WO2013080830A1 - 冷感剤及びｔｒｐｍ８活性化剤 - Google Patents

冷感剤及びｔｒｐｍ８活性化剤 Download PDF

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WO2013080830A1
WO2013080830A1 PCT/JP2012/079979 JP2012079979W WO2013080830A1 WO 2013080830 A1 WO2013080830 A1 WO 2013080830A1 JP 2012079979 W JP2012079979 W JP 2012079979W WO 2013080830 A1 WO2013080830 A1 WO 2013080830A1
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carbon atoms
group
hydrogen atom
total
alkoxy group
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PCT/JP2012/079979
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智大 白井
楠奥　比呂志
充好 逆井
堅太郎 組橋
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花王株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K2800/10—General cosmetic use
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    • A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
    • A61K2800/24—Thermal properties
    • A61K2800/244—Endothermic; Cooling; Cooling sensation
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair

Definitions

  • the present invention relates to a cooling sensation agent, a TRPM8 activator, a cooling sensation imparting method, and a novel compound useful for imparting a cooling sensation.
  • a cooling sensation substance is often blended in various products such as cosmetics, hair care products, toiletry products, bathing agents, and pharmaceuticals.
  • menthol it is widely used. It is thought that menthol imparts a cooling sensation by direct action of menthol on sensory nerve endings present in the skin and mucous membrane tissues, and studies have been conducted on mechanisms for imparting a sensation of cooling.
  • Non-Patent Document 1 This discovery revealed that the sensation of cooling by menthol was caused by an inward calcium current.
  • CMR-1 cold and menthol sensitive receptor
  • TRPM8 Non-Patent Document 3
  • this receptor which is an excitable ion channel belonging to the TRP ion channel family, is considered to cause the aforementioned calcium current.
  • the present invention is the following formula (1)
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 14 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms in total, a cycloalkoxy group having 3 to 12 carbon atoms, or an aryl having 6 to 12 carbon atoms An oxy group, an aralkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms in total, or an alkanoyloxy group having 2 to 12 carbon atoms in total.
  • the cooling sensation agent which uses as an active ingredient the compound (henceforth a compound (1)) represented by these is provided.
  • the present invention also provides a TRPM8 activator comprising compound (1) as an active ingredient. Furthermore, this invention provides the cooling feeling provision method using a compound (1). Furthermore, this invention provides the TRPM8 activation method using a compound (1). Furthermore, the present invention provides the use of compound (1) for producing a cooling sensation agent. Furthermore, the present invention provides the use of compound (1) for producing a TRPM8 activator. Furthermore, the present invention provides compound (1) for use in imparting cooling sensation. Furthermore, the present invention provides compound (1) for use in TRPM8 activation.
  • R 7 is an alkoxy group having 3 to 14 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 3 to 12 carbon atoms, or an aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms. Or an aralkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms in total, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.
  • compound (2) hereinafter also referred to as compound (2)).
  • the present invention relates to a cooling sensation agent excellent in TRPM8 activation action, a TRPM8 activator, a cooling sensation imparting method, and a novel compound useful for imparting a cooling sensation.
  • Non-Patent Document 4 linalool, geraniol, hydroxycitronellal and the like are also known to activate TRPM8 (Non-Patent Document 4), but in recent years, a strong refreshing feeling and its sustainability tend to be required. Therefore, the TRPM8 activation action by the compounds described in menthol and Non-Patent Document 4 cannot sufficiently satisfy such a requirement.
  • the present inventors have found that a specific compound having an 8,4′-oxyneolignan skeleton has an excellent TRPM8 activation action, and have completed the present invention.
  • Compound (1) has an excellent TRPM8 activating action, can impart a cooling sensation, and has excellent cooling sensation sustainability. Accordingly, the cooling sensation agent, TRPM8 activator and cooling sensation imparting method of the present invention are excellent in TRPM8 activating action, and according to these, a cooling sensation can be imparted continuously.
  • the cooling sensation agent and TRPM8 activator of the present invention comprise the compound (1) as an active ingredient.
  • TRPM8 activation means that a ligand binds to the TRPM8 receptor, thereby increasing the inflow amount of extracellular cation.
  • Cool feeling means that TRPM8 is activated. This means that the temperature sense threshold temperature rises and feels cold despite no actual temperature drop.
  • R 1 represents a hydrogen atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, preferably a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom.
  • the alkoxy group may be linear or branched, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and an isopropoxy group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, preferably a hydrogen atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, preferably a hydrogen atom or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. From the viewpoint of activating TRPM8, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms is more preferable.
  • the number of carbon atoms in the alkyl group is preferably 1 to 3.
  • the carbon number of the alkenyl group is preferably 2 to 4, more preferably 2 or 3, and further preferably 3.
  • the alkyl group, alkenyl group and alkoxy group represented by R 4 may be linear or branched.
  • Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group.
  • alkenyl group examples include a vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-methyl-1-butenyl group, 1-pentenyl group, Examples include 1-hexenyl group.
  • alkenyl groups an alkenyl group having a terminal double bond is preferred from the viewpoint of TRPM8 activation.
  • alkoxy group include those exemplified as the alkoxy group represented by R 2 .
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is preferable from the viewpoint of activating TRPM8.
  • Examples of such an alkoxy group include the same groups as those represented by R 2 , and a methoxy group is preferable.
  • R 6 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 14 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms in total, a cycloalkoxy group having 3 to 12 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms, An aralkyloxy group having a total carbon number of 7 to 14 or an alkanoyloxy group having a total carbon number of 2 to 12 is shown.
  • More preferred are an aralkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms, an alkanoyloxy group having 2 to 12 carbon atoms in total, an alkoxy group having 1 to 14 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms in total, and a cycloalkoxy having 3 to 12 carbon atoms.
  • an aralkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms and an alkanoyloxy group having 2 to 12 carbon atoms Terms, an alkoxy group having 1 to 14 carbon atoms, alkoxyalkoxy group having a total carbon number of 2 to 12, cycloalkoxy group, total aralkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms having 3 to 12 carbon atoms more preferable.
  • the number of carbon atoms of the alkoxy group represented by R 6 is preferably 2 to 14, more preferably 3 to 14, still more preferably 3 to 12, and still more preferably 3 to 10, from the viewpoint of TRPM8 activating action.
  • the alkoxy group may be linear or branched, and in addition to those exemplified as the alkoxy group represented by R 2 , n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, sec-butoxy group, n-pentoxy group, Examples include n-hexyloxy group, n-heptyloxy group, n-octyloxy group, n-nonyloxy group, n-decanyloxy group and the like.
  • the total number of carbon atoms of the alkoxyalkoxy group represented by R 6 is preferably 3 to 10, more preferably 4 to 8, still more preferably 5 to 7, and still more preferably 6 or 7.
  • the alkoxyalkoxy group may be linear or branched, and is a methoxymethoxy group, methoxyethoxy group, ethoxymethoxy group, ethoxyethoxy group, methoxypropoxy group, propoxymethoxy group, methoxyisopropoxy group, isopropoxymethoxy group, methoxy Examples include butoxy, butoxymethoxy, ethoxypropoxy, propoxyethoxy, methoxypentoxy, pentoxymethoxy, ethoxybutoxy, butoxyethoxy, and propoxypropoxy. Among these, C 2-4 alkoxy C 2-4 alkoxy groups are preferred.
  • the number of carbon atoms of the cycloalkoxy group represented by R 6 is preferably 5 to 10, and more preferably 6 to 8.
  • a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, a cyclooctyloxy group, etc. are mentioned.
  • the number of carbon atoms of the aryloxy group represented by R 6 is preferably 6 to 8, and more preferably 6.
  • a phenyloxy group etc. are mentioned.
  • the total number of carbon atoms of the aralkyloxy group represented by R 6 is preferably 7 to 12, more preferably 7 to 10, and still more preferably 7 or 8.
  • a benzyloxy group etc. are mentioned.
  • the total number of carbon atoms of the alkanoyloxy group represented by R 6 is preferably 2 to 8, more preferably 2 to 4, and still more preferably 2.
  • an acetoxy group, a propionyloxy group, etc. are mentioned.
  • R 1 to R 6 are hydrogen atoms
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms from the viewpoint of TRPM8 activation action
  • R 5 Is a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 6 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 14 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms in total, or an alkyl group having 3 to 12 carbon atoms
  • R 1 to R 3 are hydrogen atoms
  • R 4 is 2 to 6 carbon atoms.
  • R 5 is an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkoxy group having 1 to 14 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms in total, 12 cycloalkoxy Total aralkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms, more preferably a combination is the total alkanoyloxy group having a carbon number of 2 ⁇ 12,
  • R 1 ⁇ R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is alkenyl having 2 to 6 carbon atoms
  • R 5 is an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 6 is an alkoxy group having 1 to 14 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms in total, a cycloalkoxy group having 3 to 12 carbon atoms
  • a combination of an aralkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms and an alkanoyloxy group having 2 to 12 carbon atoms is more
  • R 5 is an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 6 is an alkoxy group having 1 to 14 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms in total, a cycloalkoxy group having 3 to 12 carbon atoms , Total carbon number More preferably a combination is an aralkyl group having to 14.
  • the compound (1) has at least two asymmetric carbon atoms, and derived from such asymmetric carbon atoms, the compound (1) has the following formula (1) -1) to (1-4)
  • Compound (1) may be any of these stereoisomers or a mixture of these isomers, but from the viewpoint of TRPM8 activating action, it is represented by formula (1-1) or formula (1-2). Or a mixture thereof, and a stereoisomer represented by the formula (1-1) is more preferable.
  • R 7 is an alkoxy group having 3 to 14 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 3 to 12 carbon atoms, or an aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms. Or an aralkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms in total, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.
  • an alkoxy group having 3 to 14 carbon atoms represented by R 7 an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms in total, a cycloalkoxy group having 3 to 12 carbon atoms, and an aryl having 6 to 12 carbon atoms
  • Examples of the oxy group and the aralkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms are the same as those represented by R 6 .
