JP4585671B2 - 新規ベンズジピラン誘導体及びそれを含有してなる皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、美白剤として有用な新規ベンゾジピラン誘導体及びそれを含有する化粧料などの皮膚外用剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
メラノサイトは動物において、色素に係わる生命現象の主役となっていることは既に知られていることであるが、かかる色素であるメラニンがメラノサイトで産生され、どの様な経緯で表皮細胞に移動していくかについては、未だ詳細には知られておらず、かかるメラニン顆粒の移動には、マクロファージが関与している場合が少なくないことのみが知られているにすぎない。かかるマクロファージの関与については、メラノサイトのデンドライトの伸長因子(DEF)を産生することにより為されていることが指摘されているが、この様な伸長因子の働きを抑制する試みや、抑制することによりメラノサイトのデンドライトの伸長を抑制すること、該デンドライトの伸長抑制により、メラニン顆粒の移動を抑制し、皮膚が黒化するのを防ぐ試みは全く為されていない。更に、マメ科の広豆根(山豆根)(Sophora subprostrata)のエキスにこの様なメラノサイトのデンドライトの伸長抑制作用を有する物質が含有されていることも全く知られていない。
【0003】
他方、メラノサイトによって産生されるメラニン顆粒の異常によって生じる色素異常の解決は、美しい白い肌を具現化するための人類永年の解決課題であり、この為、種々の努力が為され、多くの成果が得られてきており、そのメカニズムについても様々なものが得られているが、メラノサイトのデンドライトの伸長抑制に着目したものはなく、この様なメカニズムが、光の関与する色素異常であって、炎症を伴う色素異常症の予防や改善などの対応に有用であることは全く知られていない。又、炎症を伴った色素異常やソバカスなどの色素異常に対して、従来良く知られているアスコルビン酸などのメラニン生成阻害剤の効果が今ひとつであり、この様な色素異常の予防或いは改善手段の開発が望まれていた。
【0004】
更に加えて、後記一般式(I)に表されるベンゾジピラン誘導体及びその塩は何れも文献未記載の新規化合物であり、従ってこの様なベンゾジピラン誘導体がメラノサイトのデンドライト伸長抑制をメカニズムとする美白剤として有用なことも全く知られていなかった。勿論、この様なベンゾジピラン誘導体を皮膚外用剤に含有させることも全く知られていなかった。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、炎症を伴った色素異常やソバカスなどの色素異常に対して有効な予防或いは改善手段を提供することを課題とする。
【0006】
【課題の解決手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、炎症を伴った色素異常やソバカスなどの色素異常に対して有効な予防或いは改善手段を求めて、鋭意研究を重ねた結果、マメ科の広豆根(山豆根)(Sophora subprostrata)のエッセンスに優れたメラノサイトのデンドライトの伸長抑制作用を見出し、かかる作用を有する物質を皮膚外用剤に含有させることにより、この様な皮膚外用剤が、炎症を伴った色素異常やソバカスなどの色素異常の予防・改善に有用であることを見出した。更に、検討を加え、この様なエッセンス中に存在する有効成分を追い求めたところ、後記一般式(I)に表される化合物又は生理的に許容されるその塩であることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は次に示す技術に関するものである。
(1)下記一般式(I)に表されるベンゾジピラン誘導体又は生理的に許容されるその塩。
(2)一般式(I)に表されるベンゾジピラン誘導体が、下記化学式1に構造を示す、7,8−ジヒドロ−8−(4−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチル−10−(3−メチル−2−ブテニル)−2H,6H−ベンゾ[1,2−b;5,4−b']ジピラン−6−オンであることを特徴とする、(1)に記載のベンゾジピラン誘導体又は生理的に許容されるその塩。
(3)(1)に記載のベンゾジピラン誘導体及び/又は生理的に許容される塩からなる美白剤。
(4)美白作用が、メラノサイトのデンドライト伸長抑制作用であることを特徴とする、(3)に記載の美白剤。
(5)(3)又は(4)に記載の美白剤を含有する皮膚外用剤。
(6)美白用の化粧料であることを特徴とする、請求項5に記載の皮膚外用剤。
(7)(1)又は(2)に記載のベンゾジピラン誘導体及び生理的に許容される塩から選ばれる1種乃至は2種以上を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
(8)美白用の化粧料であることを特徴とする、(7)に記載の皮膚外用剤。以下、本発明について、実施の形態を中心に更に詳細に説明を加える。
