um das Flavon in Form eines zähflüssigen gelben Öls (251 mg, 87%) zu ergeben.
δ_H (400 MHz: CDCl₃): 0,88 (3H, t, J 6,8 Hz, CH₂CH₃), 1,26–1,31 (14H, m, 7 × CH₂), 1,62–1,70 (2H, m, ArCH₂CH₂), 2,72 (2H, t, J 7,5 Hz, ArCH₂CH₂), 3,80 (3H, s, OCH₃), 3,93 (3H, s, OCH₃), 3,94 (3H, s, OCH₃), 3,95 (3H, s, OCH₃), 6,78 (1H, d, J 8,7 Hz, H-5'), 7,19–7,25 (3H, m, H-6,8 und 6'), 8,18 (1H, d, J 8,2 Hz, H-5).
δ_C (100 MHz: CDCl₃): 14,06 (CH₃), 22,63 (CH₂), 29,15 (CH₂), 29,39 (CH₂), 29,49 (CH₂), 29,54 (CH₂), 29,54 (CH₂), 30,89 (CH₂), 31,84 (CH₂), 35,99 (CH₂), 56,07 (CH₃), 60,40 (CH₃), 60, 88 (CH₃), 61,48 (CH₃), 107,00 (CH), 117,03 (CH), 118,04 (C), 122,47 (C), 125,40 (CH), 125,46 (CH), 125,60 (CH), 141,69 (C), 142,37 (C), 149,55 (C), 152,36 (C), 155,61 (C), 155,75 (C), 155,61 (C), 174,76 (C).
m/z (EI): 482,2 (M⁺, 60%), 467,2 (75), 451,2 (100).
Gefunden: 482,2666 C₂₉H₃₈0₆ erfordert (M⁺) 482,2669.
υ_max (dünner Film)/cm^–1: 2929 (CH₂), 1621 (C=O).
R_f Silica (EtOAc:Hexan 1:1) 0,44
Beispiel 15
1-(2-Allyloxy-phenyl)-ethanon
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 2-Hydroxyacetophenon 72 (5 ml, 42 mmol) und Kaliumcarbonat (6,516 g, 47 mmol, 1,1 Val) in Aceton (30 ml) wurde Allylbromid (4 ml, 46 mmol, 1,1 Val) hinzugefügt. Die Reaktion wurde dann unter Rückfluss über 20 Stunden hinweg erwärmt. Die Reaktionwurde dann in vacuo konzentriert, mit Wasser versetzt und in Ethylacetat (2×) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Dies wurde mit Diethylether versetzt, mit 1 M Kaliumhydroxid gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um 1-(2-Allyloxy-phenyl)-ethanon (3,70 g, 51%) in Form eines blassgelben Öls zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 2,64 (s, 3H) 4,65 (td, 2H, 1,5 + 5,3 Hz) 5,32 (ddd, 1H, 1,4 + 1,3 + 10,5 Hz) 5,44 (ddd, 1H, 1,5 + 1,6 + 17 Hz) 6,04–6,14 (m, 1H) 6,93–7,02 (m, 2H) 7,44 (td, 1H, 1,9 + 7,3 Hz) 7,73 (dd, 1H, 1,8 + 7,7 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 32,38 (CH₃) 69,78 (CH₂) 113,15 (CH) 118,58 (CH₂) 121,17 (CH) 130,81 (CH) 133,02 (CH) 133,90 (CH) 158,29 (Q) 200,32 (Q). EI+ 176,1 (21%, M⁺) 161,1 (100%, [M – Me]⁺) 121,0 (100%, [M-(Allyl + Me)]⁺) C₁₁H₁₂O₂ ber. 176,0837 gefunden 176,0838.

1-(3-Allyl-2-hydroxy-phenyl)-ethanon (73)
1-(2-Allyloxy-phenyl)-ethanon (2,518 g, 14 mmol) wurde 44 Stunden lang auf 200°C erwärmt, um 1-(3-Allyl-2-hydroxyphenyl)-ethanon 73 (2,518 g, 100%) zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 2,63 (s, 3H) 3,43 (d, 2H, 6,6 Hz) 5,06–5,11 (m, 1H) 5,95–6,06 (m, 1H) 6,85 (t, 1H, 7,7 Hz) 7,36 (d, 1H, 7,2 Hz) 7,62 (dd, 1H, 1,4 + 8 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 27,17 (CH₃) 33,80 (CH₂) 116,39 (CH₂) 118,81 (CH) 119,63 (Q) 129,20 (CH) 129,79 (Q) 136,49 (CH) 136,87 (CH) 160,81 (Q) 205,15 (Q). EI+ 176,1 (90%, M⁺) 161,1 (100%, [M – Me]⁺) C₁₁H₁₂O₂ ber. 176,0837 gefunden 176,0837.

1-(2-Hydroxy-3-allyl-phenyl)-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-propenon (74)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-(3-Allyl-2-hydroxyphenyl)-ethanon 73 (1,779 g, 27 mmol) und 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (5,89 g, 30 mmol, 1,1 Val) in Ethanol (50 ml) wurde Kaliumhydroxid (3,23 g, 58 mmol, 2,1 Val) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 191 Stunden lang gerührt, dann angesäuert (2 M HCl) und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Wasser und Sole gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um 1-(2-Hydroxy-3-allyl-phenyl)-3-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-propenon 74 (11,165 g, 116%) in Form eines orangen Feststoffs zu ergeben.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 3,47 (d, 2H, 6,6 Hz) 3,92 (s, 3H) 3,94 (s, 3H) 3,96 (s, 3H) 5,08–5,14 (m, 2H) 5,99–6,10 (m, 1H) 6,53 (s, 1H) 6,88 (t, 1H, 7,7 Hz) 7,13 (s, 1H) 7,36 (d, 1H, 6,5 Hz) 7,63 (d, 1H, 15,5 Hz) 7,82 (dd, 1H, 1,4+8,1 Hz) 8,21 (d, 1H, 15,5 Hz) 13,43 (s, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 33,94 (CH₂) 56,49 (CH₃) 56,73 (CH₃) 57,08 (CH₃) 97,12 (CH) 112,20 (CH) 115,69 (Q) 116,31 (CH₂) 118,49 (CH) 118,57 (CH) 120,19 (Q) 128,04 (CH) 129,80 (Q) 136,29 (CH) 136,68 (CH) 138,51 (Q) 141,12 (CH) 143,71 (Q) 153,33 (Q) 155,46 (CH) 161,97 (Q) 194,66 (Q). EI+ 354,4 (69%, M⁺) 323,3 (100%, [M – OMe]⁺) C₂₁H₂₂O₅ ber. 354,1467 gefunden 354,1468.

