ES2232001T3 - Derivados de carboestirilo que sirven para inhibir el eritema y/o la pigmentacion de la piel. - Google Patents

Derivados de carboestirilo que sirven para inhibir el eritema y/o la pigmentacion de la piel.

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ES2232001T3
ES2232001T3 ES98937851T ES98937851T ES2232001T3 ES 2232001 T3 ES2232001 T3 ES 2232001T3 ES 98937851 T ES98937851 T ES 98937851T ES 98937851 T ES98937851 T ES 98937851T ES 2232001 T3 ES2232001 T3 ES 2232001T3
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Yasuo Oshiro
Takao Nishi
Keiichi Kuwahara
Kozo Watanabe
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Abstract

Un derivado de carboestirilo o a sal del mismo representado por la fórmula general (1), (1) (donde el grupo hidroxi está sustituyendo la posición 5 del esqueleto de carboestirilo; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alqueniloxi inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo tetrahidropiraniloxi; R3 y R4 son iguales o diferentes uno del otro y son grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes; además R3 y R4 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcanoilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el enlace carbono- carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o enlace doble; con la condición que cuando R3 y R4 sean grupos alquilo inferior al mismo tiempo, entonces R2 no será ni un átomo de hidrógeno, ni un grupo alquilo inferior ni un grupo alcoxi inferior).

Description

Derivados de carboestirilo que sirven para inhibir el eritema y/o la pigmentación de la piel.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de carboestirilo y a agentes para la inhibición del eritema de la piel y/o de la pigmentación de la piel que contienen, como ingrediente efectivo, dicho derivado de carboestirilo.
Técnica anterior
JP-A-4-234386 describe derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (A),
1
(donde R^{A} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R^{B} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; y R^{C} es un grupo alquilo inferior respectivamente) que pueden utilizarse como intermedios para la preparación de otros derivados de carboestirilo utilizados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Adicionalmente, WO 93/22317 describe derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (B),
2
(donde R^{D} y R^{E} son cada uno iguales o diferentes el uno del otro y son átomos de hidrógeno, grupos alquilo inferior o grupos alcoxi inferior; y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un enlace doble) que pueden utilizarse como intermedios para la preparación de derivados de quinolina utilizados como remedio para las enfermedades cardíacas.
Sin embargo, estas referencias de la técnica anterior describen solamente que los derivados de carboestirilo mencionados anteriormente pueden ser utilizados como intermedios para la preparación de agentes bloqueantes de los receptores \beta de la adrenalina o como fármacos antiarrítmicos. Así, las referencias de la técnica anterior mencionadas anteriormente no describen en absoluto que estos derivados de carboestirilo posean per se cualesquiera actividades farmacológicas.
Adicionalmente, WO 97/44037 y WO 97/44321 describen compuestos de quinolina como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, y WO 97/03066 describe compuestos de benzolactama sustituidos como antagonista de P. De hecho, estos compuestos de quinolina y compuestos de benzolactama sustituidos involucran un esqueleto de carboestirilo en sus estructuras moleculares. Sin embargo, estos compuestos son completamente diferentes de los derivados de los derivados de carboestirilo de la presente invención tanto en las estructuras químicas como en los usos.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han descubierto el hecho de que al menos uno de los compuestos seleccionados del grupo formado por los derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (1) y las sales de los mismos incluyendo los compuestos conocidos mencionados anteriormente poseen actividades para inhibición del eritema de la piel (quemadura solar) y/o la pigmentación de la piel. Tales actividades farmacológicas no podían anticiparse de la utilidad que se había descrito en esas referencias de la técnica anterior. Así la presente invención ha sido establecida exitosamente sobre la base de dicho hallazgo.
La presente invención se refiere a agentes para la inhibición del eritema solar (quemadura solar) y/o pigmentación de la piel que contienen, como ingrediente efectivo, al menos un compuesto seleccionado del grupo formado por los derivado de carboestirilo y las sales de los mismos representados por la fórmula general (1),
3
(donde el grupo hidroxi está sustituyendo la posición 5 del esqueleto de carboestirilo; R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo tetrahidropiraniloxi; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes uno del otro, y cada uno es un grupo alquilo inferior que puede tener grupos hidroxilo como sustituyentes; además R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior; el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o enlace doble).
En la actualidad, las vitaminas tales como la vitamina E, el ácido ascórbico y similares; las sustancias naturales tales como arbutina, ácido kójico, y similares, se utilizan como los ingredientes efectivos en cosméticos para la prevención de las quemaduras solares y el bronceado solar provocados por la exposición a los rayos UV y a la luz solar, también con la finalidad de efectuar el blanqueado de la pigmentación de la piel tales como manchas y pecas. Sin embargo, estas vitaminas y sustancias naturales son difíciles de manejar porque son inestables al oxígeno, luz, calor, álcalis y ácidos. Además los efectos para la prevención de las quemaduras solares y el blanqueamiento de la pigmentación de la piel conseguidos por estas vitaminas y sustancias naturales no son suficientemente buenos.
En estas circunstancias, es esperado y deseado el desarrollo de un nuevo compuesto que sea estable al oxígeno, luz, calor, álcalis y ácidos, que tenga además excelentes efectos para la prevención de las quemaduras solares así como para blanquear la pigmentación de la piel. Con el fin de utilizar dicho nuevo compuesto como ingrediente efectivo en "cuasi-fármacos" y cosméticos, el cual tiene que aplicarse al cuerpo humano durante un largo período de tiempo, dicho nuevo compuesto no debe tener ningún efecto irritante sobre la piel y debe ser altamente seguro frente a la piel sin inducir alergias cutáneas. Además, es deseable que dicho nuevo compuesto no produzca ningún efecto adverso sobre el sistema circulatorio y el sistema nervioso central a la concentración de las aplicaciones farmacéuticas.
Los derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (1) y las sales de los mismos pueden cumplir por completo con los requisitos mencionados anteriormente. Así, los derivados de carboestirilo y las sales de los mismos de la presente invención son estables a la luz, calor, álcalis y ácidos y similares, teniendo también excelentes efectos para la prevención de las quemaduras solares en la piel y para el blanqueamiento de la pigmentación de la piel. Además, los derivados de carboestirilo y las sales de los mismos de la presente invención no tienen efecto irritante sobre la piel con alta seguridad para la piel sin inducción de alergia cutánea. Adicionalmente, los derivados de carboestirilo y las sales de los mismos son fácilmente solubles en agua.
De forma similar a la vitamina E, los derivados de carboestirilo y las sales de los mismos de la presente invención pueden captar difenilpicrilhidrazida (DPPH) que es un compuesto modelo de lipoperóxido, y además, los derivados de carboestirilo de la presente invención pueden inhibir la formación del eritema (quemadura solar) provocado por la irradiación de rayos ultravioleta. Por lo tanto, los derivados de carboestirilo y las sales de los mismos de la presente invención son útiles como agentes para la prevención y tratamiento de diversas dermopatías y dermatitis provocadas por irradiación de rayos ultravioletas, y por contacto con radicales oxígeno o lipoperóxidos.
Los derivados de carboestirilo y las sales de los mismos de la presente invención pueden inhibir claramente la pigmentación de la piel provocada por la irradiación ultravioleta. Por lo tanto, los derivados de carboestirilo y las sales de los mismos de la presente invención son útiles como el ingrediente activo a contener en cosméticos, "cuasi-fármacos", preparaciones farmacéuticas y similares para la prevención de las quemaduras solares y del bronceado solar provocado por las exposiciones excesivas a los rayos ultravioletas y a la luz solar, y para la prevención y el tratamiento de las pigmentaciones de la piel tal como manchas y pecas.
Entre los derivados de carboestirilo y las sales de los mismos representadas por la fórmula general (1), los derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (2),
4
(donde el grupo hidroxi está sustituyendo la posición 5 del esqueleto de carboestirilo; R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo tetrahidropiraniloxi; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes uno del otro, y cada uno es un grupo alquilo inferior que puede tener grupos hidroxilo como sustituyentes; además R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y grupo alcanoilo inferior; el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o enlace doble; con la condición que cuando ambos R^{3} y R^{4} sean grupos alquilo inferior, entonces R^{2} no será ni un átomo de hidrógeno, ni un grupo alquilo inferior ni un grupo alcoxi inferior) son compuesto nuevos que no se han dado a conocer en ninguna bibliografía de la técnica anterior.
Ejemplos concretos de los sustituyentes mostrados en la fórmula general (1) son como sigue.
Pueden ejemplificarse como grupos alquilo inferior, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, hexilo y similares.
Pueden ejemplificarse como grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como grupos vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metilalilo, 2-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-hexenilo y similares.
Pueden ejemplificarse como grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tercbutoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares.
Pueden ejemplificarse como grupo alqueniloxi, un grupo alqueniloxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como grupos viniloxi, aliloxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 1-metilaliloxi, 2-penteniloxi, 3-metil-2-buteniloxi, 2-hexeniloxi y similares.
