WO2011158333A1 - ゼデロン類縁体およびその合成方法 - Google Patents

ゼデロン類縁体およびその合成方法 Download PDF

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WO2011158333A1
WO2011158333A1 PCT/JP2010/060133 JP2010060133W WO2011158333A1 WO 2011158333 A1 WO2011158333 A1 WO 2011158333A1 JP 2010060133 W JP2010060133 W JP 2010060133W WO 2011158333 A1 WO2011158333 A1 WO 2011158333A1
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末次　一博
哲史 森田
山田　泰弘
敏信 大野
貴敏 伊藤
利之 岩井
深 松元
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株式会社ナリス化粧品
地方独立行政法人大阪市立工業研究所
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    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for synthesizing naturally-occurring zederone analogs having a melanin production inhibitory effect, and precursors and intermediates thereof.
  • various animal and plant extracts such as rumbling extract, scallop extract, chamomile extract, mulberry white skin extract, placenta extract, and seaweed extract are also used as active ingredients for whitening topical preparations. .
  • Non-Patent Document 1 Zederone represented by the following formula has been found in gadgets (Curcumuma zedoaria Roscoe (also known as purple turmeric)) (Non-Patent Document 1), and its related plants Turmeric plants such as C. phaeocaulis and Japanese turmeric (Curcuma longa [syn. C. domestica]: also known as autumn turmeric), spring turmeric (Curcuma aromatica Salisb), scallop genus Phlorizka (Chloranthus) serratus (Chloranthaceae)) and the like have been reported a lot (see, for example, Non-Patent Documents 2 to 4).
  • the gadget extract or turmeric extract has an antiallergic effect (see Patent Documents 3 to 6), a slimming action (see Patent Document 7), and a hair growth promoting action (Patent Document) 8), blood circulation promoting action (see Patent Document 9), skin aging and wrinkle-preventing action (see Patent Document 10), and various other pharmacological actions have been reported.
  • zederone When referring to zederone as a compound, zederone has antibacterial activity (see Non-Patent Document 5) and has an action of preventing liver damage induced by D-GalN / LPS (see Non-Patent Document 6). It is only known. Further, in Patent Document 3, a gadget extract containing zederone promotes skin activation, and in Patent Document 11, an essential oil component of gadget containing zederone promotes the detoxification function, diuretic action, and cardiotonic action of the liver. In the above-mentioned patent document 12, it is described that terpenes such as zederone have an anti-lifestyle-related disease action. It is not clarified that directly shows these effects.
  • furanodienone contained in gadget is known as a substance having anti-inflammatory activity (see Non-Patent Document 7), and a component isolated from gadget has an action of suppressing stress ulcer and is a substance having anti-ulcer activity.
  • Furanodienone is known (see Non-Patent Document 8).
  • furanodienone and cruzelenone are known as substances having antimicrobial action, antibacterial effect, and antiviral effect (see Patent Document 13).
  • the present inventors have sought a whitening component different from the conventional ones. That is, ascorbic acid is easily oxidized and unstable, and various derivatives are used.
  • a cosmetic ingredient that touches human skin a natural product-derived ingredient is preferable.
  • Glutathione and colloidal sulfur have the disadvantage of producing a characteristic odor and precipitation.
  • Animal and plant extracts and seaweed extracts have problems such as insufficient effects and inconsistent quality. Since kojic acid, arbutin and ellagic acid having a phenol group may cause coloring in the presence of an alkali or metal ions, there is a problem in formulation that maintenance of the stability must be considered.
  • the present inventors have made diligent efforts under the background art described above, and found that the zederone contained in the extract of Gajutsu has a whitening effect, particularly a melanin production inhibitory effect.
  • Japanese Patent No. 3650245 JP 2005-2050 A Japanese Patent Laid-Open No. 2-209804 JP 61-291524 A JP-A-62-108822 JP 09-208480 A JP-A-11-193240 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-20242 JP 2002-249435 A JP 2005-194246 A JP 2006-246752 A JP 2007-129920 A JP 2000-119188 A
  • Makabe et al. Natural Product Research, Part B: Bioactive Natural Products (2006), 20 (7), 680-685.
  • Kazuo Watanabe et al. Yakugaku Zasshi (1986), 106 (12), 1137-1142.
  • K. Kuramochi et al. Tetrahedron (1999), 55, 7145.
  • E. Wenkert et al. Tetrahedron Lett. (1999), 40, 5171.
  • zederone derived from a natural product has a melanin production inhibitory effect, but its synthesis method has not been established at all. Therefore, there is a need for a method of synthesizing a zederone precursor useful for the synthesis of a natural product-derived zederone or an intermediate useful for synthesizing the zederone precursor.
  • the present invention it is possible to stably obtain zederone analogs derived from natural products having a melanin production inhibitory effect, precursors and intermediates useful for the synthesis of the analogs. Moreover, the melanin production inhibitor and skin external preparation which use the said zederone analog or its precursor as an active ingredient can be obtained. Furthermore, the melanin production inhibitor and skin external preparation which use the said zederone analog and intermediate body, and a specific whitening agent as an active ingredient can be obtained.
  • Formula (6) A cyclic epoxy ketone compound represented by the following: (A) Formula (0): [Wherein, X 1 is Cl, Br or I, and R is an optionally substituted C 1 -C 10 alkyl group.
  • R 4 and R 5 independently represent an optionally substituted C 1 to C 12 alkyl group or aryl group, or R 4 and R 5 may be substituted together.
  • Formula (2) [Wherein R 3 is H, Li, Na or K. Or a salt thereof at ⁇ 80 to 25 ° C., preferably ⁇ 30 to 0 ° C., with a strong base and zinc halide; in the presence of a transition metal catalyst, Formula (1): [Wherein X 1 is Cl, Br or I, R 1 and R 2 are independently an optionally substituted C 1 -C 10 alkyl group, or R 1 and R 2 are To form an optionally substituted C 2 -C 20 alkylene group. And a furanylcarboxylic acid represented by the formula (2) or a salt thereof treated at ⁇ 80 to 25 ° C., preferably ⁇ 30 to 0 ° C. The reaction is heated to 25 ° C.
  • Formula (4) [Wherein, R 4 and R 5 independently represent an optionally substituted C 1 to C 12 alkyl group or aryl group, or R 4 and R 5 may be substituted together. Good C 2 -C 24 alkylene group. In the presence of an alkali metal or magnesium salt, preferably lithium halide or magnesium halide, more preferably lithium chloride, lithium bromide or magnesium bromide.
  • Formula (5) A method for producing a cyclic ketone compound represented by:
  • the cyclic epoxy ketone compound (cyclic epoxy ketone compound (6)) represented by the formula (6) is a zederone analog
  • the cyclic ketone compound (cyclic ketone compound (5)) represented by the formula (5) is a cyclic epoxy. It is a useful precursor for the synthesis of the ketone compound (6).
  • an acetal compound represented by formula (1) (acetal compound (1)), an acetal compound added with a carboxylic acid or carboxylate represented by formula (3) (an acetal added with a carboxylic acid or carboxylate) Compound (3)) and an aldehyde compound to which a phosphonic acid ester represented by formula (4) has been added (an aldehyde compound to which a phosphonic acid ester has been added (4)) are useful for the synthesis of cyclic ketone compounds and cyclic epoxy ketone compounds. It is an intermediate and all of the above compounds are novel.
  • the “optionally substituted C m -C n alkyl group” in the present specification is a linear or branched total carbon number m to which may be optionally substituted with a phenyl group or the like. n represents an alkyl group.
  • the “optionally substituted C o -C p alcohol” refers to a linear or branched monohydric alcohol having a total carbon number of o to p that may be optionally substituted with a phenyl group or the like.
  • the “optionally substituted C q -C r diol” refers to a linear or branched divalent alcohol having a total carbon number of q to r which may be optionally substituted with a phenyl group or the like.
  • the “optionally substituted C s to C t alkylene group” refers to a linear or branched alkylene group having a total carbon number of s to t which may be optionally substituted with a phenyl group or the like.
  • the “optionally substituted C u to C v alkyl group or aryl group” means a linear or branched chain group which may be optionally substituted with a halogen atom such as fluorine or a phenyl group.
  • An alkyl group having u to v carbon atoms or an aryl group having a total carbon number of 6 to v which may be optionally substituted with an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, a halogen atom such as fluorine, or a phenyl group.
  • the present invention further provides a melanin production inhibitor.
  • the melanin production inhibitor of the present invention contains a cyclic ketone compound (5), a cyclic epoxy ketone compound (6) or a combination thereof synthesized by the method of the present invention as an active ingredient. That is, the present invention
  • Formula (5) A cyclic ketone compound represented by formula (6): The melanin production inhibitor which uses the cyclic epoxy ketone compound represented by these, or those combination as an active ingredient is provided.
  • the present invention further provides a whitening skin external preparation containing a melanin production inhibitor.
  • the external preparation for skin of the present invention contains as an active ingredient the cyclic ketone compound (5), the cyclic epoxy ketone compound (6) or a combination thereof synthesized by the method of the present invention. That is, the present invention
  • Formula (5) A cyclic ketone compound represented by formula (6): The skin external preparation which uses the cyclic epoxy ketone compound represented by these, or those combinations as an active ingredient is also provided.
