JP6163356B2 - 香味料組成物 - Google Patents
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Description
本発明の香味料組成物は、前記化合物(I)を含むものである。化合物(I)はTRPM8活性化作用を有しており、冷感付与効果を有する。ここで、本発明においてTRPM8活性化とは、TRPM8受容体にリガンドが結合することで、細胞外陽イオンの流入量が上昇することをいい、冷感とは、TRPM8が活性化されることによって温度感覚閾値温度が上昇し、実際の温度低下を伴っていないにも拘わらず冷たいと感じることをいう。
アルケニル基としては、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-メチル-1-ブテニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基等が挙げられる。これらアルケニル基の中でも、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、末端二重結合を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基の炭素数は、好ましくは2〜4、より好ましくは2又は3、更に好ましくは3である。
アルコキシ基としては、R1で示されるアルコキシ基として例示したものが挙げられる。
このような方法として、例えば、以下の合成方法が挙げられる。なお、かかる方法においては、後述する工程(i)〜(vi)に、保護反応や脱保護反応、光学分割を必要に応じて適宜組み合わせてもよい。
原料化合物(a)としては、バニリン、5-ヒドロキシバニリン、シリンガアルデヒド等が挙げられる。
また、グリニャール試薬(b)としては、エチルマグネシウムブロマイド等が挙げられる。
工程(iii)は、中間体(d)をα臭素化し、中間体(e)を得る工程である。
化合物(f)としては、例えば、6-メトキシオイゲノール、4-(1-プロペニル)シリンゴール、オイゲノール、イソオイゲノール等が挙げられる。
また、塩基としては、炭酸カリウム等が挙げられる。
なお、本反応を水素化アルミニウムリチウム等の強い還元剤存在下で行えば、中間体(h)のエリトロ体が得られ、一方、水素化ホウ素ナトリウム等の弱い還元剤とクラウンエーテルの存在下で行えば、中間体(h)のトレオ体が得られる。
本発明の香味料組成物は、上記の化合物(I)のほかに、更に、成分(A)として以下の香料を含有することが好ましい。
成分(A):アネトール、ジヒドロアネトール、オイゲノール、メチルオイゲノール、カルバクロール、n-デカノール、リモネン、オシメン、アニスアルデヒド、シンナミックアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸ヘキシル、アニス酸メチル、アニス酸エチル、アンスラニル酸メチル、メチルアンスラニル酸メチル、メチルアンスラニル酸ジメチル、安息香酸、桂皮酸、2-メチル-2-ペンテノ酸、γ-デカラクトン、γ-ウンデカラクトン、δ-デカラクトン、δ-ウンデカラクトン、δ-ドデカラクトン、酢酸イソアミル、酪酸プロピル、ジヒドロクマリン、エチルマルトール、バニリン、エチルバニリン、チモール、リナロール、エチルリナロール、ペリラアルデヒド、ベンジルアルコール及び1,8-シネオールから選ばれる1種又は2種以上の香料
更に本発明の香味料組成物は、成分(B)として以下の精油を含有することが好ましい。
成分(B):オレンジ油、レモン油、ライム油、グレープフルーツ油、ベルガモット油、プチグレン油、ネロリ油、クローブ油、アニス油、カシア油、桂皮油、桂葉油、クミン油、キャラウェー油、カルダモン油、ジンジャー油、ピメントベリー油、チョウジ油、ロベージ油、ブラックペッパー油、ジンジャー油、ナツメグ油、シナモン油、メース油、ジャンブ油、スターアニス油、フェンネル油、バジル油、タラゴン油、カモミール油、ローズマリー油、セージ油、パチョリ油、オークモス油、ベチバー油、イリス油、ゼラニウム油、ローズ油、ラバンジン油、ラベンダー油、ヒノキ油及びシダーウッド油から選ばれる1種又は2種以上の精油
また、本発明の香味料組成物は、嗜好性や香りの調整のために、成分(C)としてフレーバー素材を含むこともできる。成分(C)としては、以下の(C-1)〜(C-6)に示すものが挙げられる。
(C-1)フルーツ系フレーバー:アップル、ストロベリー、ラズベリー、メロン、パイナップル、バナナ、チェリー、ピーチ、グレープ
(C-2)シトラス系フレーバー:レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、ベルガモット、プチグレン
(C-3)フローラル系フレーバー:ローズ、ジャスミン、カシア、ミモザ、ミューゲ、ネロリ、バイオレット、キンモクセイ
(C-4)スパイス系フレーバー:クローブ、シナモン、ナツメグ、コリアンダー、ジンジャー、カシア、ペッパー
(C-5)ハーブ系フレーバー:アニス、セージ、ローズマリー、ユーカリ、カモミール、フェンネル、ローレル、バジル、メリッサ、ラベンダー、ヒソップ、ペリラ、マジョラム、エストラゴン、タイム
(C-6)ウッディ系フレーバー:パインニードル、シダーウッド、サンダルウッド、ジュニパーベリー、ヒノキ
(C-7)乳系(Dairy)フレーバー:チーズ、ヨーグルト、ミルク、コンデンスミルク
更に、本発明の香味料組成物には、ボディノートを補強し、香味料組成物を口に入れた時から冷涼感を強く感じさせ、かつこの冷涼感を持続させる観点からは、メントール及び/又はメントール以外の冷涼感効果を有する香料成分に由来する特有の苦味や後味を実質的に感じさせない範囲で、成分(D)として以下のミント系香料を添加することが好ましい。
(D-1)メントール含有量が0.1質量%未満であるミント系香料成分:スペアミント油、ユーカリプタス油、カルボン、メントン、イソメントン、プレゴン、イソプレゴン、プレゴール、イソプレゴール、メントフラン、メントラクトン、カンファー
(D-2)メントール含有量が0.1質量%以上であるミント系香料成分:メントール、ハッカ油、ペパーミント油
口腔用組成物としては特に限定されないが、練り歯磨き、洗口液、口中清涼化剤、歯肉マッサージクリーム等が挙げられる。
経口投与用の医薬品の剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、丸剤、糖衣錠、内服液、懸濁液、シロップ剤等が挙げられる。また、前記医薬品は、消炎鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、抗生物質等の他の薬効成分を含んでいてもよい。
また、飲食品としては、その形態は特に限定されないが、例えば、キャンディ、チューインガム、アイスクリーム、タブレット、カプセル、飲料水等が挙げられる。
口腔用組成物が洗口液である場合には、剤形の安定化の観点及び香味の強さの観点から、洗口液中の香味料組成物の含有量は、0.01質量%以上、更には0.05質量%以上、更には0.1質量%以上が好ましく、また、3質量%以下、更には2質量%以下、更には0.5質量%以下が好ましい。