Pueden ejemplificarse como grupo alquilo inferior que puede tener grupos hidroxilo como sustituyentes, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener de 1 a 3 grupos hidroxilo como sustituyentes, tales como hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiisopropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2-hidroxipentilo, 3-hidroxipentilo, 4-hidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 2-hidroxihexilo, 3-hidroxihexilo, 4-hidroxihexilo, 6-hidroxihexilo, 1-metil-2-hidroxietilo, 1,1-dimetil-2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 2,2-dihidroxietilo, 1,3-dihidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1,2,3-trihidroxipropilo, 1,4-dihidroxibutilo, 2,4-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, 1,2-dihidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 1,3-dihidroxibutilo, 2,2-dihidroxibutilo, 1,2,3-trihidroxibutilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, 2,3-dihidroxipentilo, 3,4-dihidroxipentilo, 3,5-dihidroxipentilo, 3,4,5-trihidroxipentilo, 2,4,5-trihidroxipentilo, 2,3-dihidroxihexilo, 3,4-dihidroxihexilo, 3,5-dihidroxihexilo, 3,4,5-trihidroxihexilo, 2,4,5-trihidroxihexilo y similares.
Como grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que se forma combinando R^{3} y R^{4} el uno al otro junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, son ejemplos los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morforino, tiomorforino y similares.
Como grupo heterocíclico antes mencionado que tiene sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior, un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcanoilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, pueden ejemplificarse los grupos 4-metilpiperazinilo, 3,4-dimetilpiperazinilo, 3-etilpirrolidinilo, 2-propilpirrolidinilo, 3,4,5-trimetilpiperidinilo, 4-butilpiperidinilo, 3-pentilmorfolino, 4-hexilpiperazinilo, 3-metiltiomorfolino, 4-formilpiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, 4-acetilpiperidinilo, 3-propionilmorfolino, 2-butiltiomorfolino, 3-acetilpirrolidinilo y similares.
Pueden ejemplificarse como grupo alcanoilo inferior, un grupo alcanoilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, terc-butilcarbonilo, hexanoilo.
Los derivados de carboestirilo de la presente invención representados por la fórmula general (1) antes mencionada envuelve a los siguientes compuestos de varias realizaciones.
1) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} y R^{2} son átomos de hidrógeno; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que puede tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
2) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno; R^{2} es un grupo alquilo inferior; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
3) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno; R^{2} es un grupo alcoxi inferior; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
4) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno; R^{2} es un grupo alqueniloxi inferior; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
5) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno; R^{2} es un grupo alquenilo inferior; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
6) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquilo inferior; R^{2} es un átomo de hidrógeno; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
7) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} y R^{2} son grupos alquilo inferior; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
8) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquilo inferior; R^{2} es un grupo alcoxi inferior; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
9) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquilo inferior; R^{2} es un grupo alqueniloxi inferior; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
10) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquilo inferior; R^{2} es un grupo alquenilo inferior; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
11) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un átomo de hidrógeno; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
12) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un grupo alquilo inferior; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
13) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un grupo alcoxi inferior; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
14) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un grupo alqueniloxi inferior; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
15) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} y R^{2} son grupos alquenilo inferior; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
16) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} y R^{2} son átomos de hidrógeno; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
17) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno; R^{2} es un grupo alquilo inferior; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
18) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno; R^{2} es un grupo alcoxi inferior; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
19) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno; R^{2} es un grupo alqueniloxi inferior; y R^{3} y R^{4} pueden formar un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional; dicho grupo heterocíclico puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
20) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno; R^{2} es un grupo alquenilo inferior; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
21) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquilo inferior; R^{2} es un átomo de hidrógeno; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
22) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} y R^{2} son grupos alquilo inferior; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
23) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquilo inferior; R^{2} es un grupo alcoxi inferior; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
24) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquilo inferior; R^{2} es un grupo alqueniloxi inferior; y R^{3} y R^{4} pueden formar un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional; dicho grupo heterocíclico puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
25) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquilo inferior; R^{2} es un grupo alquenilo inferior; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
26) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un átomo de hidrógeno; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
27) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un grupo alquilo inferior; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
28) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un grupo alcoxi inferior; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
29) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un grupo alqueniloxi inferior; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
30) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} y R^{2} son grupos alquenilo inferior; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
31) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno; R^{2} es un grupo tetrahidropiraniloxi; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
32) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquilo inferior; R^{2} es un grupo tetrahidropiraniloxi; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
33) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un grupo tetrahidropiraniloxi; y R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
34) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno; R^{2} es un grupo tetrahidropiraniloxi; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
35) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquilo inferior; R^{2} es un grupo tetrahidropiraniloxi; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
36) Un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1) antes mencionada y una sal del mismo, donde R^{1} es un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un grupo tetrahidropiraniloxi; y R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior y un grupo alcanoilo inferior.
Los derivados de carboestirilo de la presente invención representados por la fórmula general (1) pueden prepararse por diversos procedimientos, y entre estos procedimientos, pueden ejemplificarse los métodos típicos mediante las fórmulas de reacción siguientes.
Fórmula de Reacción 1
5
(donde el grupo OR^{5} en (3) y el grupo hidroxi en (1) están en la posición 5; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo son los definidos anteriormente; R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo tetrahidropiranilo o un grupo alcanoilo inferior).
La reacción de un compuesto (3) con un compuesto (4) se lleva a cabo mediante reacción de un compuesto (3), un compuesto (4) y formaldehído en presencia o ausencia de un ácido en un disolvente adecuado.
En cuanto al disolvente utilizado en esta reacción, puede utilizarse cualquier disolvente utilizado para la reacción de Mannich, por ejemplo, pueden ejemplificarse agua; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; ácidos alcanoicos tales como ácido acético y ácido propiónico y similares; anhídridos de ácido tales como anhídrido acético y similares; disolventes polares tales como acetona, dimetilformamida y similares; o mezclas de estos disolventes.
En cuanto al ácido utilizado en esta reacción, pueden ejemplificarse los ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y similares, un ácido orgánico tal como ácido acético.
En cuanto al formaldehído utilizado en esta reacción, puede utilizarse adecuadamente una solución acuosa conteniendo 20 a 40% de formaldehído, trímero de formaldehído, polímero de formaldehído (paraformaldehído) y similares.
Un compuesto (4) puede utilizarse generalmente en una cantidad de al menos una cantidad equimolar, preferiblemente entre una cantidad equimolar y 5 veces la cantidad molar para una cantidad molar de un compuesto (3). Además, el formaldehído puede utilizarse en una cantidad de al menos una cantidad equimolar, generalmente un gran exceso de al menos una cantidad equimolar, generalmente una gran cantidad en exceso para una cantidad molar de un compuesto (3). Generalmente, esta reacción se lleva a cabo adecuadamente entre 0ºC y 200ºC, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 150ºC, y la reacción se concluye generalmente entre aproximadamente 0,5 y 15
horas.
En el caso de utilizar un compuesto (3), donde R^{5} sea un grupo tetrahidropiranilo o un grupo alcanoilo inferior, antes de adicionar el formaldehído al sistema de reacción, cuando R^{5} es un grupo alcanoilo inferior, entonces el compuesto (3) se hace reaccionar previamente con una cantidad en exceso de un compuesto (4) a 60-80ºC durante 30 minutos a 2 horas; o cuando R^{5} es un grupo tetrahidropiranilo, entonces el compuesto (3) se hace reaccionar con un ácido a 60-80ºC durante 30 minutos a 2 horas; de modo que se produzca el compuesto (3) donde el correspondiente R^{5} se ha convertido en un átomo de hidrógeno. Después el compuesto (3) donde R^{5} es un átomo de hidrógeno se hace reaccionar bajo condiciones de reacción similares a las de la reacción mencionada anteriormente de un compuesto (3) con un compuesto (4), mediante adición del compuesto (4) y formaldehído al sistema de reacción.
En el caso de utilizar un compuesto (3) donde R^{5} es un grupo tetrahidropiranilo o un grupo alcanoilo inferior, dicho compuesto (3) se somete a hidrólisis para producir el correspondiente compuesto (3) donde R^{5} es un átomo de hidrógeno, después dicho compuesto (3) puede hacerse reaccionar con un compuesto (4).
Esta hidrólisis se lleva a cabo en un disolvente adecuado o sin disolvente, y en presencia de un compuesto ácido o básico. En cuanto al disolvente utilizado en esta hidrólisis, los ejemplos que pueden ilustrarse son agua; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y similares; éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico del etilén glicol y similares; ácidos grasos tales como ácido acético, ácido fórmico y similares; disolventes mixtos de los mismos. En cuanto al ácido utilizado en la hidrólisis, pueden ejemplificarse los ácido minerales tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y similares; ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfónico aromático y similares. En cuanto al compuesto básico, pueden ilustrarse los carbonatos de metal tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; hidróxidos de metal, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares. Esta hidrólisis se lleva a cabo generalmente desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta 200ºC, preferiblemente se lleva a cabo desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta 150ºC, y generalmente se concluye entre aproximadamente 10 minutos y 25 horas.
La reacción de un compuesto (3) con un compuesto (5) se lleva a cabo en presencia de un ácido, y en un disolvente adecuado o sin disolvente. En cuanto al ácido utilizado en esta reacción, pueden ilustrarse los ácidos minerales tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y similares; ácido orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, anhídrido acético y similares. Entre estos ácido, se utiliza preferiblemente el anhídrido acético. En cuanto al disolvente, puede utilizarse también uno cualquiera de los disolventes utilizados en la reacción de un compuesto (3) con un compuesto (4). La cantidad de un compuesto (5) se utiliza al menos en una cantidad equimolar, preferiblemente puede utilizarse una cantidad equimolar hasta 5 veces molar del mismo para una cantidad molar de un compuesto (3). Esta reacción se lleva a cabo generalmente entre 0º y 150ºC, procede preferiblemente entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC, y su duración es aproximadamente de 0,5 a 5 horas.