【0007】
【化3】
一般式(I)
(但し、式中、R1、R2はそれぞれ独立に炭素数1〜4のアルキル基を表し、R3は炭素数3〜7のアルケニル基を表し、R4は水酸基、炭素数1〜4のアルコキシ基又は炭素数1〜4のアシル基を有していても良いフェニル基を表す。)
【0008】
【化4】
化学式1
【0009】
【発明の実施の形態】
(1)本発明のベンゾジピラン誘導体又は生理的に許容されるその塩、本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤
本発明のベンゾジピラン誘導体は上記一般式(I)に表されることを特徴とする。この様なベンゾジピラン誘導体は、マメ科の山豆根などの植物体に含まれており、この植物体を溶媒などで抽出し、シリカゲルやオクチルデシル基修飾シリカゲルなどを担体とし、クロロホルム−メタノール或いは水−アセトニトリルなどを移動相としたカラムクロマトグラフィーにより精製することにより単離できる。この様な抽出に使用する溶媒としては、極性有機溶媒が好ましく、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、アセトンやメチルエチルケトンなどのケトン類、クロロホルムや塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランやジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチルや蟻酸メチルなどのエステル類から選ばれる1種乃至は2種以上が好ましく例示でき、所望により水を加えた形で使用することもできる。かくして得られた、一般式(I)に表されるベンゾジピラン誘導体の内、水酸基を有するベンゾジピラン誘導体は、常法に従って水酸基をアルキル化或いはアシル化することにより、アルコキシ基或いはアシロキシ基に変換することができる。この様なアルキル化としては、例えばアルキルアイオダイドとアルカリによる反応が例示でき、アシル化としてはアシルハライドとアルカリによる反応が例示できる。かかる水酸基がフェノール性水酸基の場合、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アンモニア水、有機アミン、塩基性アミノ酸等の水溶液と混合することにより塩とすることができ、これらは何れも生理的に許容される。この様な一般式(I)に表されるベンゾジピラン誘導体として最も好ましいものは、7,8−ジヒドロ−8−(4−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチル−10−(3−メチル−2−ブテニル)−2H,6H−ベンゾ[1,2−b;5,4−b']ジピラン−6−オンである。かくして得られた一般式(I)に表されるベンゾジピラン誘導体又はその塩は、再結晶等の精製手段を用いて精製することができる。かかる一般式(I)に表されるベンゾジピラン誘導体又は生理的に許容されるその塩は唯一種を用いることもできるし、二種以上を組み合わせて用いることも可能である。これらのベンゾジピラン誘導体は何れもメラノサイトのデンドライトが伸長するのを抑制し、以て、メラノサイトよりメラニン顆粒が移動することを防ぐ作用を有する。この様な作用により、光の関与する色素異常であって、炎症を伴う色素異常症の予防や改善などの効果を発揮する。かかる一般式(I)に表されるベンゾジピラン誘導体又は生理的に許容されるその塩が、本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤である。後記に詳細を示す、本発明の皮膚外用剤に於ける、この様なベンゾジピラン誘導体の好ましい含有量は、0.001〜10重量%であり、更に好ましくは0.01〜5重量%である。これは、少なすぎると効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになり処方の自由度を損なう場合があるからである。
【0010】
(2)本発明の皮膚外用剤
本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤は、マクロファージが放出するメラノサイトのデンドライトの伸長因子がメラノサイトに働きかけるのを阻害することを機序としているので、メラノサイトとマクロファージとが協調的に働く生命現象を抑制することが出来、この様なメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤を、皮膚外用剤に含有させることにより、メラノサイトとマクロファージが関与する皮膚現象へ対応する事が出来る。即ち、本発明の皮膚外用剤は、メラノサイトとマクロファージが関与する皮膚現象対応用であって、本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤を含有することを特徴とする。ここで、本発明で言う皮膚外用剤とは、皮膚に外用で適用される組成物の総称であって、貼付剤を含む皮膚外用医薬や洗浄剤を含む化粧料が好ましく例示でき、これらの内では、化粧料であることが特に好ましい。これは、本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤の安全性が高く、作用が穏やかであるためである。メラノサイトとマクロファージが関与する皮膚現象としては、特に好ましくは前述の光照射による炎症を伴った黒化やソバカスなどの色素異常がまず一番重要な課題として挙げられ、美白用の化粧料の適用が好ましく例示できるが、その他炎症反応なども含まれる。