  • the cyclic ketone compound (5) and the cyclic epoxy ketone compound (6) of the present invention used for the melanin production inhibitor and the skin external preparation of the present invention are considered to have a high melanin production inhibitory effect as shown in the following examples.
  • the effect is about 200 times, that is, the same melanin production inhibitory effect is exhibited at a use amount of about 1/200 of the use amount of arbutin.
  • An effective amount of a cyclic ketone compound (5) and a cyclic epoxy ketone compound (6) exhibiting a whitening effect depending on the dosage form is blended in a skin external preparation or the like.
  • the total amount of seeds or two kinds is about 0.000001 to about 1.0% by mass, preferably about 0.0001 to about 0.01% by mass, and preferably about 0.0001% based on the total amount of the external preparation for skin.
  • the effect can be obtained with a blending amount of about% to about 0.005% by mass.
  • the present invention further provides a skin external preparation for whitening comprising the cyclic ketone compound (5), the cyclic epoxy ketone compound (6) or a combination thereof and one or more specific whitening agents as active ingredients.
  • a skin external preparation for whitening comprising the cyclic ketone compound (5), the cyclic epoxy ketone compound (6) or a combination thereof and one or more specific whitening agents as active ingredients.
  • Formula (5) A cyclic ketone compound represented by formula (6): The skin external preparation for whitening which uses as an active ingredient the cyclic epoxy ketone compound represented by these, or those combinations, and the 1 or 2 types or more specific whitening agent shown below is also provided.
  • the specific whitening agent used in the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited as long as it has a melanin production inhibitory action, but hydroquinone glycoside and its derivatives, kojic acid, ascorbic acid and its derivatives, Ellagic acid, linoleic acid, tranexamic acid and derivatives thereof, salicylic acid and derivatives thereof, placenta extract, resorcin and derivatives thereof, and plant extracts are preferably used.
  • hydroquinone glycoside is not particularly limited.
  • hydroquinone- ⁇ -D-glucose hydroquinone- ⁇ -D-glucose (arbutin), hydroquinone- ⁇ -L-glucose, hydroquinone- ⁇ -L-glucose, hydroquinone -Carboxycoside glycosides such as - ⁇ -D-galactose, hydroquinone- ⁇ -D-galactose, hydroquinone- ⁇ -L-galactose, hydroquinone- ⁇ -L-galactose, hydroquinone- ⁇ -D-ribose, hydroquinone- ⁇ -D-ribose, hydroquinone- ⁇ -L-ribose, hydroquinone- ⁇ -L-ribose, hydroquinone- ⁇ -D-arabinose, hydroquinone- ⁇ -D-arabinose, hydroquinone- ⁇ -L-arabinose, hydroquinone- ⁇ -L-arabinose,
  • hydroquinone glycosides e.g., esters such as acetylated, etc. esters such as methyl iodide and the like.
  • esters such as acetylated, etc. esters such as methyl iodide and the like.
  • hydroquinone- ⁇ -D-glucose is most preferred from the standpoints of effect, availability, and stability.
  • ascorbic acid and its derivatives are not particularly limited.
  • ascorbic acid monofatty acid esters such as L-ascorbic acid monostearate and L-ascorbic acid monopalmitate, L-ascorbic acid monophosphate and L -L-ascorbic acid monoesters such as ascorbic acid 2-sulfate, L-ascorbic acid glucosides such as L-ascorbic acid 2-glucoside, or salts thereof.
  • the salt include sodium, potassium, magnesium, ammonium salt, amino acid salt, triethanolamine and the like.
  • tranexamic acid and its derivatives are not particularly limited.
  • tranexamic acid, a dimer of tranexamic acid for example, trans-4- (trans-aminomethylcyclohexanecarbonyl) aminomethylcyclohexanecarboxylic acid, etc.
  • Tranexamic acid and hydroquinone ester eg, trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid 4′-hydroxyphenyl ester
  • tranexamic acid and gentisic acid ester eg, 2- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl) Oxy
  • amides of tranexamic acid for example, trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid methylamide and its salts, trans-4- (P- Tokishibinzoiru) aminomethylcyclohexane carboxylic acids and salts thereof, such as trans-4-gu
  • the salicylic acid and derivatives thereof are not particularly limited, and examples thereof include salicylic acid, 3-methoxysalicylic acid and its salt, 4-methoxysalicylic acid and its salt, 5-methoxysalicylic acid and its salt, and the like.
  • Examples of the salt include sodium, potassium, magnesium, triethanolamine and the like.
  • Resorcin and its derivatives are not particularly limited, and examples include resorcin, alkylresorcinols such as 4-n-butylresorcinol, and salts thereof.
  • examples of the salt include sodium, potassium, magnesium, triethanolamine and the like.
  • the plant extract is not particularly limited as long as it has a melanin production inhibitory effect.
  • sunflower Helianthus annus L.
  • illesen Clematischinensis Osbeck
  • rose extract Western rose (Rosa centifolia (Rosaceae)) or hybrid rose (Rosa Hybrida (Rosaceae))
  • Japanese knotweed Reynoutria japonica Houtt.var.japnica
  • a herbal medicine derived from any part of this plant can be used, but in the sunflower extract, the seed is used, and in the illesen extract, rose extract, and itadori extract, the herb is derived from a rhizome, a leaf, and a petal. Is preferred.
  • the plant extract to be used can be used without any problem even if the extract itself is an extract obtained by concentrating the extract, or even a powder obtained by freeze drying.
  • the method for preparing the plant extract is not particularly limited, and various suitable extraction solvents are used for extraction from plants rich in the respective compounds at low temperature and / or under heating. Can be extracted.
  • the extraction solvent to be used is not particularly limited, and examples thereof include lower monohydric alcohols such as water, methyl alcohol, and ethyl alcohol, liquid polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, and 1,3-butylene glycol, acetone, and methyl ethyl ketone.
  • lower monohydric alcohols such as water, methyl alcohol, and ethyl alcohol
  • liquid polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, and 1,3-butylene glycol
  • acetone and methyl ethyl ketone
  • ketones such as ketones, lower alkyl esters such as ethyl acetate, hydrocarbons such as benzene and hexane, ethers such as diethyl ether, and halogenated alkanes such as dichloromethane and chloroform
  • water, ethyl alcohol, and one or more mixed solvents of 1,3-butylene glycol
  • the plant extract is used at a temperature ratio of about 1 to 1000 times, preferably about 10 to 100 times, with respect to an untreated or dried plant body, preferably 0 ° C. or higher, preferably 20 ° C. to 40 ° C. For 1 hour or longer, preferably 3-7 days. Any part of the plant body may be used as the extraction site, and whole plant may be used.
  • sunflower (Helianthusannus L.) seeds, roots of Clematischinensis Osbeck, petals of Western roses (Rosa centifolia (Rosaceae), hybrid roses (Rosa Hybrida (Rosaceae), petals, Reynoutria japonica Hicat.var.pn. ) was added to 10 g of each dried plant product of roots, 100 mL of 50% (v / v) aqueous ethanol solution, extracted for 7 days with occasional stirring at room temperature, and filtered to obtain each extract. The liquid can be concentrated under reduced pressure and then lyophilized to obtain an extract.
  • These specific whitening agents are preferably added in an amount of about 0.001 to 20% by mass, more preferably about 0.01 to 10% by mass in the total amount of one or more of the skin external preparations of the present invention. It is. If the amount is less than about 0.001% by mass, the effect of the present invention is not sufficiently exhibited. On the other hand, if the amount exceeds about 20% by mass, no significant improvement in effect is observed.
  • the melanin production inhibitor of the present invention is usually used by blending it with various cosmetic bases and external pharmaceutical bases, for example, various basic cosmetics such as creams, emulsions, lotions, packs, face wash, etc.
  • various makeup cosmetics such as cosmetics, foundations, cheeks, white powders, various hair cosmetics such as hair wash, hair nourishing agent, shampoo, rinse, and other cosmetics such as soap, nail polish, eau de cologne and pharmaceuticals applied to the skin It is provided as an external preparation for skin including quasi-drugs and external preparations for medical use.
  • the cosmetic base and the external pharmaceutical base include various oily raw materials such as oils and waxes, hydrocarbon oils, higher fatty acids, ester oils, silicone oils, water, alcohols, regardless of whether they are liquid or solid. And polyhydric alcohols.
  • the cosmetics and medical external preparations include anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, nonionic surfactants, pH adjusters, various water-soluble high-performance agents.
  • the dosage form such as cosmetics and medical external preparations is not particularly limited, and examples thereof include liquid forms, emulsions, ointments, sols, gels, powders and sprays. By using it as such a cosmetic or a medical external preparation, a whitening effect can be exhibited.
  • the mixture was heated at -78 ° C for 2 hours and further raised to -30 ° C and stirred for 1 hour, and then the reaction was stopped by adding hydrochloric acid (1M aqueous solution, 50 mL), and the temperature was raised to room temperature.
  • the reaction mixture was extracted three times with toluene, and the combined organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate.
  • the obtained toluene solution was used for the next reaction without purification.