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Fórmula de Reacción 2
6
(donde el grupo hidroxi está en la posición 5; R^{1}, R^{3}, R^{4} y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo son los definidos anteriormente; R^{2a} es un grupo alquenilo inferior o un grupo alqueniloxi inferior; R^{2b} es un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior).
La conversión de un compuesto (1a) en un compuesto (1b) se lleva a cabo en un disolvente adecuado mediante hidrogenación catalítica. En cuanto a disolvente utilizado en esta reducción catalítica, los ejemplos que pueden ilustrarse son agua; ácido acético; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dimetílico del dietilén glicol y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo y similares; disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida; y disolventes mixtos de los mismos. En cuanto a los catalizadores para la hidrogenación catalítica, los ejemplos que pueden ilustrarse son paladio, negro de paladio, paladio-carbono, platino, óxido de platino, cromita de cobre, níquel Raney y similares. Dichos catalizadores pueden utilizarse generalmente en una cantidad de 0,02 a 1 parte por 1 parte del producto de partida. Al llevar a cabo esta reacción, puede añadirse un ácido tal como ácido clorhídrico al sistema de reacción. La temperatura de reacción puede estar generalmente entre aproximadamente -20ºC y 150ºC, preferiblemente entre 0 y 100ºC, y la presión del gas hidrógeno puede ser generalmente de 1 a 10 atmósferas, y la reacción se concluye generalmente entre 0,5 y 10 horas aproximadamente.
El compuesto (3) que se utiliza como producto de partida en la Fórmula de Reacción 1 mencionada anteriormente se prepara, por ejemplo, mediante la siguiente Fórmula de Reacción 3 y Fórmula de Reacción 4.
Fórmula de Reacción 3
7
(donde el grupo OR^{6} en (6) y (3a) y el grupo hidroxi en (3b) están en la posición 5; R^{1} y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo son los definidos anteriormente; R^{6} es un grupo alcanoilo inferior o grupo tetrahidropiranilo; R^{7} es un grupo alquilo inferior o un grupo alquenilo inferior; y X es un átomo de halógeno).
La reacción de un compuesto (6) con un compuesto (7) se lleva a cabo por lo general en un disolvente inerte adecuado, y en presencia o ausencia de un compuesto básico. En cuanto al disolvente inerte utilizado en esta reacción, los ejemplos son hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, éter dimetílico del dietilén glicol y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol y similares; ácido acético, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, piridina, dimetil sulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforil triamida y similares; y disolventes mixtos de los mismos. En cuanto al compuesto básico, los ejemplos que pueden ilustrarse son carbonatos de metal tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio y similares; hidróxido de metal tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; hidruro de sodio, potasio metálico, sodio metálico, amiduro de sodio; alcoholatos de metal, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y similares; compuestos básicos orgánicos tales como piridina, N-etil-diisopropilamina dimetilaminopiridina, trietilamina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano (DABCO).
La relación de la cantidad de compuesto (6) frente a la cantidad de compuesto (7) no está específicamente restringida y puede seleccionarse dentro de un amplio intervalo, así puede utilizarse al menos una cantidad equimolar, preferiblemente una cantidad equimolar hasta aproximadamente 10 veces la cantidad molar del último con respecto al primero. Esta reacción se lleva a cabo generalmente entre 0 y aproximadamente 200ºC, preferiblemente entre 0 y aproximadamente 170ºC, y generalmente se concluye en aproximadamente 30 minutos a 30 horas. Puede añadirse dentro de este sistema de reacción un yoduro de metal tal como yoduro de sodio, yoduro de potasio y similares.
La reacción para la conversión de un compuesto (3a) en un compuesto (3b) se lleva a cabo bajo condiciones similares a las de la hidrólisis de un compuesto (3) donde R^{5} es un grupo tetrahidropiranilo o un grupo alcanoilo inferior.
Fórmula de Reacción 4
8
(donde el grupo OR^{6} en (3c) y el grupo hidroxi en (3d) están en la posición 5; R^{6}, R^{7}, X y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo son los definidos anteriormente; y R^{1a} es un grupo alquilo inferior o un grupo alquenilo inferior).
La reacción de un compuesto (3c) con un compuesto (8) se lleva a cabo, por ejemplo en presencia de un compuesto básico y en un disolvente adecuado. En cuanto al compuesto básico, pueden ilustrarse hidruro de sodio, potasio metálico, sodio metálico, amiduro de sodio, amiduro de potasio y similares. En cuanto al disolvente, pueden ejemplificarse éteres tales como dioxano, éter dimetílico del dietilén glicol y similares; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y similares; dimetilformamida, dimetil sulfóxido, hexametilfosforil triamida y similares. La relación de la cantidad de compuesto (3c) frente a la cantidad de compuesto (8) no está específicamente restringida y puede seleccionarse dentro de un amplio intervalo, y generalmente puede utilizarse una cantidad equimolar, preferiblemente una cantidad equimolar a 2 veces la cantidad molar del último con respecto al primero. Esta reacción se lleva a cabo generalmente entre 0ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente de 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, y la reacción se concluye generalmente en 0,5 a aproximadamente 12 horas.
Fórmula de Reacción 5
9
(donde el grupo hidroxi está en la posición 5; R^{1a}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo son los definidos anteriormente).
La reacción de un compuesto (1c) con un compuesto (8) se lleva a cabo bajo condiciones similares a la empleadas en la reacción de un compuesto (3c) con un compuesto (8) en la Fórmula de Reacción 4 mencionada anteriormente.
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Fórmula de Reacción 6
10
(donde el grupo hidroxi está en la posición 5; R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los definidos anteriormente).
La deshidrogenación de un compuesto (1e) se lleva a cabo en un disolvente adecuado utilizando un agente oxidante. En cuanto al agente oxidante pueden ilustrarse la benzoquinonas tales como 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona, cloranilo (2,3,5,6-tetraclorobenzoquinona) y similares; agentes halogenantes tales como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, bomo y similares; y catalizadores deshidrogenantes tales como dióxido de selecnio, paladio-carbono, negro de paladio, óxido de paladio, níquel Raney y similares. La cantidad utilizada de agente halogenante no está específicamente restringida y puede seleccionarse dentro de un amplio rango, y generalmente puede utilizarse de 1 a 5 la cantidad molar, preferiblemente de 1 a 2 veces la cantidad molar de agente halogenante con respecto al producto de partida. Además, se utiliza un catalizador deshidrogenante puede utilizarse generalmente una cantidad en exceso del catalizador. En cuanto al disolvente, pueden ilustrarse los éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, metoximetanol, dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, cumeno y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares; alcoholes tales como butanol, alcohol amílico, hexanol y similares; disolventes próticos polares tales como ácido acético; y disolventes apróticos polares tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforil triamida y similares. Esta reacción se lleva a cabo por lo general entre la temperatura ambiente y aproximadamente 300ºC, preferiblemente entre la temperatura ambiente y aproximadamente 200ºC, y se completa generalmente entre 1 y 40 horas.
Para esta reacción de reducción de un compuesto (f), pueden emplearse ampliamente las condiciones de reacción de una reducción catalítica común. En cuanto al catalizador, puede ejemplificarse un catalizador metálico tal como paladio, paladio-carbono, platino, níquel Raney y similares. Estos catalizadores metálicos se utilizan se utilizan por lo general en cantidades catalíticas. En cuanto al disolvente, pueden ilustrarse agua; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, y similares; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y similares; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, ciclohexano y similares; ésteres tales como acetato de etilo y similares; y mezclas de estos disolventes. Dicha reacción de reducción puede efectuarse ya sea a presión atmosférica o en condiciones de presión superior a la misma, y generalmente puede llevarse a cabo entre la presión atmosférica y aproximadamente 20 kg/cm^{2}, preferiblemente entre la presión atmosférica y aproximadamente 10 kg/cm^{2}. La reacción puede llevarse a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente 0 a 150ºC, preferiblemente entre aproximadamente la temperatura ambiente y 100ºC.
Entre los derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (1) de acuerdo con la presente invención, un compuesto que tiene un grupo ácido puede convertirse en una sal del mismo haciéndolo reaccionar con un compuesto básico farmacéuticamente aceptable. En cuanto a dicho compuesto básico, pueden ejemplificarse los hidróxidos de metal tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio y similares; carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, hidrógenocarbonato de sodio y similares; alcoholatos de metales alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de potasio y similares.
Adicionalmente, entre los derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (1) de acuerdo con la presente invención, un compuesto que tiene un grupo básico puede convertirse en una sal del mismo fácilmente haciéndolo reaccionar con un ácido farmacéuticamente aceptable. En cuanto a dicho ácido, pueden ilustrarse los ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y similares; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido benzoico y similares.
Adicionalmente, los derivados de carboestirilo mencionados anteriormente representados por la fórmula general (1) incluyen estereoisómeros e isómeros ópticos.
Los derivados de carboestirilo deseado preparados por las Fórmulas de Reacción mencionadas anteriormente pueden aislarse de los sistemas de reacción por métodos de separación comunes y pueden ser purificados adicionalmente, por ejemplo puede aplicarse el método de destilación, método de recristalización, cromatografía de columna, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía en gel, cromatografía de afinidad, cromatografía en capa fina preparativa, método de extracción con disolventes y similares.