8-Allyl-3-hydroxy-2-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-chromen-4-on (75)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus 1-(2-Hydroxy-3-allyl-phenyl)-3-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-propenon 74 (11,15 g, 31 mmol) in Methanol (300 ml) und 16%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (37 ml, 148 mmol, 4,7 Val) bei 0°C wurde 15%iges wässriges Wasserstoffperoxid (37 ml, 163 mmol, 5,2 Val) tröpfchenweise hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 0°C zehn Minuten lang gerührt, anschließend abgedichtet und 23 Stunden lang in einem Kühlschrank platziert. Die Reaktion wurde dann angesäuert (2 M HCl) und in Chloroform (3×) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Dies wurde in Methanol (300 ml) und mit 16%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (37 ml, 148 mmol, 4,7 Val) bei 0°C versetzt, dann wurde 15%iges wässriges Wasserstoffperoxid (37 ml, 163 mmol, 5,2 Val) hinzugefügt und die Lösung wurde bei 0°C 5 Minuten lang gerührt, dann abgedichtet und 18 Stunden lang in einem Kühlschrank platziert. Die Reaktion wurde dann angesäuert (2 M HCl) und in Dichlormethan (3×) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Die Rekristallisation (Ethanol) ergab 8-Allyl-3-hydroxy-2-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-chromen-4-on 75 (4,815 g, 42%) in Form eines gelben Feststoffs.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 3,66 (d, 2H, 6,5 Hz) 3,89 (s, 6H) 3,98 (s, 3H) 5,07–5,12 (m, 2H) 6,00–6,11 (m, 1H) 6,53 (brs, 1H) 6,67 (s, 1H) 7,19 (s, 1H) 7,34 (t, 1H, 7,7 Hz) 7,53 (dd, 1H, 1,4 + 7,1 Hz) 8,15 (dd, 1H, 1,6 + 8,0 Hz). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 34,15 (CH₂) 56,51 (CH₃) 56,94 (CH₃) 57,14 (CH₃) 98,19 (CH) 111,37 (Q) 114,00 (CH) 116,98 (CH₂) 121,74 (Q) 124,05 (CH) 124,50 (CH) 130,13 (Q) 133,72 (CH) 135,97 (CH) 138,75 (Q) 143,49 (Q) 145,88 (Q) 152,32 (Q) 152,94 (Q) 154,26 (Q) 173,76 (Q). EI+ 368,4 (100%, M⁺) 373,3 (87%, [M – OMe]⁺) C₂₁H₂₀O₆ ber. 368,1260 gefunden 368,1259.

Tetradec-7-en
Eine Mischung aus 1-Octen (7,15 g, 64 mmol) und Grubbs-Katalysator (0,030 g, 0,04 mmol, 0,006 Val) wurde 15 Stunden lang unter einem statischen Vakuum gerührt, durchlief dann unter Elution mit Hexan einen Silica Plug. Die Konzentrierung ergab Tetradec-7-en (4,982 g, 80%) in Form einer farblosen Flüssigkeit.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 0,86–0,90 (m, 6H) 1,21–1,41 (m, 16H) 1,94–2,04 (m, 4H) 5,31–5,43 (m, 2H). ¹³C nmr (100 MHz, CDCl₃) 14,48 (CH₃) 23,04 (CH₂) 27,60 (CH₂) 29,23 (CH₂) 29,38 (CH₂) 30,02 (CH₂) 30,13 (CH₂) 32,15 (CH₂) 32,17 (CH₂) 33,00 (CH₂) 130,28 (CH) 130,75 (CH). EI+ 196 (9%, M⁺) C₁₄H₂₈ ber. 196,2191 gefunden 196,2191.

3-Hydroxy-8-non-2-enyl-2-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-chromen-4-on (76)
Zu einer Lösung, die gerührt wird, aus Tetradec-7-en (0,539 g, 2,75 mmol, 2,1 Val) und Grubbs-Katalysator erster Generation (0,029 g, 0,04 mmol, 0,03 Val) in Dichlormethan (13,5 ml) unter Argon wurde 8-Allyl-3-hydroxy-2-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-chromen-4-on 75 (0,479 g, 1,3 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss über 5,5 Stunde hinweg erwärmt, dann in vacuo konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Die Rekristallisation (Ethanol) ergab 3-Hydroxy-8-non-2-enyl-2-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-chromen-4-on 76 (0,258 g, 26%) in Form eines lilafarbenen Feststoffs.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 0,84–0,90 (m, 3H) 1,21–1,47 (m, 8H) 1,97–2,02 (m, 2H) 3,58–3,71 (m, 2H) 3,75–4,07 (m, 11H) 5,37–5,40 (m, 0,25H) 5,49–5,66 (m, 1H) 5,75–5,78 (m, 0,75H) 6,50–6,54 (m, 2H) 6,64 (d, 1H, 19,2 Hz) 7,09 (s, 0,25H) 7,18 (d, 0,75H, 11 Hz) 7,24–7,35 (m, 1H) 7,40–7,53 (m, 1H) 8,08–8,14 (m, 1H).

3-Hydroxy-8-nonyl-2-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-chromen-4-on (77)
Eine Suspension, die gerührt wird, aus 3-Hydroxy-8-non-2-enyl-2-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-chromen-4-on 76 (0,258 g, 0,6 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (0,024 g) in Ethylacetat (30 ml) wurde 43 Stunden lang unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff platziert. Die Reaktion wurde durch Celite gefiltert, der Rest wurde mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden in vacuo konzentriert, um einen grauen Feststoff zu ergeben. Die Rekristallisation (Benzin:Ethylacetat 2:1) ergab 3-Hydroxy-8-nonyl-2-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-chromen-4-on 77 (0,212 g, 82%) in Form eines grauweißen Feststoffs.

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) 0,87 (t, 3H, 6,7 Hz) 1,18–1,39 (m, 12H) 1,68–1,72 (m, 2H) 2,88 (t, 2H, 7,6 Hz) 3,88 (s, 3H) 3,89 (s, 3H) 3,98 (s, 3H) 6,53 (brs, 1H) 6,67 (s, 1H) 7,18 (s, 1H) 7,32 (t, 1H, 7,7 Hz) 7,50 (d, 1H, 6,2 Hz) 8,12 (d, 1H, 6,6 Hz).