口腔用組成物が口中清涼化剤である場合には、剤形の安定化の観点及び香味の強さの観点から、口中清涼化剤中の香味料組成物の含有量は、0.01質量%以上、更には0.05質量%以上、更には0.1質量%以上が好ましく、3質量%以下、更には2質量%以下、更には0.5質量%以下が好ましい。
<NMRスペクトル>
1H-NMRスペクトルは、CHCl3(7.24)を内部標準物質として用いて、Bruker社製 Avance-600により測定した。
13C-NMRスペクトルは、CHCl3(77.0)を内部標準物質として用いて、Bruker社製Avance-600により測定した。
<比旋光度>
比旋光度は、日本分光社製JASCO P-1020 Polarimeterにより測定した。
下記の合成経路に従い、縮合体(4)を合成した。
得られたTBS保護体(5)のうち12.5gをテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、エチルマグネシウムブロマイド(3Mジエチルエーテル溶液、17.2mL)を加え、0℃、窒素雰囲気下、0.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥し、粗生成物(6)を得た。これをジクロロメタン(100mL)に溶解し、二酸化マンガン(52.1g)を加え、室温で27時間撹拌した後、セライト濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチルケトン(7)(9.09g)を得た。
得られたエチルケトン(7)のうち9.05gをクロロホルム(60mL)に溶解し、臭素(5.40g)をクロロホルム(37.8mL)に溶解したものを加え、1日撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥し、粗臭素体を得た。これをメタノール(99mL)及びクロロホルム(99mL)に溶解し、6N塩酸(2mL)を加え、室温・窒素雰囲気下、15時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、脱TBS体(8)(7.20g)を得た。
得られたMOM保護体(9)のうち711mgをアセトン(20mL)に溶解し、6-メトキシオイゲノール(10)(0.46mL)及び炭酸カリウム(1.62g)を加え、室温・窒素雰囲気下、2日間撹拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、縮合体(4)(691mg)を得た。
以下の合成経路に従い、エリトロ-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(1)とも称する)を合成した。
得られたエリトロ-ヒドロキシ体(11)のうち122mgをテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、水素化ナトリウム(純度55%、63.6mg)及びヨウ化エチル(0.075mL)を加え、0℃で0.5時間、室温で12時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ-エトキシ体(12)(99.8mg)を得た。
得られたエリトロ-エトキシ体(12)のうち28.0mgをテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、6N塩酸(0.1mL)を加え、室温・窒素雰囲気下、20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ体(1)(15.4mg)をラセミ体として得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.87(d, J=1.8Hz, 1H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.34(s, 2H), 5.93(ddt, J=17.0, 10.1, 6.8Hz, 1H), 5.51(s, 1H), 5.06(m, 2H), 4.43(d, J=4.2Hz, 1H), 4.19(qd, J=6.4, 4.2Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.73(s, 6H), 3.47(m, 2H), 3.30(d, J=6.8Hz, 2H), 1.25(d, J=6.4Hz, 3H), 1.22(t, J=7.0Hz, 3H)
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.2, 144.6, 137.3, 135.2, 134.5, 132.5, 120.4, 115.9, 113.6, 109.5, 105.5, 83.3, 82.4, 64.7, 55.9×2, 40.5, 15.4, 14.4.
以下の合成経路に従い、トレオ-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、トレオ体(2)とも称する)を合成した。
得られたトレオ-ヒドロキシ体(13)のうち125mgをテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、水素化ナトリウム(純度55%、65.1mg)及びヨウ化エチル(0.077mL)を加え、0℃で0.5時間、室温で12時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ-エトキシ体(14)(85.8mg)を得た。
得られたトレオ-エトキシ体(14)のうち29.0mgをテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、6N塩酸(0.1mL)を加え、室温・窒素雰囲気下、20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ体(2)(18.8mg)をラセミ体として得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.94(s, 1H), 6.85(m, 2H), 6.37(s, 2H), 5.94(ddt, J=16.9, 10.1, 6.8Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.07(m, 2H), 4.43(d, J=6.1Hz, 1H), 4.32(qd, J=6.4, 6.1Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.35(m, 2H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 1.03(t, J=7.0Hz, 3H), 0.99(d, J=6.4Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.1, 146.3, 144.8, 137.4, 135.6, 134.8, 131.8, 120.9, 115.8, 113.6, 109.8, 105.4, 85.5, 81.5, 64.5, 55.9×2, 40.5, 16.8, 15.2.