Así, los derivados de carboestirilo obtenidos por la presente invención se utilizan en forma de tipo generales de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas se preparan mediante formulación con diluyentes comúnmente utilizados tales como cargas, agentes voluminadores, aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, agentes tensoactivos, agentes lubricantes, y similares, o excipientes. Pueden seleccionarse diversas formas de composiciones farmacéuticas dependiendo de la finalidad del tratamiento, y pueden ilustrarse formas típicas de composiciones que incluyen tabletas, píldoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones (soluciones y suspensiones) y similares, y composiciones farmacéuticas para usos externos tales como inhalantes, agentes nebulizadores tales como preparaciones para aerosoles para uso externo, además preparaciones de tintura líquida, lociones, geles, ungüentos oleosos, bases de ungüentos tipo emulsión tales como ungüentos hidrófilo tipo O/A, y ungüentos absorbentes de agua tipo W/O, bases de ungüentos solubles en agua, cremas, linimentos, cataplasmas, pastas, emplastos, emulsiones y similares, y preparaciones en formas de láminas.
Con el fin de configurar la composición farmacéutica en forma de tabletas, pueden utilizarse portadores que son conocidos en este campo, por ejemplo pueden utilizarse excipientes tales como lactosa, azúcar blanco, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, ácido silícico y similares; agentes aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de calcio, polivinilpirrolidona y similares; disgregantes tales como almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar-agar, polvo de laminalia, hidrógenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitano, laurilsulfato de sodio, monoglicérido del ácido esteárico, almidón, lactosa y similares; inhibidores de la disgregación tales como azúcar blanco, estearina, manteca de cacao, aceites hidrogenados y similares; aceleradores de absorción tales como bases de amonio cuaternaio, laurilsulfato de sodio y similares; agentes humectantes tales como glicerina, almidón y similares; agentes adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y similares; y lubricantes tales como talco refinado, ácido esteárico, polvo de ácido bórico, polietilén glicoles y similares. Además, las tabletas pueden recubrirse con productos de recubrimiento comunes para fabricar tabletas recubiertas de azúcar, tabletas recubiertas de película de gelatina, tabletas recubiertas con recubrimientos entéricos o tabletas de doble capa o multi-capas.
Con el fin de configurar la composición farmacéutica en forma de píldoras pueden utilizarse portadores que son conocidos y ampliamente utilizados en este campo, por ejemplo, se incluyen excipientes tales como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites hidrogenados, caolín, talco y similares; aglutinantes tales como goma arábiga pulverizada; tragacanto pulverizado, gelatina, etanol y similares; disgregantes; tales como laminalia, agar-agar.
Con el fin de configurar la composición farmacéutica en forma de supositorios pueden utilizarse portadores que son conocidos y ampliamente utilizados en este campo, por ejemplo, se incluyen los polietilén glicoles, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina y glicéridos semi-sintéticos.
Con el fin de configurar la composición farmacéutica en forma de cápsulas, por lo general, se mezcla el ingrediente efectivo con los diversos portadores mencionados anteriormente, entonces la mezcla así obtenida se rellena en cápsulas duras o cápsulas blandas.
Con el fin de configurar la composición farmacéutica en forma de preparaciones inyectables, se esteriliza una solución, una emulsión o una suspensión del ingrediente efectivo y preferiblemente se hace isotónica con respecto a la sangre. Para la fabricación de la preparación inyectable, pueden aplicarse cualesquiera de los portadores comúnmente utilizados en este campo. Por ejemplo, pueden utilizarse agua, alcohol etílico, etilén glicoles, propilén glicoles, alcohol isoestearílico etoxilado, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitano. En estos casos, pueden adicionarse cantidades adecuadas de cloruro de sodio, glucosa o glicerina a contener en preparación inyectable deseada con el fin de hacerla isotónica. Además, pueden añadirse agentes disolventes, agentes tamponantes, agentes analgésicos comunes. Si es necesario, puede incorporarse a las preparaciones deseadas agentes colorantes, conservantes, perfumes, agentes sazonantes, agentes edulcorantes y otros medicamentos.
La cantidad de un compuesto de fórmula general (1) y de una sal del mismo a contener en las preparaciones farmacéuticas de la presente invención no está específicamente restringida y puede seleccionarse dentro de un amplio intervalo, generalmente puede haber un contenido de 1 a 70% en peso del compuesto en el conjunto de la formulación.
El método de administración de la preparación farmacéutica de la presente invención no está específicamente restringido, así se administra por diversos métodos dependiendo del tipo de la forma de administración, la edad del paciente, la distinción de sexo, las condiciones de los síntomas y otros factores. Por ejemplo, las tabletas, píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas se administran oralmente. Las preparaciones inyectables se administran intravenosamente solas o mezcladas con transfusiones inyectables comunes, tales como soluciones de glucosa y soluciones de aminoácidos. Si es necesario, las preparaciones inyectables se administran solas intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente o intraperitonealmente. Los supositorios se administran en el recto. Las preparaciones externas se administran extendiéndolas sobre la piel.
En el caso de utilizar los derivados de carboestirilo de la presente invención como ingredientes de cosméticos, pueden utilizarse en cremas, lociones y aceites para el bronceado solar o para la protección de las quemaduras solares. Además de lo anterior, generalmente con añadidos como agentes protectores de UV y agentes inhibidores de UV, o agentes de bronceado solar y agentes protectores de las quemaduras solares.
Concretamente, los cosméticos pueden estar ejemplificados polvos faciales, cremas, lociones lechosas, lociones, aguas de baño, aceites de baño, agentes blanqueantes y similares.
En cuanto a las formas de estos cosméticos, pueden ilustrarse, líquida, aceite, loción, linimento, base de ungüento oleosa, base de ungüento tipo emulsión tal como base de ungüento hidrofílica tipo O/W y base de ungüento absorbente de agua tipo W/O, base de ungüento soluble en agua, pasta, emplasto, parche, crema, loción lechosa y similares. Estas formas de cosméticos pueden prepararse por métodos de preparación comunes y ampliamente conocidos.
Por ejemplo, en cuanto a la base de ungüento, puede utilizarse al menos una base oleaginosa sola, o una mezcla de dos o más de ellas; o puede utilizarse al menos una base de ungüento soluble en agua sola, o una mezcla de dos o más de ellas.
Ejemplos específicos de esta base de ungüento son gras y aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de aguacate, aceite de girasol, aceite de maíz, aceite de colza, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, aceite de camelia, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de semilla de amapola, manteca de cacao, sebo, manteca de cerdo, grasa de oveja y similares; bases modificadas obtenidas sometiendo estas grasas y aceites a cambios químicos tales como hidrogenación; aceites minerales tales como petrolato, parafina, aceite de silicona, escualano y similares; ésteres de ácidos grasos superiores como miristato de isopropilo, miristato de n-butilo, linoleato de isopropilo, ricinoleato de propilo, ricinoleato de isopropilo, ricinoleato de isobutilo, ricinoleato de heptilo, sebacato de dietilo, adipato de diisopropilo; alcoholes alifáticos superiores tales como alcohol cetílico y alcohol estearílico; y ceras tales como cera de abejas blanqueada, espermaceti, cera de Japón, lanolina, cera de carnauba, cera de goma-laca y similares; ácidos grasos superiores tales como ácido esteárico, ácido oléico, ácido palmítico y similares; mezclas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos de ácidos grasos saturados o insaturados de 12 a 18 átomos de carbono: alcoholes polihídricos tales como etilén glicol, polietilén glicoles, propilén glicoles, polipropilén glicoles, glicerina, alcohol batílico, pentaeritritol, sorbitol, manitol y similares; sustancias gomosas tales como goma arábiga, goma de benzoina, guayacán, goma de tragacanto y similares; polímeros superiores naturales solubles en agua tales como gelatina, almidón, caseína, dextrina, pectina, pectato de sodio, alginato de sodio, metil celulosa, etil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, nitrocelulosa, celulosa cristalina y similares; polímeros superiores sintéticos solubles en agua tales como alcoholes polivinílicos, poli(vinil metil éter), polivinilpirrolidona, poliacrilato de sodio, polímero carboxivinílico, polietilenimina y similares; agentes tensoactivos no iónicos, aniónicos, ánfoteros y catiónicos; etanol, isopropanol, agua y similares.
En el caso de la preparación de los cosméticos mencionados anteriormente, pueden utilizarse diversos tipos de las bases de cosméticos mencionadas anteriormente, por ejemplo excipientes, aglutinantes, lubricantes, disgregantes y similares. Además, si es necesario, pueden utilizarse diversas clases de ingredientes y aditivos por ejemplo, materiales oleosos tales como diversas clases de grasas y aceites, ceras, hidrocarburos, ácidos grasos, alcoholes superiores, aceites esterificados, jabones metálicos y similares; agentes farmacológicamente efectivos tales como extractos vegetales y animales, vitaminas, hormonas, aminoácidos y similares, mediante la adecuada combinación de los mismos. Así los cosméticos obtenidos pueden utilizarse diluidos adicionalmente con agua, aceite de oliva o un disolvente adecuado.
La cantidad de los derivados de carboestirilo de la fórmula general (1) o sales de los mismos a contener en los cosméticos de la presente invención no está específicamente restringida y puede seleccionarse dentro de un amplio rango, y la cantidad puede generalmente seleccionarse dentro del rango de 0,1 a 50% en peso de la composición completa.