8-Nonyl-3-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chromen-4-on (14g)
Einer Lösung, die gerührt wird, aus 3-Hydroxy-8-nonyl-2-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-chromen-4-on 77 (0,209 g, 0,5 mmol) in Dichlormethan (15 ml) unter Ar wurde Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 2,3 ml, 2,3 mmol, 5 Val) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 18 Stunden lang gerührt. Dann wurde Methanol (7 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss über 2 Stunden hinweg erwärmt, dann in vacuo konzentriert, um ein rotes Öl zu ergeben. Wasser (25 ml) wurde hinzugefügt, dann in Ethylacetat (3×) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert, um 14g (0,203 g, 107%) in Form eines braunen Feststoffs zu ergeben.
Durch die Verarbeitung mit Essigsäureanhydrid (6 Val) und N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (0,05 Val) in Pyridin (60 Val) wurde das substituierte Flavonol 14g weiter gereinigt. Bei Abschluss der Reaktion wurde dies mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde dann getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um das rohe Tetraacetatderivat zu ergeben. Die Rekristallisation von Methanol ergab das reine substituierte Tetraacetat, das durch Erwärmen in Methanol (ca. 0,05 M), das katalytische, konzentrierte Salzsäure enthielt, 1 Stunde lang entschützt wurde. Das Verdünnen mit Wasser ergab das substituierte Flavonol 14g in Form eines feinen gelben Niederschlags, der durch Filtrieren oder Extrahieren in Ethylacetat entnommen wurde.

¹H nmr (400 MHz, CD₃SOCD₃) 0,83 (t, 3H, 6,7 Hz) 1,17–1,29 (m, 12 H) 1,61–1,65 (m, 2H) 2,84 (t, 2H, 7,4 Hz) 7,01 (s, 1H) 7,37 (t, 1H, 1,6 Hz) 7,60 (d, 1H, 7,1 Hz) 7,96 (dd, 1H, 1,4 + 8,0 Hz) 9,45 (s, 1H) 9,65 (s, 1H). ¹³C nmr (100 MHz, D₃CSOCD₃) 14,31 (CH₃) 22,42 (CH₂) 28,94 (CH₂) 28,98 (CH₂) 29,02 (CH₂) 29,07 (CH₂) 29,26 (CH₂) 29,43 (CH₂) 31,61 (CH₂) 101,53 (Q) 109,72 (Q) 114,69 (CH) 122,27 (Q) 122,78 (CH) 124,31 (CH) 132,25 (Q) 133,39 (CH) 138,79 (Q) 146,10 (Q) 146,88 (Q) 153,54 (Q) 173,09 (Q). EI+ 491,3 (14%) 413,4 (1%, [M + H]⁺) 85,6 (100%).