  • R 7 an alkoxy group having 3 to 14 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 3 to 12 carbon atoms, and an aralkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms are preferable. .
  • Compound (1) is a compound described in K. Konya, Zs. Valga & S. It can be synthesized by combining conventional methods according to the method described in Antus, Phytomedicine, 2001, 8 (6), 454-459.
  • A. Isogai, S .; Murakoshi, A .; Suzuki & S. Tamura, Agr. Biol. Chem. , 1973, 37 (4), 889-895, etc. a group —OH isolated from a natural product or bonded to the 7-position carbon of neolignans isolated from a natural product is converted into a group —R It can also be prepared by converting to 6 .
  • Examples of such a method include the following synthesis methods. In such a method, the steps (i) to (vi) described later may be appropriately combined with a protection reaction, a deprotection reaction, and an optical resolution as necessary.
  • Step (i) is a step of reacting the raw material compound (a) with the Grignard reagent (b) to obtain an intermediate (c).
  • the raw material compound (a) include vanillin, 5-hydroxyvanillin, syringaldehyde and the like.
  • the Grignard reagent (b) include ethyl magnesium bromide.
  • Step (ii) is a step of obtaining the intermediate (d) by converting the group —OH of the intermediate (c) to the group ⁇ O using an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include manganese dioxide.
  • Step (iii) is a step in which intermediate (d) is ⁇ -brominated to obtain intermediate (e).
  • Step (iv) is a step of obtaining intermediate (g) by reacting intermediate (e) with compound (f) in the presence of a base.
  • the compound (f) include 6-methoxyeugenol, 4- (1-propenyl) syringol, eugenol, isoeugenol and the like.
  • potassium carbonate etc. are mentioned as a base.
  • a strong reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • an erythro isomer of intermediate (h) is obtained, while in the presence of a weak reducing agent such as sodium borohydride and crown ether. If it carries out, the threo body of an intermediate body (h) will be obtained.
  • Step (vi) using the C 1 ⁇ 4 alkyl iodide or C 1 ⁇ 14 alcohol, to convert the group -OH attached to the 7-position carbons of intermediate (h) to group -R 6,
  • compound (1) is obtained.
  • the C 1-4 alkyl iodide used in this reaction include methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide, butyl iodide and the like.
  • isolation of each reaction product may be performed by usual filtration, washing, drying, recrystallization, reprecipitation, centrifugation, extraction with various solvents, neutralization, chromatography, etc., if necessary.
  • the means may be combined appropriately.
  • the compound (1) obtained as described above has an excellent TRPM8 activating action and can impart a cooling sensation, as shown in the examples below, and is excellent in the sensation of cooling sensation. Therefore, the compound (1) can be used as it is as a cooling sensation agent and a TRPM8 activator (hereinafter also referred to as a cooling sensation agent), and can be used as a raw material for producing the cooling sensation agent and the like. it can. Moreover, a cool feeling can be provided by using a compound (1). In addition, even if it does not use menthol, the said effect can be acquired.
  • non-therapeutic means a concept that does not include medical practice, that is, a concept that does not include a method for operating, treating, or diagnosing humans. It is a concept that does not include a method for performing surgery, treatment, or diagnosis on a patient. Such non-therapeutic use includes treatment by estheticians.
  • the said cooling sensation agent etc. can be used as a pharmaceutical for humans or animals, cosmetics, food / beverage products, compositions for oral cavity, pet food, other luxury goods (such as tobacco) and the like.
  • the cooling agent or the like When the cooling agent or the like is used as a pharmaceutical, it can be administered in any dosage form.
  • the administration forms are roughly classified into parenteral administration such as transmucosal and transdermal and oral administration.
  • the dosage form of the said pharmaceutical is not specifically limited.
  • pharmaceutical dosage forms for parenteral administration include, for example, external preparations for skin such as solutions, gels, creams, ointments, poultices, aerosols, lotions, foundations, eye drops, nasal drops, etc. Is mentioned.
  • pharmaceutical dosage forms for oral administration include, for example, tablets, capsules, granules, powders, powders, pills, dragees, liquids for internal use, suspensions, syrups and the like.
  • the said pharmaceutical may contain 1 type (s) or 2 or more types of other medicinal components, such as an anti-inflammatory analgesic, a bactericidal disinfectant, an astringent, and antibiotics.
  • the form is not specifically limited.
  • it can be used as an external preparation for skin (insect repellent spray, etc.), detergent, lotion, emulsion, skin cream, foundation, lipstick, scalp cosmetic, hair cosmetic (shampoo, hair tonic, etc.), bath preparation, etc.
  • the cosmetics include oils, ceramides, pseudoceramides, sterols, humectants, antioxidants, ultraviolet absorbers, whitening agents, alcohols, chelating agents, pH adjusters.
  • One or two or more kinds of preservatives may be included.
  • the form is not specifically limited. Examples include candy, gum, tablet, capsule, and drinking water.
  • the form is not specifically limited, For example, a dentifrice, a mouthwash, a gingival massage cream etc. are mentioned.
  • the content of the compound (1) contained in the cooling sensation agent and the like is not particularly limited, but in the case of a pharmaceutical, food or drink, oral composition or pet food for oral administration, a viewpoint of TRPM8 activation action Therefore, the lower limit is preferably 0.1 ppm or more, more preferably 1 ppm or more, further preferably 10 ppm or more, and further preferably 50 ppm or more.
  • the upper limit is preferably 10,000 ppm or less, more preferably 1000 ppm or less, and further preferably 750 ppm or less, from the same viewpoint as the lower limit.
  • the lower limit is preferably 0.001% by mass or more and more preferably 0.01% by mass or more from the viewpoint of TRPM8 activation.
  • the upper limit is preferably 10% by mass or less from the same viewpoint as the lower limit.
  • 0.001% by mass or more is preferable, and 0.01 to 10% by mass is more preferable.
  • it is a person who requires it as administration person of the said cooling sensation agent or ingestion, it will not specifically limit.
  • cooling sensation imparting method and TRPM8 activation method of the present invention will be described.
  • application and administration of the compound (1) can be mentioned.
  • the present invention further discloses the following cooling sensation agent and the like.
  • a cooling sensation agent comprising a compound represented by the above formula (1) as an active ingredient.
  • a TRPM8 activator comprising a compound represented by the above formula (1) as an active ingredient.
  • ⁇ 3> A cooling sensation imparting method using the compound represented by the formula (1).
  • ⁇ 4> A cooling sensation imparting method in which the compound represented by the formula (1) is administered or ingested.
  • ⁇ 5> A TRPM8 activation method using the compound represented by the above formula (1).
  • ⁇ 6> A method for activating TRPM8, which comprises administering or ingesting a compound represented by the above formula (1).
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, more preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and more preferably a terminal 2 An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms having a heavy bond.
  • R 5 is preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a methoxy group.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 14 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms in total, or 3 to 12 carbon atoms.
  • R 7 is preferably an alkoxy group having 3 to 14 carbon atoms, an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 3 to 12 carbon atoms, or a 7 to 7 carbon atom. 14 aralkyloxy groups.
  • ⁇ NMR spectrum> The 1 H-NMR spectrum was measured by Bruker Avance-600 using CHCl 3 (7.24) as an internal standard substance.
  • the 13 C-NMR spectrum was measured by Bruker Avance-600 using CHCl 3 (77.0) as an internal standard substance.
  • Vanillin (3) (7.61 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (100 mL), and imidazole (9.02 g) and tert-butyldimethylchlorosilane (4.43 g) were added. Stir for 5 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the ethyl acetate layer was dried under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to obtain TBS protected product (5) (12.6 g).
  • de-TBS product (8) (7.20 g).
  • the obtained de-TBS product (8) was dissolved in dichloromethane (60 mL), diisopropylethylamine (6.29 mL) and chloromethyl methyl ether (2.53 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature / nitrogen atmosphere for 2 hr.
  • MOM-protected product (9) 6.23 g
  • 711 mg of the obtained MOM protector (9) was dissolved in acetone (20 mL), 6-methoxyeugenol (10) (0.46 mL) and potassium carbonate (1.62 g) were added, and room temperature under a nitrogen atmosphere. Stir for 2 days and filter the reaction. The filtrate was dried under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to obtain a condensate (4) (691 mg).
  • Example 1 According to the following synthesis route, erythro- ⁇ 8′-7-ethoxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (hereinafter also referred to as erythro isomer (1)) is synthesized. did.
  • erythro-hydroxy compound (11) 122 mg was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL), sodium hydride (purity 55%, 63.6 mg) and ethyl iodide (0.075 mL) were added, and 0 ° C. was added. Stir for 5 hours at room temperature for 12 hours under nitrogen atmosphere. A saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the ethyl acetate layer was dried under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to obtain an erythro-ethoxy compound (12) (99.8 mg).
  • erythro-ethoxy compound (12) 28.0 mg was dissolved in tetrahydrofuran (1 mL), 6N HCl (0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature / nitrogen atmosphere for 20 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the ethyl acetate layer was dried under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to obtain erythro isomer (1) (15.4 mg) as a racemate.
  • Example 2 According to the following synthesis route, threo- ⁇ 8′-7-ethoxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (hereinafter also referred to as threo form (2)) was synthesized. did.
  • threo-hydroxy compound (13) 125 mg was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL), and sodium hydride (purity 55%, 65.1 mg) and ethyl iodide (0.077 mL) were added. Stir for 5 hours at room temperature for 12 hours under nitrogen atmosphere. A saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the ethyl acetate layer was dried under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to obtain a threo-ethoxy compound (14) (85.8 mg).
  • threo-ethoxy compound (14) 29.0 mg was dissolved in tetrahydrofuran (1 mL), 6N HCl (0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature / nitrogen atmosphere for 20 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the ethyl acetate layer was dried under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to obtain the threo form (2) (18.8 mg) as a racemic form.