La cantidad a utilizar de la preparación farmacéutica o cosméticos a utilizar de la presente invención, conteniendo el derivado de carboestirilo de fórmula general (1) de la presente invención como ingrediente efectivo, se selecciona adecuadamente dependiendo del método de administración, la edad del paciente, la distinción del sexo y otras condiciones relacionadas, el grado de situación de la enfermedad del paciente. En el caso del uso como preparación farmacéutica, la cantidad de ingrediente efectivo puede administrarse entre aproximadamente 0,6 y 50 mg por kg de peso corporal por día, y en caso del uso como cosméticos, la cantidad de ingrediente efectivo puede administrarse entre aproximadamente 0,1 y 30 mg por 1 kg de peso corporal por día. Esta preparación farmacéutica o cosméticos pueden estar divididas para fines de administración en 2 a 4 veces al día.
Ejemplos
La presente invención se explicará con más detalle mostrando Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ensayos Farmacológicos, como sigue.
Ejemplo de referencia 1
Se disolvieron 65 gramos de 5-acetoxi-3,4-dihidro-8-hidroxi-2(1H)-quinolinona en 500 ml de dimetilformamida (DMF), a esta disolución se le adicionaron 52 g de carbonato de potasio en polvo y 50 ml de bromuro de alilo, se agitó la mezcla así obtenida a temperatura ambiente durante 8 horas. Se diluyó esta mezcla de reacción con 500 ml de agua, se extrajo con 2 litros de acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, entonces se concentró a sequedad a presión reducida. Se recristalizó el residuo de etanol, se obtuvieron 70 g de 5-acetoxi-8-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona como cristales marrones como agujas.
Punto de fusión: 137-139ºC.
Ejemplo de referencia 2
Se disolvieron 9 gramos de 5-acetoxi-8-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona en 100 ml de DMF, se adicionaron gradualmente a esta disolución 1,51 g de hidruro de sodio al 60% en cantidades discretas, esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la generación de hidrógeno gas. Se adicionaron a esta mezcla de reacción 100 ml de agua, en condiciones de agitación y enfriando con hielo, se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró el extracto seco a presión reducida. Se purificó el producto oleoso así obtenido por una cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvieron 7 g de 5-acetoxi-8-aliloxi-3,4-dihidro-1-metil-2(1H)-quinolinona como un producto oleoso amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,30 (3H, s), 2,52 (2H, dd), 2,65 (2H, dd), 3,40 (3H, s), 4,51-4,55 (2H, m), 5,29 (1H, dd), 5,39 (1H, dd), 5,96-6,11 (1H, m), 6,76 (1H, d), 6,80 (1H, d).
Ejemplo de referencia 3
Se disolvieron 6 gramos de 5-hidroxi-3,4-dihidro-8-aliloxi-2(1H)-quinolinona en 20 ml de dihidropirano, se adicionaron a esta disolución 2 ml de ácido clorhídrico concentrado, entonces se calentó a reflujo durante 1 hora. Se adicionaron a esta mezcla de reacción 5 g de carbonato de potasio polvo y se agitó, entonces se concentró a presión reducida. Se extrajo el residuo así obtenido con acetato de etilo, se lavó el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró de nuevo a presión reducida para obtener un producto oleoso amarillo pálido. Se adicionó una mezcla de disolventes de acetato de etilo-n-hexano al producto oleoso y se dejó estar para que cristalizara.
Se obtuvieron 8 g de 5-tetrahidropiraniloxi-8-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona como un producto amorfo blanco.
Punto de fusión: 111-113ºC.
Ejemplo de referencia 4
Se disolvieron 7 gramos de 5-tetrahidropiraniloxi-8-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona en 50 ml de DMF, entonces se adicionó gradualmente a esta disolución 1 g de hidruro de sodio al 60% en cantidades discretas, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta que cesó la generación de hidrógeno gas. Se adicionaron a esta mezcla de reacción 2,7 g de cloruro de prenilo, se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas.
Se adicionaron a esta mezcla 100 ml de agua y se agitó, se aciduló la mezcla por adición de ácido clorhídrico concentrado, se agitó a 60ºC durante 1 hora para eliminar el grupo tetrahidropiranilo en la posición 5. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el producto oleoso así obtenido por una cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvieron 4,2 g de 5-hidroxi-8-aliloxi-3,4-dihidro-1-prenil-2(1H)-quinolinona como un producto oleoso amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,60 (6H, s), 2,52 (2H, dd), 2,80 (2H, dd), 4,42-4,62 (2H, m), 5,13 (1H, t), 5,24 (1H, dd), 5,35 (1H, dd), 5,96-6,11 (1H, m), 6,80 (1H, d), 6,69 (1H, d).
Ejemplo de referencia 5
Se disolvieron 10 gramos de 5-acetoxi-8-hidroxi-2(1H)-quinolinona en 100 ml de DMF, se adicionaron a esta disolución 14 g de carbonato de potasio y 9 ml de bromuro de alilo, se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. En condiciones de agitación y enfriamiento con hielo, se aciduló la mezcla de reacción por adición de ácido clorhídrico, se diluyó esta mezcla por adición de 200 ml de agua. La mezcla se extrajo con 500 ml de acetato de etilo, se lavó el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, entonces se concentró a sequedad a presión reducida. Se recristalizó el residuo así obtenido de una mezcla de disolventes de acetato de etilo-n-hexano, se obtuvieron 9,8 g de 5-acetoxi-8-alil-oxi-2(1H)-quinolinona como cristales amarillo claro como agujas.
Punto de fusión: 142-143ºC.
Ejemplo de referencia 6
Se disolvieron 9,16 gramos de 5-acetoxi-8-tetrahidropiraniloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona en 200 ml de metanol, se adicionaron a esta disolución 45 ml de una disolución acuosa de carbonato de potasio al 10%, se calentó a reflujo durante 1 hora, entonces se concentró a sequedad a presión reducida, se obtuvo 5-hidroxi-8-tetrahidropiraniloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona. Se suspendió este producto en 100 ml de DMF, se adicionaron 4,1 g adicionales de carbonato de potasio a esta suspensión y se agitó. Se adicionaron a esta mezcla 3 ml de bromuro de alilo a temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. Se adicionaron a esta mezcla de reacción 200 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida. Se recristalizó el residuo de acetato de etilo-n-hexano, se obtuvieron 6 g de 8-tetrahidropiraniloxi-5-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona como un producto sólido blanco.
Punto de fusión: 113-115ºC.
Ejemplo 1
Se suspendieron 1,5 gramos de 5-acetoxi-3,4-dihidro-8-metoxi-2(1H)-quinolinona en 10 ml de etanol, a esta suspensión se le adicionaron 4 ml de disolución acuosa de dimetilamina al 50% y 2 ml de formalina al 37%, se calentó a reflujo esta mezcla durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida, se purificó el residuo por una cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:metanol= 20:1-310:1). Se disolvió el producto oleoso así obtenido en etanol, se aciduló esta disolución por adición de ácido clorhídrico, se concentró a sequedad, y se recristalizó de etanol, se obtuvieron 3,8 g de hidrocloruro de 6-(dimetilaminometil)-3,4-dihidro-5-hidroxi-8-metoxi-2(1H)-quinolinona como un sólido blanco pulverulento.
Punto de fusión: 210-212ºC (descomposición)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,42 (2H, t), 2,70 (6H, s), 2,88 (2H, t), 3,76 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,07 (1H, s), 8,89 (1H, s) 9,12 (1H, s), 10,20 (1H, s).
Ejemplo 2
Se suspendieron 16,7 gramos de 5-hidroxi-3,4-dihidrocarboestirilo en 300 ml de agua, se le adicionaron 20 ml de dietilamina y se agitó. Se le adicionaron a esta mezcla 20 ml de una disolución acuosa de formalina al 37%, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recogieron por filtración los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron.
Se recristalizaron de etanol, se obtuvieron 18 g de cristales como agujas, que se caracterizaron como 6-dietilaminometil-5-hidroxi-3,4-dihidrocarboestirilo por medio de un análisis de estructura cristalina por rayos X.
Punto de fusión: 161-162ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,61 (6H, t), 2,58-2,65 (6H, m), 2,93 (2H, t), 3,73 (2H, s), 6,23 (1H, d), 6,75 (1H, d), 8,44 (1H, s).
Ejemplo 3
Se suspendieron 16,3 gramos de 6-hidroxi-2(1H)-quinolinona en 300 ml de etanol, a esta suspensión se le adicionaron con agitación 14,4 g de pirrolidina y 20 ml de formalina al 37%, esta mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con etanol frío y se secaron. Se disolvieron en etanol los cristales secos y la disolución etanólica se aciduló con ácido clorhídrico, se concentró a sequedad a presión reducida. Se recristalizó de agua, se obtuvieron 13 g de hidrocloruro de 6-hidroxi-5-(1-pirrolidinil)metil-2(1H)-quinolinona como cristales amarillo claro como agujas.
Punto de fusión: 242-243ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,8-2,02 (4H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,43 (4H, s ancho), 4,60 (2H, d), 6,54 (1H, d), 7,32 (2H, s), 8,29 (1H, d), 10,12 (1H, s ancho).
Ejemplo 4
Se disolvieron 5,2 gramos de 8-aliloxi-5-acetoxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona en 20 ml de etanol, con agitación, a esta disolución se le adicionaron 10 ml de disolución acuosa de dimetilamina al 50% y 10 ml de disolución de formalina al 37%, esta mezcla se agitó a 70ºC durante 8 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó el extracto con agua y se concentró a sequedad, se purificó el residuo por una cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:metanol= 20:1\rightarrow10:1). Se disolvieron los cristales brutos en etanol, y se acidularon con ácido clorhídrico entonces se concentró a sequedad. Se recristalizó el residuo de etanol, se obtuvieron 3,8 g de hidrocloruro de 8-aliloxi-3,4-dihidro-5-hidroxi-6-dimetil-aminometil-2(1H)-quinolinona como un sólido blanco pulverulento.