Die Reaktionen werden in dem folgenden Schema zusammengefasst:
Beispiel 15
Eine Verbindung mit C₉ Alkylkette wurde wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt.
Die Reaktion wird durch das unten angeführte Schema zusammengefasst:
Beispiel 16
Die folgende Reaktion wurde ausgeführt.
Beispiel 17
Innerhalb eines biologischen Systems, in dem eine Anzahl von Polyphenolen in ähnlichen Konzentrationen vorliegen kann, wird die Antioxidans-Wirksamkeit vorwiegend von den Reaktionskinetiken anstelle der Stöchiometrie bestimmt. Infolgedessen wurde das Antioxidans-Potential von dreizehn Flavonoiden und Vitamin E untersucht und ihre kinetische und stöchiometrische Reduktion eines synthetischen Radikals wurden unter Verwendung einer Stopped-Flow Elektronenspinresonanz (ESR) Spektroskopie verglichen. Bei dem verwendeten Radikal handelte es sich um das unten gezeigte Galvinoxyl (Galv-0°), (2,6-di-tert-butyl-α-(3,5-di-tert-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-1-yliden)-p-tolyloxy):
Galvinoxyl ist resonanzstabilisiert und steril geschützt und zeigt somit geringe Autoreaktivität in Lösung, wird durch H-Atom-Transfer-Reaktionen in der Gegenwart von phenolischen Verbindungen reduziert. Galv-0° + Phenol-OH ⇋ Galv-OH + Phenol-0°
Der Prozess wird von der Enthalpie der Dissoziation der O-H Bindung des Donors bestimmt. Galvinoxyl weist ein hinreichend definiertes ESR-Spektrum auf und diese Eigenschaft wurde für die Reaktion mit phenolischen Verbindungen verwendet, um Geschwindigkeitskonstanten zweiter Ordnung zu berechnen sowie um Stöchiometrie zu erfassen.
Materialien
Tamarixetin und Myricetin-3',4',5'-trimethylether wurden von Indofine Chemical Co. (Somerville, USA) bezogen. Die verbleibenden Flavonoide, nämlich d-α-Tocopherol und Galvinoxyl (2,6-di-tert-butyl-α-(3,5-di-tert-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-1-yliden)-p-tolyloxy), wurden von Sigma-Aldrich Chemical Co. (Poole, Dorset, UK) bezogen und Ethanol (> 99,7%) wurde von BDH Laboratory Supplies (Poole, Dorset, UK) bezogen. Die Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet.
Verfahren
Kinetische Messungen
Ethanolische Lösungen von Flavonoiden (0,2 M) und Galvinoxyl (0,2 mM) wurden unter einem Strom von Stickstoffgas desoxidiert. Aliquoten (6 ml) wurden zu gasdichten Hamilton Spritzen (10 ml), die an eine pneumatische Ramme gekoppelt sind, übertragen und mit einer Zwei-Strom-ESR-Quarz-Durchflusszelle (two-stream ESR quartz flow-cell) verbunden. Die in situ Reaktion bei 20°C ± 2°C zwischen dem Flavonoid und Galvinoxyl wurde durch rasches Evakuieren der Spritzen initiiert. Spektren und Zerfallskurve wurden auf einem Bruker ECS 106 Spektrometer erhalten, der bei ca. 9,5 GHz (X-Band) arbeitet und mit einer TM₁₁₀ Kavität ausgestattet ist. Die Zerfallskurven wurden durch das Betreiben eines Time-Sweep-Modus mit dem statischen Feld, das bei dem Resonanzmaximum des Galvinoxylsignals angelegt wird, erhalten.
Stöchiometrische Messungen
Es wurden ethanolische Lösungen von Flavonoiden (0,1 mM) hergestellt. Aliquoten (3 ml) einer ethanolischen Galvinoxyl-Lösung (0,5 mM) wurden mit einem gleichen Volumen von Flavonoid-Lösung gemischt, dann an eine ESR Quarzzelle übertragen. Die Spektren und Reaktionsstöchiometrie wurden untersucht. Kurz gesagt wurden die Spektren des nicht reagierten Galvinoxyls 5 Minuten nach dem Mischen erhalten, wodurch der Zeitausgleich vollständig war. Die verbleibenden Konzentrationen von Galvinoxyl wurden durch doppelten Integration des Signals und Vergleichen mit dem Kontrollversuch, bei dem Ethanol zu der Galvinoxyl-Lösung anstelle der Flavonoid-Lösung hinzugefügt wurde, berechnet.
Ergebnisse
Das ESR-Spektrum von Galvinoxyl in einer ethanolischen Lösung besteht aus einem Dublett von Quintetts (1), das aus der Interaktion des ungepaarten Elektronenspins mit den nuklearen Spins des Protons auf dem zentralen Kohlenstoff und den vier äquivalenten aromatischen Ringprotonen hervorgeht. In der Gegenwart einer wasserstoffliefernden Verbindung, wie etwa Quercetin, zerfallen die Resonanzen, da die Reduktion der Radikale fortschreitet. Die Daten aus sämtlichen Zerfallskurven ergaben eine gute lineare Übereinstimmung mit dem integrierten Ausdruck der Geschwindigkeit zweiter Ordnung, wobei der mittlere Korrelationskoeffizient für jeden Satz von Replikaten größer als 0...970 war.
Allerdings zeigten sich deutlich Unterschiede zwischen den Flavonoiden bezüglich der Kinetiken der Reduktion des freien Radikals von Galvinoxyl. Myricetin und Morin reagierten mit Abstand am schnellsten, während Hesperitin und Apigenin geringe Reaktivität zeigten. Das Ranking der Reaktionsgeschwindigkeiten als Geschwindigkeitskonstanten zweiter Ordnung lautete wie folgt: Myricetin > Morin > Quercetin > Fisetin ≈ Catechin > Kaempferol ≈ Luteolin > Rutin > Taxifolin > Tamarixetin > Myricetin-3',4',5'-trimethylether > Datiscetin > Galangin > Hesperitin Apigenin. Die Reaktionsgeschwindigkeiten von acht der Flavonoide lagen höher als die von Vitamin E.
Die Stöchiometrie der Reaktion dieser Verbindungen mit dem freien Radikal von Galvinoxyl wurde durch das Hinzufügen des Flavonoids oder von Vitamin E zu einem Überschuss des Radikals bestimmt und die Reaktion konnte dadurch bis zu ihrem Endpunkt fortgesetzt werden. Dies resultierte in einem Ranking der Antioxidans-Kapazität, welches sich von dem Ranking bezüglich Kinetik unterschied, d. h. Myricetin > Fisetin > Quercetin ≈ Luteolin > Rutin > Catechin > Taxifolin > Kaempferol ≈ Morin > Datiscetin > Tamarixetin > Myricetin-3',4',5'-trimethylether Galangin > Hesperitin > Apigenin. Insbesondere wies die Reaktion von Morin mit Galvinoxyl die zweitschnellste Geschwindigkeit aller Verbindungen auf, war allerdings in Bezug auf die Anzahl der reduzierten Radikale nur an achter Stelle gereiht. Sieben der Flavonoide wiesen eine größere Reaktionsstöchiometrie als Vitamin E auf. Datiscetin, Galangin, Hesperitin und Apigenin waren die vier am weiten hintesten gereihten aller Verbindungen, sowohl bei den kinetischen als auch bei den stöchiometrichen Messungen von Antioxidans-Potential.
Diskussion
Eine große Anzahl von natürlichen phenolischen Verbindungen in Obst, Gemüse, Tee und Wein weist aufgrund ihrer Aktivität als Wasserstoffdonor und ihrer Fähigkeit, an Übergangsmetallionen zu komplexieren, Antioxidans-Aktivität auf. Zusätzlich zu der Position und Gesamtanzahl an Hydroxylgruppen kann die Löslichkeit der phenolischen Verbindungen in dem Testmedium signifikant deren Fähigkeit, als Antioxidanzien zu agieren, beeinträchtigen. Zum Beispiel scheint die Antioxidans-Aktivität von Flavonoiden in Schmalz mit der Anzahl der ortho-Dihydroxy-Gruppierungen im A- und B-Ring in Zusammenhang zu stehen, während ein Mangel an Konjugation zwischen dem B- und C-Ring ein wesentlicher Einfluss bei wässrigen Medien ist. Die kinetischen Messungen in der vorliegenden Anmeldung zeigen an, dass die Reaktivität der Flavonoide mit Galvinoxyl in einem organischen Medium stark von der Konfiguration von OH-Gruppen auf dem B- und C-Ringsystem abhängt.