  • Example 3 The erythro isomer (1) obtained in Example 1 was optically resolved by a chiral column (CHIRALPAK IC 10 ⁇ 250 mm manufactured by Daicel), and (7R, 8S) - ⁇ 8′-7-ethoxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (hereinafter also referred to as 7R8S isomer (1a)) (5.1 mg) and (7S, 8R) - ⁇ 8′-7-ethoxy-4-hydroxy-3,3 ', 5'-trimethoxy-8-O-4'-neolignan (hereinafter also referred to as 7S8R isomer (1b)) (4.4 mg) was obtained.
  • the threo isomer (2) obtained in Example 2 was optically resolved under the same conditions, and (7R, 8R) - ⁇ 8′-7-ethoxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8 was obtained.
  • Example 4 The erythro isomer (1) obtained in Example 1 and the threo isomer (2) obtained in Example 2 were mixed at a ratio of 1: 1, and ⁇ 8′-7-ethoxy-4-hydroxy-3,3 ′, A mixture of four isomers of 5′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (hereinafter also referred to as mixture (15)) was obtained.
  • Example 5 The condensate (4) was converted to erythro- ⁇ 8′-4-hydroxy-3,3 ′, 5 ′, 7-tetramethoxy-8-O in the same manner as in Example 1 except that ethyl iodide was replaced with methyl iodide.
  • -4′-Neolignan (hereinafter also referred to as erythro isomer (16)) was synthesized.
  • the condensate (4) was converted from threo- ⁇ 8′-4-hydroxy-3,3 ′, 5 ′, 7-tetramethoxy-8 in the same manner as in Example 2 except that ethyl iodide was replaced with methyl iodide.
  • -O-4'-neolignan (hereinafter also referred to as threo form (17)) was synthesized.
  • the erythro isomer (16) and the threo isomer (17) obtained as described above were mixed at a ratio of 60:40, and ⁇ 8′-4-hydroxy-3,3 ′, 5 ′, 7-tetramethoxy-8 was mixed.
  • a mixture of four isomers of —O-4′-neolignan (hereinafter also referred to as a mixture (18)) was obtained.
  • the chemical structure of the obtained mixture (18) is shown below.
  • Example 6 Except that ethyl iodide was replaced with butyl iodide, the erythro- ⁇ 8'-7-butoxy-4-hydroxy-3,3 ', 5'-trimethoxy-8- was converted from the condensate (4) in the same manner as in Example 1.
  • O-4′-neolignan hereinafter also referred to as erythro isomer (19)
  • the NMR spectrum and chemical structure of the obtained erythro isomer (19) are shown below.
  • Example 7 Except that ethyl iodide was replaced with butyl iodide, threo- ⁇ 8′-7-butoxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8- O-4′-neolignan (hereinafter also referred to as threo form (20)) was synthesized.
  • Example 8 (Isolation Example 1) According to the following isolation scheme, erythro- ⁇ 8′-4,7-dihydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (hereinafter also referred to as erythro isomer (21)), erythro- ⁇ 8′-4,7-dihydroxy-3,3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan (hereinafter also referred to as erythro (22)), and erythro- ⁇ 8′-7-acetyl-4-hydroxy- 3,3 ′, 5′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (hereinafter also referred to as erythro isomer (23)) was isolated from Nikuzu.
  • erythro isomer (21) erythro- ⁇ 8′-4,7-dihydroxy-3,3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan
  • erythro erythro- ⁇ 8′-7-acetyl-4-hydroxy- 3,
  • Example 9 The erythro isomer (21) (5.9 mg) obtained in Isolation Example 1 was dissolved in isopropyl alcohol (0.2 mL), concentrated hydrochloric acid (2 ⁇ L) was added, and the mixture was reacted at 60 ° C. for 5 hours. After cooling, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to obtain ⁇ 8′-7-isopropoxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy. -8-O-4'-neolignan (hereinafter also referred to as mixture (24)) (4.4 mg) was obtained in a diastereomeric ratio of 60:40.
  • mixture (24) 4.4 mg
  • Example 10 The erythro compound (21) was converted to ⁇ 8′-7-isobutoxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8-O-4 in the same manner as in Example 9 except that isopropyl alcohol was replaced with isobutyl alcohol.
  • '-Neolignan (hereinafter also referred to as mixture (25)) was obtained in a diastereomeric ratio of 60:40.
  • Example 11 The erythro compound (21) was converted to ⁇ 8′-7-hexoxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8-O— in the same manner as in Example 9 except that isopropyl alcohol was changed to 1-hexanol. 4′-Neolignan (hereinafter also referred to as mixture (26)) was obtained in a diastereomeric ratio of 60:40.
  • Example 12 The erythro isomer (21) was converted to ⁇ 8′-7-octoxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8-O— in the same manner as in Example 9 except that isopropyl alcohol was replaced with 1-octanol. 4′-Neolignan (hereinafter also referred to as the mixture (27)) was obtained in a diastereomeric ratio of 60:40.
  • Example 13 The erythro compound (21) was converted to ⁇ 8′-7-decoxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8-O— in the same manner as in Example 9 except that isopropyl alcohol was replaced with 1-decanol. 4′-Neolignan (hereinafter also referred to as mixture (28)) was obtained in a diastereomeric ratio of 60:40.
  • Example 14 The erythro compound (21) was converted to ⁇ 8′-7-cyclohexoxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8-O— in the same manner as in Example 9 except that isopropyl alcohol was replaced with cyclohexanol. 4′-Neolignan (hereinafter also referred to as the mixture (29)) was obtained in a diastereomeric ratio of 60:40.
  • Example 15 The erythro isomer (21) was converted into ⁇ 8′-7-benzyloxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8-O-4 in the same manner as in Example 9 except that isopropyl alcohol was replaced with benzyl alcohol.
  • '-Neolignan (hereinafter also referred to as mixture (30)) was obtained in a diastereomeric ratio of 60:40.
  • Example 16 The erythro isomer (21) was converted to ⁇ 8′-7-t-butoxy-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8-like in the same manner as in Example 9 except that isopropyl alcohol was changed to t-butanol.
  • O-4′-neolignan (hereinafter also referred to as mixture (31)) was obtained in a diastereomeric ratio of 50:50.
  • Example 17 The erythro compound (21) was converted to ⁇ 8′-7-oxybutoxyethyl-4-hydroxy-3,3 ′, 5′-trimethoxy-8 in the same manner as in Example 9 except that isopropyl alcohol was replaced with 2-butoxyethanol.
  • —O-4′-Neolignan (hereinafter also referred to as mixture (32)) was obtained in a diastereomeric ratio of 60:40.
  • Example 18 The erythro isomer (22) (5.0 mg) obtained in Isolation Example 1 was dissolved in ethanol (0.2 mL), concentrated hydrochloric acid (2 ⁇ L) was added, and the mixture was reacted at 60 ° C. for 5 hours. After cooling, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography, and erythro- ⁇ 8′-7-ethoxy-4-hydroxy-3,3′-dimethoxy-8 was obtained. -O-4'-neolignan (hereinafter also referred to as erythro isomer (33)) (4.0 mg) was obtained.
  • Example 19 ⁇ 8′-4-hydroxy-3,3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan (manufactured by Analycon, NP-016261) (hereinafter also referred to as compound (34)) was diluted with a solvent as it was and tested 1 was used.
  • the chemical structure of compound (34) is shown below.
  • Example 20 ⁇ 8′-4-hydroxy-3,3′-dimethoxy-1′-propenyl-8-O-4′-neolignan (manufactured by Analycon, NP-000262) (hereinafter also referred to as compound (35)) (4.8 mg ) was dissolved in ethanol (0.2 mL), concentrated hydrochloric acid (2 ⁇ L) was added, and the mixture was reacted at 60 ° C. for 3 hours.
  • Example 21 4- [1-hydroxy-2- (2-methoxyphenoxy) propyl] -2-methoxyphenol (manufactured by Pharmeks, P2000N-11879) (hereinafter also referred to as compound (37)) (5.1 mg) was added to ethanol (0 2 mL), concentrated hydrochloric acid (2 ⁇ L) was added, and the mixture was reacted at 60 ° C. for 3 hours. After cooling, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography to give 4- [1-ethoxy-2- (2-methoxyphenoxy) propyl] -2-methoxy. Phenol (hereinafter also referred to as mixture (38)) (5.4 mg) was obtained in a diastereomeric ratio of 50:50.
  • mixture (38) mixture (38)
  • Test example 1 The following procedure was measured and EC 50 values in the TRPM8 activating effect of the test sample.
  • (1) Production of human TRPM8 stable expression strain To produce the human TRPM8 stable expression HEK293 cell line, the human TRPM8 gene was cloned. The full-length human TRPM8 gene was amplified from human prostate tissue total RNA (COSMOBIO) using the RT-PCR method. The obtained PCR product was cloned into the entry vector pENTR-D / TOPO (Invitrogen), then subcloned into pCDNA3.2-V5 / DEST (Invitrogen), and HEK293 using Lipofectamine 2000 (Invitrogen). Cells were transduced.
  • COSMOBIO human prostate tissue total RNA
  • Transduced cells were selected by growing in DMEM medium containing 450 ⁇ g / mL G-418 (Promega). Since HEK293 cells do not express endogenous TRPM8, they can be used as a control for TRPM8 transduced strains.
  • (2) Calcium imaging TRPM8 activity transduced into HEK293 cells was measured by the fluorescent calcium imaging method. First, cultured TRPM8-expressing cells were seeded (30,000 cells / well) in a 96-well plate (manufactured by BD Falcon) coated with poly-D-lysine, incubated at 37 ° C. overnight, and then the culture solution was removed.
  • Fluo4-AM solution (manufactured by Dojindo; calcium kit II) was added and incubated at 37 ° C. for 30-60 minutes. Thereafter, the 96-well plate was set in a fluorescent plate reader (FDSS3000; manufactured by Hamamatsu Photonics), and the fluorescence image by Fluo4 when excited at an excitation wavelength of 480 nm with the temperature inside the apparatus being set at 32 ° C. was captured at a detection wavelength of 520 nm. Measurement is performed every second for a total of 4 minutes. After 15 seconds from the start of measurement, a test sample (each compound shown in Table 1 below is dissolved in ethanol) is added from a dispenser built in FDSS 3000, and the fluorescence intensity is measured. TRPM8 activity was evaluated by changes.