Punto de fusión: 184-186ºC (descomposición).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,43 (2H, t), 2,69 (6H, s), 2,83 (2H, t), 4,20 (2H, s), 4,53 (2H, d), 5,24 (1H, dd), 5,43 (1H, dd), 5,96-6,11 (1H, m), 7,11 (1H, s), 8,94 (1H, s), 9,06 (1H, s), 10,18 (1H, ancha).
Ejemplo 5
Se disolvieron 41 gramos de 8-aliloxi-3,4-dihidro-5-hidroxi-2(1H)-quinolinona en 500 ml de etanol, a esta disolución se le adicionaron con agitación 30 ml de piperidina y 30 ml de formalina al 37%, esta mezcla se agitó a 70ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, se extrajo con 1 litro de cloruro de metileno, se lavó el extracto con agua y se secaron, de nuevo se concentró a sequedad. Se purificó el residuo por una cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno: acetato de etilo = 20:1). Se recristalizó el producto purificado de acetato de etilo, se obtuvieron 61 g de 8-aliloxi-3,4-dihidro-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona,
Punto de fusión: 144-145ºC.
Ejemplo 6
Se suspendieron 61 gramos de 8-aliloxi-3,4-dihidro-5-hidroxi-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona en disolución acuosa de etanol al 50%, se aciduló la suspensión por adición de ácido clorhídrico concentrado, entonces precipitaron inmediatamente los cristales. Se dejaron estar durante un rato, se recogieron por filtración los cristales precipitados, se lavaron con etanol enfriado con hielo y se secaron. Los cristales secos se recristalizaron de etanol, se obtuvieron 40 g de hidrocloruro de 8-aliloxi-3,4-dihidro-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona como cristales amarillo claro como agujas.
Punto de fusión: 216-220ºC (descomposición).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,12-1,95 (6H, m), 2,43 (2H, t), 2,75-3,00 (4H, ancha), 3,27 (2H, ancha), 4,17 (2H, s), 4,56 (2H, d), 5,24 (1H, dd), 5,44 (1H, dd), 6,02-6,17 (1H, m), 7,15 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,18 (1H, ancha).
Ejemplo 7
Se disolvieron 5 gramos de hidrocloruro de 8-aliloxi-3,4-dihidro-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona que se obtuvo en el Ejemplo 6, en 200 ml de etanol, se adicionaron a esta disolución 200 mg de paladio carbón al 5%, y se llevó a cabo la reducción a 3 kg/cm^{2} de presión de hidrógeno a temperatura ambiente. Se eliminó el catalizador por filtración, y se concentró a sequedad el filtrado. Se recristalizó de etanol el residuo así obtenido, se obtuvieron 2,8 g de hidrocloruro de 3,4-dihidro-8-propiloxi-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona como un polvo blanco.
Punto de fusión: 221-224ºC (descomposición).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
0,99 (3H, t), 1,25-1,90 (8H, m), 2,43 (2H, t), 2,80-3,01 (4H, m), 3,85-4,00 (6H, m), 4,17 (2H, d), 5,24 (1H, dd), 5,35 (1H, dd), 5,96-6,11 (1H, m), 7,11 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,21 (1H, s).
Ejemplo 8
Se hicieron reaccionar 8-tetrahidropiraniloxi-5-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona que se obtuvo en el Ejemplo de referencia 6, piperidina y formalina al 37% de forma similar a la del Ejemplo 5, se obtuvo 5-aliloxi-3,4-dihidro-8-hidroxi-7-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona. A continuación, este compuesto se trató de forma similar a la del Ejemplo 6 y se recristalizó de etanol, se obtuvo hidrocloruro de 5-aliloxi3,4-dihidro-8-hidroxi-7-(1-piperidinil)metil-2(1H)quinolinona como un polvo blanco.
Punto de fusión: 181-186ºC (descomposición).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,30-1,85 (6H, m), 2,43 (2H, t), 2,80-3,00 (4H, m), 3,34 (2H, ancha), 4,19 (2H, s), 4,54 (2H, d), 5,27 (1H, dd), 5,43 (1H, dd), 6,05-6,20 (1H, m), 6,85 (1H, s), 8,91 (1H, s), 9,29 (1H, s), 9,90 (1H, ancha).
\newpage
Ejemplos 9-47
Empleando los productos de partida adecuados y los procedimientos similares a los empleados en los Ejemplos 1-5 y 8, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 9-47 mostrados en las Tablas 1-10 siguientes.
TABLA 1
11
TABLA 2
12
TABLA 3
13
TABLA 4
14
TABLA 5
15
TABLA 6
16
TABLA 7
17
TABLA 8
18
TABLA 9
19
TABLA 10
20
TABLA 11
21
TABLA 12
22
TABLA 13
23
TABLA 14
24
Los espectros RMN de los compuestos (1) - (9) en los Ejemplos 9, 10, 11, 14, 17, 21, 23, 27 y 28 son:
(1) ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,10 (6H, t), 2,10 (3H, s), 2,55-2,65 (6H, m), 2,94 (2H, t), 3,68 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,26 (1H, s).
(2) ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,04 (6H, t), 2,18 (3H, s), 2,48 (4H, c), 2,56 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,53 (1H, ancha), 6,70 (1H, s), 10,25 (1H, s).
(3) ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,31 (3H, s), 2,34 (6H, s), 3,64 (2H, s), 6,55 (1H, d), 6,89 (1H, s), 8,17 (1H, d), 9,68 (1H, ancha).
(4) ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,60 (6H, s), 2,52 (2H, dd), 2,80 (2H, dd), 4,42-4,46 (2H, m), 5,13 (1H, t), 5,24 (1H, dd), 5,35 (1H, dd), 5,96-6,11 (1H, m), 6,60 (1H, d), 6,69 (1H, d).
(5) ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,66 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,51 (2H, t), 2,74 (6H, s), 2,92 (2H, t), 3,35 (2H, s), 4,33 (2H, d), 5,04 (1H, t), 6,88 (1H, s), 8,98 (1H, s), 9,87 (1H, ancha).
(6) ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,40-1,50 (6H, m), 2,15-2,80 (6H, m), 2,94 (2H, t), 3,60 (2H, s), 6,35 (1H, d), 6,74 (1H, d), 8,58 (1H, s), 9,96 (1H, ancha).
(7) ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,80-2,15 (4H, m), 2,43 (2H, t), 3,05-3,36 (4H, m), 5,02 (1H, dd), 5,09 (1H, dd), 5,83-5,99 (1H, m), 6,71 (1H, s), 8,76 (1H, s), 9,90 (1H, s), 10,19 (1H, ancha).
(8) ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,25-1,85 (6H, m), 2,32 (3H, s), 2,91 (2H, ancha), 3,36 (2H, ancha), 4,29 (2H, s), 6,48 (1H, d), 7,44 (1H, s), 8,25 (1H, d), 10,9 (1H, ancha), 10,85 (1H, s).
(9) ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,12-1,95 (6H, m), 2,43 (2H, t), 2,75-3,00 (4H, ancha), 3,27 (2H, ancha), 4,17 (2H, s), 4,56 (2H, d), 5,24 (1H, dd), 5,44 (1H, dd), 6,02-6,17 (1H, m), 7,15 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,18 (1H, ancha).
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Ejemplo de preparación farmacéutica 1
5-Hidroxi-6-dietilaminometil-8-metil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona
(compuesto de la presente invención) 5 mg
Almidón 132 mg
Estearato de magnesio 18 mg
Lactosa 45 mg
Total \hskip0.5cm 200 mg
Se preparó cada tableta que contenía la formulación antes mencionada usando procedimientos convencionales.
Ejemplo de preparación farmacéutica 2
5-Hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-8-aliloxi-2(1H)-quinolinona
(compuesto de la presente invención) 500 mg
Polietilén glicol (P.M. 4.000) 0,3 g
Cloruro de sodio 0,9 g
Monooleato de polioxietilén sorbitano 0,4 g
Metabisulfito de sodio 0,1 g
Metil paraben 0,18 g
Propil paraben 0,02 g
Agua destilada para inyección 100 ml
Se disolvieron los parabenos, metabisulfito de sodio y cloruro de sodio antes mencionados, en el agua destilada antes mencionada a 80ºC con agitación. Se enfrió la disolución así obtenida a 40ºC, entonces se disolvieron en ella en este orden el compuesto de la presente invención, polietilén glicol y monooleato de polioxietilén sorbitano. El volumen de esta disolución se ajustó hasta el volumen final por adición de agua destilada para inyección, entonces la disolución se sometió a filtración estéril empleando un papel de filtro adecuado. Se llenó con cada 1 ml de la disolución así obtenida una ampolla separadamente para hacer una preparación para inyección.
Ensayos farmacológicos
Los ensayos farmacológicos de los derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (1) de la presente invención se llevaron a cabo por los métodos de ensayo que se explican seguidamente con los siguientes resultados.
(1) Ensayo de actividad de extinción de radicales libres DPPH
El ensayo se llevó a cabo mediante los procedimientos según el método de Marsden S. Blois [Nature, Vol. 26, 1199-1200, (1958)].