  • ethylene glycol (850 mg, 13.7 mmol) and pyridinium paratoluenesulfonate (17 mg, 0.068 mmol) were added to a toluene solution containing aldehyde (0a '), and water produced using a Dean-Stark trap was added. While removing, the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine. The organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • 2,4-dimethylfuran-3-carboxylic acid (2 ') (140 mg, 1.0 mmol) synthesized according to Non-Patent Documents 10 and 11 was dissolved in tetrahydrofuran (5.0 mL) and cooled to -15 ° C. Then, normal butyl lithium (1.6 M hexane solution, 1.25 mL, 2.0 mmol) was added dropwise over 10 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at ⁇ 15 ° C.
  • carboxylic acid-added acetal (3 ′) (140 mg, 0.50 mmol) was dissolved in dichloroethane (5.0 mL) and then cooled to 0 ° C.
  • 1-Chloro-N, N, -2-triethylpropenylamine (79.4 ⁇ L, 0.60 mmol) was added dropwise, stirred for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 12 hours.
  • the oily substance (3a ') was obtained by concentrating under reduced pressure with a vacuum pump. The obtained oily substance (3a ′) was directly used in the next reaction without purification.
  • oily substance (3c ′) was dissolved in tetrahydrofuran (1.0 ⁇ L), 4M hydrochloric acid (100 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred for 5 hours.
  • Dichloromethane (5.0 mL) was added to the reaction solution, and then washed with saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily crude product (102 mg).
  • Lithium chloride (0.83 mg, 0.019 mmol) was weighed into a flask and dried with a vacuum pump for 30 minutes under reduced pressure while heating with a heat gun. After replacing the flask with argon, acetonitrile (1.0 mL), phosphonic acid ester (4 ′) (6 mg, 0.016 mmol) in acetonitrile (0.5 mL), triethylamine (226 ⁇ L, 0.016 mmol) were added successively, and at room temperature. Stir for 23 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine.
  • Example 6 Add 10OmL of 50% (v / v) ethanol aqueous solution to 10g of sunflower (Helianthusannus L.) seeds and dried plant of various roots of Clematischinensis Osbeck, and extract for 7 days with occasional stirring at room temperature. Each extract was obtained by filtration. Each of these extracts was concentrated under reduced pressure and then freeze-dried to obtain an extract.
  • sunflower Helianthusannus L.
  • Example 7 Inhibition test of melanin production by zederone precursor
  • Human melanocyte culture Human melanocytes (NHEM (Moderately), Kurabo Corp.) are seeded at 2.5 ⁇ 10 4 per well in a 12-well plate containing 1000 ⁇ L of Medium 254 medium (containing growth factor HMGS-2), and the next day stem cells are placed in the medium. Growth factors (SCF, final concentration 10 ng / mL) and test samples were added after 4 hours.
  • SCF final concentration 10 ng / mL
  • the cyclic ketone (5) and cyclic epoxy ketone (6) obtained in Examples 4 and 5 were subjected to a melanin production inhibition test using the above-described quantification of melanin and protein as an index.
  • the same test was performed using PBS (-) as a control and arbutin-PBS (-) solution as a positive control, and the amount of melanin (relative ratio) and protein (relative ratio) were calculated when the control was 100.
  • the degree of inhibition of melanin production was examined.
  • Cyclic ketone (5) and cyclic epoxy ketone (6) are less toxic to cells than arbutin, which is known to have a whitening effect, and have been confirmed to show a whitening effect at a very low concentration.
  • the cyclic ketone (5) and the cyclic epoxy ketone (6) exerted a synergistic effect in combination with the whitening agent to generate melanin. Suppressed.
  • Test method For 20 panels suffering from stains and freckles, each test product was applied to the face twice a day in the morning and evening, and the number of people who felt whitening effect after 2 weeks was determined according to the following criteria. Table 7 shows the results.
  • sample preparation Using the above sample, 8% by mass of 1,3-butylene glycol, 5% by mass of glycerin, 0.3% by mass of polyoxyethylene coconut oil fatty acid sorbitan (20E.O.), 0.2% by mass of A lotion was prepared by a method known per se together with paraben and the remaining amount of purified water to obtain a sample preparation.
  • Example 44 Below, the formulation example which applied the skin external preparation of this invention is given.
  • ⁇ Formulation example 2 Cosmetic cream (mass%) Zedron 0.02 Cyclic epoxy ketone (6) 0.03 Beeswax 2.0 Stearyl alcohol 5.0 Stearic acid 8.0 Squalane 10.0 Self-emulsifying glyceryl monostearate 3.0 Polyoxyethylene cetyl ether (20E.0.) 1.0 Propylene glycol 5.0 Potassium hydroxide 0.3 Preservative / Antioxidant Appropriate amount Perfume Appropriate amount Purified water balance Total 100.0
  • the present invention provides a method for synthesizing a zederone analog, a precursor useful for the synthesis of the analog, and an intermediate using (E) -5-halogeno-4-hexenoic acid alkyl ester as a starting material.
  • the analog of zederone obtained by the synthesis method of the present invention and its precursor are excellent in stability and exhibit an extremely high whitening effect. Therefore, it is useful as an active ingredient of a melanin production inhibitor and a skin external preparation containing the same. is there.
  • the whitening of zederone obtained by the synthesis method of the present invention and its precursor are blended in combination with a specific whitening component, so that whitening superior to blending of zederone analog and its precursor alone is achieved. It is possible to provide a skin external preparation for whitening that exhibits the effect.