  • FDSS3000 fluorescent plate reader
  • TRPM8 activation TRPM8 activity was obtained by subtracting the autofluorescence component from the following formula in order to eliminate the influence of autofluorescence by the test sample.
  • Fluorescence intensity minus autofluorescence (F sub ) (Fluorescence intensity of TRPM8 expressing cells at each time point)- ⁇ (Fluorescence intensity of HEK293 cells at each time point)-(Fluorescence intensity of HEK293 cells at the start of measurement) ⁇
  • the TRPM8 activation action by each sample was evaluated using the peak of the fluorescence intensity ratio after addition of the test sample.
  • TRPM8 activation action was evaluated in the final concentration range from 1 nM to 100 ⁇ M, and a capacity dependence curve approximated to Hill's equation was determined by the least square method.
  • the EC 50 values in the TRPM8 activation action of each test sample calculated from this curve are as shown in Table 1 below.
  • each compound obtained in the examples has an excellent TRPM8 activation action.
  • Test example 2 The test sample (mouth wash) shown in Table 2 was prepared, and the coolness induction effect was evaluated according to the following procedures and standards. The evaluation results are shown in FIG.
  • Example 22 was the mouthwash of Comparative Example 1 (containing the same concentration of l-menthol instead of the mixture (15)). Compared with, it shows a long lasting cool feeling.

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Abstract

　ＴＲＰＭ８活性化作用に優れる冷感剤、ＴＲＰＭ８活性化剤及び冷感付与方法、並びに冷感付与に有用な新規化合物の提供。　下記式（１） 〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕 で表される化合物を有効成分とする冷感剤。

Description

冷感剤及びＴＲＰＭ８活性化剤
　本発明は、冷感剤、ＴＲＰＭ８活性化剤、冷感付与方法及び冷感付与に有用な新規化合物に関する。
　使用中や使用後における清涼感を付与することを目的として、化粧品、ヘアケア製品、トイレタリー製品、入浴剤、医薬品等の各種製品に、冷感物質がしばしば配合されており、斯様な冷感物質として、メントールが広く用いられている。
　メントールによる冷感付与は、皮膚や粘膜組織中に存在する知覚神経終末にメントールが直接作用することにより生じると考えられており、この冷感付与に関するメカニズムの検討が進められてきた。
　まず、ラットの感覚神経のうち、弱い冷却刺激に応答して内向きのイオン電流を生じるニューロンが、メントールに対しても同様の応答性を示すことが発見された（非特許文献１）。この発見により、メントールの刺激による冷感が内向きのカルシウム電流により引き起こされるものであることが明らかとなった。
　そして、メントール及び冷刺激に応答性を示す受容体として、三叉神経ニューロンからＣＭＲ－１（ｃｏｌｄ　ａｎｄ　ｍｅｎｔｈｏｌ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が同定された（非特許文献２）。この受容体はＴＲＰＭ８と呼ばれており（非特許文献３）、ＴＲＰイオンチャネルファミリーに属する興奮性のイオンチャネルであるこの受容体が、前述のカルシウム電流を引き起こすと考えられる。
　これらの報告によって、感覚神経に存在するＴＲＰＭ８にメントールが結合して内向き電流が発生することにより、メントールによる冷感が生じることが明らかとなっている。
ＲＥＩＤ，Ｇ．＆ＦＬＯＮＴＡ，Ｍ．Ｌ．（２００２），Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３２４，ｐ１６４－１６８ ＭＣＫＥＭＹ，Ｄ．Ｄ．，ＮＥＵＨＡＵＳＳＥＲ，Ｗ．Ｍ．＆ＪＵＬＩＵＳ，Ｄ．（２００２），Ｎａｔｕｒｅ，４１６，ｐ５２－５６ ＰＥＩＥＲ，Ａ．Ｍ．，ＭＯＱＲＩＣＨ，Ａ．，ＨＥＲＧＡＲＤＥＮ，Ａ．Ｃ．，ＲＥＥＶＥ，Ａ．Ｊ．，ＡＮＤＥＲＳＳＯＮ，Ｄ．Ａ．，ＳＴＯＲＹ，Ｇ．Ｍ．，ＥＡＲＬＥＹ，Ｔ．Ｊ．，ＤＲＡＧＯＮＩ，Ｉ．，ＭＣＩＮＴＹＲＥ，Ｐ．，ＢＥＶＡＮ，Ｓ．＆ＰＡＴＡＰＯＵＴＩＡＮ，Ａ．（２００２），Ｃｅｌｌ，１０８，ｐ７０５－７１５ ＢＥＨＲＥＮＤＴ，Ｈ．－Ｊ．，ＧＥＲＭＡＮＮ，Ｔ．，ＧＩＬＬＥＮ，Ｃ．，ＨＡＴＴ，Ｈ．＆ＪＯＳＴＯＣＫ，Ｒ．（２００４），Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４１，ｐ７３７－７４５
　本発明は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（１）とも称する）を有効成分とする冷感剤を提供するものである。
　また、本発明は、化合物（１）を有効成分とするＴＲＰＭ８活性化剤を提供するものである。
　更に、本発明は、化合物（１）を用いる冷感付与方法を提供するものである。
　更に、本発明は、化合物（１）を用いるＴＲＰＭ８活性化方法を提供するものである。
　更に、本発明は、冷感剤を製造するための、化合物（１）の使用を提供するものである。
　更に、本発明は、ＴＲＰＭ８活性化剤を製造するための、化合物（１）の使用を提供するものである。
　更に、本発明は、冷感付与に使用するための、化合物（１）を提供するものである。
　更に、本発明は、ＴＲＰＭ８活性化に使用するための、化合物（１）を提供するものである。
　更に、本発明は、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
〔式（２）中、Ｒ7は、炭素数３～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、又は総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同義である。〕
で表される化合物（以下、化合物（２）とも称する）を提供するものである。
本発明の冷感剤の持続的な冷感を示す図である。
　本発明は、ＴＲＰＭ８活性化作用に優れる冷感剤、ＴＲＰＭ８活性化剤及び冷感付与方法、並びに冷感付与に有用な新規化合物に関する。
　メントールは、多量に使用した場合に、皮膚や粘膜への刺激や特有の不快な刺激臭等が問題となるため、使用量が制限されることがある。
　また、メントールの他に、リナロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール等もＴＲＰＭ８を活性化することが知られているが（非特許文献４）、近年では強い清涼感やその持続性が要求される傾向があり、メントールや非特許文献４に記載の化合物によるＴＲＰＭ８活性化作用では斯かる要求を充分には満足できない。
　本発明者らは、８，４’－オキシネオリグナン骨格を有する特定の化合物が、優れたＴＲＰＭ８活性化作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　化合物（１）は、優れたＴＲＰＭ８活性化作用を有し冷感を付与することができ、冷感持続性に優れる。したがって、本発明の冷感剤、ＴＲＰＭ８活性化剤及び冷感付与方法は、ＴＲＰＭ８活性化作用に優れ、これらによれば持続的に冷感を付与できる。
　本発明の冷感剤及びＴＲＰＭ８活性化剤は、前記化合物（１）を有効成分とするものである。
　ここで、本発明において、ＴＲＰＭ８活性化とは、ＴＲＰＭ８受容体にリガンドが結合することで、細胞外陽イオンの流入量が上昇することをいい、冷感とは、ＴＲＰＭ８が活性化されることによって温度感覚閾値温度が上昇し、実際の温度低下を伴っていないにも拘わらず冷たいと感じることをいう。
　次に、化合物（１）について詳細に説明する。
　Ｒ1は水素原子を示す。
　Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示すが、水素原子、炭素数１～３のアルコキシ基が好ましく、より好ましくは水素原子である。上記アルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
　Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示すが、水素原子が好ましい。
　Ｒ4は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示すが、水素原子、炭素数２～６のアルケニル基が好ましく、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、炭素数２～６のアルケニル基がより好ましい。
　また、上記アルキル基の炭素数は、好ましくは１～３である。一方、アルケニル基の炭素数は、好ましくは２～４であり、より好ましくは２又は３であり、更に好ましくは３である。
　また、上記Ｒ4で示されるアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。
　また、上記アルケニル基としては例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－メチル－１－ブテニル基、１－ペンテニル基、１－ヘキセニル基等が挙げられる。斯様なアルケニル基の中でも、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、末端二重結合を有するアルケニル基が好ましい。
　また、上記アルコキシ基としては例えば、Ｒ2で示されるアルコキシ基として例示したものが挙げられる。
　Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示すが、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、炭素数１～３のアルコキシ基が好ましい。斯かるアルコキシ基としては、Ｒ2で示されるものと同様のものが挙げられ、メトキシ基が好ましい。
　Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基を示す。
　これらの中でも、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基が好ましく、水素原子、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基がより好ましく、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基が更に好ましく、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基が更に好ましい。
　Ｒ6で示されるアルコキシ基の炭素数としては、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、２～１４が好ましく、３～１４がより好ましく、３～１２が更に好ましく、３～１０が更に好ましい。該アルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、Ｒ2で示されるアルコキシ基として例示したものの他、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、ｎ－ヘプチルオキシ基、ｎ－オクチルオキシ基、ｎ－ノニルオキシ基、ｎ－デカニルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ6で示されるアルコキシアルコキシ基の総炭素数としては、３～１０が好ましく、４～８がより好ましく、５～７が更に好ましく、６又は７が更に好ましい。該アルコキシアルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、プロポキシメトキシ基、メトキシイソプロポキシ基、イソプロポキシメトキシ基、メトキシブトキシ基、ブトキシメトキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシエトキシ基、メトキシペントキシ基、ペントキシメトキシ基、エトキシブトキシ基、ブトキシエトキシ基、プロポキシプロポキシ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｃ２～４アルコキシＣ２～４アルコキシ基が好ましい。
