JP5528524B2 - 冷感剤及びtrpm8活性化剤 - Google Patents
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Description
メントールによる冷感付与は、皮膚や粘膜組織中に存在する知覚神経終末にメントールが直接作用することにより生じると考えられており、この冷感付与に関するメカニズムの検討が進められてきた。
また、メントールの他に、リナロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール等もTRPM8を活性化することが知られているが(非特許文献4)、近年では強い清涼感やその持続性が要求される傾向があり、メントールや非特許文献4に記載の化合物によるTRPM8活性化作用では斯かる要求を充分には満足できない。
で表される化合物(以下、化合物(1)とも称する)を有効成分とする冷感剤を提供するものである。
更に、本発明は、化合物(1)を用いる冷感付与方法を提供するものである。
更に、本発明は、化合物(1)を用いるTRPM8活性化方法を提供するものである。
更に、本発明は、冷感剤を製造するための、化合物(1)の使用を提供するものである。
更に、本発明は、TRPM8活性化剤を製造するための、化合物(1)の使用を提供するものである。
更に、本発明は、冷感付与に使用するための、化合物(1)を提供するものである。
更に、本発明は、TRPM8活性化に使用するための、化合物(1)を提供するものである。
で表される化合物(以下、化合物(2)とも称する)を提供するものである。
ここで、本発明において、TRPM8活性化とは、TRPM8受容体にリガンドが結合することで、細胞外陽イオンの流入量が上昇することをいい、冷感とは、TRPM8が活性化されることによって温度感覚閾値温度が上昇し、実際の温度低下を伴っていないにも拘わらず冷たいと感じることをいう。
R1は水素原子を示す。
R2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜3のアルコキシ基を示すが、水素原子、炭素数1〜3のアルコキシ基が好ましく、より好ましくは水素原子である。上記アルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を示すが、水素原子が好ましい。
また、上記アルキル基の炭素数は、好ましくは1〜3である。一方、アルケニル基の炭素数は、好ましくは2〜4であり、より好ましくは2又は3であり、更に好ましくは3である。
また、上記アルケニル基としては例えば、ビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−メチル−1−ブテニル基、1−ペンテニル基、1−ヘキセニル基等が挙げられる。斯様なアルケニル基の中でも、TRPM8活性化作用の観点から、末端二重結合を有するアルケニル基が好ましい。
また、上記アルコキシ基としては例えば、R2で示されるアルコキシ基として例示したものが挙げられる。
これらの中でも、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基、総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基が好ましく、水素原子、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基、総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基がより好ましく、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基、総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基が更に好ましく、TRPM8活性化作用の観点から、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基が更に好ましい。
化合物(1)は、K.Konya,Zs.Valga&S.Antus,Phytomedicine,2001,8(6),454−459に記載の方法に準じ常法を組み合わせれば合成できる。また、A.Isogai,S.Murakoshi,A.Suzuki&S.Tamura,Agr.Biol.Chem.,1973,37(4),889−895などに記載の方法に準じ、天然物から単離、或いは単離したネオリグナン類の7位炭素に結合している基−OHを常法に従い基−R6に変換することによっても調製できる。
斯様な方法として、例えば、以下の合成方法が挙げられる。なお、斯かる方法においては、後述する工程(i)〜(vi)に、保護反応や脱保護反応、光学分割を必要に応じて適宜組み合わせて行ってもよい。
原料化合物(a)としては、バニリン、5−ヒドロキシバニリン、シリンガアルデヒド等が挙げられる。
また、グリニャール試薬(b)としては、エチルマグネシウムブロマイド等が挙げられる。
工程(iii)は、中間体(d)をα臭素化し、中間体(e)を得る工程である。
化合物(f)としては、例えば、6−メトキシオイゲノール、4−(1−プロペニル)シリンゴール、オイゲノール、イソオイゲノール等が挙げられる。
また、塩基としては、炭酸カリウム等が挙げられる。
なお、本反応を水素化アルミニウムリチウム等の強い還元剤存在下で行えば、中間体(h)のエリトロ体が得られ、一方、水素化ホウ素ナトリウム等の弱い還元剤とクラウンエーテルの存在下で行えば、中間体(h)のトレオ体が得られる。
本反応に使用するC1〜4アルキルヨージドとしては、メチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージド、ブチルヨージド等が挙げられる。
したがって、化合物(1)は、冷感剤及びTRPM8活性化剤(以下、冷感剤等とも称する)としてそのまま用いることができ、また、冷感剤等を製造するための素材として使用することができる。また、化合物(1)を用いることにより冷感を付与することができる。なお、仮にメントールを使用しなくても上記効果を得ることが可能である。
前記冷感剤等は、ヒト又は動物用の医薬品、化粧料、飲食品、口腔用組成物、ペットフード、他の嗜好品(タバコ等)等として使用できる。
また、前記医薬品の剤型は特に限定されない。非経口投与用の医薬品の剤型としては、例えば、液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、パップ剤、エアゾール剤、ローション剤、ファンデーション等の皮膚外用剤の他、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。
一方、経口投与用の医薬品の剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、丸剤、糖衣錠、内服液、懸濁液、シロップ剤等が挙げられる。
また、前記医薬品は、消炎鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、抗生物質等の他の薬効成分を1種又は2種以上含んでいてもよい。
また、前記化粧料は、化合物(1)の他に、油剤、セラミド類、擬似セラミド類、ステロール類、保湿剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、美白剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤等を1種又は2種以上含んでいてもよい。