En 0,5 ml de solución tampón de ácido acético 200 mM (pH 5,5) se añadieron 0,5 ml de agua destilada, 0,5 ml de etanol y 5 \mul de 10 mM del compuesto de ensayo (una solución en etanol, una solución en dimetilformamida o una solución acuosa), y se agitó a 30ºC durante 5 minutos. A esta solución mezclada se adicionaron 1,5 ml de una solución en etanol de 250 \muM de 1,1-difenil-2-picrilhidrazil (DPPH), esta mezcla se incubó a 30ºC durante 30 minutos. Después de la incubación, se midió la absorbancia óptica (a 517 nm) de esta mezcla de reacción, y el número de radicales libres capturados de DPPH fue calculado a partir de la relación entre la absorbancia óptica del compuesto de ensayo y la del \alpha-tocoferol (sustancia patrón: número de radicales libres capturados: 2) mediante la siguiente fórmula:
Número de radicales libres capturados de DPPH efectuado por la muestra de ensayo = [(A) X 2] / (B)
donde
(A): absorbancia óptica de la muestra de ensayo, y
(B): absobancia óptica del \alpha-tocoferol.
Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 15.
TABLA 15
Compuesto de ensayo Numero de radicales libres
capturados de DPPH
Compuesto del Ejemplo 9 1
Compuesto del Ejemplo 13 1
Compuesto del Ejemplo 18 \; 1,5
Compuesto del Ejemplo 22 \; 1,5
Compuesto del Ejemplo 23 3
Compuesto del Ejemplo 25 1
Compuesto del Ejemplo 28 2
Compuesto del Ejemplo 30 2
Compuesto del Ejemplo 32 1
Compuesto del Ejemplo 33 \; 1,5
Compuesto del Ejemplo 35 \; 1,5
Compuesto del Ejemplo 47 \; 3,5
(2) Efecto para la prevención de quemaduras solares en la piel provocadas por irradiación de rayos UV (in vivo)
Este ensayo es un modelo experimental de evaluación cuantitativa del efecto para la prevención de quemaduras solares en la piel, provocadas por irradiación de rayos UV, producido por el compuesto de ensayo. [El ensayo se llevó a cabo por un método modificado de acuerdo con los procedimientos de J. Dermatol. Vol. 17, pp. 595-598, (1990).]
Se afeitaron los pelos del lomo de cobayas albinos (cepa Hartley, hembras, edad 7-8 semanas) empleando una maquinilla para corta el pelo eléctrica y una afeitadora eléctrica. Al día siguiente el cobaya se fijó a una caja Bowlman, se dispuso sobre la zona afeitada de la piel un trozo de cinta de sombreado (un emplasto para el ensayo de parches) que tenía cuatro agujeros circulares de 1,5 cm de diámetro, y se predeterminaron 2 secciones de irradiación con rayos UV. Una sección (sección de referencia), se recubrió con 10 \mul de un disolvente (agua o una solución etanol-agua al 50%). Otra sección (sección de ensayo) se recubrió con 10 \mul de una solución del compuesto de ensayo al 3% (solución acuosa o en etanol-agua al 50%). Al cabo de 30 minutos del recubrimiento, se irradió con rayos UV con una potencia de 1,3-1,5 mW/cm^{2} durante 30 minutos empleando una lámpara fluorescente de luz saludable (TOSHIBA FL-20\cdot SE) como fuente de luz. Venticuatro horas después de la irradiación, se observaron la sección de referencia (recubierta solamente por disolvente) y la sección de ensayo (recubierta con la solución del compuesto de ensayo) respectivamente y se midieron la eritrocromia (valor \Deltaa) sobre la sección de referencia y la sección de ensayo, empleando un medidor de la diferencia de color (Tipo OFC-300A, fabricado por NIHON DENSHOKU KOGYO CO., LTD). La relación de inhibición del eritema de la piel (quemadura solar) efectuada por el compuesto de ensayo se calculó a partir de la siguiente fórmula.
Relación de inhibición del eritema de la piel (quemadura solar) (%) = {1-[(C) / (D)]} X 100
donde
(C): Valor \Deltaa de la sección de ensayo de la piel recubierta con la solución del compuesto de ensayo,
(D): Valor \Deltaa de la sección de referencia de la piel recubierta solamente con el disolvente, y
Valor \Deltaa: diferencia del eritema sobre la zona irradiada con los rayos UV.
Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 16.
TABLA 16
25
*: p<0,05,
**: p<0,01 (Un modo ANOVA seguido por el test de Dunnett de dos colas)
(3) Efecto preventivo de la pigmentación de la piel producido por la irradiación de rayos UV
Este es un modelo experimental de evaluación cuantitativa del efecto preventivo de la pigmentación de la piel producido por la irradiación de rayos UV llevado a cabo por el compuesto de ensayo. [El ensayo se llevó a cabo por un método modificado según los procedimientos de J. Dermatol. Vol. 17, pp. 595-598,(1990).]
Se afeitaron los pelos del lomo de cobayas de color (cepa A-1, hembras, edad 8-10 semanas) y el cuerpo del cobaya se fijo en una caja Bowlman, y se predeterminaron 2 secciones de irradiación de rayos UV. Una sección (sección de referencia) se recubrió con 10 \mul/cm^{2} de un disolvente (agua o solución de etanol-agua al 50%). Otra sección (sección de ensayo) se recubrió con 10 \mul/cm^{2} de una solución del compuesto de ensayo al 3% (solución acuosa o solución en etanol-agua al 50%). 30 minutos después del recubrimiento, se irradió con rayos UV de una intensidad de 0,838 mV/cm^{2} durante 50 minutos utilizando un simulador solar (WXS-200s-20: fabricado por WAKOMU SEISAKUSHO) en el que se había instalado una lámpara de xenon de 150 W (KXL-2003F: fabricada por WAKOMU SEISAKUSHO) como fuente de luz. La intensidad de la luz (mV/cm^{2}) se midió utilizando un fotómetro (EPPLEY Thermopile 28571J3: fabricado por WAKOMU SEISAKUSHO). 14 días después de la irradiación, se midió la luz (valor \DeltaL) de la piel de la sección de referencia y la de la sección de ensayo recubierta con la solución del compuesto de ensayo cutilizando un medidor de diferencia de color (Medidor de color digital tipo OFC-300A: fabricado por NIHON DENSHOKU KOGYO). La relación de inhibición de la pigmentación de la piel (%) llevada a cabo por el compuesto de ensayo se calculó a partir de la siguiente fórmula.
Relación de inhibición de la pigmentación de la piel (%) = {1-[(E)/(F)]} X 100
donde
(E): valor \DeltaL de la luz de la piel recubierta con la solución del compuesto de ensayo (sección de ensayo),
(F): valor \DeltaL de la luz de la piel recubierta con el disolvente (sección de referencia), y
valor \DeltaL: diferencia de la luz de la piel entre la zona sin irradiar y la zona irradiada con rayos UV.
Los resultados se muestran en la Tabla 17.
TABLA 17
26
*: p<0,05,
**: p<0,01 (Un modo ANOVA seguido por el test de Dunnett de dos colas)
(4) Ensayo de sensibilización de la piel [Ensayo de pelado y adyuvante: J. Invest. Dermatol., Vol. 76, pp 498-501, (1981)]
Este ensayo se utilizó como modelo experimental para la evaluación de la existencia de toxicidad de fotosensibilización para la piel producida por los compuestos de ensayo.
(i) Procedimiento para la inducción de fortosensibilización
Se utilizaron cobayas albinos (cepa Hertley, hembras, edad 5-6 semanas). Se afeitaron los pelos del área de la nuca de los cobayas, y se designó la sección de recubrimiento con la muestra de ensayo que tenía un tamaño de 2 x 4 cm. En cada una las cuatro esquinas de la sección de recubrimiento con la muestra de ensayo, se inyectaron intramuscularmente 0,1 ml de E-FCA (una emulsión constituida por el mismo volumen de cada uno de adyuvante completo de Freund con agua destilada esterilizada). La sección de recubrimiento se sometió a pelado repetidamente utilizando cinta de Cellophane hasta que la sección mostró un ligero eritema, después se extendieron sobre la sección 0,1 ml de solución del compuesto de ensayo (solución acuosa o solución en etanol-agua al 50%) al 3% de concentración. 30 minutos después del recubrimiento, se irradió con una dosis de rayos UV de aproximadamente 10 J/cm^{2} empleando una lámpara fluorescente de luz saludable (TOSHIBA FL-20S-BLB) como fuente de luz. El procedimiento mencionado anteriormente se llevó a cabo una vez al día, y se efectuó de forma continua durante 5 días, con la condición de que el E-FCA se administró solamente el primer día.
(ii) Procedimiento para introducir sensibilización
Al cabo de 3 semanas de comenzar el periodo de inducción de la fotosensibilización, se afeitaron los pelos que cubrían el lomo de los cobayas, y se determinó una sección circular que tenía 1,5 cm de diámetro, para el recubrimiento con las muestras de ensayo, y se extendieron sobre la sección 20 \mul de solución del compuesto de ensayo (solución acuosa o solución en etanol-agua al 50%) del 3% de concentración. La sección recubierta con la muestra de ensayo se observó a las 24 horas y a las 48 horas, y se examinó la existencia de reacciones en la piel (eritema y edema). En el caso de que apareciera reacción en la piel, se determinó como reacción positiva en la sensibilización la piel la cual se definió como Relación positiva (%) calculado a partir de la siguiente fórmula.
Relación positiva (%) = [(G) / (H)] X 100
donde
(G): Número de reacciones positivas en la sensibilización de la piel y
(H): Número total de ensayos en animales.
Los resultados se muestran en la Tabla 18.