　Ｒ6で示されるシクロアルコキシ基の炭素数としては、５～１０が好ましく、６～８がより好ましい。例えば、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ6で示されるアリールオキシ基の炭素数としては、６～８が好ましく、６がより好ましい。例えば、フェニルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ6で示されるアラルキルオキシ基の総炭素数としては、７～１２が好ましく、７～１０がより好ましく、７又は８が更に好ましい。例えば、ベンジルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ6で示されるアルカノイルオキシ基の総炭素数としては、２～８が好ましく、２～４がより好ましく、２が更に好ましい。例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基等が挙げられる。
　なお、Ｒ1～Ｒ6の組み合わせとしては、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、Ｒ1～Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4が水素原子又は炭素数２～６のアルケニル基であり、Ｒ5が水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基であり、Ｒ6が水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基である組み合わせが好ましく、Ｒ1～Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4が炭素数２～６のアルケニル基であり、Ｒ5が炭素数１～３のアルコキシ基であり、Ｒ6が水素原子、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基である組み合わせがより好ましく、Ｒ1～Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4が炭素数２～６のアルケニル基であり、Ｒ5が炭素数１～３のアルコキシ基であり、Ｒ6が炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基である組み合わせが更に好ましく、Ｒ1～Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4が炭素数２～６のアルケニル基であり、Ｒ5が炭素数１～３のアルコキシ基であり、Ｒ6が炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基である組み合わせが更に好ましい。
　また、式（１）から明らかなように、化合物（１）は少なくとも２つの不斉炭素原子を有し、斯かる不斉炭素原子に由来して、化合物（１）には、下記式（１－１）～（１－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式中、各記号は前記と同義である。〕
で表される立体異性体が存在する。化合物（１）は、これら立体異性体のいずれでもよく、これら異性体の混合物であってもよいが、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、式（１－１）若しくは式（１－２）で表される立体異性体又はこれらの混合物が好ましく、式（１－１）で表される立体異性体がより好ましい。
　また、化合物（１）のうち、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式（２）中、Ｒ7は、炭素数３～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、又は総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同義である。〕
で表されるものは新規化合物である。なお、式（２）中、Ｒ7で示される炭素数３～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基としては、Ｒ6で示されるものと同様のものが挙げられる。斯様なＲ7の中でも、炭素数３～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基が好ましい。
　次に、化合物（１）の合成方法について説明する。
　化合物（１）は、Ｋ．Ｋｏｎｙａ，Ｚｓ．Ｖａｌｇａ＆Ｓ．Ａｎｔｕｓ，Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，８（６），４５４－４５９に記載の方法に準じ常法を組み合わせれば合成できる。また、Ａ．Ｉｓｏｇａｉ，Ｓ．Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ＆Ｓ．Ｔａｍｕｒａ，Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，３７（４），８８９－８９５などに記載の方法に準じ、天然物から単離、或いは単離したネオリグナン類の７位炭素に結合している基－ＯＨを常法に従い基－Ｒ6に変換することによっても調製できる。
　斯様な方法として、例えば、以下の合成方法が挙げられる。なお、斯かる方法においては、後述する工程（ｉ）～（vi）に、保護反応や脱保護反応、光学分割を必要に応じて適宜組み合わせて行ってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、各記号は前記と同義である。）
　工程（ｉ）は、原料化合物（ａ）とグリニャール試薬（ｂ）を反応させ、中間体（ｃ）を得る工程である。
　原料化合物（ａ）としては、バニリン、５－ヒドロキシバニリン、シリンガアルデヒド等が挙げられる。
　また、グリニャール試薬（ｂ）としては、エチルマグネシウムブロマイド等が挙げられる。
　工程（ii）は、酸化剤を用いて、中間体（ｃ）の基－ＯＨを基＝Ｏに変換し、中間体（ｄ）を得る工程である。酸化剤としては、二酸化マンガン等が挙げられる。
　工程（iii）は、中間体（ｄ）をα臭素化し、中間体（ｅ）を得る工程である。
　工程（iv）は、中間体（ｅ）と化合物（ｆ）を塩基存在下で反応させ、中間体（ｇ）を得る工程である。
　化合物（ｆ）としては、例えば、６－メトキシオイゲノール、４－（１－プロペニル）シリンゴール、オイゲノール、イソオイゲノール等が挙げられる。
　また、塩基としては、炭酸カリウム等が挙げられる。
　工程（ｖ）は、中間体（ｇ）の７位炭素に結合している基＝Ｏを、基－ＯＨに変換し、中間体（ｈ）を得る工程である。
　なお、本反応を水素化アルミニウムリチウム等の強い還元剤存在下で行えば、中間体（ｈ）のエリトロ体が得られ、一方、水素化ホウ素ナトリウム等の弱い還元剤とクラウンエーテルの存在下で行えば、中間体（ｈ）のトレオ体が得られる。
　工程（vi）は、Ｃ1～４アルキルヨージドやＣ１～１４アルコール等を用いて、中間体（ｈ）の７位炭素に結合している基－ＯＨを基－Ｒ6に変換し、化合物（１）を得る工程である。
　本反応に使用するＣ1～４アルキルヨージドとしては、メチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージド、ブチルヨージド等が挙げられる。
　なお、前記各工程において、各反応生成物の単離は、必要に応じて、ろ過、洗浄、乾燥、再結晶、再沈殿、遠心分離、各種溶媒による抽出、中和、クロマトグラフィー等の通常の手段を適宜組み合わせて行えばよい。
　前記のようにして得られる化合物（１）は、後記実施例に示すように、優れたＴＲＰＭ８活性化作用を有し冷感を付与することができ、冷感持続性に優れる。
　したがって、化合物（１）は、冷感剤及びＴＲＰＭ８活性化剤（以下、冷感剤等とも称する）としてそのまま用いることができ、また、冷感剤等を製造するための素材として使用することができる。また、化合物（１）を用いることにより冷感を付与することができる。なお、仮にメントールを使用しなくても上記効果を得ることが可能である。
　また、上記使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的な使用であっても非治療的な使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には、医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。斯様な非治療的使用としては、エステティシャンによる施術が挙げられる。
　次に、本発明の冷感剤及びＴＲＰＭ８活性化剤の態様について説明する。
　前記冷感剤等は、ヒト又は動物用の医薬品、化粧料、飲食品、口腔用組成物、ペットフード、他の嗜好品（タバコ等）等として使用できる。
　前記冷感剤等を医薬品として使用する場合、任意の投与形態で投与され得る。投与形態は、経粘膜、経皮等の非経口投与と経口投与とに大別される。
　また、前記医薬品の剤型は特に限定されない。非経口投与用の医薬品の剤型としては、例えば、液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、パップ剤、エアゾール剤、ローション剤、ファンデーション等の皮膚外用剤の他、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。
　一方、経口投与用の医薬品の剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、丸剤、糖衣錠、内服液、懸濁液、シロップ剤等が挙げられる。
　また、前記医薬品は、消炎鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、抗生物質等の他の薬効成分を１種又は２種以上含んでいてもよい。
　また、前記冷感剤等を化粧料として使用する場合、その形態は特に限定されない。例えば、皮膚外用剤（虫除けスプレー等）、洗浄剤、化粧水、乳液、スキンクリーム、ファンデーション、口紅、頭皮用化粧料、毛髪化粧料（シャンプー、ヘアトニック等）、入浴剤等とすることができる。
　また、前記化粧料は、化合物（１）の他に、油剤、セラミド類、擬似セラミド類、ステロール類、保湿剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、美白剤、アルコール類、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤等を１種又は２種以上含んでいてもよい。
　また、前記冷感剤等を飲食品として使用する場合、その形態は特に限定されない。例えば、キャンディ、ガム、タブレット、カプセル、飲料水等が挙げられる。
　また、前記冷感剤等を口腔用組成物として使用する場合、その形態は特に限定されず、例えば、歯磨剤、洗口液、歯肉マッサージクリーム等が挙げられる。
　また、前記冷感剤等に含まれる化合物（１）の含有量は特に限定されないが、経口投与のための医薬品、飲食品、口腔用組成物又はペットフードである場合、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、下限として、０．１ｐｐｍ以上が好ましく、１ｐｐｍ以上がより好ましく、１０ｐｐｍ以上が更に好ましく、５０ｐｐｍ以上が更に好ましい。一方、その上限としては、下限と同様の観点から、１００００ｐｐｍ以下が好ましく、１０００ｐｐｍ以下が更に好ましく、７５０ｐｐｍ以下が更に好ましい。具体的には、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、０．１ｐｐｍ以上が好ましく、１～１００００ｐｐｍがより好ましく、１０～１０００ｐｐｍが更に好ましく、５０～７５０ｐｐｍが特に好ましい。
　一方、非経口投与のための医薬品、化粧料又は他の嗜好品である場合は、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、下限として、０．００１質量％以上が好ましく、０．０１質量％以上がより好ましい。一方、その上限としては、下限と同様の観点から、１０質量％以下が好ましい。具体的には、ＴＲＰＭ８活性化作用の観点から、０．００１質量％以上が好ましく、０．０１～１０質量％がより好ましい。
　なお、前記冷感剤等の投与又は摂取対象者としては、それを必要としている者であれば特に限定されない。
　次に、本発明の冷感付与方法、ＴＲＰＭ８活性化方法の態様について説明する。
　斯かる冷感付与、ＴＲＰＭ８活性化方法の態様としては、化合物（１）の塗布・服用等が挙げられる。また、前記化合物（１）を用いるに際し、該化合物（１）として前記冷感剤等を用いてもよい。
　上述した実施形態に関し、本発明は更に以下の冷感剤等を開示する。
　＜１＞上記式（１）で表される化合物を有効成分とする冷感剤。
　＜２＞上記式（１）で表される化合物を有効成分とするＴＲＰＭ８活性化剤。
　＜３＞上記式（１）で表される化合物を用いる冷感付与方法。
　＜４＞上記式（１）で表される化合物を投与又は摂取する冷感付与方法。
　＜５＞上記式（１）で表される化合物を用いるＴＲＰＭ８活性化方法。
　＜６＞上記式（１）で表される化合物を投与又は摂取するＴＲＰＭ８活性化方法。
　＜７＞非治療的な方法である＜３＞～＜６＞のいずれか１に記載の方法。
　＜８＞冷感剤を製造するための、上記式（１）で表される化合物の使用。
　＜９＞ＴＲＰＭ８活性化剤を製造するための、上記式（１）で表される化合物の使用。
　＜１０＞冷感付与に使用するための、上記式（１）で表される化合物。
　＜１１＞ＴＲＰＭ８活性化に使用するための、上記式（１）で表される化合物。
　＜１２＞上記式（２）で表される化合物。
　＜１３＞前記＜１＞～＜１２＞において、Ｒ2は、好ましくは水素原子、炭素数１～３のアルコキシ基であり、より好ましくは水素原子である。
　＜１４＞前記＜１＞～＜１２＞において、Ｒ3は、好ましくは水素原子である。
　＜１５＞前記＜１＞～＜１２＞において、Ｒ4は、好ましくは水素原子、炭素数２～６のアルケニル基、より好ましくは炭素数２～６のアルケニル基であり、更に好ましくは末端二重結合を有する炭素数２～６のアルケニル基である。
　＜１６＞前記＜１＞～＜１２＞において、Ｒ5は、好ましくは炭素数１～３のアルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
　＜１７＞前記＜１＞～＜１１＞において、Ｒ6は、好ましくは水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基、より好ましくは水素原子、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基、更に好ましくは炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基、更に好ましくは炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基である。