【0011】
本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意の成分を含有することが出来る。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス,オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、1,3−ブタンジオール等の多価アルコール類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。本発明の皮膚外用剤は、抗炎症剤として知られるプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、ジクロフェナックナトリウム等を配合させれば相乗効果により日光による炎症を伴う黒化症に有意義である。勿論、従来のメラニン産生抑制剤である、アスコルビン酸類やアルブチンなどのハイドロキノン類を含有することも相乗的な効果を発揮する場合があり、有利である。
【0012】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【0013】
<実施例1>
マメ科の広豆根(山豆根)(Sophora subprostrata)の根茎500gに5lの酢酸エチルを加え、攪拌しながら2時間、90℃で加熱し、室温まで冷却した後、濾過して不溶物を取り除き、減圧濃縮後、その後、この濃縮物をクロロホルムに溶解させ、シリカゲルを充填したカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒クロロホルム:メタノール=100:0→50:50)及びオクタデシル処理シリカゲルを充填したカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒10%アセトニトリル水溶液→60%アセトニトリル水溶液)で精製し、白色結晶として7,8−ジヒドロ−8−(4−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチル−10−(3−メチル−2−ブテニル)−2H,6H−ベンゾ[1,2−b;5,4−b']ジピラン−6−オン(化合物1)を112mg得た。このものの構造は核磁気共鳴及び質量スペクトルにより確認した。これらのスペクトルを図1〜3に示す。このものは上記化学式1に示す構造を有していることが明らかになった。
【0014】
<実施例2>
上記実施例1のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤である化合物1を用いて、デンドライト伸長抑制作用を調べた。即ち、予め常法に従い、マウス腹腔より、マクロファージを回収し、10%FBS加MEM培地で希釈し、2×10 6 セル/mlの濃度のマクロファージ液を調製しておいた。このものを135μlずつ35mmシャーレに分注し、これに0.05mW/cm 2 で20分間の紫外線照射を行った。これらのメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤である化合物1を乾燥重量%で0.005%となるようDMSOに溶かして加え4℃で1晩培養した。又、他方、マウスの尾を切り、尾の表皮を細かく刻みシャーレに入れ0.5%トリプシンにて37℃で一晩処理し、ピンセットを用いて表皮と真皮に分離し、表皮のみを回収し、0.5%トリプシンにて37℃で20分間処理し、フィルター濾過でメラノサイトのみを濾液として集めた。このメラノサイトを含む濾液を、MEM培地に10%FBS、10 -4 MのIBMX及び10ng/mlのTPAを加えた培地で、37℃、72時間培養した。これを同培地に懸濁し、96穴ウェルに1000セル/ウェルずつ分注し、37℃で一晩培養した。メラノサイトの培地を捨て、PBSで3回洗浄した後、10%FBS加MEM培地35μlに置換した。これに前記検体を含むマクロファージの培養上清を35μlずつ添加し、37℃で二晩培養し、光学顕微鏡下写真撮影を行い、この写真よりデンドライトの長さを測定した。結果を図4に示す。これより、本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤である化合物1はデンドライト伸長の抑制作用に優れることが分かる。
【0015】
<実施例3>