一方、非経口投与のための医薬品、化粧料又は他の嗜好品である場合は、TRPM8活性化作用の観点から、下限として、0.001質量%以上が好ましく、0.01質量%以上がより好ましい。一方、その上限としては、下限と同様の観点から、10質量%以下が好ましい。具体的には、TRPM8活性化作用の観点から、0.001質量%以上が好ましく、0.01〜10質量%がより好ましい。
なお、前記冷感剤等の投与又は摂取対象者としては、それを必要としている者であれば特に限定されない。
斯かる冷感付与、TRPM8活性化方法の態様としては、化合物(1)の塗布・服用等が挙げられる。また、前記化合物(1)を用いるに際し、該化合物(1)として前記冷感剤等を用いてもよい。
<2>上記式(1)で表される化合物を有効成分とするTRPM8活性化剤。
<3>上記式(1)で表される化合物を用いる冷感付与方法。
<4>上記式(1)で表される化合物を投与又は摂取する冷感付与方法。
<5>上記式(1)で表される化合物を用いるTRPM8活性化方法。
<6>上記式(1)で表される化合物を投与又は摂取するTRPM8活性化方法。
<7>非治療的な方法である<3>〜<6>のいずれか1に記載の方法。
<9>TRPM8活性化剤を製造するための、上記式(1)で表される化合物の使用。
<11>TRPM8活性化に使用するための、上記式(1)で表される化合物。
<14>前記<1>〜<12>において、R3は、好ましくは水素原子である。
<15>前記<1>〜<12>において、R4は、好ましくは水素原子、炭素数2〜6のアルケニル基、より好ましくは炭素数2〜6のアルケニル基であり、更に好ましくは末端二重結合を有する炭素数2〜6のアルケニル基である。
<16>前記<1>〜<12>において、R5は、好ましくは炭素数1〜3のアルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
<17>前記<1>〜<11>において、R6は、好ましくは水素原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基、総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基、より好ましくは水素原子、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基、総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基、更に好ましくは炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基、総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基、更に好ましくは炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基である。
<18>前記<12>において、R7は、好ましくは炭素数3〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基である。
1H−NMRスペクトルは、CHCl3(7.24)を内部標準物質として用いて、Bruker社製Avance−600により測定した。
13C−NMRスペクトルは、CHCl3(77.0)を内部標準物質として用いて、B
ruker社製Avance−600により測定した。
比旋光度は、日本分光社製JASCO P−1020 Polarimeterにより測定した。
下記の合成経路に従い、縮合体(4)を合成した。
得られたTBS保護体(5)のうち12.5gをテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、エチルマグネシウムブロマイド(3Mジエチルエーテル溶液、17.2mL)を加え、0℃・窒素雰囲気下、0.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥し、粗生成物(6)を得た。これをジクロロメタン(100mL)に溶解し、二酸化マンガン(52.1g)を加え、室温で27時間撹拌した後、セライト濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチルケトン(7)(9.09g)を得た。
水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、脱TBS体(8)(7.20g)を得た。
得られた脱TBS体(8)をジクロロメタン(60mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(6.29mL)及びクロロメチルメチルエーテル(2.53mL)を加え、室温・窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、MOM保護体(9)(6.23g)を得た。
得られたMOM保護体(9)のうち711mgをアセトン(20mL)に溶解し、6−メトキシオイゲノール(10)(0.46mL)及び炭酸カリウム(1.62g)を加え、室温・窒素雰囲気下、2日間撹拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、縮合体(4)(691mg)を得た。
以下の合成経路に従い、エリトロ−Δ8'−7−エトキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、エリトロ体(1)とも称する)を合成した。
得られたエリトロ−ヒドロキシ体(11)のうち122mgをテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、水素化ナトリウム(純度55%、63.6mg)及びヨウ化エチル(0.075mL)を加え、0℃で0.5時間、室温で12時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ−エトキシ体(12)(99.8mg)を得た。
得られたエリトロ−エトキシ体(12)のうち28.0mgをテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、6N HCl(0.1mL)を加え、室温・窒素雰囲気下、20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ体(1)(15.4mg)をラセミ体として得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.93 (ddt, J =17.0, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.19 (qd, J =6.4, 4.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.47 (m, 2H), 3.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1. 25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.2, 144.6, 137.3, 135.2, 134.5, 132.5, 120.4, 115.9, 113.6, 109.5, 105.5, 83.3, 82.4, 64.7, 55.9×2, 40.5, 15.4, 14.4.