　＜１８＞前記＜１２＞において、Ｒ７は、好ましくは炭素数３～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基である。
　後述する実施例で得られた化合物の分析条件は以下の通りである。
　＜ＮＭＲスペクトル＞
　1Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、ＣＨＣｌ3（７．２４）を内部標準物質として用いて、Ｂｒｕｋｅｒ社製Ａｖａｎｃｅ－６００により測定した。
　13Ｃ－ＮＭＲスペクトルは、ＣＨＣｌ3（７７．０）を内部標準物質として用いて、Ｂｒｕｋｅｒ社製Ａｖａｎｃｅ－６００により測定した。
　＜比旋光度＞
　比旋光度は、日本分光社製ＪＡＳＣＯ　Ｐ－１０２０　Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒにより測定した。
合成例１
　下記の合成経路に従い、縮合体（４）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　バニリン（３）（７．６１ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（９．０２ｇ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４．４３ｇ）を加え、室温・窒素雰囲気下、１．５時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＴＢＳ保護体（５）（１２．６ｇ）を得た。
　得られたＴＢＳ保護体（５）のうち１２．５ｇをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、エチルマグネシウムブロマイド（３Ｍジエチルエーテル溶液、１７．２ｍＬ）を加え、０℃・窒素雰囲気下、０．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥し、粗生成物（６）を得た。これをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（５２．１ｇ）を加え、室温で２７時間撹拌した後、セライト濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチルケトン（７）（９．０９ｇ）を得た。
　得られたエチルケトン（７）のうち９．０５ｇをクロロホルム（６０ｍＬ）に溶解し、臭素（５．４０ｇ）をクロロホルム（３７．８ｍＬ）に溶解したものを加え、１日撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥し、粗臭素体を得た。これをメタノール（９９ｍＬ）及びクロロホルム（９９ｍＬ）に溶解し、６Ｎ　ＨＣl（２ｍＬ）を加え、室温・窒素雰囲気下、１５時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、脱ＴＢＳ体（８）（７．２０ｇ）を得た。
　得られた脱ＴＢＳ体（８）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６．２９ｍＬ）及びクロロメチルメチルエーテル（２．５３ｍＬ）を加え、室温・窒素雰囲気下、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＭＯＭ保護体（９）（６．２３ｇ）を得た。
　得られたＭＯＭ保護体（９）のうち７１１ｍｇをアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、６－メトキシオイゲノール（１０）（０．４６ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．６２ｇ）を加え、室温・窒素雰囲気下、２日間撹拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、縮合体（４）（６９１ｍｇ）を得た。
実施例１
　以下の合成経路に従い、エリトロ－Δ８’－７－エトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、エリトロ体（１）とも称する）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　ＬｉＡｌＨ4（１４９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に懸濁し、合成例１で得た縮合体（４）（３２６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解したものを加え、室温・窒素雰囲気下、２時間撹拌した。反応液に水（０．２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）の順番で加え、１日撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ－ヒドロキシ体（１１）（２５３ｍｇ）を得た。
　得られたエリトロ－ヒドロキシ体（１１）のうち１２２ｍｇをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（純度５５％、６３．６ｍｇ）及びヨウ化エチル（０．０７５ｍＬ）を加え、０℃で０．５時間、室温で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ－エトキシ体（１２）（９９．８ｍｇ）を得た。
　得られたエリトロ－エトキシ体（１２）のうち２８．０ｍｇをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、６Ｎ　ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、室温・窒素雰囲気下、２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ体（１）（１５．４ｍｇ）をラセミ体として得た。
　エリトロ体（１）のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.93 (ddt, J =17.0, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.19 (qd, J =6.4, 4.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.47 (m, 2H), 3.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1. 25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H) 
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.2, 144.6, 137.3, 135.2, 134.5, 132.5, 120.4, 115.9, 113.6, 109.5, 105.5, 83.3, 82.4, 64.7, 55.9×2, 40.5, 15.4, 14.4.
実施例２
　以下の合成経路に従い、トレオ－Δ８’－７－エトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、トレオ体（２）とも称する）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　水素化ホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ）をイソプロパノール（８ｍＬ）に懸濁し、１５－ｃｒｏｗｎ－５（０．８５７ｍＬ）を加え、室温・窒素雰囲気下、１５時間撹拌した。反応液に、合成例１で得た縮合体（４）（５００ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解したものを加え、さらに７時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ－ヒドロキシ体（１３）（３３８ｍｇ）を得た。
　得られたトレオ－ヒドロキシ体（１３）のうち１２５ｍｇをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（純度５５％、６５．１ｍｇ）及びヨウ化エチル（０．０７７ｍＬ）を加え、０℃で０．５時間、室温で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ－エトキシ体（１４）（８５．８ｍｇ）を得た。
　得られたトレオ－エトキシ体（１４）のうち２９．０ｍｇをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、６Ｎ　ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、室温・窒素雰囲気下、２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ体（２）（１８．８ｍｇ）をラセミ体として得た。
　トレオ体（２）のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 5.94 (ddt, J = 16.9, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.32 (qd, J = 6.4, 6.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.35 (m, 2H), 3. 31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.1, 146.3, 144.8, 137.4, 135.6, 134.8, 131.8, 120.9, 115.8, 113.6, 109.8, 105.4, 85.5, 81.5, 64.5, 55.9×2, 40.5, 16.8, 15.2.
実施例３
　実施例１で得たエリトロ体（１）をキラルカラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　１０×２５０ｍｍ）によって光学分割し、（７Ｒ，８Ｓ）－Δ８’－７－エトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、７Ｒ８Ｓ体（１ａ）とも称する）（５．１ｍｇ）及び（７Ｓ，８Ｒ）－Δ８’－７－エトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、７Ｓ８Ｒ体（１ｂ）とも称する）（４．４ｍｇ）を得た。なお、移動相には、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ＝９５／５／０．１の混合溶媒を用いた。
　また、実施例２で得たトレオ体（２）も同様の条件で光学分割し、（７Ｒ，８Ｒ）－Δ８’－７－エトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、７Ｒ８Ｒ体（２ａ）とも称する）（３．９ｍｇ）及び（７Ｓ，８Ｓ）－Δ８’－７－エトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、７Ｓ８Ｓ体（２ｂ）とも称する）（５．４ｍｇ）を得た。
　得られた各異性体の比旋光度と化学構造を以下に示す。
７Ｒ８Ｓ体（１ａ）：[α]D27 +6.6 (c 0.25, CHCl3)
７Ｓ８Ｒ体（１ｂ）：[α]D27 -2.5 (c 0.22, CHCl3)
７Ｒ８Ｒ体（２ａ）：[α]D27 -13.9 (c 0.19, CHCl3)
７Ｓ８Ｓ体（２ｂ）：[α]D27 +18.6 (c 0.27, CHCl3)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
実施例４
　実施例１で得たエリトロ体（１）と実施例２で得たトレオ体（２）とを１：１の比率で混合し、Δ８’－７－エトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナンの４種異性体混合物（以下、混合物（１５）とも称する）を得た。
実施例５
　ヨウ化エチルをヨウ化メチルに換えた以外は実施例１と同様にして縮合体（４）からエリトロ－Δ８’－４－ヒドロキシ－３，３’，５’，７－テトラメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、エリトロ体（１６）とも称する）を合成した。
　得られたエリトロ体（１６）のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.86-6.82 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.56 (br, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.14 (qd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.3, 144.7, 137.3, 135.3, 134.4, 131.4, 120.4, 115.9, 113.7, 109.3, 105.4, 85.0, 82.5, 57.4, 55.9, 40.5, 13.8.
　一方、ヨウ化エチルをヨウ化メチルに換えた以外は実施例２と同様にして縮合体（４）からトレオ－Δ８’－４－ヒドロキシ－３，３’，５’，７－テトラメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、トレオ体（１７）とも称する）を合成した。
　得られたトレオ体（１７）のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.60 (br, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 3H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.2, 146.4, 145.0, 137.3, 135.0, 134.9, 131.2, 121.1, 115.8, 113.7, 109.7, 105.3, 87.7, 81.1, 56.8, 55.9, 40.5, 16.7.