Galangin, das keine OH-Gruppen auf dem B-Ring aufweist, reagierte nur sehr langsam. Allerdings erhöhte das Hinzufügen einer OH-Gruppe an der 4'-Position (Position 12 in Formel 1) (Kaempferol) die Geschwindigkeit um einen Faktor von ungefähr 70. Die Gegenwart einer OH-Gruppe auf dem C-Ring war ebenfalls wichtig, da die Reaktion mit Apigenin, das die 4'-OH-Gruppe (Position 12 in Formel 1), jedoch kein OH an der 3-Position auf dem C-Ring, aufweist, langsam war, während die Geschwindigkeit der Reaktion mit Kaempferol, das beide dieser Hydroxylgruppen aufweist, fast 250-mal größer war.
Die Bedeutung weiteren Hinzufügens von Hydroxylgruppen an den B-Ring wurde anhand des Vergleichs von Luteolin mit Apigenin illustriert. Luteolin ist Apigenin mit einer hinzugefügten ortho-OH an der 4'-OH (Position 12 in Formel 1). Die Gegenwart dieser Catecholfunktion verleiht signifikante eigenständige Aktivität wie dies bei Luteolin der Fall ist, dem es an 3-OH fehlt, das mit Galvinoxyl bei einer ähnlichen Geschwindigkeit wie Kaempferol reagierte. Allerdings wurde die Fähigkeit der 3-OH, die Reaktivität zu steigern, durch das Verdoppeln der Geschwindigkeitskonstanten in Quercetin im Vergleich zu Luteolin bewiesen. Der Unterschied der Geschwindigkeitskonstante zwischen Quercetin und Rutin illustrierte ebenfalls den Einfluss, welchen eine Gruppe an der 3-Position auf die Kinetiken der Reaktion von Flavonoiden mit Galvinoxyl hat.
Die Substitution der 3-OH von Quercetin durch eine mit Ether gebundene Zuckergruppe (Rutin) verursachte einen ungefähr 3-fachen Abfall der Geschwindigkeit der Reaktion, obgleich die Geschwindigkeitskonstante immer noch höher lag als jene von Apigenin, Hesperitin, Galangin, Datiscetin, Taxifolin und Vitamin E. Durch einen Vergleich mit Luteolin kann die angestiegene Reaktionsgeschwindigkeit von Quercetin auf Elektronendonation durch die 3-OH über die Resonanzwirkung zurückgeführt werden, da der B- und C-Ring der Flavonoide durch ein erweitertes, konjugiertes π-Elektronensystem gebunden sind. Im Fall von Rutin ist die Geschwindigkeit trotz der Fähigkeit zur Abgabe von Elektronen an die Ethergruppe geringer als jene von Luteolin. Die Bedeutung der Konjugation wird ferner durch die beobachtete 7-fache Abnahme der Geschwindigkeit hervorgehoben, wenn die 2,3-Bindung des C-Rings von Quercetin gesättigt ist (Taxifolin). Schwieriger zu erklären ist die von (+)-Catechin gehaltene Aktivität, dem es ebenfalls an der 2,3-Doppelbindung fehlt. Catechin unterscheidet sich von Taxifolin durch das Fehlen der Carbonylgruppe des C-Rings (und die Verwendung des einzelnen Stereoisomers anstelle des racemischen Gemisches). Es kann sein, dass der Wasserstoff der 3-OH nahe genug an dem B-Ring liegt, um zu interagieren und die Fähigkeit des Rings, die Dichte von ungepaarten Elektronenspins zu unterstützen, zu erhöhen. Somit kann ein zweiter Mechanismus zur Steigerung der Reaktivität unabhängig von der Resonanzstabilisierung durch die 2,3-Doppelbindung funktionieren. Mit Taxifolin würde die intramolekulare Wasserstoffbindung der 3-OH an das Carbonyl diesen Mechanismus hemmen und kann zu der 5-fachen Reduktion der Geschwindigkeit im Vergleich zu Catechin beitragen.
Das Hydroxylieren an der 4'-Position auf dem B-Ring (Position 12 in Formel 1) war ein wichtiges Merkmal der Reaktivität. Der Vergleich der Geschwindigkeitskonstanten von Kaempferol und Datiscetin demonstrierte eine 56-fache Reduktion der Aktivität bei Bewegen der Hydroxylgruppe von der 4'-(Position 12 in Formel 1) zu der 2'-Position (Position 10 in Formel 1). Das Vorliegen einer 2'-OH (Position 10 in Formel 1) allerdings erhöht die Reaktivität einer Hydroxylgruppe an der 4'-Position (Position 12 in Formel 1) wesentlich, wie durch den 8-fachen Anstieg der Geschwindigkeit gezeigt wird, der von Morin im Vergleich zu Kaempferol angezeigt wird. Das Methoxylieren der 4'-Position (Position 12 in Formel 1) von Quercetin (Tamarixetin) resultierte in einer 15-fachen Reduktion der Geschwindigkeit, was den Schluss nahelegt, dass die Enthalpie der Dissoziation der O-H Bindung an der 4'-Position (Position 12 in Formel 1) in Quercetin für den H-Atom-Transfer am günstigsten ist.
Von den fünfzehn untersuchten Flavonoiden war die Geschwindigkeitskonstante von acht der Flavonoide höher als die von Vitamin E. Die Reaktionsstöchiometrien zeigen, dass manche Flavonoide mehrfache Schritten von H-Atom- oder Elektronen-Transfer eingehen können (siehe Tabelle 1). Am wirksamsten diesbezüglich war Myricetin, bei dem jedes Molekül vier Moleküle des Radikals reduzieren konnte. Die nicht ganzzahligen Werte legen die Vermutung nahe, dass inter- oder intramolekulare Nebenreaktionen auftreten, die teilweise oxidierte Flavonoid-Zwischenprodukte implizieren. Die wichtigste Determinante eines hohen stöchiometrischen Werts war das Vorliegen einer Catecholfunktion auf dem B-Ring. Von den fünfzehn untersuchten Verbindungen waren acht an der 3'-Position (Position 11 in Formel 1) und an der 4'-Position (Position 12 in Formel 1) hydroxyliert und die Reaktionsstöchiometrien reichten von 2,8 (Taxifolin) bis 4,1 (Myricetin). Ohne diese funktionale Gruppe lag die höchste erreichte Aktivität bei 1,8 (Kaempferol und Morin). Die angestiegene, von der Catechol-Gruppe bereitgestellte Reduktionskapazität ist eine mögliche Folge einer Zwei-Schritt-Oxidation des ortho Quinons. Morin, bei dem die zweite Hydroxylgruppe des B-Rings an der 4'-OH (Position 12 in Formel 1) meta platziert wird, und das dementsprechend nicht in der Lage ist, Quinon-Bildung auszuführen, weist einen stöchiometrischen Wert von 1,8 im Vergleich zu 3,3 für Quercetin auf, bei dem die zweite Hydroxylgruppe an der 4'-Position (Position 12 in Formel 1) ortho platziert wird. Die Aktivität war keine einfache Funktion der Anzahl an Hydroxylgruppen, die an dem B- und C-Ring vorlagen. Zum Beispiel ist Datiscetin Morin mit der entfernten 4'-OH (Position 12 in Formel 1), obgleich seine Reaktionsstöchiometrie im Wesentlichen dieselbe wie jene von Morin ist. Rutin, das Quercetin mit der durch eine an Ether gebundene Zuckergruppe ersetzte 3-OH ist, hält ähnliche Aktivität aufrecht.