以下の合成経路に従い、トレオ−Δ8'−7−エトキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、トレオ体(2)とも称する)を合成した。
得られたトレオ−ヒドロキシ体(13)のうち125mgをテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、水素化ナトリウム(純度55%、65.1mg)及びヨウ化エチル(0.077mL)を加え、0℃で0.5時間、室温で12時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ−エトキシ体(14)(85.8mg)を得た。
得られたトレオ−エトキシ体(14)のうち29.0mgをテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、6N HCl(0.1mL)を加え、室温・窒素雰囲気下、20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ体(2)(18.8mg)をラセミ体として得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 5.94 (ddt, J = 16.9, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.32 (qd, J = 6.4, 6.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.35 (m, 2H), 3. 31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.1, 146.3, 144.8, 137.4, 135.6, 134.8, 131.8, 120.9, 115.8, 113.6, 109.8, 105.4, 85.5, 81.5, 64.5, 55.9×2, 40.5, 16.8, 15.2.
実施例1で得たエリトロ体(1)をキラルカラム(ダイセル社製CHIRALPAK IC 10×250mm)によって光学分割し、(7R,8S)−Δ8'−7−エトキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、7R8S体(1a)とも称する)(5.1mg)及び(7S,8R)−Δ8'−7−エトキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、7S8R体(1b)とも称する)(4.4mg)を得た。なお、移動相には、ヘキサン/EtOH/AcOH=95/5/0.1の混合溶媒を用いた。
また、実施例2で得たトレオ体(2)も同様の条件で光学分割し、(7R,8R)−Δ8'−7−エトキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、7R8R体(2a)とも称する)(3.9mg)及び(7S,8S)−Δ8'−7−エトキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、7S8S体(2b)とも称する)(5.4mg)を得た。
得られた各異性体の比旋光度と化学構造を以下に示す。
7R8S体(1a):[α]D27 +6.6 (c 0.25, CHCl3)
7S8R体(1b):[α]D27 -2.5 (c 0.22, CHCl3)
7R8R体(2a):[α]D27 -13.9 (c 0.19, CHCl3)
7S8S体(2b):[α]D27 +18.6 (c 0.27, CHCl3)
実施例1で得たエリトロ体(1)と実施例2で得たトレオ体(2)とを1:1の比率で混合し、Δ8'−7−エトキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナンの4種異性体混合物(以下、混合物(15)とも称する)を得た。
ヨウ化エチルをヨウ化メチルに換えた以外は実施例1と同様にして縮合体(4)からエリトロ−Δ8'−4−ヒドロキシ−3,3',5',7−テトラメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、エリトロ体(16)とも称する)を合成した。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.86-6.82 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.56 (br, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.14 (qd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.3, 144.7, 137.3, 135.3, 134.4, 131.4, 120.4, 115.9, 113.7, 109.3, 105.4, 85.0, 82.5, 57.4, 55.9, 40.5, 13.8.
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.60 (br, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.2, 146.4, 145.0, 137.3, 135.0, 134.9, 131.2, 121.1, 115.8, 113.7, 109.7, 105.3, 87.7, 81.1, 56.8, 55.9, 40.5, 16.7.