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Abstract

　本発明は、天然物由来のゼデロンの類縁体、前記ゼデロン類縁体の合成に有用な前駆体または前記ゼデロン前駆体を合成するのに有用な中間体の合成方法を提供する。詳細には、本発明は、（Ｅ）－５－ハロゲノ－４－ヘキセン酸アルキルエステルを出発物質として、ゼデロンの類縁体、前記ゼデロン類縁体の合成に有用な前駆体または前記ゼデロン前駆体を合成するのに有用な中間体を合成する。

Description

ゼデロン類縁体およびその合成方法
　本発明は、メラニン生成抑制効果を有する天然由来のゼデロンの類縁体ならびにその前駆体および中間体を合成する方法に関する。
　従来から、皮膚の色黒やシミ、ソバカスなどを改善する各種の美白用外用剤が提供されてきた。美白剤の有効成分として配合される美白成分として、アルブチンやコウジ酸、アスコルビン酸及びこれらの誘導体、グルタチオン、コロイドイオウなどが周知の物質として用いられており、近年では、４－ＭＳＫ（４－メトキシサリチル酸カリウム塩）やルシノール（登録商標）、マグノリグナン（登録商標）、エラグ酸やリノール酸などが市販されている美白用外用剤の有効成分として用いられている。
　こうした化合物以外にも、ウワウルシ抽出物やガジュツ抽出物、カミツレ抽出物、桑白皮抽出物、プラセンタ抽出物などの各種動植物抽出物、海藻抽出物も美白用外用剤の有効成分として用いられている。
　しかしながら、これらの動植物などの抽出物に含まれている成分のなかでどの成分が美白効果を奏するのか特定されているものは少ない。これまでのところ、ウワウルシ抽出物中のアルブチンが美白作用を有することが知られているにすぎず、近年においても、美白作用が公知であるジャトバ抽出物から特定構造の縮合型タンニン型物質が美白作用を有することが開示されているのみである（特許文献１参照）。一方、美白効果が知られていない植物抽出物からも種々の美白成分が見いだされているのも事実である（例えば特許文献２参照）。
　下式で示されるゼデロン（zederone）は、ガジュツ（我朮、Curcuma zedoaria Roscoe (Zingiberaceae)：別名紫ウコン）中にその存在が確認されて以来（非特許文献１）、ガジュツのみならずその類縁植物であるウコン属の植物、例えば、C. phaeocaulisや日本で言われるウコン（Curcuma longa 〔syn. C. domestica〕：別名秋ウコン）、春ウコン（Curcuma aromatica Salisb）、センリョウ科チャラン属のフタリシズカ（Chloranthus serratus (Chloranthaceae)）などに存在していることが数多く報告されている（例えば非特許文献２～４参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　ガジュツ抽出物やウコン抽出物が美白作用の他に抗アレルギー作用を有すること(特許文献３～６参照）や痩身作用を有すること（特許文献７参照）、発毛促進作用を有すること（特許文献８参照）、血行促進作用を有すること（特許文献９参照）、皮膚の老化やシワ防止作用を有すること（特許文献１０参照）など種々の薬理作用を示すことについては多くの報告がある。
　しかしながら、ウコン属の植物である秋ウコンについては美白作用がないことが本願出願人によって確認されており（特許文献１１参照）、同じくゼデロンを含有する植物抽出物であってもそれぞれ美白作用を発揮するとは限られず、ゼデロンが美白成分の本質であるとは考えられなかった。
　さらに、美白作用のメカニズムについては種々の研究が行われ、様々な作用機序が見いだされている。例えば、メラニンの生成にはｃ－ｋｉｔ遺伝子が関与することが見いだされ、前記特許文献１１には、ガジュツの５０％（v/v）エタノール抽出物がｃ－ｋｉｔ遺伝子の発現を抑制することにより美白作用が発揮されることが開示されている。しかしながら、このようにガジュツ抽出物の作用機序としてｃ－ｋｉｔ遺伝子の発現抑制が見いだされたとしても、上記のようにガジュツ抽出物中に含まれるいかなる物質がｃ－ｋｉｔ遺伝子の発現抑制に関与しているかどうかは不明である。
　化合物としてのゼデロンについて言及するならば、ゼデロンが抗菌活性を有すること（非特許文献５参照）、D-GalN/LPSで誘導される肝障害を防ぐ作用があること（非特許文献６参照）が知られているにすぎない。また、前記特許文献３にはゼデロンを含むガジュツ抽出物が皮膚活性化促進を図ることが、前記特許文献１１にはゼデロンを含むガジュツの精油成分が肝臓の解毒機能促進作用や利尿作用、強心作用、抗菌作用、血中コレステロールの抑制作用を示すことが、前記特許文献１２にはゼデロンなどのテルペン類が抗生活習慣病作用を示すことがそれぞれ記載されているが、いずれの特許文献においてもゼデロンが直接これらの作用を示すことについては明確にされていない。
　また、抗炎症活性を有する物質としてガジュツに含まれるフラノジエノンが知られており（非特許文献７参照）、ガジュツから単離される成分にストレス性潰瘍を抑える作用があり、抗潰瘍活性を有する物質としてフラノジエノンが知られている（非特許文献８参照）。
　また、抗微生物作用、抗菌、抗ウィルス効果を有する物質としてフラノジエノン及びクルゼレノンが知られている（特許文献１３参照）。
　このように、これまでのところゼデロンなどの物質が美白作用を有することについての報告は見あたらず、ガジュツ抽出物中の美白成分についてはほとんど知られていないのが実情である。
　このような技術背景の下、本発明者らはこれまでとは異なる美白成分を求めていた。すなわち、アスコルビン酸は酸化されやすく不安定であり、種々の誘導体が用いられているが、人の肌に触れる化粧料の成分としては天然物由来の成分が好ましいという事情がある。グルタチオンやコロイドイオウは特有の異臭や沈殿を生じるという欠点を有する。動植物抽出物や海藻抽出物は効果が不十分であったり、品質が一定しないといった問題点がある。コウジ酸やフェノール基を有するアルブチンやエラグ酸はアルカリ下や金属イオンの存在で着色を起こす虞があるので、その安定性の維持に配慮しなければならないという製剤上の問題を有していた。また、前記特許文献２に記載のセスキテルペンラクトン類は特有の匂いを有することが多く、オイル状である化合物は安定性がよくないことが知られており、製品への安定配合が困難であった。このように、これまでの美白成分はそれぞれある種の欠点を有していた。
　本発明者らは上記の背景技術の下、鋭意努力したところ、ガジュツ抽出物に含有されるゼデロンが、美白効果、特に、メラニン生成抑制効果を有することを見いだした。
特許第３６５０２４５号公報 特開２００５－２０５０号公報 特開平２－２０９８０４号公報 特開昭６１－２９１５２４号公報 特開昭６２－１０８８２２号公報 特開平０９－２０８４８０号公報 特開平１１－１９３２４０号公報 特開２００２－２０２４２号公報 特開２００２－２４９４３５号公報 特開２００５-１９４２４６号公報 特開２００６－２４６７５２号公報 特開２００７－１２９９２０号公報 特開２０００－１１９１８８号公報
Hiroshi Hikino et al., Chemical Pharmaceutical Bulletin （1968）, 16(6), 1081-1087. Yu-Chi Hou et al., Chinese Pharmaceutical Journal (Taipei) (1997), 49(2), 119-125. Jun Kawabata et al., Agricultural and Biological Chemistry (1985), 49(5), 1479-1485. Minh Giang Phan et al., Tap Chi Hoa Hoc (2000), 38(4), 96-99. Minh Giang Phan et al., Tap Chi Hoa Hoc (2000), 38(1), 91-94. Hisashi Matsuda, Chemical Pharmaceutical Bulletin (2001), 49(12), 1558-1566. H. Makabe et al., Natural Product Research, Part B: Bioactive Natural Products (2006), 20(7), 680-685. Kazuo Watanabe et al., Yakugaku Zasshi (1986), 106(12), 1137-1142. K. Kuramochi et al., Tetrahedron (1999), 55, 7145. P. D. Howes et al., Org. Syn, Coll. (1988), Vol 6, p31. E. Wenkert et al., Tetrahedron Lett. (1999), 40, 5171.
　本発明者らは、上記のように、天然物由来のゼデロンにメラニン生成抑制効果があることを初めて見いだしたが、その合成方法は全く確立されてない。
　したがって、天然物由来のゼデロンの合成に有用なゼデロン前駆体または前記ゼデロン前駆体を合成するのに有用な中間体の合成方法が必要である。
　本発明者らは上記の背景技術の下、鋭意努力したところ、（Ｅ）－５－ハロゲノ－４－ヘキセン酸アルキルエステルを出発物質として、ゼデロン類縁体、前記類縁体の合成に有用な前駆体および中間体を合成する方法を確立した。
　本発明によると、メラニン生成抑制効果を有する天然物由来のゼデロンの類縁体、前記類縁体の合成に有用な前駆体および中間体を安定して得ることができる。
　また、前記ゼデロン類縁体またはその前駆体を有効成分とするメラニン生成抑制剤および皮膚外用剤を得ることができる。
　さらに、前記ゼデロン類縁体および中間体と特定の美白剤とを有効成分とするメラニン生成抑制剤および皮膚外用剤を得ることができる。
本発明による、式（０）で表される化合物から、中間体を経て、式（５）または式（６）で表される化合物を合成するための合成スキーム。
　すなわち、本発明は、
［１］
　式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 で表される環状エポキシケトン化合物を生成する方法であって、以下：
　　（Ａ）式（０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは置換されてもよいＣ１～Ｃ10のアルキル基である。］で表されるハロゲン化ヘキセン酸アルキルエステルを還元して、ハロゲン化ヘキセンアルデヒド化合物を生成し；次いで、前記アルデヒド化合物のアルデヒド基を、酸触媒の存在下、置換されてもよいＣ1～Ｃ10のアルコールまたは置換されてもよいＣ2～Ｃ20のジオールで保護して、式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩ；Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ10のアルキル基、または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ20のアルキレン基を形成する。］で表されるアセタール化合物を生成する工程；
　　（Ｂ）式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、Ｒ３はＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫである。］で表されるフラニルカルボン酸またはその塩を、－８０～２５℃にて、好ましくは、－３０～０℃にて、強塩基およびハロゲン化亜鉛で処理し；遷移金属触媒の存在下、式（１）で表されるアセタール化合物を、－８０～２５℃にて、好ましくは、－３０～０℃にて、処理した式（２）で表されるフラニルカルボン酸またはその塩と反応させ、次いで、反応物を２５℃～１５０℃まで、好ましくは６０～８０℃まで昇温して、式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同様であり、Ｒ３はＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫである。］で表されるカルボン酸またはカルボン酸塩が付加したアセタール化合物を生成する工程；