Eine schwache Korrelation (r = 0,44) wurde zwischen den kinetischen und den stöchiometrischen Parametern der Reduktion von Galvinoxyl durch Flavonoide gefunden. Insbesondere wiesen Datiscetin, Kaempferol und Morin fast identische Reaktionsstöchiometrien (ca. 1,8) auf, obgleich die Reaktionsgeschwindigkeiten jeweils bei 22, 1243 und 10134 Mol^–1 dm³ s^–1 lagen. Diese Ergebnisse heben die Bedeutung der Berücksichtigung von Reaktionskinetiken sowie von Stöchiometrie, wenn die Antioxidans-Kapazität untersucht wird, hervor. Wenn zwei oder mehr als zwei potentielle Antioxidanzien vorliegen, wie dies in komplexen zellulären Umgebungen der Fall sein kann, können kinetische Faktoren die Reaktionsstöchiometrie bei der Bestimmung, welche Verbindung den größten Schutz bereitstellt, in hohem Maße übertreffen. Flavonoide, wie etwa Quercetin, können aus der Nahrung in Gewebe absorbiert werden. Infolgedessen müssen sowohl Kinetiken als auch Stöchiometrie bei dem Untersuchen der Relevanz von phenolischen Verbindungen aus Pflanzen als Antioxidantien aus der Nahrung zur Vermeidung von Krankheiten berücksichtigt werden. Dieses ESR-Verfahren ist ein zweckmäßiges Modell für das Bestimmen dieser zwei unterschiedlichen Aspekte von Antioxidans-Aktivität in einer nicht wässrigen Umgebung, wie dies bei der lipiden Phase von Zellen vorgefunden werden kann. Das Radikal von Galvinoxyl wird nicht ausreichend oxidiert, um willkürlich H-Atome auf einer breiten Palette von Substraten zu abstrahieren. Daher sind die Reaktionen wahrscheinlich lediglich mit guten H-Donoren signifikant, d. h. Verbindungen, die eine Rolle als Antioxidans innerhalb eines biologischen Zusammenhangs erfüllen können.
Beispiel 18
Hemmen von TBARS-Produktion in Mikrosomen aus Rattenleber von Ratten mit Vitamin E-Mangel durch Vorinkubieren mit Ziel-Antioxidanzien und damit in Zusammenhang stehenden Verbindungen.
Hintergrund
Bei Mikrosomen handelt es sich um subzelluläre Fraktionen, die Membranfragmente enthalten. Bei Ratten mit Vitamin E-Mangel sind Mikrosome besonders für oxidative Schädigung an freien Radikalen anfällig. Dies kann im Sinne der Produktion von Thiobarbitursäure-reaktiven-Substanzen (TBARS) quantifiziert werden, die aus der von Radikalen vermittelten Zerstörung der mehrfach ungesättigten Fettsäure-Bestandteile resultieren. Infolgedessen handelt es sich hier um ein zweckmäßiges biologisches Modell, um die Wirksamkeit von phytochemischen sowie von antioxidativen Membranschutzstoffe zu bestimmen. Mikrosomale Suspensionen mit Vitamin E-Mangel wurden 30 Minuten lang mit einem aus Myricetin, Probe A, Probe B, Probe C (wie unten gezeigt) oder d-alpha-Tocopherol oder mit einer Verbindung 9c, 9d, 9e, 9e*, 9f, 9g, 9g*, 9h, 9i* oder 9j (wie oben beschrieben in den Beispielen 1 bis 10 hergestellt) inkubiert.
Die mikrosomale Suspension wurde dann zu Lösungen, die Fe(II)-ADP/Ascorbat enthalten, hinzugefügt, um durch freie Radikale vermittelte Oxidation zu initiieren und dieselbe wurde für weitere 0, 5, 10, 15 oder 20 Minuten inkubiert. Die TBARS-Produktion wurde dann durch HPLC gemessen.
In allen nachfolgenden Beispielen und Diskussionen wird das traditionelle Nummerierungschema für Flavonoide anstelle des oben in Formel 1 definierten verwendet. Die traditionelle Nummerierung lautet wie unten gezeigt:
Ergebnisse
Bei Fehlen des Antioxidans-Schutzes (-E) steigt die TBARS-Produkion mit der Zeit an. Myricetin (M), obgleich ein potentes Antioxidans in chemischen Systemen, stellte fast keinen Schutz bereit. Kontrolle B, bei der die zwei Hydroxylgruppen von Myricetin entfernt wurden, um Lipophilität zu erhöhen, ist in Octanol stark löslich, und durch ESR wurde gezeigt, dass sie potente Antioxidans-Aktivität aufrecht erhält. Allerdings verursacht dies keine signifikante Schutzwirkung der Membran. Das Ersetzen der Hydroxygruppen des B-Rings durch Methoxy produziert eine nicht schützende Verbindung, die einen Mangel an Antioxidans-Aktivität in dem chemischen, medizinischen ESR-System aufweist. Kontrolle E, die eine nicht verzweigte Alkylkette, die via Sauerstoff mit dem A-Ring verbunden ist und eine Länge der C₁₂-Alkylkette aufweist, zeigt bei den initialen Stadien von mikrosomaler Oxidation Wirksamkeit. Allerdings geht der Schutz nach 20 Minuten verloren. Die Zielverbindungen gemäß der Erfindung unterdrücken oxidative Schädigung über die 20-Minuten-Periode hinweg und sind bezüglich der Wirksamkeit mit d-α-Tocopherol (α) vergleichbar.
Tabelle 2 unten führt die TBARs-Daten, die für Verbindungen unterschiedlicher Kettenlänge nach 20-minütiger Inkubation erhalten werden und für ein Ablesen von Tocopherol bei 20 normalisiert wurden, an. Je höher der abgelesene Wert, desto geringer der bereitgestellte Schutz. Die TBARs-Daten für Membranschutz versus Verbindung werden in den Balkendiagrammen in 2a und 2b präsentiert. Dieselben TBARs-Daten für Membranschutz als Grafik im Vergleich zu Lipophilität von Verbindungen werden als Scatter-Plots jeweils in 3a und 3b präsentiert.
Tabelle 3 fasst für Verbindungen, die unterschiedliche Kopfgruppen und Kettensubstituierungsstellen aufweisen, die nach 20-minütiger Inkubation erhaltenen und für ein Ablesen von Tocopherol bei 20 normalisierten TBARs-Daten zusammen.
Die Daten in 2a zeigen, dass für eine gegebene Kopfgruppe und Position der Bindung der Kette Zellmembranschutz stark von der Kettenlänge abhängt. Die optimale Kettenlänge für eine an Position 7 gebundene Kette liegt in dem Bereich C₆ bis C₁₂. Die Daten in 3a zeigen, dass für eine gegebene Kopfgruppe und Position der Bindung der Kette Zellmembranschutz stark von der Lipophilität wie durch berechnete ClogP-Werte präsentiert abhängt. Für Verbindungen 9, die eine an der 7-Position gebundene Kette tragen, wird guter Membranschutz durch Verbindungen mit ClogP-Werten in dem Bereich von 4 bis 10 (die Verbindung mit einem ClogP-Wert von 12 ist α-d-Tocopherol) bereitgestellt. Die Daten in den 2b und 3b zeigen die Wirkung des Variierens der Stelle, bei der die Kette angebunden wird, des Varierens der Kopfgruppe oder des Variierens des Wesens des Atoms, das die Kette an die Kopfgruppe bindet. Die Verbindungen 9g, 11g und 12 weisen dieselbe Kopfgruppe und fast identische Lipophilitäten (ClogP-Werte) auf, jedoch unterschiedliche Membranschutz-Eigenschaften. Somit wird argumentiert, dass eine Orientierungswirkung vorliegt, das heißt, es liegt eine optimale Kettenlänge für eine bestimmte Bindungsstelle der Kette an eine bestimmte Kopfgruppe vor. Die Verbindungen, 9g, 13g und 15g weisen dieselbe Kettenlänge und Bindungsstelle der Kette auf. Sie weisen ebenfalls dieselbe Anzahl an Hydroxylgruppen, die an den B- und C-Ring gebunden sind, auf. Selbstredend beeinträchtigt das Substitutionsmuster auf dem B-Ring den Zellmembranschutz. Insbesondere ergeben eine 3,3',4',5'-Tetrahydroxy-Flavon-Kopfgruppe wie in Verbindung 9g und eine 3,2',4',5'-Tetrahydroxy-Flavon-Kopfgruppe wie in Verbindung 13a guten Membranschutz. Der geringe, von Verbindung 15g gezeigte Membranschutz kann das Ergebnis schlechter Ausrichtung sein, wie dies von der Kopfgruppe bewirkt werden kann. Der Vergleich der Daten für Verbindung aus Kontrolle E und Verbindung 9h zeigt, dass, wenn die Kette anstelle über ein Sauerstoffatom über ein Kohlenstoffatom an die Kopfgruppe gebunden ist, der Membranschutz geringer ist. Dies kann ebenfalls eine Orientierungswirkung sein.