'−ネオリグナンの4種異性体混合物(以下、混合物(18)とも称する)を得た。得られた混合物(18)の化学構造を以下に示す。
ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えた以外は実施例1と同様にして縮合体(4)からエリトロ−Δ8'−7−ブトキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、エリトロ体(19)とも称する)を合成した。得られたエリトロ体(19)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.1, 144.5, 137.3, 135.2, 134.5, 132.6, 120.5, 115.8, 113.5, 109.5, 105.6, 83.5, 82.4, 69.2, 56.0, 55.8, 40.5, 32.1, 19.5, 14.5, 14.0.
ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えた以外は実施例2と同様にして縮合体(4)からトレオ−Δ8'−7−ブトキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、トレオ体(20)とも称する)を合成した。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.32 (qd, J = 6.4, 5.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.2, 146.2, 144.8, 137.4, 135.6, 134.8, 131.9, 120.9, 115.8, 113.5, 109.9, 105.5, 85.2, 81.4, 69.0, 56.0, 55.9, 40.5, 32.0, 19.3, 16.7, 14.0.
下記の単離スキームに従い、エリトロ−Δ8'−4,7−ジヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、エリトロ体(21)とも称する)、エリトロ−Δ8'−4,7−ジヒドロキシ−3,3'−ジメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、エリトロ体(22)とも称する)、及びエリトロ−Δ8'−7−アセチル−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、エリトロ体(23)とも称する)をニクズクより単離した。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.94 (ddt, J = 16.9, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 2H), 4.38 (qd, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
13CNMR (600 MHz, CDCl3) δ 170.3, 153.3, 146.2, 145.1, 137.2, 135.7, 133.6, 129.9, 119.9, 116.0, 114.0, 109.5, 105.4, 80.1, 76.6, 55.9, 55.8, 40.5, 21.3, 14.4.
単離例1で得られたエリトロ体(21)(5.9mg)をイソプロピルアルコール(0.2mL)に溶解後、濃塩酸(2μL)を添加して60℃で5時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Δ8'−7−イソプロポキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、混合物(24)とも称する)(4.4mg)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 0.4H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 0.4H), 6.91 (s, 0.6H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.81 (d, J = 1.1 Hz, 1.2H), 6.36 (s, 0.8H), 6.30 (s, 1.2H), 5.97-5.88 (m, 1H), 5.53 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.63 (d, J = 4.9 Hz, 0.4H), 4.51 (d, J = 5.3 Hz, 0.6H), 4.29 (qd, J = 6.4, 4.9 Hz, 0.4H), 4.23 (qd, J = 6.2, 5.3 Hz, 0.6H), 3.87 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.76 (s, 2.4H), 3.69 (s, 3.6H), 3.62 (m, 0.6H), 3.57 (m, 0.4H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 0.8H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 1.8H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 1.8H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 1.2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.2 (2C), 146.0 (2C), 144.6, 144.5, 137.4 (2C), 135.4, 135.0, 134.9, 134.6, 133.5, 132.4, 120.8, 120.6, 115.8 (2C), 113.4 (2C), 110.3, 109.8, 105.6, 105.5, 82.2, 81.7, 81.3, 81.2, 69.7, 69.4, 56.0, 55.9 (2C), 55.8, 40.5, 40.4, 23.3 (2C), 21.4 (2C), 16.1, 15.3.
イソプロピルアルコールをイソブチルアルコールに換えた以外は実施例9と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'−7−イソブトキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、混合物(25)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 0.4H), 6.88 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 0.4H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.97-5.89 (m, 1H), 5.53 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.03 (m, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 0.4H), 4.38 (d, J = 4.4 Hz, 0.6H), 4.32 (qd, J = 6.4, 5.6 Hz, 0.4H), 4.21 (qd, J = 6.3, 4.4 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.72 (s, 3.6H), 3.30 (d, J = 6.9 Hz, 0.8H), 3.29 (d, J = 6.9 Hz, 1.2H), 3.20 (dd, J = 8.9, 6.0 Hz, 0.6H), 3.11 (dd, J = 8.9, 7.5 Hz, 0.6H), 3.08 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 0.4H), 3.04 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 0.4H), 1.93 (m, 0.6H), 1.71 (m, 0.4H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 1.8H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 1.8H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 1.8H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 1.2H), 0.76 (J = 6.7 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.2, 146.2, 146.1, 144.7, 144.5, 137.4, 137.3, 135.5, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.8, 120.9, 120.5, 115.8 (2C), 113.5 (2C), 110.1, 109.6, 105.6 (2C), 84.7, 83.5, 82.4, 81.4, 76.2, 75.8, 56.0 (2C), 55.9, 55.8, 40.5 (2C), 28.7, 28.6, 19.7, 19.5, 19.4, 19.3, 16.5, 14.6.