調製例2で得たエリトロ体(1)をキラルカラム(ダイセル社製CHIRALPAK IC 10×250mm)によって光学分割し、(7R,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、7R8S体(1a)とも称する)(5.1mg)及び(7S,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、7S8R体(1b)とも称する)(4.4mg)を得た。なお、移動相には、ヘキサン/EtOH/AcOH=95/5/0.1の混合溶媒を用いた。
また、調製例3で得たトレオ体(2)も同様の条件で光学分割し、(7R,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、7R8R体(2a)とも称する)(3.9mg)及び(7S,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、7S8S体(2b)とも称する)(5.4mg)を得た。
得られた各異性体の比旋光度と化学構造を以下に示す。
7R8S体(1a):[α]D27 +6.6(c 0.25, CHCl3)
7S8R体(1b):[α]D27 -2.5(c 0.22, CHCl3)
7R8R体(2a):[α]D27 -13.9(c 0.19, CHCl3)
7S8S体(2b):[α]D27 +18.6(c 0.27, CHCl3)
調製例2で得たエリトロ体(1)と調製例3で得たトレオ体(2)とを1:1の比率で混合し、Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナンの4種異性体混合物(以下、混合物(15)とも称する)を得た。
ヨウ化エチルをヨウ化メチルに換えた以外は調製例2と同様にして縮合体(4)からエリトロ-Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3',5',7-テトラメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(16)とも称する)を合成した。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.86-6.82(m, 2H), 6.71(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 6.36(s, 2H), 5.94(m, 1H), 5.56(br, 1H), 5.07(m, 2H), 4.37(d, J=3.6Hz, 1H), 4.14(qd, J=6.4, 3.6Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.76(s, 6H), 3.35(s, 3H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 1.23(d, J=6.4Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.3, 144.7, 137.3, 135.3, 134.4, 131.4, 120.4, 115.9, 113.7, 109.3, 105.4, 85.0, 82.5, 57.4, 55.9, 40.5, 13.8.
一方、ヨウ化エチルをヨウ化メチルに換えた以外は調製例3と同様にして縮合体(4)からトレオ-Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3',5',7-テトラメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、トレオ体(17)とも称する)を合成した。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.91(d, J=1.7Hz, 1H), 6.87-6.82(m, 2H), 6.37(s, 2H), 5.95(m, 1H), 5.60(br, 1H), 5.07(m, 2H), 4.35-4.30(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 0.95(d, J=6.1Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.2, 146.4, 145.0, 137.3, 135.0, 134.9, 131.2, 121.1, 115.8, 113.7, 109.7, 105.3, 87.7, 81.1, 56.8, 55.9, 40.5, 16.7.
上述のようにして得られたエリトロ体(16)とトレオ体(17)を60:40の比率で混合し、Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3',5',7-テトラメトキシ-8-O-4'-ネオリグナンの4種異性体混合物(以下、混合物(18)とも称する)を得た。得られた混合物(18)の化学構造を以下に示す。
ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えた以外は調製例2と同様にして縮合体(4)からエリトロ-Δ8'-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(19)とも称する)を合成した。得られたエリトロ体(19)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.1, 144.5, 137.3, 135.2, 134.5, 132.6, 120.5, 115.8, 113.5, 109.5, 105.6, 83.5, 82.4, 69.2, 56.0, 55.8, 40.5, 32.1, 19.5, 14.5, 14.0.
ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えた以外は調製例3と同様にして縮合体(4)からトレオ-Δ8'-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、トレオ体(20)とも称する)を合成した。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.96(d, J=1.5Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 6.86(d, J=8.1Hz, 1H), 6.37(s, 2H), 5.94(m, 1H), 5.12-5.02(m, 2H), 4.43(d, J=5.9Hz, 1H), 4.32(qd, J=6.4, 5.9Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.78(s, 6H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 3.28(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.98(d, J=6.4Hz, 3H), 0.81(t, J=7.3Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.2, 146.2, 144.8, 137.4, 135.6, 134.8, 131.9, 120.9, 115.8, 113.5, 109.9, 105.5, 85.2, 81.4, 69.0, 56.0, 55.9, 40.5, 32.0, 19.3, 16.7, 14.0.
下記の単離スキームに従い、エリトロ-Δ8'-4,7-ジヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(21)とも称する)、エリトロ-Δ8'-4,7-ジヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(22)とも称する)、及びエリトロ-Δ8'-7-アセチル-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(23)とも称する)をニクズクより単離した。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.84(d, J=1.4Hz, 1H), 6.82(d, J=8.2Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 6.36(s, 2H), 5.94(ddt, J=16.9, 10.1, 6.8Hz, 1H), 5.81(d, J=3.3Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.11-5.05(m, 2H), 4.38(qd, J=6.4, 3.3Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.75(s, 6H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H);
13C-NMR(600MHz, CDCl3) δ 170.3, 153.3, 146.2, 145.1, 137.2, 135.7, 133.6, 129.9, 119.9, 116.0, 114.0, 109.5, 105.4, 80.1, 76.6, 55.9, 55.8, 40.5, 21.3, 14.4.