　　（Ｃ）式（３）で表されるカルボン酸またはカルボン酸塩が付加したアセタール化合物のカルボン酸またはカルボン酸塩を、不活性ガス雰囲気中、求電子的ハロゲン化剤と反応させて、カルボン酸ハロゲン化物を生成し、前記カルボン酸ハロゲン化物と、ホスホノ酢酸エステルを反応させて、ホスホノ酢酸エステルが付加したアセタール化合物を生成し、前記ホスホノ酢酸エステルが付加したアセタール化合物を加水分解、脱炭酸することによってアルコキシカルボニル基を除去して、ホスホン酸エステル付加アセタール化合物を生成し、前記ホスホン酸エステル付加アセタール化合物を、酸性条件下、脱アセタール化して、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ12のアルキル基もしくはアリール基、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ24のアルキレン基である。］で表されるホスホン酸エステルが付加したアルデヒド化合物を生成する工程；
　　（Ｄ）式（４）で表されるホスホン酸エステルが付加したアルデヒド化合物を環化して、
式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で表される環状ケトン化合物を生成する工程を含む方法；および
［２］
　さらに、
　　（Ｅ）式（５）で表される環状ケトン化合物と過酸化水素とを、アルカリ条件下、反応させて、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 で表される環状エポキシケトン化合物を生成する工程
を含む、項目［１］に記載の方法；
［３］
　式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 ［式中、Ｒ３はＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫである。］で表されるフラニルカルボン酸またはその塩を、－８０～２５℃にて、好ましくは、－３０～０℃にて、強塩基およびハロゲン化亜鉛で処理し；遷移金属触媒の存在下、式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ10のアルキル基、または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ20のアルキレン基を形成する。］で表されるアセタール化合物を、－８０～２５℃にて、好ましくは、－３０～０℃にて、処理した式（２）で表されるフラニルカルボン酸またはその塩と反応させ、次いで、反応物を２５℃～１５０℃まで、好ましくは６０～８０℃まで昇温して、式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同様であり、Ｒ３は上記同様である。］で表されるカルボン酸またはカルボン酸塩が付加したアセタール化合物を生成する方法、
［４］
　式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ12のアルキル基もしくはアリール基、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ24のアルキレン基である。］で表されるホスホン酸エステルが付加したアルデヒド化合物を、アルカリ金属もしくはマグネシウムの塩、好ましくはハロゲン化リチウムもしくはハロゲン化マグネシウム、より好ましくは塩化リチウム、臭化リチウムもしくは臭化マグネシウムの存在下、環化して、式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 で表される環状ケトン化合物を生成する方法、および、
［５］
　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 で表される環状ケトン化合物と過酸化水素とを、アルカリ条件下、反応させて、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 で表される環状エポキシケトン化合物を生成する方法を提供する。
［６］
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ10のアルキル基、または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ20のアルキレン基を形成する。］で表されるアセタール化合物、
［７］
　式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ10のアルキル基、または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ20のアルキレン基を形成し、Ｒ３はＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫである。］で表されるカルボン酸またはカルボン酸塩が付加したアセタール化合物、
［８］
　式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ［式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ12のアルキル基もしくはアリール基、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ24のアルキレン基である。］で表されるホスホン酸エステルが付加したアルデヒド化合物、
［９］
　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 で表される環状ケトン化合物、および
［１０］
　式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 で表される環状エポキシケトン化合物を提供する。
　式（６）で表される環状エポキシケトン化合物（環状エポキシケトン化合物（６））はゼデロン類縁体であり、式（５）で表される環状ケトン化合物（環状ケトン化合物（５））は環状エポキシケトン化合物（６）の合成に有用な前駆体である。また、式（１）で表されるアセタール化合物（アセタール化合物（１））、式（３）で表されるカルボン酸またはカルボン酸塩が付加したアセタール化合物（カルボン酸またはカルボン酸塩が付加したアセタール化合物（３））および式（４）で表されるホスホン酸エステルが付加したアルデヒド化合物（ホスホン酸エステルが付加したアルデヒド化合物（４））は、環状ケトン化合物および環状エポキシケトン化合物の合成に有用な中間体であり、上記の化合物はいずれも新規である。
　なお、本願明細書においていう「置換されてもよいＣm～Ｃnのアルキル基」とは、所望によりフェニル基などで置換されていてもよい直鎖型または分岐鎖型の総炭素数ｍ～ｎのアルキル基をいう。また、「置換されてもよいＣo～Ｃpのアルコール」とは、所望によりフェニル基などで置換されていてもよい直鎖型または分岐鎖型の総炭素数ｏ～ｐの一価アルコールをいう。また、「置換されてもよいＣq～Ｃrのジオール」とは、所望によりフェニル基などで置換されていてもよい直鎖型または分岐鎖型の総炭素数ｑ～ｒの二価アルコールをいう。また、「置換されてもよいＣs～Ｃtのアルキレン基」とは、所望によりフェニル基などで置換されていてもよい直鎖型または分岐鎖型の総炭素数ｓ～ｔのアルキレン基をいう。また、「置換されてもよいＣu～Ｃvのアルキル基もしくはアリール基」とは、所望によりフッ素などのハロゲン原子またはフェニル基などで置換されていてもよい直鎖型または分岐鎖型の総炭素数ｕ～ｖのアルキル基または所望によりメチル基、エチル基などのアルキル基、フッ素などのハロゲン原子またはフェニル基などで置換されていてもよい総炭素数６～ｖのアリール基をいう。
　本発明は、さらに、メラニン生成抑制剤を提供する。本発明のメラニン生成抑制剤は、本発明の方法により合成された、環状ケトン化合物（５）、環状エポキシケトン化合物（６）またはそれらの組合せを有効成分とする。すなわち、本発明は、
［１１］
　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 で表される環状ケトン化合物、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 で表される環状エポキシケトン化合物またはそれらの組合せを有効成分とするメラニン生成抑制剤を提供する。
　本発明は、さらに、メラニン生成抑制剤を含む美白用の皮膚外用剤を提供する。本発明の皮膚外用剤は、本発明の方法により合成された、環状ケトン化合物（５）、環状エポキシケトン化合物（６）またはそれらの組合せを有効成分とする。すなわち、本発明は、
［１２］
　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 で表される環状ケトン化合物、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 で表される環状エポキシケトン化合物またはそれらの組合せを有効成分とする皮膚外用剤も提供する。
　本発明のメラニン生成抑制剤および皮膚外用剤に用いる本発明の環状ケトン化合物（５）および環状エポキシケトン化合物（６）は、下記の実施例に示すように、メラニン生成抑制効果が高いとされているアルブチンに比べて、約２００倍の作用、つまりアルブチンの使用量の約１／２００の使用量で同等のメラニン生成抑制作用を示す。
　皮膚外用剤などには剤型に応じて美白効果を発揮する有効量の環状ケトン化合物（５）および環状エポキシケトン化合物（６）が配合されるが、その配合量は具体的に言うと、１種又は２種の合計量として皮膚外用剤の全量に対して約０.０００００１～約１.０質量％であり、好ましくは約０.００００１～約０.０１質量％であり、約０.０００１％～約０.００５質量％程度の配合量で効果を得ることができる。
　本発明は、さらに、前記環状ケトン化合物（５）、環状エポキシケトン化合物（６）またはそれらの組合せと、１種または２種以上の特定の美白剤とを有効成分とする美白用の皮膚外用剤を提供する。すなわち、本発明は、
［１３］
　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 で表される環状ケトン化合物、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 で表される環状エポキシケトン化合物またはそれらの組合せと、下記に示す１種または２種以上の特定の美白剤とを有効成分とする美白用の皮膚外用剤も提供する。
　本発明の皮膚外用剤に用いる特定の美白剤としては、メラニン生成抑制作用を有するものであれば特に限定されるものでないが、ハイドロキノン配糖体およびその誘導体、コウジ酸、アスコルビン酸およびその誘導体、エラグ酸、リノール酸、トラネキサム酸およびその誘導体、サリチル酸およびその誘導体、胎盤抽出物、レゾルシンおよびその誘導体、ならびに植物抽出物などが好ましく用いられる。
　ハイドロキノン配糖体としては、特に限定されないが、例えば、ハイドロキノン－α－Ｄ－グルコース、ハイドロキノン－β－Ｄ－グルコース（アルブチン）、ハイドロキノン－α－Ｌ－グルコース、ハイドロキノン－β－Ｌ－グルコース、ハイドロキノン－α－Ｄ－ガラクトース、ハイドロキノン－β－Ｄ－ガラクトース、ハイドロキノン－α－Ｌ－ガラクトース、ハイドロキノン－β－Ｌ－ガラクトースなどの六炭糖配糖体、ハイドロキノン－α－Ｄ－リボース、ハイドロキノン－β－Ｄ－リボース、ハイドロキノン－α－Ｌ－リボース、ハイドロキノン－β－Ｌ－リボース、ハイドロキノン－α－Ｄ－アラビノース、ハイドロキノン－β－Ｄ－アラビノース、ハイドロキノン－α－Ｌ－アラビノース、ハイドロキノン－β－Ｌ－アラビノースなどの五炭糖配糖体、ハイドロキノン－α－Ｄ－グルコサミン、ハイドロキノン－β－Ｄ－グルコサミン、ハイドロキノン－α－Ｌ－グルコサミン、ハイドロキノン－β－Ｌ－グルコサミン、ハイドロキノン－α－Ｄ－ガラクトサミン、ハイドロキノン－β－Ｄ－ガラクトサミン、ハイドロキノン－α－Ｌ－ガラクトサミン、ハイドロキノン－β－Ｌ－ガラクトサミンなどのアミノ糖配糖体、ハイドロキノン－α－Ｄ－グルクロン酸、ハイドロキノン－β－Ｄ－グルクロン酸、ハイドロキノン－α－Ｌ－グルクロン酸、ハイドロキノン－β－Ｌ－グルクロン酸、ハイドロキノン－α－Ｄ－ガラクツロン酸、ハイドロキノン－β－Ｄ－ガラクツロン酸、ハイドロキノン－α－Ｌ－ガラクツロン酸、ハイドロキノン－β－Ｌ－ガラクツロン酸などのウロン酸配糖体などが例示され、また、ハイドロキノン配糖体の誘導体としては、例えば、アセチル化物などのエステル体、メチル化物などのエステル体などが例示される。これらの中でもハイドロキノン－β－Ｄ－グルコースが効果、入手の容易性、安定性などの面から最も好ましい。
　また、アスコルビン酸およびその誘導体としては、特に限定されないが、例えば、Ｌ－アスコルビン酸モノステアレートやＬ－アスコルビン酸モノパルミテートなどのアスコルビン酸モノ脂肪酸エステル類、Ｌ－アスコルビン酸モノリン酸エステルやＬ－アスコルビン酸２－硫酸エステルなどのＬ－アスコルビン酸モノエステル類、Ｌ－アスコルビン酸２－グルコシドなどのＬ－アスコルビン酸グルコシド類、またはそれらの塩などが挙げられる。塩としてはナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム塩、アミノ酸塩、トリエタノールアミンなどの各塩が挙げられる。