イソプロピルアルコールを1−ヘキサノールに換えた以外は実施例9と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'−7−ヘキソキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、混合物(26)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 1.4 Hz, 0.4H), 6.88-6.85 (m, 1.4H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.54 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 0.4H), 4.39 (d, J = 4.5 Hz, 0.6H), 4.31 (qd, J = 6.4, 5.9 Hz, 0.4H), 4.20 (qd, J = 6.4, 4.5 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.72 (s, 3.6H), 3.42-3.24 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.44-1.14 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 1.8H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.2, 146.3, 146.2, 144.8, 144.6, 137.5, 137.4, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6 (2C), 110.0, 109.6, 105.6, 105.5, 85.3, 83.5, 82.4, 81.5, 69.6, 69.4, 56.0 (2C), 55.9 (2C), 40.5 (2C), 31.8 (2C), 30.0, 29.8, 26.1, 25.9, 22.7 (2C), 16.7, 14.6, 14.1 (2C).
イソプロピルアルコールを1−オクタノールに換えた以外は実施例9と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'−7−オクトキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、混合物(27)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 6.88-6.85 (m, 1.4H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.54 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 0.4H), 4.39 (d, J = 4.5 Hz, 0.6H), 4.31 (qd, J = 6.4, 5.7 Hz, 0.4H), 4.20 (qd, J = 6.4, 4.5 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.72 (s, 3.6H), 3.42-3.24 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.44-1.14 (m, 10H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 1.8H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.2, 146.1, 144.8, 144.6, 137.4, 137.3, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.5 (2C), 109.9, 109.5, 105.5 (2C), 85.2, 83.5, 82.3, 81.4, 69.5, 69.3, 56.0 (2C), 55.9, 55.8, 40.5 (2C), 31.8 (2C), 30.0, 29.8, 29.5 (2C), 29.3 (2C), 26.3, 26.2, 22.7 (2C), 16.7, 14.6, 14.1 (2C).
イソプロピルアルコールを1−デカノールに換えた以外は実施例9と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'−7−デコキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、混合物(28)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 1.4 Hz, 0.4H), 6.88-6.85 (m, 1.4H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.54 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 0.4H), 4.39 (d, J = 4.3 Hz, 0.6H), 4.31 (qd, J = 6.4, 5.8 Hz, 0.4H), 4.20 (qd, J = 6.4, 4.3 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.72 (s, 3.6H), 3.42-3.24 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.44-1.14 (m, 14H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.2, 146.1, 144.8, 144.6, 137.4, 137.3, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6, 113.5, 109.9, 109.5, 105.5 (2C), 85.2, 83.5, 82.3, 81.4, 69.5, 69.3, 56.0 (2C), 55.9, 55.8, 40.5 (2C), 31.9 (2C), 30.0, 29.8, 29.7, 29.6 (5C), 29.3 (2C), 26.3, 26.2, 22.7 (2C), 16.9, 14.6, 14.1 (2C).
イソプロピルアルコールをシクロヘキサノールに換えた以外は実施例9と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'−7−シクロヘキソキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、混合物(29)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 0.4H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 0.4H), 6.92 (d, J = 1.4 Hz, 0.6H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.81 (m, 1.2H), 6.36 (s, 0.8H), 6.30 (s, 1.2H), 5.97-5.89 (m, 1H), 5.53 (s, 0.4H), 5.49 (s, 0.6H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.68 (d, J = 4.9 Hz, 0.4H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 0.6H), 4.29 (qd, J = 6.4, 4.9 Hz, 0.4H), 4.24 (qd, J = 6.3, 5.5 Hz, 0.6H), 3.87 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.76 (s, 2.4H), 3.68 (s, 3.6H), 3.33-3.21 (m, 3H), 1.76-1.08 (m, 10H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 1.8H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.3 (2C), 146.0 (2C), 144.5, 144.4, 137.4 (2C), 135.4, 135.0, 134.9, 134.5, 132.6 (2C), 120.7, 120.6, 115.8 (2C), 113.3 (2C), 110.4, 109.8, 105.7, 105.5, 82.2, 81.8, 80.9, 80.8, 75.9, 75.4, 56.0, 55.9 (3C), 40.5, 40.4, 33.5, 33.4, 31.7, 31.5, 25.9, 25.8, 24.3, 24.2 (2C), 24.1, 16.1, 15.5.