調製例11で得られたエリトロ体(21)(5.9mg)をイソプロピルアルコール(0.2mL)に溶解後、濃塩酸(2μL)を添加して60℃で5時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Δ8'-7-イソプロポキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(24)とも称する)(4.4mg)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 7.04(d, J=1.7Hz, 0.4H), 6.93(dd, J=8.0, 1.7Hz, 0.4H), 6.91(s, 0.6H), 6.85(d, J=8.0Hz, 0.4H), 6.81(d, J=1.1Hz, 1.2H), 6.36(s, 0.8H), 6.30(s, 1.2H), 5.97-5.88(m, 1H), 5.53(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.02(m, 2H), 4.63(d, J=4.9Hz, 0.4H), 4.51(d, J=5.3Hz, 0.6H), 4.29(qd, J=6.4, 4.9Hz, 0.4H), 4.23(qd, J=6.2, 5.3Hz, 0.6H), 3.87(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.76(s, 2.4H), 3.69(s, 3.6H), 3.62(m, 0.6H), 3.57(m, 0.4H), 3.30(d, J=6.7Hz, 0.8H), 3.27(d, J=6.8Hz, 1.2H), 1.26(d, J=6.2Hz, 1.8H), 1.18(d, J=6.0Hz, 1.8H), 1.07(d, J=6.0Hz, 3H), 1.03(d, J=6.3Hz, 1.2H), 0.97(d, J=6.4Hz, 1.8H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.2(2C), 146.0(2C), 144.6, 144.5, 137.4(2C), 135.4, 135.0, 134.9, 134.6, 133.5, 132.4, 120.8, 120.6, 115.8(2C), 113.4(2C), 110.3, 109.8, 105.6, 105.5, 82.2, 81.7, 81.3, 81.2, 69.7, 69.4, 56.0, 55.9(2C), 55.8, 40.5, 40.4, 23.3(2C), 21.4(2C), 16.1, 15.3.
イソプロピルアルコールをイソブチルアルコールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-イソブトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(25)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.97(d, J=1.6Hz, 0.4H), 6.88(m, 1H), 6.85(d, J=8.1Hz, 0.4H), 6.81(d, J=8.1Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.97-5.89(m, 1H), 5.53(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.03(m, 2H), 4.44(d, J=5.6Hz, 0.4H), 4.38(d, J=4.4Hz, 0.6H), 4.32(qd, J=6.4, 5.6Hz, 0.4H), 4.21(qd, J=6.3, 4.4Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.72(s, 3.6H), 3.30(d, J=6.9Hz, 0.8H), 3.29(d, J=6.9Hz, 1.2H), 3.20(dd, J=8.9, 6.0Hz, 0.6H), 3.11(dd, J=8.9, 7.5Hz, 0.6H), 3.08(dd, J=8.8, 6.2Hz, 0.4H), 3.04(dd, J=8.8, 7.3Hz, 0.4H), 1.93(m, 0.6H), 1.71(m, 0.4H), 1.26(d, J=6.3Hz, 1.8H), 0.98(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.93(d, J=6.7Hz, 1.8H), 0.89(d, J=6.7Hz, 1.8H), 0.79(d, J=6.6Hz, 1.2H), 0.76(J=6.7Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.2, 146.2, 146.1, 144.7, 144.5, 137.4, 137.3, 135.5, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.8, 120.9, 120.5, 115.8(2C), 113.5(2C), 110.1, 109.6, 105.6(2C), 84.7, 83.5, 82.4, 81.4, 76.2, 75.8, 56.0(2C), 55.9, 55.8, 40.5(2C), 28.7, 28.6, 19.7, 19.5, 19.4, 19.3, 16.5, 14.6.
イソプロピルアルコールを1-ヘキサノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-ヘキソキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(26)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.95(d, J=1.4Hz, 0.4H), 6.88-6.85(m, 1.4H), 6.81(d, J=8.1Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.98-5.89(m, 1H), 5.54(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.04(m, 2H), 4.42(d, J=5.9Hz, 0.4H), 4.39(d, J=4.5Hz, 0.6H), 4.31(qd, J=6.4, 5.9Hz, 0.4H), 4.20(qd, J=6.4, 4.5Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.72(s, 3.6H), 3.42-3.24(m, 4H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.44-1.14(m, 6H), 1.25(d, J=6.4Hz, 1.8H), 0.98(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.85(t, J=7.2Hz, 1.8H), 0.82(t, J=7.2Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.2, 146.3, 146.2, 144.8, 144.6, 137.5, 137.4, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6(2C), 110.0, 109.6, 105.6, 105.5, 85.3, 83.5, 82.4, 81.5, 69.6, 69.4, 56.0(2C), 55.9(2C), 40.5(2C), 31.8(2C), 30.0, 29.8, 26.1, 25.9, 22.7(2C), 16.7, 14.6, 14.1(2C).
イソプロピルアルコールを1-オクタノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-オクトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(27)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.95(d, J=1.5Hz, 0.4H), 6.88-6.85(m, 1.4H), 6.81(d, J=8.1Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.98-5.89(m, 1H), 5.54(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.04(m, 2H), 4.42(d, J=5.7Hz, 0.4H), 4.39(d, J=4.5Hz, 0.6H), 4.31(qd, J=6.4, 5.7Hz, 0.4H), 4.20(qd, J=6.4, 4.5Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.72(s, 3.6H), 3.42-3.24(m, 4H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.44-1.14(m, 10H), 1.25(d, J=6.4Hz, 1.8H), 0.98(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.85(t, J=7.2Hz, 1.8H), 0.84(t, J=7.2Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.2, 146.1, 144.8, 144.6, 137.4, 137.3, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.5(2C), 109.9, 109.5, 105.5(2C), 85.2, 83.5, 82.3, 81.4, 69.5, 69.3, 56.0(2C), 55.9, 55.8, 40.5(2C), 31.8(2C), 30.0, 29.8, 29.5(2C), 29.3(2C), 26.3, 26.2, 22.7(2C), 16.7, 14.6, 14.1(2C).