　また、トラネキサム酸およびその誘導体としては、特に限定されないが、例えば、トラネキサム酸、トラネキサム酸の二量体（例えば、塩酸トランス－４－（トランス－アミノメチルシクロヘキサンカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸など）、トラネキサム酸とハイドロキノンのエステル体（例えば、トランス－４－アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸４’－ヒドロキシフェニルエステルなど）、トラネキサム酸とゲンチシン酸のエステル体（例えば、２－（トランス－４－アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）－５－ヒドロキシ安息香酸およびその塩など）、トラネキサム酸のアミド体（例えば、トランス－４－アミノメチルシコロヘキサンカルボン酸メチルアミドおよびその塩、トランス－４－（Ｐ－メトキシビンゾイル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸およびその塩、トランス－４－グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸およびその塩など）などが挙げられる。
　また、サリチル酸およびその誘導体としては、特に限定されないが、例えば、サリチル酸、３－メトキシサリチル酸およびその塩、４－メトキシサリチル酸およびその塩、５－メトキシサリチル酸およびその塩などが挙げられる。塩としてはナトリウム、カリウム、マグネシウム、トリエタノールアミンなどの各塩が挙げられる。
　また、レゾルシンおよびその誘導体としては、特に限定されないが、例えば、レゾルシン、４－ｎ－ブチルレゾルシノールなどのアルキルレゾルシノール、およびこれらの塩などが挙げられる。塩としてはナトリウム、カリウム、マグネシウム、トリエタノールアミンなどの各塩が挙げられる。
　また、植物抽出物としては、メラニン生成抑制作用を有するものであれば特に限定されるものでないが、例えば、ヒマワリ（Helianthus annus L.）種子抽出物、イレイセン（Clematischinensis Osbeck）抽出物、バラ抽出物（西洋バラ（Rosa centifolia（Rosaceae））またはハイブリッドローズ（Rosa Hybrida（Rosaceae）））、イタドリ（Reynoutria japonica Houtt.var.japnica）抽出物などが挙げられる。
　さらに、本発明ではこの植物の任意の部位由来の生薬を用いることもできるが、ヒマワリ抽出物では種子が、イレイセン抽出物、バラ抽出物、イタドリ抽出物では根茎、葉、花弁由来の生薬を用いるのが好ましい。
　使用される植物抽出物は抽出液そのもののほか、抽出液を濃縮したエキス状のもの、さらには凍結乾燥などにより粉末状にしたものであっても支障なく使用できる。また、植物抽出物の調製法も特に限定されるものではなく、抽出するにあたっては種々の適当な抽出溶媒を用いて、それぞれの化合物を豊富に含む植物類から低温下および／または加温下で抽出することができる。
　使用する抽出溶媒も特に限定されるものではなく、例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコールなどの低級１価アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、１,３－ブチレングリコールなどの液状多価アルコール、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどの低級アルキルエステル、ベンゼン、ヘキサンなどの炭化水素、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化アルカンなどの１種または２種以上を用いることができる。これらの中でも、水、エチルアルコール、１,３-ブチレングリコールの１種または２種以上の混合溶媒が特に好ましい。
　植物抽出液は、未処理または乾燥した植物体に対して重量比で約１～１０００倍量、好ましくは約１０～１００倍量の溶媒を用いて、０℃以上、好ましくは２０℃～４０℃で１時間以上、好ましくは３～７日間中抽出する。抽出部位は、植物体のどの部分を用いてもよく、また全草を用いることもできる。
　例えば、ヒマワリ（Helianthusannus L.）の種子、イレイセン（Clematischinensis Osbeck)の根、西洋バラ（Rosa centifolia(Rosaceae)の花弁、ハイブリッドローズ（Rosa Hybrida(Rosaceae)の花弁、イタドリ（Reynoutria japonica Houtt.var.japnica）の根の各種植物体乾燥物それぞれの１０ｇに５０％（v/v）エタノール水溶液１００ｍＬを加え、室温でときどき撹拌しながら７日間抽出し、濾過して各抽出液を得た。これら各抽出液を減圧濃縮、次いで、凍結乾燥し、抽出物を得ることができる。
　これらの特定の美白剤は、本発明の皮膚外用剤中、１種または２種以上の合計で約０.００１～２０質量％配合するのが好ましく、より好ましくは約０.０１～１０質量％である。約０.００１質量％未満では本願発明効果が十分に発揮され難く、一方、約２０質量％を超えて配合してもさほど大きな効果の向上は認められない。
　本発明のメラニン生成抑制剤は、通例、各種の化粧料用基剤や外用医薬用基剤に配合して用いられ、例えば、クリーム、乳液、化粧水、パック剤、洗顔料などの各種基礎化粧料、ファンデーション、ほほ紅、白粉などの各種メーキャップ化粧料、洗髪料、養毛剤、シャンプー、リンスなどの各種頭髪用化粧料及び石鹸、美爪料、オーデコロンなどのその他化粧料並びに皮膚に適用される医薬部外品及び医療用外用剤などを包含する皮膚外用剤として提供される。
　当該化粧料用基剤や外用医薬用基剤として、例えば、液状、固体状を問わず、油脂やロウ、炭化水素油、高級脂肪酸、エステル油、シリコーン油などの各種の油性原料、水、アルコール、多価アルコールが例示される。また、前記化粧料や医療用外用剤などには、前記基剤の他に、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、ｐＨ調整剤、各種水溶性高分子、増粘剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤（キレート剤）、糖類、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、ビタミン類、酸化防止剤、酸化防止助剤、保湿剤、抗炎症剤、抗菌剤、細胞賦活剤、香料、顔料や色素などの着色剤、防腐剤などの添加剤を配合することもできる。
　化粧料や医療用外用剤などの剤型も特に制限されるものではなく、例えば液状やエマルジョン、軟膏、ゾル、ゲル、パウダー、スプレーなどの剤型が例示される。このような化粧料や医療用外用剤として用いることにより、美白効果を発揮することができる。
　次に、下記実施例に基づいて本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例の内容に制限されるものではない。
実施例１
（Ｅ）－２－（４－ブロモペント－３－エニル）－１,３－ジオキソラン（１′）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　アルゴン雰囲気下、非特許文献９に従い合成した(Ｅ)-5-ブロモ－4-ヘキセン酸メチル（０′）（284 mg, 1.4 mmol）をテトラヒドロフラン（5.0 mL）に溶解し、-78℃に冷却した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液，1.5 mL, 1.5 mmol）を30分かけて滴下することによって、アルデヒド（０ａ′）に還元した。滴下終了後、-78℃で2時間、さらに-30℃に昇温して1時間攪拌した後、塩酸（1M水溶液、50 ｍL）を加えて反応を停止し、室温まで昇温した。反応混合物をトルエンで3回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥した。
　得られたトルエン溶液は精製することなく次の反応に用いた。すなわち、アルデヒド（０ａ′）を含有するトルエン溶液にエチレングリコール（850 mg, 13.7 mmol）およびパラトルエンスルホン酸ピリジニウム（17 mg, 0.068 mmol）を加え、ディーン・スターク・トラップを用いて生成する水を除去しながら2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝10：1～5：1）で精製し、アセタール（１′）（75 mg, 0.34 mmol, 25%）を無色の液体として得た。このアセタール（１′）のスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (CDCl3): δ = 5.86 (tq, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12-3.80 (m, 4H), 2.22 (dd, J = 1.2, 1.0 Hz, 3H), 2.15 (brq, J = 7.7 Hz, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H) ppm; 
13C NMR (CDCl3): δ = 131.15, 119.82, 103.59, 64.92, 32.97, 24.08, 23.09 ppm; 
MS (EI): m/z 219 [M-H+].
実施例２
（Ｅ）－２－（５－（１,３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルペント－２－エニル）－４－メチルフラン－３－カルボン酸（３′）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　アルゴン雰囲気下、非特許文献１０および１１に従い合成した2,4-ジメチルフラン-3-カルボン酸（２′）（140 mg, 1.0 mmol）をテトラヒドロフラン（5.0 mL）に溶解し、-15℃に冷却した後、ノルマルブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液，1.25 mL, 2.0 mmol）を10分かけて滴下した。滴下終了後、-15℃で1時間攪拌し、塩化亜鉛（136 mg, 1.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（2.0 mL）を5分かけて滴下した後、-15℃でさらに1時間攪拌した。次いで、アセタール（１′）（110 mg , 0.50 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（29 mg , 0.025 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（3.0 mL）を-15℃で5分かけて滴下した後、60℃まで昇温し15時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝5：1～3：1）で精製し、カルボン酸付加アセタール（３′）（55 mg , 0.20 mmol, 39%）を淡黄色の固体として得た。このカルボン酸付加アセタール（３′）のスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (CDCl3): δ = 7.09 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 5.24 (tq, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98-3.81 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 2.17 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.73-1.66 (m, 2H), 2.17 (d, J = 1.1 Hz, 3H) ppm; 
13C NMR (CDCl3): δ = 169.52, 163.03, 138.47, 131.72, 126.29, 121.41, 113.30, 104.16, 64.86, 37.82, 33.73, 22.66, 16.02, 10.02 ppm; 
MS (FAB): m/z 281 [M+H+].