イソプロピルアルコールをベンジルアルコールに換えた以外は実施例9と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'−7−ベンジロキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、混合物(30)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.10 (m, 5H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 0.4H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 0.6H), 6.90 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 0.4H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 6.80 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 0.6H), 6.35 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.56 (s, 0.4H), 5.53 (s, 0.6H), 5.12-5.04 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 0.4H), 4.55 (d, J = 4.5 Hz, 0.6H), 4.52 (d, J = 11.8 Hz, 0.6H), 4.48 (d, J = 11.8 Hz, 0.6H), 4.42 (d, J = 11.9 Hz, 0.4H), 4.40 (qd, J = 6.4, 5.8 Hz, 0.4H), 4.37 (d, J = 11.9 Hz, 0.4H), 4.33 (qd, J = 6.4, 4.5 Hz, 0.6H), 3.84 (s, 1.2H), 3.80 (s, 1.8H), 3.71 (s, 2.4H), 3.70 (s, 3.6H), 3.31 (d, J = 6.9 Hz, 0.8H), 3.29 (d, J = 6.9 Hz, 1.2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.4, 146.2, 145.0, 144.8, 139.0, 138.9, 137.5, 137.3, 135.5, 135.2, 134.8, 134.3, 131.9, 131.2, 128.2, 128.0, 127.5, 127.2 (2C), 127.0, 121.1, 120.7, 115.9, 115.8, 113.7, 113.6, 110.0, 109.8, 105.6, 105.5, 85.1, 83.4, 82.1, 81.5, 70.9, 70.5, 56.0 (2C), 55.9 (2C), 40.5 (2C), 16.9, 14.9.
イソプロピルアルコールをt−ブタノールに換えた以外は実施例9と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'−7−t−ブトキシ−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、混合物(31)とも称する)を、ジアステレオマー比50:50で得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 0.5H), 7.04 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.5H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 0.5H), 6.87 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 0.5H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 6.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.97-5.87 (m, 1H), 5.48 (s, 0.5H), 5.45 (s, 0.5H), 5.09-5.01 (m, 2H), 4.86 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.87 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H), 1.15 (s, 4.5H), 1.09 (s, 4.5H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H).
イソプロピルアルコールを2−ブトキシエタノールに換えた以外は実施例9と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'−7−オキシブトキシエチル−4−ヒドロキシ−3,3',5'−トリメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、混合物(32)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 0.4H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 0.6H), 6.88 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 0.4H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.34 (s, 1.2H), 5.97-5.89 (m, 1H), 5.52 (br, 1H), 5.10-5.03 (m, 2H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 0.4H), 4.46 (d, J = 4.3 Hz, 0.6H), 4.34 (qd, J = 6.4, 5.9 Hz, 0.4H), 4.21 (qd, J = 6.4, 4.3 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.73 (s, 3.6H), 3.67-3.28 (m, 8H), 1.56-1.50 (m, 1.2H), 1.49-1.43 (m, 0.8H), 1.38-1.31 (m, 1.2H), 1.31-1.26 (m, 0.8H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 1.8H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.3, 153.2, 146.3, 146.2, 144.9, 144.6, 137.4, 137.3, 135.4, 135.3, 134.9, 134.4, 132.0, 131.4, 121.0, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6 (2C), 110.0, 109.7, 105.5 (2C), 85.6, 83.7, 82.4, 81.3, 71.1, 71.0, 70.1, 69.9, 68.8, 68.4, 55.9 (4C), 40.5 (2C), 31.8 (2C), 19.3, 19.2, 16.6, 14.4, 14.0, 13.9.