イソプロピルアルコールを1-デカノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-デコキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(28)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.95(d, J=1.4Hz, 0.4H), 6.88-6.85(m, 1.4H), 6.81(d, J=8.0Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.0, 1.7Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.98-5.89(m, 1H), 5.54(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.04(m, 2H), 4.42(d, J=5.8Hz, 0.4H), 4.39(d, J=4.3Hz, 0.6H), 4.31(qd, J=6.4, 5.8Hz, 0.4H), 4.20(qd, J=6.4, 4.3Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.72(s, 3.6H), 3.42-3.24(m, 4H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.44-1.14(m, 14H), 1.25(d, J=6.4Hz, 1.8H), 0.98(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.85(t, J=7.2Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.2, 146.1, 144.8, 144.6, 137.4, 137.3, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6, 113.5, 109.9, 109.5, 105.5(2C), 85.2, 83.5, 82.3, 81.4, 69.5, 69.3, 56.0(2C), 55.9, 55.8, 40.5(2C), 31.9(2C), 30.0, 29.8, 29.7, 29.6(5C), 29.3(2C), 26.3, 26.2, 22.7(2C), 16.9, 14.6, 14.1(2C).
イソプロピルアルコールをシクロヘキサノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-シクロヘキソキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(29)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 7.06(d, J=1.8Hz, 0.4H), 6.93(dd, J=8.0, 1.8Hz, 0.4H), 6.92(d, J=1.4Hz, 0.6H), 6.85(d, J=8.0Hz, 0.4H), 6.81(m, 1.2H), 6.36(s, 0.8H), 6.30(s, 1.2H), 5.97-5.89(m, 1H), 5.53(s, 0.4H), 5.49(s, 0.6H), 5.10-5.02(m, 2H), 4.68(d, J=4.9Hz, 0.4H), 4.55(d, J=5.5Hz, 0.6H), 4.29(qd, J=6.4, 4.9Hz, 0.4H), 4.24(qd, J=6.3, 5.5Hz, 0.6H), 3.87(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.76(s, 2.4H), 3.68(s, 3.6H), 3.33-3.21(m, 3H), 1.76-1.08(m, 10H), 1.26(d, J=6.3Hz, 1.8H), 0.97(d, J=6.4Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.3(2C), 146.0(2C), 144.5, 144.4, 137.4(2C), 135.4, 135.0, 134.9, 134.5, 132.6(2C), 120.7, 120.6, 115.8(2C), 113.3(2C), 110.4, 109.8, 105.7, 105.5, 82.2, 81.8, 80.9, 80.8, 75.9, 75.4, 56.0, 55.9(3C), 40.5, 40.4, 33.5, 33.4, 31.7, 31.5, 25.9, 25.8, 24.3, 24.2(2C), 24.1, 16.1, 15.5.
イソプロピルアルコールをベンジルアルコールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-ベンジロキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(30)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 7.39-7.10(m, 5H), 6.97(d, J=1.8Hz, 0.4H), 6.92(d, J=1.8Hz, 0.6H), 6.90(dd, J=8.0, 1.8Hz, 0.4H), 6.87(d, J=8.0Hz, 0.4H), 6.84(d, J=8.1Hz, 0.6H), 6.80(dd, J=8.1, 1.8Hz, 0.6H), 6.35(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.99-5.89(m, 1H), 5.56(s, 0.4H), 5.53(s, 0.6H), 5.12-5.04(m, 2H), 4.59(d, J=5.8Hz, 0.4H), 4.55(d, J=4.5Hz, 0.6H), 4.52(d, J=11.8Hz, 0.6H), 4.48(d, J=11.8Hz, 0.6H), 4.42(d, J=11.9Hz, 0.4H), 4.40(qd, J=6.4, 5.8Hz, 0.4H), 4.37(d, J=11.9Hz, 0.4H), 4.33(qd, J=6.4, 4.5Hz, 0.6H), 3.84(s, 1.2H), 3.80(s, 1.8H), 3.71(s, 2.4H), 3.70(s, 3.6H), 3.31(d, J=6.9Hz, 0.8H), 3.29(d, J=6.9Hz, 1.2H), 1.29(d, J=6.4Hz, 1.8H), 1.03(d, J=6.4Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.4, 146.2, 145.0, 144.8, 139.0, 138.9, 137.5, 137.3, 135.5, 135.2, 134.8, 134.3, 131.9, 131.2, 128.2, 128.0, 127.5, 127.2(2C), 127.0, 121.1, 120.7, 115.9, 115.8, 113.7, 113.6, 110.0, 109.8, 105.6, 105.5, 85.1, 83.4, 82.1, 81.5, 70.9, 70.5, 56.0(2C), 55.9(2C), 40.5(2C), 16.9, 14.9.
イソプロピルアルコールをt-ブタノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-t-ブトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(31)とも称する)を、ジアステレオマー比50:50で得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 7.20(d, J=1.7Hz, 0.5H), 7.04(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.5H), 6.98(d, J=1.8Hz, 0.5H), 6.87(dd, J=8.1, 1.8Hz, 0.5H), 6.84(d, J=8.1Hz, 0.5H), 6.79(d, J=8.1Hz, 0.5H), 6.37(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.97-5.87(m, 1H), 5.48(s, 0.5H), 5.45(s, 0.5H), 5.09-5.01(m, 2H), 4.86(d, J=4.0Hz, 0.5H), 4.69(d, J=5.7Hz, 0.5H), 4.18-4.09(m, 1H), 3.87(s, 1.5H), 3.84(s, 1.5H), 3.76(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.30(d, J=6.7Hz, 1H), 3.26(d, J=6.8Hz, 1H), 1.18(d, J=6.3Hz, 1.5H), 1.15(s, 4.5H), 1.09(s, 4.5H), 0.92(d, J=6.4Hz, 1.5H).