化合物1を50mgとり、トリエチルアミンに溶解させ、氷冷しながらアセチルクロライド1mlを加え、室温に戻し5時間反応させた。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8−(4−アセトキシフェニル)−7,8−ジヒドロ−2,2−ジメチル−10−(3−メチル−2−ブテニル)−2H,6H−ベンゾ[1,2−b;5,4−b']ジピラン−6−オン(化合物2)を40mg得た。アセチル基の導入はプロトンNMRのアセチル基に由来する3プロトン分の吸収の出現により確認した。このものは実施例2の試験に於いて、メラノサイトのデンドライト伸長抑制作用を示した。
【0016】
<実施例4>
化合物1を50mgとり、ジメチルホルムアミドに溶解させ、10mgの炭酸カリウムを加え、加熱しながらメチルアイオダイド1mlを加え、3時間100℃で加熱した後、室温に戻し5時間反応させた。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、7,8−ジヒドロ−2,2−ジメチル−10−(3−メチル−2−ブテニル)−8−(4−メトキシフェニル)−2H,6H−ベンゾ[1,2−b;5,4−b']ジピラン−6−オン(化合物3)を30mg得た。メチル基の導入はプロトンNMRのメチル基に由来する3プロトン分の吸収の出現により確認した。このものは実施例2の試験に於いて、メラノサイトのデンドライト伸長抑制作用を示した。
【0017】
<実施例5>
以下に示す処方で化粧水を作成した。即ち、処方成分を室温で攪拌可溶化して化粧水を得た。この化粧水について、シミ、そばかすに悩むパネラー1群3名を用いて、1ヶ月間、朝晩1日2回使用してもらいそのシミ、そばかすの予防及び改善効果を評価してもらった。評価基準は、評点2:著しい改善、評点1:明らかな改善、評点0.5:わずかな改善、評点0:改善なしの基準である。平均評点は0.91であった。本発明のメラノサイトのデンドライドの伸長抑制剤である化合物1を含有する化粧水は、シミ、ソバカスの改善に効果のあることが認められた。
化合物1 1 重量部
1,3ブタンジオール 5 重量部
グリセリン 3 重量部
クエン酸ナトリウム 0.1重量部
メチルパラベン 0.2重量部
エタノール 8 重量部
水 82.7重量部
【0018】
<実施例6>
以下に示す処方で化粧水を作成した。即ち、処方成分を80℃で攪拌可溶化して、攪拌冷却し化粧水を得た。このものには美白効果が認められた。
化合物2 0.1 重量部
1,3ブタンジオール 5 重量部
グリセリン 3 重量部
クエン酸ナトリウム 0.1 重量部
メチルパラベン 0.2 重量部
エタノール 8 重量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.1重量部
水 83.5重量部
【0019】
<実施例7>
以下に示す処方で化粧水を作成した。即ち、処方成分を80℃で攪拌可溶化して、攪拌冷却し化粧水を得た。このものには美白効果が認められた。
化合物3 0.1 重量部
1,3ブタンジオール 5 重量部
グリセリン 3 重量部
クエン酸ナトリウム 0.1 重量部
メチルパラベン 0.2 重量部
エタノール 8 重量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.1重量部
水 83.5重量部
【0020】
<実施例8>
下記に示す処方に従って、皮膚外用医薬組成物を作成した。即ち、処方成分を攪拌分散して、皮膚外用剤を得た。このものは光による炎症を伴った、光による皮膚の黒化現象或いはソバカスに対して著効を示した。
化合物1 0.5重量部
プレドニゾロン 1 重量部
ワセリン 85 重量部
【0021】
<実施例9>
以下に示す処方に従ってクリームを作製した。即ち、イ、ロ、ハをそれぞれ80℃に加熱溶解して、イにロを徐々に加え、更にハを加え乳化した後、ホモミキサーにより乳化粒子を均一化し、冷却してクリームを得た。このクリームは、炎症を伴うソバカス等に優れた効果があった。
【0022】
イ)
スクワラン 10 重量部
セタノール 3 重量部
ソルビタンセスキステアレート 2 重量部
ポリオキシエチレン(20)ベヘニルエーテル 2 重量部
ビタミンA酸 1 重量部
ロ)
1,3−ブタンジオール 5 重量部
化合物1 1 重量部
カルボキシビニルポリマー 0.3 重量部
水 40 重量部
ハ)
水 37.3 重量部
水酸化カリウム 0.2 重量部
【0023】
【発明の効果】
本発明によれば、炎症を伴った色素異常やソバカスなどの色素異常に対して有効な予防或いは改善手段を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】水素の核磁気共鳴スペクトルを表す図である。
【図2】炭素の核磁気共鳴スペクトルを表す図である。
【図3】質量分析スペクトルを表す図である。
【図4】メラノサイトのデンドライト伸長抑制作用を示す図である。
Claims (4)
- 請求項1に記載のベンゾジピラン誘導体及び/又は生理的に許容される塩からなる美白剤。
- 美白作用が、メラノサイトのデンドライト伸長抑制作用であることを特徴とする、請求項3に記載の美白剤。
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