単離例1で得られたエリトロ体(22)(5.0mg)をエタノール(0.2mL)に溶解後、濃塩酸(2μL)を添加して60℃で5時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ−Δ8'−7−エトキシ−4−ヒドロキシ−3,3'−ジメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(以下、エリトロ体(33)とも称する)(4.0mg)を得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 5.91 (ddt, J = 16.9, 10.1, 6.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.06-5.00 (m, 2H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.29 (qd, J = 6.3, 5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (dq, J = 9.3, 6.9 Hz, 1H), 3.41 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 7.1, 6.9 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 150.5, 146.3, 145.7, 144.9, 137.6, 133.6, 131.9, 120.5 (2C), 117.2, 115.6, 113.7, 112.8, 109.8, 83.4, 79.7, 64.7, 55.9 (2C), 39.8, 15.7, 15.3.
Δ8'−4−ヒドロキシ−3,3'−ジメトキシ−8−O−4'−ネオリグナン(Analyticon社製、NP−016261)(以下、化合物(34)とも称する)はそのまま溶媒で希釈し、試験例1に用いた。化合物(34)の化学構造を以下に示す。
Δ8'−4−ヒドロキシ−3,3'−ジメトキシ−1'−プロペニル−8−O−4'−ネオリグナン(Analyticon社製、NP−000262)(以下、化合物(35)とも称する)(4.8mg)をエタノール(0.2mL)に溶解後、濃塩酸(2μL)を添加して60℃で3時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Δ8'−7−エトキシ−4−ヒドロキシ−3,3'−ジメトキシ−1'−プロペニル−8−O−4'−ネオリグナン(以下、混合物(36)とも称する)(1.9mg)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.80 (m, 4.8H), 6.74 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 0.6H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 6.31 (m, 0.4H), 6.28 (m, 0.6H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.56 (s, 0.4H), 5.52 (s, 0.6H), 4.42 (m, 0.4H), 4.38-4.30 (m, 1.6H), 3.87 (s, 1.2H), 3.84 (s, 1.8H), 3.82 (s, 1.2H), 3.77 (s, 1.8H), 3.49-3.38 (m, 2H), 1.84 (m, 1.2H), 1.83 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 1.8H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 1.8H), 1.18 (dd, J = 7.1, 6.9 Hz, 1.8H), 1.12 (dd, J = 7.1, 6.9 Hz, 1.2H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 150.6, 150.4, 147.3, 146.5, 146.4, 146.3, 145.1, 144.9, 132.0, 131.8, 131.7, 131.2, 130.5 (2C), 124.0, 123.9, 120.9, 120.5, 118.6 (2C), 117.0, 116.6, 113.7 (2C), 109.8 (2C), 109.5, 109.4, 84.4, 83.3, 79.6, 79.1, 64.7 (2C), 55.9 (4C), 18.4 (2C), 16.5, 15.6, 15.3 (2C).
4−[1−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェノキシ)プロピル]−2−メトキシフェノール(Pharmeks社製、P2000N−11879)(以下、化合物(37)とも称する)(5.1mg)をエタノール(0.2mL)に溶解後、濃塩酸(2μL)を添加して60℃で3時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4−[1−エトキシ−2−(2−メトキシフェノキシ)プロピル]−2−メトキシフェノール(以下、混合物(38)とも称する)(5.4mg)を、ジアステレオマー比50:50で得た。
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.99 (m, 0.5H), 6.93-6.73 (m, 6.5H), 5.57 (s, 0.5H), 5.53 (s, 0.5H), 4.45 (m, 0.5H), 4.40-4.32 (m, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.76 (s, 1.5H), 3.51-3.37 (m, 2H), 1.35 (d, J = 5.7 Hz, 1.5H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 1.5H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 150.6, 150.4, 148.2, 147.5, 146.4, 146.3, 145.1, 144.9, 131.8, 131.3, 121.7, 121.5, 120.9, 120.8 (2C), 120.5, 117.0, 116.8, 113.7 (2C), 112.4, 112.3, 109.8 (2C), 84.4, 83.4, 79.4, 79.1, 64.7, 55.9 (3C), 55.8, 16.5, 15.7, 15.3 (2C).