イソプロピルアルコールを2-ブトキシエタノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-オキシブトキシエチル-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(32)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.98(d, J=1.7Hz, 0.4H), 6.92(d, J=1.8Hz, 0.6H), 6.88(dd, J=8.0, 1.7Hz, 0.4H), 6.85(d, J=8.0Hz, 0.4H), 6.81(d, J=8.0Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.0, 1.8Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.34(s, 1.2H), 5.97-5.89(m, 1H), 5.52(br, 1H), 5.10-5.03(m, 2H), 4.47(d, J=5.9Hz, 0.4H), 4.46(d, J=4.3Hz, 0.6H), 4.34(qd, J=6.4, 5.9Hz, 0.4H), 4.21(qd, J=6.4, 4.3Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.73(s, 3.6H), 3.67-3.28(m, 8H), 1.56-1.50(m, 1.2H), 1.49-1.43(m, 0.8H), 1.38-1.31(m, 1.2H), 1.31-1.26(m, 0.8H), 1.25(d, J=6.4Hz, 1.8H), 0.99(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.89(t, J=7.3Hz, 1.8H), 0.86(t, J=7.3Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.3, 153.2, 146.3, 146.2, 144.9, 144.6, 137.4, 137.3, 135.4, 135.3, 134.9, 134.4, 132.0, 131.4, 121.0, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6(2C), 110.0, 109.7, 105.5(2C), 85.6, 83.7, 82.4, 81.3, 71.1, 71.0, 70.1, 69.9, 68.8, 68.4, 55.9(4C), 40.5(2C), 31.8(2C), 19.3, 19.2, 16.6, 14.4, 14.0, 13.9.
調製例11で得られたエリトロ体(22)(5.0mg)をエタノール(0.2mL)に溶解後、濃塩酸(2μL)を添加して60℃で5時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(33)とも称する)(4.0mg)を得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.91(s, 1H), 6.82(m, 2H), 6.66(d, J=8.1Hz, 1H), 6.64(d, J=1.9Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.1, 1.9Hz, 1H), 5.91(ddt, J=16.9, 10.1, 6.7Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 5.06-5.00(m, 2H), 4.34(d, J=5.5Hz, 1H), 4.29(qd, J=6.3, 5.5Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.47(dq, J=9.3, 6.9Hz, 1H), 3.41(dq, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 3.28(d, J=6.7Hz, 2H), 1.33(d, J=6.3Hz, 3H), 1.19(dd, J=7.1, 6.9Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 150.5, 146.3, 145.7, 144.9, 137.6, 133.6, 131.9, 120.5(2C), 117.2, 115.6, 113.7, 112.8, 109.8, 83.4, 79.7, 64.7, 55.9(2C), 39.8, 15.7, 15.3.
Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(Analyticon社製、NP-016261)(以下、化合物(34)とも称する)はそのまま溶媒で希釈し、試験例1に用いた。化合物(34)の化学構造を以下に示す。
Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-1'-プロペニル-8-O-4'-ネオリグナン(Analyticon社製、NP-000262)(以下、化合物(35)とも称する)(4.8mg)をエタノール(0.2mL)に溶解後、濃塩酸(2μL)を添加して60℃で3時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-1'-プロペニル-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(36)とも称する)(1.9mg)を、ジアステレオマー比60:40で得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.92-6.80(m, 4.8H), 6.74(dd, J=8.2, 2.0Hz, 0.6H), 6.66(d, J=8.2Hz, 0.6H), 6.31(m, 0.4H), 6.28(m, 0.6H), 6.12-6.03(m, 1H), 5.56(s, 0.4H), 5.52(s, 0.6H), 4.42(m, 0.4H), 4.38-4.30(m, 1.6H), 3.87(s, 1.2H), 3.84(s, 1.8H), 3.82(s, 1.2H), 3.77(s, 1.8H), 3.49-3.38(m, 2H), 1.84(m, 1.2H), 1.83(dd, J=6.7, 1.7Hz, 1.8H), 1.33(d, J=6.0Hz, 1.8H), 1.18(dd, J=7.1, 6.9Hz, 1.8H), 1.12(dd, J=7.1, 6.9Hz, 1.2H), 1.07(d, J=6.4Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 150.6, 150.4, 147.3, 146.5, 146.4, 146.3, 145.1, 144.9, 132.0, 131.8, 131.7, 131.2, 130.5(2C), 124.0, 123.9, 120.9, 120.5, 118.6(2C), 117.0, 116.6, 113.7(2C), 109.8(2C), 109.5, 109.4, 84.4, 83.3, 79.6, 79.1, 64.7(2C), 55.9(4C), 18.4(2C), 16.5, 15.6, 15.3(2C).
4-[1-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-2-メトキシフェノール(Pharmerks社製、P2000N-11879)(以下、化合物(37)とも称する)(5.1mg)をエタノール(0.2mL)に溶解後、濃塩酸(2μL)を添加して60℃で3時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4-[1-エトキシ-2-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-2-メトキシフェノール(以下、混合物(38)とも称する)(5.4mg)を、ジアステレオマー比50:50で得た。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.99(m, 0.5H), 6.93-6.73(m, 6.5H), 5.57(s, 0.5H), 5.53(s, 0.5H), 4.45(m, 0.5H), 4.40-4.32(m, 1.5H), 3.87(s, 1.5H), 3.84(s, 1.5H), 3.82(s, 1.5H), 3.76(s, 1.5H), 3.51-3.37(m, 2H), 1.35(d, J=5.7Hz, 1.5H), 1.19(t, J=7.1Hz, 1.5H), 1.13(t, J=7.0Hz, 1.5H), 1.08(d, J=6.3Hz, 1.5H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 150.6, 150.4, 148.2, 147.5, 146.4, 146.3, 145.1, 144.9, 131.8, 131.3, 121.7, 121.5, 120.9, 120.8(2C), 120.5, 117.0, 116.8, 113.7(2C), 112.4, 112.3, 109.8(2C), 84.4, 83.4, 79.4, 79.1, 64.7, 55.9(3C), 55.8, 16.5, 15.7, 15.3(2C).