Die Länge der R_A-Kette scheint ebenfalls einen größeren Einfluss auf Aktivität zu haben (siehe Verbindungen 9j, 9h, 9g und 9d). Die Reihenfolge der Aktivität lautet C₁₈ ≈ C₂ < C₁₂ < C₁₀. Dies wird ebenfalls durch die zwei Verbindungen mit verzweigter Kette (9i* und 9g*) reflektiert, wobei die Verbindung mit C₈ Backbone signifikant stärker hemmende Wirkungen aufweist.

Tabelle 2

	-E	da-toc	Myricetin	Kontrolle A	Kontrolle B	9c	9d
Mittel	182,783	19,9996	147,63062	158,348	236,525	117,461	121,743
SEM	8,60267	0,86378	6,6099635	3,91252		9,51397	9,01775
ClogP		12,048	0,637	0,378	0,956	1,984	3,042

	9e	9e*	9f	9g	9g*	9h	9i*	9j
Mittel	65,5291	112,546	46,1879	21,6889	19,113	62,1021	32,9769	107,849
SEM	10,0664	14,2328	9,97687	0,51033	1,76185	12,6367	9,48967	11,2272
ClogP	4,1	3,97	5,158	6,216	5,956	7,274	8,471	10,448

Tabelle 3

	-E	da-toc	Myricetin	Kontrolle B	Kontrolle C	Kontrolle D
Mittel	182,7825	19,99965	147,6306	236,5249	186,6221	172,0899
SEM	8,602673	0,863783	6,609964		9,076549	2,393682
ClogP		12,048	0,637	0,956	0,456	0,456

	9g	Kontrolle	11 g	12	13g	14	15g
		E
Mittel	21,68894	206,0328	81,81866	53,98257	20,1401	104,4307	114,1373
SEM	0,510328		10,90688	10,01179	3,722299	8,686171	13,81451
ClogP	6,216	6,767	6,216	6,136	5,716	5,187	5,716