以下の手順に従い、試験サンプルのTRPM8活性化作用におけるEC50値を測定した。
(1)ヒトTRPM8安定発現株の作製
ヒトTRPM8安定発現HEK293細胞株を作製するため、ヒトTRPM8遺伝子のクローニングを行った。全長ヒトTRPM8遺伝子は、ヒト前立腺組織全RNA(COSMOBIO社製)より、RT−PCR法を用いて増幅した。
得られたPCR産物をエントリーベクターpENTR−D/TOPO(インビトロジェン社製)へクローニングした後、pCDNA3.2−V5/DEST(インビトロジェン社製)へサブクローニングし、リポフェクトアミン2000(インビトロジェン社製)によりHEK293細胞へ形質導入した。形質導入された細胞を、450μg/mLのG−418(プロメガ社)を含有するDMEM培地中で増殖させて選抜した。HEK293細胞は内在性のTRPM8を発現しないため、TRPM8形質導入株に対するコントロールとして使用できる。
(2)カルシウムイメージング
HEK293細胞へ形質導入したTRPM8活性の測定は、蛍光カルシウムイメージング法により行った。
まず、培養したTRPM8発現細胞をポリ−D−リジンコートされた96ウェルプレート(BDファルコン社製)へ播種(30,000細胞/ウェル)し、37℃で一晩インキュベートした後、培養液を除去し、Fluo4−AM液(同仁化学社製;カルシウムキットII)を添加し、37℃で30〜60分間インキュベートした。その後、96ウェル穴プレートを蛍光プレートリーダー(FDSS3000;浜松ホトニクス社製)にセットし、装置庫内温度を32℃とした状態で、励起波長480nmで励起したときのFluo4による蛍光イメージを、CCDカメラを用いて検出波長520nmにより捕捉した。
測定は1秒毎に計4分間行い、測定開始15秒後に、FDSS3000内蔵の分注器から試験サンプル(下記表1に示す各化合物をそれぞれエタノールに溶解させたもの)を添加し、蛍光強度の変化によりTRPM8の活性を評価した。
TRPM8活性は、試験サンプルによる自家蛍光の影響を排除するため、下記の式で自家蛍光分を差し引いた。
自家蛍光を差し引いた蛍光強度(Fsub)
=(各時点のTRPM8発現細胞の蛍光強度)−{(各時点HEK293細胞の蛍光強度)−(測定開始時のHEK293細胞の蛍光強度)}
また、各サンプルによるTRPM8活性化作用は、試験サンプル添加後の蛍光強度比のピークを用いて評価した。下記の式を用いて蛍光強度比を算出した。
蛍光強度比=各時点のFsub/測定開始時のFsub
各処理群あたり2ウェルで評価を行い、その平均値を用いた。
各試験サンプルのTRPM8活性化作用を、終濃度1nMから100μMの範囲で評価し、最小二乗法によりヒルの式に近似した容量依存曲線を求めた。本曲線から算出した、各試験サンプルのTRPM8活性化作用におけるEC50値は以下の表1のようになった。
表2に示す試験サンプル(洗口液)を調整し、以下の手順及び基準に従って冷涼感誘発効果を評価した。評価結果を図1に示す。
男性パネル6名に対し、洗口液による冷涼感の評価を行った。下記、試験品A(比較例1)又は試験品B(実施例22)各15mLを30秒間口に含み、吐き出した。その後、30分間の口腔内に感じた冷涼感を0〜5.0点(0.5刻みの11段階評価)で評価した。試験品の適用は30分以上の間隔をあけて行った。
0 点:なにも感じない
0.5点
1.0点:わずかに冷涼感を感じる
1.5点
2.0点:よわい冷涼感を感じる
2.5点
3.0点:はっきりと冷涼感を感じる
3.5点
4.0点:強い冷涼感を感じる
4.5点
5.0点:非常に強い冷涼感を感じる
図1に示すように、実施例22の洗口液は比較例1の洗口液(混合物(15)に換えて同濃度のl-メントールを含むもの)と比較して、持続性の高い冷涼感を示す。
Claims (9)
- 下記式(1)
で表される化合物を有効成分とする冷感剤。 - 下記式(1)
で表される化合物を有効成分とするTRPM8活性化剤。 - 下記式(1)
で表される化合物を用いる冷感付与方法。 - 下記式(1)
で表される化合物を用いるTRPM8活性化方法。 - 冷感剤を製造するための、下記式(1)
で表される化合物の使用。 - TRPM8活性化剤を製造するための、下記式(1)
で表される化合物の使用。 - 冷感付与に使用するための、下記式(1)
で表される化合物。 - TRPM8活性化に使用するための、下記式(1)
で表される化合物。
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