ニクズク科ニクズク(Myristica fragrans Houtt.)の種子(インドネシア産)40gに、95vol%エタノールを400mL添加し、60℃、14日間浸漬して抽出した後、濾過し粗抽出液を得た。当該粗抽出液を減圧乾燥し、目的の抽出物(3.4g)を得た後、再度95vol%エタノール中に、濃度10w/v%となるように溶解させた。本サンプル中に含まれる化合物(I)の量は0.001質量%未満であった。
以下の手順に従い、試験サンプルのTRPM8活性化作用におけるEC50値を測定した。
(1) ヒトTRPM8安定発現株の作製
ヒトTRPM8安定発現HEK293細胞株を作製するため、ヒトTRPM8遺伝子のクローニングを行った。全長ヒトTRPM8遺伝子は、ヒト前立腺組織全RNA(コスモ・バイオ社製)より、RT-PCR法を用いて増幅した。
得られたPCR産物をエントリーベクターpENTR-D/TOPO(インビトロジェン社製)へクローニングした後、pCDNA3.2-V5/DEST(インビトロジェン社製)へサブクローニングし、リポフェクトアミン2000(インビトロジェン社製)によりHEK293細胞へ形質導入した。形質導入された細胞を、450μg/mLのG-418(プロメガ社)を含有するDMEM培地中で増殖させて選抜した。HEK293細胞は内在性のTRPM8を発現しないため、TRPM8形質導入株に対するコントロールとして使用できる。
HEK293細胞へ形質導入したTRPM8活性の測定は、蛍光カルシウムイメージング法により行った。
まず、培養したTRPM8発現細胞をポリ-D-リジンコートされた96ウェルプレート(BDファルコン社製)へ播種(30,000細胞/ウェル)し、37℃で一晩インキュベートした後、培養液を除去し、Fluo4-AM液(同仁化学社製;カルシウムキットII)を添加し、37℃で30〜60分間インキュベートした。その後、96ウェル穴プレートを蛍光プレートリーダー(FDSS3000;浜松ホトニクス社製)にセットし、装置庫内温度を32℃とした状態で、励起波長480nmで励起したときのFluo4による蛍光イメージを、CCDカメラを用いて検出波長520nmにより捕捉した。
測定は1秒毎に計4分間行い、測定開始15秒後に、FDSS3000内蔵の分注器から試験サンプル(下記表1に示す各化合物をそれぞれエタノールに溶解させたもの)を添加し、蛍光強度の変化によりTRPM8の活性を評価した。
TRPM8活性は、試験サンプルによる自家蛍光の影響を排除するため、下記の式で自家蛍光分を差し引いた。
=(各時点のTRPM8発現細胞の蛍光強度)-{(各時点HEK293細胞の蛍光強度)-(測定開始時のHEK293細胞の蛍光強度)}
各試験サンプルのTRPM8活性化作用を、終濃度1nMから100μMの範囲で評価し、最小二乗法によりヒルの式に近似した容量依存曲線を求めた。本曲線から算出した、各試験サンプルのTRPM8活性化作用におけるEC50値は以下の表1のようになった。
表2に示す試験サンプル(洗口液)を調製し、以下の方法及び基準に従って冷涼感誘発効果を評価した。評価結果を図1に示す。
男性パネル6名に対し、洗口液による冷涼感の評価を行った。下記、試験品A又は試験品B各15mLを30秒間口に含み、吐き出した。その後、30分間の口腔内に感じた冷涼感を0〜5.0点(0.5刻みの11段階評価)で評価した。試験品の適用は30分以上の間隔をあけて行った。
0 点:冷涼感を感じない
0.5点
1.0点:わずかに冷涼感を感じる
1.5点
2.0点:弱い冷涼感を感じる
2.5点
3.0点:はっきりと冷涼感を感じる
3.5点
4.0点:強い冷涼感を感じる
4.5点
5.0点:非常に強い冷涼感を感じる
図1に示すように、試験品Bの洗口液は試験品Aの洗口液(混合物(15)に代えて同濃度のl-メントールを含むもの)と比較して、冷涼感の持続性に優れていた。
(1) 香味料組成物の冷涼感及び香味の評価
調製例で得られた化合物を含む香味料組成物(実施例1〜55)を調製し、洗口液に配合して、以下の方法及び基準に従って、冷涼感及び苦味のマスキング性、香味のアクセントの評価を行った。比較例として、L-メントールを含む香味料組成物(比較例1〜24)及びニクズクエキスを含む香味料組成物(比較例25〜27)についても、同様の評価を行った。
パネル4名(男性3名、女性1名)が、試験品A又は試験品B各15mLを30秒間口に含み、吐き出した。
その後、30分が経過するまでの間において口腔内に感じた冷涼感を0〜5.0点(0.5刻みの11段階評価;試験例2の評価基準と同じ)でパネル4名の協議によって評価した。同時に、洗口液の苦味について、以下に示す0〜5.0点(0.5刻みの11段階評価)でパネル4名の協議によって評価した。また、香味のアクセントについて、アクセントとなる香味の強さの持続性を以下に示す0〜5.0点(0.5刻みの11段階評価)でパネル4名の協議によって評価した。表3〜10には、試験品を吐出直後、5分経過後、30分経過後の評価結果を示す。
更に、香味のアクセントの質について、パネル4名の協議によって評価を行った。試験品の適用は30分以上の間隔をあけて行った。
<評価基準1(苦味のスコア)>
0 点:苦味を全く感じない
0.5点
1.0点:わずかに苦味を感じる
1.5点
2.0点:弱い苦味を感じる
2.5点
3.0点:はっきりと苦味を感じる
3.5点
4.0点:強い苦味を感じる
4.5点
5.0点:非常に強い苦味を感じる
0 点:アクセントとなる香味を全く感じない
0.5点
1.0点:わずかにアクセントの香味を感じる
1.5点
2.0点:弱いアクセントの香味を感じる
2.5点
3.0点:はっきりとアクセントの香味を感じる
3.5点
4.0点:強いアクセントの香味を感じる
4.5点
5.0点:非常に強いアクセントの香味を感じる