Claims

Eine Verbindung der folgenden Formel 1:
worin es sich bei R_A um eine C₂ bis C₃₀ gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette handelt; R₁₀, R₁₁, R₁₃, R₁₄ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für H, OH, ein C_1-6 Ether oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette stehen, die mit einem oder mehr als einem Element aus Stickstoff-, Halogen-, Amino-, Hydroxyl-, Keton- oder Aldehyd-Gruppe substituiert sein können und worin mindestens ein Rest aus R₁₀, R₁₁ und R₁₃ für OH steht; optional eine Doppelbindung zwischen C₂ und C₃ des C-Ringes vorhanden ist; n für 0 oder 1 steht; und es sich bei R_B um eine C₂ bis C₁₅ gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette handelt und, wenn R_B vorhanden ist, sowohl R_A als auch R_B für C₂ bis C₁₂ aliphatische Alkylketten stehen.
Die Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R₁₀ und/oder R₁₁ für OH stehen/steht.
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 2 beansprucht, wobei jeder Rest aus R₃, R₁₁ und R₁₃ für OH steht.
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 2 beansprucht, wobei jeder Rest aus R₃, R₁₀ und R₁₃ für OH steht.
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, wobei eine Doppelbindung zwischen C₂ und C₃ des C-Ringes besteht.
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, wobei das Backbone von R_A von 6 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist.
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, wobei das Backbone von R_A acht, neun oder zehn Kohlenstoffatome aufweist.
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 und 7 beansprucht, wobei R_A an Position 7 des A-Ringes der Flavonoid-Gruppe gebunden ist.
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, wobei R_A die folgende Struktur aufweist
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist; und m eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist.
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, wobei R_A die folgende Struktur aufweist:
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, wobei R_A die folgende Struktur aufweist:
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 27 ist.
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, wobei R_A die folgende Struktur aufweist:
worin x eine ganze Zahl von 1 bis 25 ist; y eine ganze Zahl von 1 bis 25 ist. und worin x + y gleich 25 oder weniger ist.
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 beansprucht, wobei R_A die folgende Struktur aufweist:
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist; und m eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist.
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 beansprucht, wobei die Flavonoid-Gruppe eine der folgenden Strukturen aufweist:
Die Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 beansprucht, wobei diese eine der folgenden Strukturen aufweist:
Eine Zusammensetzung, die eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht und mindestens einen pharmazeutischen Hilfsstoff oder Träger umfasst.
Die Zusammensetzung wie in Anspruch 16 beansprucht, bei der es sich um ein Sonnenschutzmittel handelt.
Die Zusammensetzung wie in Anspruch 16 beansprucht, bei der es sich um eine Zusammensetzung zur Hautpflege handelt.
Die Zusammensetzung wie in Anspruch 18 beansprucht, die des Weiteren Weichmacher und Feuchtigkeitsspender enthält.
Verwendung der Zusammensetzung wie entweder in Anspruch 18 oder 19 beansprucht, in der Herstellung einer Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Umkehr der Auswirkungen des Alterns, zur Reduktion von offensichtlicher Faltenbildung und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von trockener Haut.
Eine Nahrungsmittelstabilisator-Zusammensetzung, die eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht, umfasst.
Die Zusammensetzung wie in Anspruch 21 beansprucht, in Form einer Emulsion.
Verwendung der Zusammensetzung aus Anspruch 16 in der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten, der an einer Krankheit oder einer Störung leidet, die oxidative Schädigung umfasst, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung aus Anspruch 16 an den Patienten.
Die Verwendung wie in Anspruch 23 beansprucht, wobei es sich bei dem Patienten um einen Menschen handelt.
Die Verwendung wie entweder in Anspruch 23 oder 24 beansprucht, wobei die Krankheit oder Störung, die oxidative Schädigung umfasst, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Krebs, Herzkrankheit, neurologischen Störungen, Autoimmunstörungen, Ischämie-Reperfusionsschaden, diabetischen Komplikationen, septischem Schock, Hepatitis, Atherosklerose und durch HIV oder Hepatitis B bedingten Komplikationen.
Die Verwendung wie in Anspruch 25 beansprucht, wobei es sich bei der Krankheit oder Störung um einen Ischämie-Reperfusionsschaden oder um Morbus Alzheimer handelt.
Verwendung der Zusammensetzung aus Anspruch 16 in der Herstellung einer Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Reduktion der Schwere einer Krankheit oder Störung, die oxidative Schädigung im Gewebe eines Patienten umfasst, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung aus Anspruch 16 als Prophylaktikum an den Patienten.
Die Verwendung wie in Anspruch 27 beansprucht, wobei es sich bei dem Patienten um einen Menschen handelt.
Die Verwendung wie entweder in Anspruch 27 oder 28 beansprucht, wobei die Krankheit oder Störung, die oxidative Schädigung umfasst, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Krebs, Herzkrankheit, neurologischen Störungen, Autoimmunstörungen, Ischämie-Reperfusionsschaden, diabetischen Komplikationen, septischem Schock, Hepatitis, Atherosklerose und durch HIV oder Hepatitis B bedingten Komplikationen.
Die Verwendung wie in Anspruch 29 beansprucht, wobei es sich bei der Krankheit oder Störung um einen Ischämie-Reperfusionsschaden oder um Morbus Alzheimer handelt.
Die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Krankheit oder Störung, die oxidative Schädigung umfasst.
Die Verwendung wie in Anspruch 31 beansprucht, wobei es sich bei der Krankheit oder Störung um Krebs, Herzkrankheit, neurologische Störungen, Autoimmunstörungen, Ischämie-Reperfusionsschaden, diabetische Komplikationen, septischen Schock, Hepatitis, Atherosklerose und durch eine Immunantwort auf HIV oder Hepatitis B bedingte Komplikationen handelt.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht, das Folgendes umfasst: Vorsehen einer Zwischenverbindung A und einer Zwischenverbindung B, wobei Zwischenverbindung A die Struktur R_AM aufweist, worin M für ein Metall oder für eine metallartige Gruppe steht, wobei das Metall direkt an R_A gebunden ist, und R_A für eine C₂ bis C₃₀ gesättigte oder ungesättigte Alkylkette steht; und R_AM in der Lage ist, an durch Übergangsmetall katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen teilzunehmen; und Zwischenverbindung B die folgende Struktur aufweist:
worin R₁₂ für OH oder eine O-Schutzgruppe steht; R₃, R₁₀, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander für H, OH, C₁ bis C₄ aliphatische Alkylgruppe oder, wenn erforderlich, für eine O-Schutzgruppe stehen und optional eine Doppelbindung zwischen C₂ und C₃ des C-Ringes vorhanden ist; X ein Halogen, O-Trifluormethansulfonat oder eine beliebige andere, in Kreuzkopplungsreaktionen verwendete Gruppe ist; und m gleich 1 oder 2 ist, und Umsetzen von Zwischenverbindung A mit Zwischenverbindung B mittels durch Übergangsmetall katalysierter Kreuzkopplungsreaktionen und nachfolgend Entschützen von mindestens einer OH-Gruppe.
Ein Verfahren wie in Anspruch 33 beansprucht, wobei es sich bei R_AM um eine Organomagnesium-, Organozink-, Organobor- oder Organozinn-Verbindung handelt.
Das Verfahren wie entweder in Anspruch 33 oder 34 beansprucht, wobei es sich bei dem Katalysator um Palladium, Nickel oder Eisenkomplex handelt.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht, das das Vorsehen einer Zwischenverbindung C und einer Zwischenverbindung D umfasst, wobei diese Zwischenverbindung C die Struktur R_ACHCHR aufweist, worin R_A wie in Formel 1 definiert ist und wobei Zwischenverbindung D eine Struktur wie folgt aufweist:
Das Verfahren wie in Anspruch 36 beansprucht, wobei der Katalysator der Folgende ist:
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht, wobei dieses Verfahren das Vorsehen einer Zwischenverbindung E der folgenden Formel:
und die Konstruktion einer Flavonol-Grundstruktur auf der Zwischenverbindung E umfasst.
Das Verfahren wie in Anspruch 38 beansprucht, wobei die Flavonol-Grundstruktur durch Algar-Flynn-Oyamada (AFO) Oxidation gebildet wird.
Das Verfahren wie in Anspruch 38 beansprucht, wobei die Flavonol-Grundstruktur durch Baker-Venkataraman-Umlagerung gebildet wird.
Das Verfahren wie in einem der Ansprüche 37 bis 40 beansprucht, wobei die Zwischenverbindung E mittels einer durch Übergangsmetall katalysierten Kreuzkopplungsreaktion gebildet wird.
Das Verfahren wie in einem der Ansprüche 37 bis 40 beansprucht, wobei die Zwischenverbindung E durch Alken-Kreuzmetathese gebildet wird.