実施例３
（Ｅ）－２－（４－メチル－２－（２－メチル－６－オキソヘキサ－２－エニル）フラン－３－イル）－２－オキソエチルホスホン酸ジエチル（４′）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　アルゴン雰囲気下、カルボン酸付加アセタール（３′）（140 mg, 0.50 mmol）をジクロロエタン（5.0 ｍL）に溶解した後、0℃に冷却した。1-クロロ-N,N,-2-トリエチルプロペニルアミン(79.4 μL, 0.60 mmol)を滴下し、30分間攪拌した後、室温下にて12時間攪拌した。真空ポンプにて減圧下濃縮することにより油状物質（３ａ′）を得た。得られた油状物質（３ａ′）は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
　ジクロロメタン（3.0 mL）中、塩化マグネシウム（47.6 mg, 0.50 mmol）、ホスホノ酢酸トリエチル（134.5 mg, 0.60 mmol）およびトリエチルアミン（139 μL, 1.0 mmol）より調製した懸濁液に、0℃にて油状物質（３ａ′）のジクロロメタン（2.0 mL）溶液を滴下し0℃で30分攪拌、次いで室温で15時間攪拌した。反応液に飽和アンモニウムを加えて反応を停止し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下溶媒を濃縮することにより油状物質（３ｂ′）（297 mg）を得た。得られた油状物質（３ｂ′）は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
　油状物質（３ｂ′）に蒸留水（90 mg, 5.0 mmol）を加え、120℃の油浴にて2時間加熱した。室温に冷却した後、反応液に水（5.0 ｍL）を加えジクロロメタンで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を濃縮することにより油状物質（３ｃ′）（132 mg）を得た。得られた油状物質（３ｃ′）は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
　すなわち油状物質（３ｃ′）をテトラヒドロフラン（1.0 ｍL）に溶解させた後、４M－塩酸（100 μL）を加えて5時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（5.0 mL）を加え後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより油状の粗生成物（102 mg）を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1：1～1：5）を用いて精製することにより油状のホスホン酸エステル（４′）（17 mg, 0.046 mmol, 9.2%）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 9.75 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.16 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.40 (d, J = 22.1 Hz, 2 H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm
13C NMR (CDCl3): δ = 201.98, 188.37 (d, J = 6.9 Hz), 160.86, 138.71, 132.67, 124.99, 123.10 (d, J = 3.1 Hz), 120.05, 62.40, 43.54, 41.38 (d, J = 131.2 Hz), 38.04, 20.75, 16.26 (d, J = 4.4 Hz), 16.21, 10.56 ppm
MS (FAB): m/z 371 [M+H+].
実施例４
（５Ｅ,９Ｅ）－３,１０－ジメチル－７,８－ジヒドロシクロデカ［ｂ］フラン－４（１１Ｈ）－オン（５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　塩化リチウム（0.83 mg, 0.019 mmol）をフラスコに量り取り、ヒートガンで加熱しながら真空ポンプで減圧下30分乾燥させた。フラスコをアルゴンで置換した後、アセトニトリル（1.0 mL）、ホスホン酸エステル（４′）（6 mg, 0.016 mmol）のアセトニトリル溶液（0.5 mL）、トリエチルアミン（226 μL, 0.016 mmol）を順次加え、室温で23時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝10：1～5：1）で精製し、環状ケトン（５）（0.6 mg , 0.0028 mmol, 17%）を白色の固体として得た。この環状ケトン（５）のスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (CDCl3): δ = 7.08 (s, 1H), 6.05-5.95 (m, 2H), 5.19-5.10 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.11 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.10-1.82 (m, 2H), 1.25 (s, 3H) ppm; 
13C NMR (CDCl3): δ = 190.44, 157.60, 138.76, 138.24, 134.87, 133.40, 129.62, 122.79, 121.98, 41.57, 33.64, 26.94, 16.12, 9.38 ppm; 
MS (EI): m/z 216 [M+].
実施例５
（Ｅ）－（３Ｒ＊,５Ｓ＊）－９,１４－ジメチル－４,１２－ジオキサ－トリシクロ［９.３.０.０３,５］テトラデカ－１（１１）,８,１３－トリエン－２－オン（６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　環状ケトン（５）（13 mg, 0.06 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）およびメタノール（1.5 ｍL）に溶解した後、30％過酸化水素水（17.1 μL, 0.15 mmol）、４M－水酸化ナトリウム水溶液（6.5 μL, 0.026 mmol）を加えて2時間攪拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝10：1）で精製し、環状エポキシケトン（６）（11 mg , 0.047 mmol, 79%）を白色の固体として得た。この環状エポキシケトン（６）のスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (CDCl3) : δ = 7.10 (s, 1H), 5.53-5.48 (m, 1H), 3.74 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 10.2, 3.3, 2.0 Hz, 1H), 2.53-2.39 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.04 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.21-1.07 (m, 1H) ppm
13C NMR (CDCl3) : δ = 194.08, 156.05, 138.20, 131.54, 130.31, 122.23, 122.14, 61.54, 59.59, 41.13, 31.57, 23.97, 15.68, 9.37 ppm; 
MS (EI): m/z 232 [M+H+].
実施例６
ヒマワリ(Helianthusannus L.)の種子、イレイセン(Clematischinensis Osbeck)の根の各種植物体乾燥物それぞれの１０ｇに５０％（v/v）エタノール水溶液１００ｍＬを加え、室温でときどき撹拌しながら７日間抽出し、濾過して各抽出液を得た。これら各抽出液を減圧濃縮、次いで、凍結乾燥し、抽出物を得た。
実施例７
ゼデロン前駆体のメラニン生成抑制試験
　〔ヒト・メラノサイトを用いたメラニン生成抑制試験〕
　（ヒト・メラノサイトの培養）
　ヒト・メラノサイト（ＮＨＥＭ（Moderately）、クラボウ社）を、Medium２５４培地（成長因子ＨＭＧＳ－２含有）１０００μＬを入れた１２ウエルプレートに１ウエルあたり２.５×１０４個ずつ播き、翌日、培地に幹細胞増殖因子（ＳＣＦ、最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）、そして４時間後に被検試料を添加した。それを３７℃でインキュベートし、３日後に培地を交換して、ＳＣＦ（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）を再添加後、４時間後に被検試料を添加し、３７℃にて４日間インキュベートした。その後、以下の方法に従ってメラニン量及びタンパク量を測定した。
　（メラニンの定量）
　ウエル中の培地を取り除き、ＰＢＳ（－）５００μＬで細胞を３回洗浄した後にＰＢＳ（－）を完全に取り除いた。洗浄した細胞に２ｍｏｌ／Ｌ－ＮａＯＨ　４００μＬを加えて細胞を溶解し、シェ－カーで３０分間振動させて細胞溶解物を調製した。各細胞溶解物を１.５ｍＬエッペンドルフチューブに移して１０分間沸騰湯で加熱し、Voltexミキサーで激しく攪拌した。その３５０μＬを９６ウエルに移し、４０５ｎｍで吸光度を測定した。
　（タンパクの定量）
　上記で得た細胞溶解物４０μＬをＢＣＡ溶液２００μＬと混合して、３７℃にて３０分間インキュベートした後、５４０ｎｍで吸光度を測定した。
　実施例４および５で得られた環状ケトン（５）および環状エポキシケトン（６）について、上述したメラニン及びタンパクの定量を指標としたメラニン生成抑制試験を行った。コントロールとしてＰＢＳ（－）と、陽性対照としてアルブチン－ＰＢＳ（－）溶液を用いて同様の試験を行い、コントロールを１００としたときのメラニン量（相対比）及びタンパク量（相対比）を算出し、メラニン生成抑制度を調べた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　各成分によるメラニンおよびタンパク量を表１～４に示す。環状ケトン（５）および環状エポキシケトン（６）は、美白効果を持つことで知られているアルブチンと比較して、細胞に対する毒性は弱く、極めて低い濃度で美白効果を示すことが確認された。
また、比較例４～１１に対して実施例１４～３１においては、環状ケトン（５）および環状エポキシケトン（６）は美白剤との組み合わせにより、相乗的に効果を発揮し、メラニンの生成を抑制した。
（試験方法）
　しみやそばかすに悩むパネル２０名に対して、各試験品を朝夕、毎日顔面に２回塗布し、２週間後に美白効果を感じた人数を以下の基準で判定し、表７に結果を示す。
（試料製剤）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
 　上記の試料を用いて、８質量％の１,３－ブチレングリコール、５質量％のグリセリン、０.３質量％のポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ソルビタン（２０Ｅ.Ｏ.）、０.２質量％のパラベン及び残余量の精製水と共に、自体公知の方法によって化粧水を調製し、試料製剤とした。
（判定基準）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
（結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
　表７より、美白効果を持つことが知られているアルブチンと比較して、極めて低い濃度で環状ケトン（５）および環状エポキシケトン（６）に優れた美白効果を発揮することが認められた。また、美白剤との組み合わせにより、効率的に美白効果を発揮した。さらに、被験者の試料塗布部位においては、紅斑や湿疹等の皮膚刺激反応は認められず、製剤の形態でも安全性が高いものであることが確認された。
　また、環状ケトン（５）および環状エポキシケトン（６）と特定の美白成分とを組み合わせて配合することにより、さらに優れた美白効果が発揮されることが認められた。
実施例４４
　以下に、本発明の皮膚外用剤を応用した処方例を挙げる。
　＜処方例１＞化粧水　　　　　　　　　　　　　　　　　　（質量％）
　環状ケトン（５）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.００５
　ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(２０E.O.)　　１.５
　１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　 ５.０
　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３.０
　防腐剤・酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　 適　量
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 適　量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 残　部
　合　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 １００.０
　＜処方例２＞化粧料クリーム　　　　　　　　　　　　　　（質量％）
　ゼデロン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　０.０２
　環状エポキシケトン（６）　　　　　　　　　　　　　　　　　０.０３
　ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２.０
　ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　５.０
　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８.０
　スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０.０
　自己乳化型グリセリルモノステアレート　　　　　　　　　　３.０
　ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．０．）　　　　１.０
　プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　５.０
　水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.３
　防腐剤・酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残　部
　合　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００.０
　＜処方例３＞乳液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（質量％）
　環状ケトン（５）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.０１
　スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８.０
　ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２.０
　ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.５
　ソルビタンセスキオレエート　　　　　　　　　　　　　　　０.８
　ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０Ｅ．０．）　　　１.２
　カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　０.２
　プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.５
　水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.１
　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７.０
　防腐剤・酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残　部
　合　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００.０
　＜処方例４＞美容液　　　　　　　　　　　　　　　　　　（質量％）
　環状ケトン（５）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.００１
　ソルビット　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４.０
　１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　５.０
　アスコルビン酸リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　０.５
　ＰＯＥモノラウリン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　　　０.４