評価の結果、化合物(I)を含む香味料組成物を配合した洗口液(表3〜7)では、同量のL-メントールを冷感付与成分として用いた場合(表8〜9)に比べ、冷涼感と共に香味が感じられる時間が長くなると共に、香味も苦味がなく、アクセントの香味がクリアに感じられた。また、L-メントールに代えて、ニクズクエキスを配合した洗口液を用いた場合(表10)、ニクズクエキスに由来する独特の香味とエグ味が強くなり、冷涼感は感じられなかった。
表11に示す洗口液用香味料組成物は、賦香率0.2〜0.5質量%で洗口液に配合される。
表12に示す練り歯磨き用香味料組成物は、賦香率0.5〜1質量%で練り歯磨きに配合される。
表13に示すチューインガム用香味料組成物は、賦香率0.5〜1質量%でチューインガムに配合される。
表14に示す口中清涼化剤用香味料組成物は、賦香率0.5〜1質量%で口中清涼化剤に配合される。
表15に示すチューインガム用香味料組成物は、賦香率0.5〜1質量%でチューインガムに配合される。
表16に示す口中清涼化剤用香味料組成物は、賦香率0.5〜1質量%で口中清涼化剤に配合される。
表17に示すたばこ用香味料組成物は、賦香率0.2〜2質量%でたばこ剤に配合される。
表18に示すドッグフード用香味料組成物は、賦香率0.5〜1質量%でドッグフードに配合される。
表19に示すアイスクリーム用香味料組成物は、賦香率0.1〜0.4質量%でアイスクリームに配合される。
Claims (8)
- (7R,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン、(7S,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン、(7R,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン及び(7S,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナンの混合物を2質量%以上80質量%以下含有する香味料組成物。
- 更に、下記の成分(A)を含有する請求項1に記載の香味料組成物。
成分(A):アネトール、ジヒドロアネトール、オイゲノール、メチルオイゲノール、カルバクロール、n-デカノール、リモネン、オシメン、アニスアルデヒド、シンナミックアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸ヘキシル、アニス酸メチル、アニス酸エチル、アンスラニル酸メチル、メチルアンスラニル酸メチル、メチルアンスラニル酸ジメチル、安息香酸、桂皮酸、2-メチル-2-ペンテノ酸、γ-デカラクトン、γ-ウンデカラクトン、δ-デカラクトン、δ-ウンデカラクトン、δ-ドデカラクトン、酢酸イソアミル、酪酸プロピル、ジヒドロクマリン、エチルマルトール、バニリン、エチルバニリン、チモール、リナロール、エチルリナロール、ペリラアルデヒド、ベンジルアルコール及び1,8-シネオールから選ばれる1種又は2種以上の香料 - 成分(A)がアネトールである請求項2に記載の香味料組成物。
- 成分(A)を0.01質量%以上50質量%以下含有する請求項2又は3に記載の香味料組成物。
- 更に、下記の成分(B)を含有する請求項1〜4のいずれかに記載の香味料組成物。
成分(B):オレンジ油、レモン油、ライム油、グレープフルーツ油、ベルガモット油、プチグレン油、ネロリ油、クローブ油、アニス油、カシア油、桂皮油、桂葉油、クミン油、キャラウェー油、カルダモン油、ジンジャー油、ピメントベリー油、チョウジ油、ロベージ油、ブラックペッパー油、ジンジャー油、ナツメグ油、シナモン油、メース油、ジャンブ油、スターアニス油、フェンネル油、バジル油、タラゴン油、カモミール油、ローズマリー油、セージ油、パチョリ油、オークモス油、ベチバー油、イリス油、ゼラニウム油、ローズ油、ラバンジン油、ラベンダー油、ヒノキ油及びシダーウッド油から選ばれる1種又は2種以上の精油 - (7R,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン、(7S,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン、(7R,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン及び(7S,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナンの混合物の含有量が5質量%以上80質量%以下である請求項1〜5のいずれかに記載の香味料組成物。
- 香味料組成物が、口腔用組成物、飲食品、経口投与用医薬品、ペットフード又はタバコに使用されるものである請求項1〜6のいずれかに記載の香味料組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の香味料組成物を、口腔用組成物、飲食品、医薬品、ペットフード又はタバコに対し、(7R,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン、(7S,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン、(7R,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン及び(7S,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナンの混合物の含有量が0.1ppm以上10000ppm以下になるように配合する香味付与方法。
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