TABLA 18
Compuesto de ensayo Relación positiva (%)
Compuesto del
Ejemplo 9 0
Ejemplo 13 0
Ejemplo 18 0
Ejemplo 22 0
Ejemplo 25 0
Ejemplo 28 0
Ejemplo 30 0
Ejemplo 32 0
Ejemplo 33 0
Ejemplo 35 0
Ejemplo 47 0

Claims (28)

1. Un derivado de carboestirilo o a sal del mismo representado por la fórmula general (1),
27
(donde el grupo hidroxi está sustituyendo la posición 5 del esqueleto de carboestirilo; R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alqueniloxi inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo tetrahidropiraniloxi; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes uno del otro y son grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes; además R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcanoilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o enlace doble; con la condición que cuando R^{3} y R^{4} sean grupos alquilo inferior al mismo tiempo, entonces R^{2} no será ni un átomo de hidrógeno, ni un grupo alquilo inferior ni un grupo alcoxi inferior).
2. El derivado de carboestirilo o a sal del mismo según la Reivindicación 1, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior.
3. El derivado de carboestirilo o a sal del mismo según la Reivindicación 1, donde R^{1} es un átomo de hidrógeno; R^{2} es un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo tetrahidropiraniloxi.
4. El derivado de carboestirilo o a sal del mismo según la Reivindicación 1, donde R^{1} es un grupo alquilo inferior; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior.
5. El derivado de carboestirilo o a sal del mismo según la Reivindicación 1, donde R^{1} es un grupo alquilo inferior; R^{2} es un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo tetrahidropiraniloxi.
6. El derivado de carboestirilo o a sal del mismo según la Reivindicación 1, donde R^{1} es un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior.
7. El derivado de carboestirilo o a sal del mismo según la Reivindicación 1, donde R^{1} es un grupo alquenilo inferior; R^{2} es un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo tetrahidropiraniloxi.
8. El derivado de carboestirilo o a sal del mismo según la Reivindicación 1, donde R^{2} es un sustituyente en la posición 6; y el grupo de fórmula -CH_{2}NR^{3}R^{4} es un sustituyente en la posición 8 del esqueleto de carboestirilo.
9. El derivado de carboestirilo o a sal del mismo según la Reivindicación 1, donde el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo.
10. El derivado de carboestirilo o a sal del mismo según la Reivindicación 1, donde el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace doble.
11. El derivado de carboestirilo o a sal del mismo según una cualquiera de las Reivindicaciones 2-7, donde R^{3} y R^{4} son grupos alquilo inferior que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes.
12. El derivado de carboestirilo o a sal del mismo según una cualquiera de las Reivindicaciones 2-7, donde R^{3} y R^{4} forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros.
13. Un compuesto según la Reivindicación 1, que es 3,4-dihidro-8-aliloxi-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona.
\newpage
14. Un compuesto según la Reivindicación 1, que es 3,4-dihidro-8-aliloxi-5-hidroxi-6-morfolinometil-2(1H)-quinolinona.
15. Un compuesto según la Reivindicación 1, que es 3,4-dihidro-8-propoxi-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona.
16. Un compuesto según la Reivindicación 1, que es 3,4-dihidro-8-metil-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona.
17. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de carboestirilo o una sal del mismo como se reivindica en la Reivindicación 1.
18. Una composición farmacéutica según la Reivindicación 17, donde el derivado de carboestirilo es 3,4-dihidro-8-aliloxi-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona, 3,4-dihidro-8-aliloxi-5-hidroxi-6-morfolinometil-2(1H)-quinolinona, 3,4-dihidro-8-propoxi-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona, 3,4-dihidro-8-metil-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona ó 3,4-dihidro-5-hidroxi-6-dietilaminometil-2(1H)-quinolinona.
19. Una composición cosmética que contiene un derivado de carboestirilo o una sal del mismo como se reivindica en la Reivindicación 1.
20. Una composición cosmética según la Reivindicación 19, donde el derivado de carboestirilo es 3,4-dihidro-8-aliloxi-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona, 3,4-dihidro-aliloxi-5-hidroxi-6-morfolinometil-2(1H)-quinolinona, 3,4-dihidro-8-propoxi-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona, 3,4-dihidro-8-metil-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona ó 3,4-dihidro-5-hidroxi-6-dietilaminometil-2(1H)-quinolinona.
21. El uso de un compuesto para la producción de un medicamento para la inhibición del eritema de la piel y/o pigmentación de la piel que contiene al menos uno seleccionado del grupo formado por el derivado de carboestirilo y una sal del mismo representado por la fórmula general,
28
(donde el grupo hidroxi está sustituyendo la posición 5 del esqueleto de carboestirilo; R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alqueniloxi inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo tetrahidropiraniloxi; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes uno del otro y son grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes; además R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcanoilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o enlace doble).
22. Un procedimiento para la preparación de un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1),
29
(donde el grupo hidroxi está sustituyendo la posición 5 del esqueleto de carboestirilo; R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alqueniloxi inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo tetrahidropiraniloxi; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes uno del otro y son grupos alquilo inferior que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que pueden tener grupos hidroxilo como sustituyentes; además R^{3} y R^{4} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, aún con o sin un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno adicional, un grupo heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcanoilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o enlace doble) por reacción de un compuesto de fórmula general (3),
30
(donde el grupo OR^{5} está sustituyendo la posición 5 del esqueleto de carboestirilo; R^{1}, R^{2} y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo son los definidos anteriormente; y R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo tetrahidropiranilo o un grupo alcanoilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) con un compuesto de fórmula general (4),
(4)R^{3}R^{4}NH
(donde R^{3} y R^{4} son los definidos anteriormente) y formaldehído, o un compuesto de fórmula general (5),
(5)(R^{3}R^{4}N)_{2}CH_{2}
(donde R^{3} y R^{4} son los definidos anteriormente).
23. Un procedimiento para la preparación de un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general(1b),
31
(donde el grupo hidroxi está sustituyendo la posición 5 del esqueleto de carboestirilo; R^{1}, R^{3}, R^{4} y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo son los definidos en la Reivindicación 22; y R^{2b} un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) por reducción de un compuesto representados por la fórmula general (1a),
32
(donde el grupo hidroxi está sustituyendo la posición 5 del esqueleto de carboestirilo; R^{1}, R^{3}, R^{4} y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo son los definidos en la Reivindicación 22; y R^{2a} es un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alqueniloxi inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono).
24. Un procedimiento para la preparación de un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (1d),
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
(donde el grupo hidroxi está sustituyendo la posición 5 del esqueleto de carboestirilo; R^{2}, R^{3}, R^{4} y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo son los definidos en la Reivindicación 22; y R^{1a} es un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono) por reacción de un compuesto de fórmula general (1c),
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
(donde el grupo hidroxi está sustituyendo la posición 5 del esqueleto de carboestirilo; R^{2}, R^{3}, R^{4} y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo son los definidos en la Reivindicación 22) con un compuesto de fórmula general (8),
(8)R^{1a}X
(donde R^{1a} es el definido anteriormente; y X es un átomo de halógeno).
25. El uso de un derivado de carboestirilo y una sal del mismo según la Reivindicación 1, para la producción de un medicamento para prevenir y tratar dermatopatía o dermatitis.
26. El uso de un derivado de carboestirilo y una sal del mismo según la Reivindicación 25, donde el derivado de carboestirilo es 3,4-dihidro-8-aliloxi-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona,
3,4-dihidro-8-aliloxi-5-hidroxi-6-morfolinometil-2(1H)-quinolinona,
3,4-dihidro-8-propoxi-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona,
3,4-dihidro-8-metil-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona ó
3,4-dihidro-5-hidroxi-6-dietilaminometil-2(1H)-quinolinona.
27. El uso de un derivado de carboestirilo y una sal del mismo según la Reivindicación 1, para la producción de un cosmético para inhibir el eritema de la piel y/o la pigmentación de la piel.
28. El uso de un derivado de carboestirilo y una sal del mismo según la Reivindicación 25, donde el derivado de carboestirilo es 3,4-dihidro-8-aliloxi-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona,
3,4-dihidro-8-aliloxi-5-hidroxi-6-morfolinometil-2(1H)-quinolinona,
3,4-dihidro-8-propoxi-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona,
3,4-dihidro-8-metil-5-hidroxi-6-(1-piperidinil)metil-2(1H)-quinolinona ó
3,4-dihidro-5-hidroxi-6-dietilaminometil-2(1H)-quinolinona.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020034772A1 (en) 1999-06-29 2002-03-21 Orlow Seth J. Methods and compositions that affect melanogenesis
US20020114769A1 (en) * 2000-09-14 2002-08-22 Rotenberg Susan A. Novel dequalinium analogs
WO2011094016A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 New York University Compounds, compositions and methods for preventing skin darkening
US8772252B2 (en) 2011-01-27 2014-07-08 New York University Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1219587A (en) * 1981-12-14 1987-03-24 Norman P. Jensen Hydroxybenzylaminobenzenes as anti-inflammatory agents
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
WO1993022317A1 (en) * 1992-05-01 1993-11-11 Kowa Co., Ltd. Quinoline derivative or salt thereof and remedy for cardiac diseases containing the same
TW448161B (en) * 1994-07-14 2001-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Cyclic amide derivatives
CA2226292C (en) * 1995-07-07 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists
JP2000511182A (ja) * 1996-05-20 2000-08-29 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト
EP0901471A4 (en) * 1996-05-20 1999-08-25 Merck & Co Inc GONADOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS

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