　寒天　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１.０
　ネイティブジェランガム　　　　　　　　　　　　　　　　　０.５
　トリメチルグリシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１.０
　防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　ｐＨ調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｐＨ８.０に調整）
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残　部
　合　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００.０
　＜処方例５＞パック剤　　　　　　　　　　　　　　　　　（質量％）
　環状エポキシケトン（６）　　　　　　　　　　　　　　　 ０.００５
　ゼデロン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.００５
　酢酸ビニル樹脂エマルジョン　　　　　　　　　　　　　　１５.０
　ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　１０.０
　ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３.０
　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５.０
　酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８.０
　カオリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７.０
　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５.０
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　防腐剤・酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残　部
　合　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００.０
　＜処方例６＞軟膏　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（質量％）
　ゼデロン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.００５
　フラノジエノン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.００５
　環状ケトン（５）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.００５
　パラジメチルアミノ安息香酸オクチル　　　　　　　　　　　４.０
　ブチルメトキシベンゾイルメタン　　　　　　　　　　　　　４.０
　ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　１８.０
　モクロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０.０
　グリセリンモノステアリン酸エステル　　　　　　　　　　　０.３
　ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３３.０
　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　防腐剤・酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残　部
　合　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００.０
　＜処方例７＞クリームファンデーション　　　　　　　　　（質量％）
　環状エポキシケトン（６）　　　　　　　　　　　　　　　　 ０.００１
　ゼデロン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.００１
　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５.０
　セリサイト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８.０
　酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５.０
　色顔料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　モノイソステアリン酸ポリグリセリル　　　　　　　　　　　３.０
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　１.５
　イソノナン酸イソトリデシル　　　　　　　　　　　　　　１０.０
　１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　５.０
　酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残　部
　合　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００.０
　＜処方例８＞日焼け止め化粧料　　　　　　　　　　　　　（質量％）
　環状エポキシケトン（６）　　　　　　　　　　　　　　　　０.００５
　環状ケトン（５）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.０１０
　酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０.０
　酸化亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０.０
　ＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン　　　　　１.５
　ラウリルＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン　１.５
　シクロペンタシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　２０.０
　ジメチコン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０.０
　（ジメチコン／ビニルジメチコン）クロスポリマー　　　　　０.５
　セチルジメチコン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０.２５
　グリチルレチン酸エステル　　　　　　　　　　　　　　　　０.０５
　メチルグルセス－２０　　　　　　　　　　　　　　　　　　１.０
　１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　１０.０
　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残　部
　合　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００.０
　本発明は、（Ｅ）－５－ハロゲノ－４－ヘキセン酸アルキルエステルを出発物質として、ゼデロン類縁体、前記類縁体の合成に有用な前駆体および中間体を合成する方法を提供する。本発明の合成方法により得られたゼデロンの類縁体およびその前駆体は、安定性に優れ、極めて高い美白効果を発揮するため、メラニン生成抑制剤およびそれを含む皮膚外用剤の有効成分として有用である。また、本発明の合成方法により得られたゼデロンの類縁体およびその前駆体は、特定の美白成分と組み合わせて配合することにより、ゼデロンの類縁体およびその前駆体単独で配合するよりも優れた美白効果を発揮する美白用の皮膚外用剤を提供することができる。

Claims (13)

  1. 　式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される環状エポキシケトン化合物を生成する方法であって、以下：
    　　（Ａ）式（０）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは置換されてもよいＣ１～Ｃ10のアルキル基である。］で表されるハロゲン化ヘキセン酸アルキルエステルを還元して、ハロゲン化ヘキセンアルデヒド化合物を生成し；次いで、前記アルデヒド化合物のアルデヒド基を、酸触媒の存在下、置換されてもよいＣ1～Ｃ10のアルコールまたは置換されてもよいＣ2～Ｃ20のジオールで保護して、式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩ；Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ10のアルキル基、または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ20のアルキレン基を形成する。］で表されるアセタール化合物を生成する工程；
    　　（Ｂ）式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ３はＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫである。］で表されるフラニルカルボン酸またはその塩を、－８０～２５℃にて強塩基およびハロゲン化亜鉛で処理し；遷移金属触媒の存在下、式（１）で表されるアセタール化合物を、－８０～２５℃にて、処理した式（２）で表されるフラニルカルボン酸またはその塩と反応させ、次いで、反応物を２５℃～１５０℃まで昇温して、式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同様であり、Ｒ３はＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫである。］で表されるカルボン酸またはカルボン酸塩が付加したアセタール化合物を生成する工程；
    　　（Ｃ）式（３）で表されるカルボン酸またはカルボン酸塩が付加したアセタール化合物のカルボン酸またはカルボン酸塩を、不活性ガス雰囲気中、求電子的ハロゲン化剤と反応させて、カルボン酸ハロゲン化物を生成し、前記カルボン酸ハロゲン化物と、ホスホノ酢酸エステルを反応させて、ホスホノ酢酸エステルが付加したアセタール化合物を生成し、前記ホスホノ酢酸エステルが付加したアセタール化合物を加水分解、脱炭酸することによってアルコキシカルボニル基を除去して、ホスホン酸エステル付加アセタール化合物を生成し、前記ホスホン酸エステル付加アセタール化合物を、酸性条件下、脱アセタール化して、式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ12のアルキル基もしくはアリール基、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ24のアルキレン基である。］で表されるホスホン酸エステルが付加したアルデヒド化合物を生成する工程；
    　　（Ｄ）式（４）で表されるホスホン酸エステルが付加したアルデヒド化合物を環化して、式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表される環状ケトン化合物を生成する工程を含む方法；および
  2. 　さらに、
    　　（Ｅ）式（５）で表される環状ケトン化合物と過酸化水素とを、アルカリ条件下、反応させて、式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で表される環状エポキシケトン化合物を生成する工程
    を含む、請求項１に記載の方法；
  3. 　式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、Ｒ３はＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫである。］で表されるフラニルカルボン酸またはその塩を、－８０～２５℃にて強塩基およびハロゲン化亜鉛で処理し；遷移金属触媒の存在下、式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ10のアルキル基、または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ20のアルキレン基を形成する。］で表されるアセタール化合物を、－８０～２５℃にて、処理した式（２）で表されるフラニルカルボン酸またはその塩と反応させ、次いで、反応物を２５℃～１５０℃まで昇温して、式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同様であり、Ｒ３は上記同様である。］で表されるカルボン酸またはカルボン酸塩が付加したアセタール化合物を生成する方法、
  4. 　式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ10のアルキル基もしくはアリール基、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ20のアルキレン基である。］で表されるホスホン酸エステルが付加したアルデヒド化合物を、アルカリ金属もしくはマグネシウムの塩の存在下、環化して、式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     で表される環状ケトン化合物を生成する方法、および、
  5. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     で表される環状ケトン化合物と過酸化水素とを、アルカリ条件下、反応させて、式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     で表される環状エポキシケトン化合物を生成する方法を提供する。
  6. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ［式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ10のアルキル基、または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ20のアルキレン基を形成する。］で表されるアセタール化合物、
  7. 　式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ10のアルキル基、または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ20のアルキレン基を形成し、Ｒ３はＨ、Ｌｉ、ＮａまたはＫである。］で表されるカルボン酸またはカルボン酸塩が付加したアセタール化合物、
  8. 　式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     ［式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されてもよいＣ1～Ｃ10のアルキル基もしくはアリール基、または、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、置換されてもよいＣ２～Ｃ20のアルキレン基である。］で表されるホスホン酸エステルが付加したアルデヒド化合物、
  9. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     で表される環状ケトン化合物、および
  10. 　式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     で表される環状エポキシケトン化合物を提供する。
  11. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     で表される環状ケトン化合物、式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     で表される環状エポキシケトン化合物またはそれらの組合せを有効成分とするメラニン生成抑制剤。
  12. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     で表される環状ケトン化合物、式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     で表される環状エポキシケトン化合物またはそれらの組合せを有効成分とする皮膚外用剤も提供する。
  13. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     で表される環状ケトン化合物、式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     で表される環状エポキシケトン化合物またはそれらの組合せと、
    ハイドロキノン配糖体およびその誘導体、コウジ酸、アスコルビン酸およびその誘導体、エラグ酸、リノール酸、トラネキサム酸およびその誘導体、サリチル酸およびその誘導体、胎盤抽出物、レゾルシンおよびその誘導体ならびに植物抽出物から選ばれる１種または２種以上の特定の美白剤とを有効成分とする美白用の皮膚外用剤。
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