　上述のようにして得られたエリトロ体（１６）とトレオ体（１７）を６０：４０の比率で混合し、Δ８'－４－ヒドロキシ－３，３’，５’，７－テトラメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナンの４種異性体混合物（以下、混合物（１８）とも称する）を得た。得られた混合物（１８）の化学構造を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
実施例６
　ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えた以外は実施例１と同様にして縮合体（４）からエリトロ－Δ８’－７－ブトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、エリトロ体（１９）とも称する）を合成した。得られたエリトロ体（１９）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 2H), 4.39 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 6.4, 4.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.38 (m, 2H), 3.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.1, 144.5, 137.3, 135.2, 134.5, 132.6, 120.5, 115.8, 113.5, 109.5, 105.6, 83.5, 82.4, 69.2, 56.0, 55.8, 40.5, 32.1, 19.5, 14.5, 14.0.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
実施例７
　ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えた以外は実施例２と同様にして縮合体（４）からトレオ－Δ８’－７－ブトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、トレオ体（２０）とも称する）を合成した。
　得られたトレオ体（２０）のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.32 (qd, J = 6.4, 5.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.2, 146.2, 144.8, 137.4, 135.6, 134.8, 131.9, 120.9, 115.8, 113.5, 109.9, 105.5, 85.2, 81.4, 69.0, 56.0, 55.9, 40.5, 32.0, 19.3, 16.7, 14.0.
実施例８(単離例１)
　下記の単離スキームに従い、エリトロ－Δ８’－４，７－ジヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、エリトロ体（２１）とも称する）、エリトロ－Δ８’－４，７－ジヒドロキシ－３，３’－ジメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、エリトロ体（２２）とも称する）、及びエリトロ－Δ８’－７－アセチル－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、エリトロ体（２３）とも称する）をニクズクより単離した。
　ニクズク（Ｍｙｒｉｓｔｉｃａ　ｆｒａｇｒａｎｓ　Ｈｏｕｔｔ．）の種子４００ｇに、５０ｖｏｌ％エタノール水溶液を４Ｌ添加し、室温で２日間浸漬して抽出した後、濾過して粗抽出液を得た。これを減圧濃縮後、エタノール２Ｌを添加し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮後、水と酢酸エチルを各２Ｌ添加して分液を行い、酢酸エチル層を減圧乾燥して固形分１３．１５ｇを得た。このうち５．００ｇをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ体（２１）～（２３）を含む画分１．１０ｇを得た。これを更に逆相ＨＰＬＣ（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３）によって精製し、エリトロ体（２１）～（２３）を得た。エリトロ体（２３）はそのまま溶媒で希釈し、試験例１に用いた。
　エリトロ体（２３）のＮＭＲスペクトルと、エリトロ体（２１）～（２３）の化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.94 (ddt, J = 16.9, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 2H), 4.38 (qd, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
　13CNMR (600 MHz, CDCl3) δ 170.3, 153.3, 146.2, 145.1, 137.2, 135.7, 133.6, 129.9, 119.9, 116.0, 114.0, 109.5, 105.4, 80.1, 76.6, 55.9, 55.8, 40.5, 21.3, 14.4.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
実施例９
　単離例１で得られたエリトロ体（２１）（５．９ｍｇ）をイソプロピルアルコール（０．２ｍＬ）に溶解後、濃塩酸（２μＬ）を添加して６０℃で５時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Δ８’－７－イソプロポキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、混合物（２４）とも称する）（４．４ｍｇ）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
　得られた混合物（２４）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 0.4H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 0.4H), 6.91 (s, 0.6H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.81 (d, J = 1.1 Hz, 1.2H), 6.36 (s, 0.8H), 6.30 (s, 1.2H), 5.97-5.88 (m, 1H), 5.53 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.63 (d, J = 4.9 Hz, 0.4H), 4.51 (d, J = 5.3 Hz, 0.6H), 4.29 (qd, J = 6.4, 4.9 Hz, 0.4H), 4.23 (qd, J = 6.2, 5.3 Hz, 0.6H), 3.87 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.76 (s, 2.4H), 3.69 (s, 3.6H), 3.62 (m, 0.6H), 3.57 (m, 0.4H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 0.8H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 1.8H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 1.8H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 1.2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.2 (2C), 146.0 (2C), 144.6, 144.5, 137.4 (2C), 135.4, 135.0, 134.9, 134.6, 133.5, 132.4, 120.8, 120.6, 115.8 (2C), 113.4 (2C), 110.3, 109.8, 105.6, 105.5, 82.2, 81.7, 81.3, 81.2, 69.7, 69.4, 56.0, 55.9 (2C), 55.8, 40.5, 40.4, 23.3 (2C), 21.4 (2C), 16.1, 15.3.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
実施例１０
　イソプロピルアルコールをイソブチルアルコールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８’－７－イソブトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、混合物（２５）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
　得られた混合物（２５）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 0.4H), 6.88 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 0.4H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.97-5.89 (m, 1H), 5.53 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.03 (m, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 0.4H), 4.38 (d, J = 4.4 Hz, 0.6H), 4.32 (qd, J = 6.4, 5.6 Hz, 0.4H), 4.21 (qd, J = 6.3, 4.4 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.72 (s, 3.6H), 3.30 (d, J = 6.9 Hz, 0.8H), 3.29 (d, J = 6.9 Hz, 1.2H), 3.20 (dd, J = 8.9, 6.0 Hz, 0.6H), 3.11 (dd, J = 8.9, 7.5 Hz, 0.6H), 3.08 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 0.4H), 3.04 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 0.4H), 1.93 (m, 0.6H), 1.71 (m, 0.4H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 1.8H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 1.8H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 1.8H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 1.2H), 0.76 (J = 6.7 Hz, 1.2H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.2, 146.2, 146.1, 144.7, 144.5, 137.4, 137.3, 135.5, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.8, 120.9, 120.5, 115.8 (2C), 113.5 (2C), 110.1, 109.6, 105.6 (2C), 84.7, 83.5, 82.4, 81.4, 76.2, 75.8, 56.0 (2C), 55.9, 55.8, 40.5 (2C), 28.7, 28.6, 19.7, 19.5, 19.4, 19.3, 16.5, 14.6.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
実施例１１
　イソプロピルアルコールを１－ヘキサノールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８’－７－ヘキソキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、混合物（２６）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
　得られた混合物（２６）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 1.4 Hz, 0.4H), 6.88-6.85 (m, 1.4H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.54 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 0.4H), 4.39 (d, J = 4.5 Hz, 0.6H), 4.31 (qd, J = 6.4, 5.9 Hz, 0.4H), 4.20 (qd, J = 6.4, 4.5 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.72 (s, 3.6H), 3.42-3.24 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.44-1.14 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 1.8H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 1.2H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.2, 146.3, 146.2, 144.8, 144.6, 137.5, 137.4, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6 (2C), 110.0, 109.6, 105.6, 105.5, 85.3, 83.5, 82.4, 81.5, 69.6, 69.4, 56.0 (2C), 55.9 (2C), 40.5 (2C), 31.8 (2C), 30.0, 29.8, 26.1, 25.9, 22.7 (2C), 16.7, 14.6, 14.1 (2C).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
実施例１２
　イソプロピルアルコールを１－オクタノールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８’－７－オクトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、混合物（２７）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
　得られた混合物（２７）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 6.88-6.85 (m, 1.4H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.54 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 0.4H), 4.39 (d, J = 4.5 Hz, 0.6H), 4.31 (qd, J = 6.4, 5.7 Hz, 0.4H), 4.20 (qd, J = 6.4, 4.5 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.72 (s, 3.6H), 3.42-3.24 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.44-1.14 (m, 10H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 1.8H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 1.2H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.2, 146.1, 144.8, 144.6, 137.4, 137.3, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.5 (2C), 109.9, 109.5, 105.5 (2C), 85.2, 83.5, 82.3, 81.4, 69.5, 69.3, 56.0 (2C), 55.9, 55.8, 40.5 (2C), 31.8 (2C), 30.0, 29.8, 29.5 (2C), 29.3 (2C), 26.3, 26.2, 22.7 (2C), 16.7, 14.6, 14.1 (2C).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
実施例１３
　イソプロピルアルコールを１－デカノールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８’－７－デコキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、混合物（２８）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
　得られた混合物（２８）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 1.4 Hz, 0.4H), 6.88-6.85 (m, 1.4H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.54 (s, 0.4H), 5.50 (s, 0.6H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 0.4H), 4.39 (d, J = 4.3 Hz, 0.6H), 4.31 (qd, J = 6.4, 5.8 Hz, 0.4H), 4.20 (qd, J = 6.4, 4.3 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.72 (s, 3.6H), 3.42-3.24 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.44-1.14 (m, 14H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.2, 146.1, 144.8, 144.6, 137.4, 137.3, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6, 113.5, 109.9, 109.5, 105.5 (2C), 85.2, 83.5, 82.3, 81.4, 69.5, 69.3, 56.0 (2C), 55.9, 55.8, 40.5 (2C), 31.9 (2C), 30.0, 29.8, 29.7, 29.6 (5C), 29.3 (2C), 26.3, 26.2, 22.7 (2C), 16.9, 14.6, 14.1 (2C).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
実施例１４
　イソプロピルアルコールをシクロヘキサノールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８’－７－シクロヘキソキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、混合物（２９）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
　得られた混合物（２９）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 0.4H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 0.4H), 6.92 (d, J = 1.4 Hz, 0.6H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.81 (m, 1.2H), 6.36 (s, 0.8H), 6.30 (s, 1.2H), 5.97-5.89 (m, 1H), 5.53 (s, 0.4H), 5.49 (s, 0.6H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.68 (d, J = 4.9 Hz, 0.4H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 0.6H), 4.29 (qd, J = 6.4, 4.9 Hz, 0.4H), 4.24 (qd, J = 6.3, 5.5 Hz, 0.6H), 3.87 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.76 (s, 2.4H), 3.68 (s, 3.6H), 3.33-3.21 (m, 3H), 1.76-1.08 (m, 10H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 1.8H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.3 (2C), 146.0 (2C), 144.5, 144.4, 137.4 (2C), 135.4, 135.0, 134.9, 134.5, 132.6 (2C), 120.7, 120.6, 115.8 (2C), 113.3 (2C), 110.4, 109.8, 105.7, 105.5, 82.2, 81.8, 80.9, 80.8, 75.9, 75.4, 56.0, 55.9 (3C), 40.5, 40.4, 33.5, 33.4, 31.7, 31.5, 25.9, 25.8, 24.3, 24.2 (2C), 24.1, 16.1, 15.5.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
実施例１５
　イソプロピルアルコールをベンジルアルコールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８’－７－ベンジロキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、混合物（３０）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
　得られた混合物（３０）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.10 (m, 5H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 0.4H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 0.6H), 6.90 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 0.4H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 6.80 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 0.6H), 6.35 (s, 0.8H), 6.33 (s, 1.2H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.56 (s, 0.4H), 5.53 (s, 0.6H), 5.12-5.04 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 0.4H), 4.55 (d, J = 4.5 Hz, 0.6H), 4.52 (d, J = 11.8 Hz, 0.6H), 4.48 (d, J = 11.8 Hz, 0.6H), 4.42 (d, J = 11.9 Hz, 0.4H), 4.40 (qd, J = 6.4, 5.8 Hz, 0.4H), 4.37 (d, J = 11.9 Hz, 0.4H), 4.33 (qd, J = 6.4, 4.5 Hz, 0.6H), 3.84 (s, 1.2H), 3.80 (s, 1.8H), 3.71 (s, 2.4H), 3.70 (s, 3.6H), 3.31 (d, J = 6.9 Hz, 0.8H), 3.29 (d, J = 6.9 Hz, 1.2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.4, 146.2, 145.0, 144.8, 139.0, 138.9, 137.5, 137.3, 135.5, 135.2, 134.8, 134.3, 131.9, 131.2, 128.2, 128.0, 127.5, 127.2 (2C), 127.0, 121.1, 120.7, 115.9, 115.8, 113.7, 113.6, 110.0, 109.8, 105.6, 105.5, 85.1, 83.4, 82.1, 81.5, 70.9, 70.5, 56.0 (2C), 55.9 (2C), 40.5 (2C), 16.9, 14.9.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
実施例１６
　イソプロピルアルコールをｔ－ブタノールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８’－７－ｔ－ブトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、混合物（３１）とも称する）を、ジアステレオマー比５０：５０で得た。
　得られた混合物（３１）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 0.5H), 7.04 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 0.5H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 0.5H), 6.87 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 0.5H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 6.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.97-5.87 (m, 1H), 5.48 (s, 0.5H), 5.45 (s, 0.5H), 5.09-5.01 (m, 2H), 4.86 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.87 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H), 1.15 (s, 4.5H), 1.09 (s, 4.5H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
実施例１７
　イソプロピルアルコールを２－ブトキシエタノールに換えた以外は実施例９と同様にして、エリトロ体（２１）からΔ８’－７－オキシブトキシエチル－４－ヒドロキシ－３，３’，５’－トリメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、混合物（３２）とも称する）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
　得られた混合物（３２）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 0.4H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 0.6H), 6.88 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 0.4H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 0.6H), 6.36 (s, 0.8H), 6.34 (s, 1.2H), 5.97-5.89 (m, 1H), 5.52 (br, 1H), 5.10-5.03 (m, 2H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 0.4H), 4.46 (d, J = 4.3 Hz, 0.6H), 4.34 (qd, J = 6.4, 5.9 Hz, 0.4H), 4.21 (qd, J = 6.4, 4.3 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.78 (s, 2.4H), 3.73 (s, 3.6H), 3.67-3.28 (m, 8H), 1.56-1.50 (m, 1.2H), 1.49-1.43 (m, 0.8H), 1.38-1.31 (m, 1.2H), 1.31-1.26 (m, 0.8H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 1.8H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 1.2H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.3, 153.2, 146.3, 146.2, 144.9, 144.6, 137.4, 137.3, 135.4, 135.3, 134.9, 134.4, 132.0, 131.4, 121.0, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6 (2C), 110.0, 109.7, 105.5 (2C), 85.6, 83.7, 82.4, 81.3, 71.1, 71.0, 70.1, 69.9, 68.8, 68.4, 55.9 (4C), 40.5 (2C), 31.8 (2C), 19.3, 19.2, 16.6, 14.4, 14.0, 13.9.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
実施例１８
　単離例１で得られたエリトロ体（２２）（５．０ｍｇ）をエタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、濃塩酸（２μＬ）を添加して６０℃で５時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ－Δ８’－７－エトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’－ジメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、エリトロ体（３３）とも称する）（４．０ｍｇ）を得た。
　得られたエリトロ体（３３）のＮＭＲスペクトルと化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 5.91 (ddt, J = 16.9, 10.1, 6.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.06-5.00 (m, 2H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.29 (qd, J = 6.3, 5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (dq, J = 9.3, 6.9 Hz, 1H), 3.41 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 7.1, 6.9 Hz, 3H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 150.5, 146.3, 145.7, 144.9, 137.6, 133.6, 131.9, 120.5 (2C), 117.2, 115.6, 113.7, 112.8, 109.8, 83.4, 79.7, 64.7, 55.9 (2C), 39.8, 15.7, 15.3.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
実施例１９
　Δ８’－４－ヒドロキシ－３，３’－ジメトキシ－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（Ａｎａｌｙｔｉｃｏｎ社製、ＮＰ－０１６２６１）（以下、化合物（３４）とも称する）はそのまま溶媒で希釈し、試験例１に用いた。化合物（３４）の化学構造を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
実施例２０
　Δ８’－４－ヒドロキシ－３，３’－ジメトキシ－１’－プロペニル－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（Ａｎａｌｙｔｉｃｏｎ社製、ＮＰ－０００２６２）（以下、化合物（３５）とも称する）（４．８ｍｇ）をエタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、濃塩酸（２μＬ）を添加して６０℃で３時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Δ８’－７－エトキシ－４－ヒドロキシ－３，３’－ジメトキシ－１’－プロペニル－８－Ｏ－４’－ネオリグナン（以下、混合物（３６）とも称する）（１．９ｍｇ）を、ジアステレオマー比６０：４０で得た。
　得られた混合物（３６）のＮＭＲスペクトルおよび化合物（３５）、混合物（３６）の化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.80 (m, 4.8H), 6.74 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 0.6H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 6.31 (m, 0.4H), 6.28 (m, 0.6H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.56 (s, 0.4H), 5.52 (s, 0.6H), 4.42 (m, 0.4H), 4.38-4.30 (m, 1.6H), 3.87 (s, 1.2H), 3.84 (s, 1.8H), 3.82 (s, 1.2H), 3.77 (s, 1.8H), 3.49-3.38 (m, 2H), 1.84 (m, 1.2H), 1.83 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 1.8H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 1.8H), 1.18 (dd, J= 7.1, 6.9 Hz, 1.8H), 1.12 (dd, J = 7.1, 6.9 Hz, 1.2H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 150.6, 150.4, 147.3, 146.5, 146.4, 146.3, 145.1, 144.9, 132.0, 131.8, 131.7, 131.2, 130.5 (2C), 124.0, 123.9, 120.9, 120.5, 118.6 (2C), 117.0, 116.6, 113.7 (2C), 109.8 (2C), 109.5, 109.4, 84.4, 83.3, 79.6, 79.1, 64.7 (2C), 55.9 (4C), 18.4 (2C), 16.5, 15.6, 15.3 (2C).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
実施例２１
　４－[１－ヒドロキシ－２－（２－メトキシフェノキシ）プロピル]－２－メトキシフェノール（Ｐｈａｒｍｅｋｓ社製、Ｐ２０００Ｎ－１１８７９）（以下、化合物（３７）とも称する）（５．１ｍｇ）をエタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、濃塩酸（２μＬ）を添加して６０℃で３時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４－[１－エトキシ－２－（２－メトキシフェノキシ）プロピル]－２－メトキシフェノール（以下、混合物（３８）とも称する）（５．４ｍｇ）を、ジアステレオマー比５０：５０で得た。
　得られた混合物（３８）のＮＭＲスペクトルおよび化合物（３７）、混合物（３８）の化学構造を以下に示す。
　1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.99 (m, 0.5H), 6.93-6.73 (m, 6.5H), 5.57 (s, 0.5H), 5.53 (s, 0.5H), 4.45 (m, 0.5H), 4.40-4.32 (m, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.76 (s, 1.5H), 3.51-3.37 (m, 2H), 1.35 (d, J = 5.7 Hz, 1.5H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 1.5H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H);
　13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 150.6, 150.4, 148.2, 147.5, 146.4, 146.3, 145.1, 144.9, 131.8, 131.3, 121.7, 121.5, 120.9, 120.8 (2C), 120.5, 117.0, 116.8, 113.7 (2C), 112.4, 112.3, 109.8 (2C), 84.4, 83.4, 79.4, 79.1, 64.7, 55.9 (3C), 55.8, 16.5, 15.7, 15.3 (2C).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
試験例１
　以下の手順に従い、試験サンプルのＴＲＰＭ８活性化作用におけるＥＣ50値を測定した。
（１）ヒトＴＲＰＭ８安定発現株の作製
　ヒトＴＲＰＭ８安定発現ＨＥＫ２９３細胞株を作製するため、ヒトＴＲＰＭ８遺伝子のクローニングを行った。全長ヒトＴＲＰＭ８遺伝子は、ヒト前立腺組織全ＲＮＡ（ＣＯＳＭＯＢＩＯ社製）より、ＲＴ－ＰＣＲ法を用いて増幅した。
　得られたＰＣＲ産物をエントリーベクターｐＥＮＴＲ－Ｄ／ＴＯＰＯ（インビトロジェン社製）へクローニングした後、ｐＣＤＮＡ３．２－Ｖ５／ＤＥＳＴ（インビトロジェン社製）へサブクローニングし、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社製）によりＨＥＫ２９３細胞へ形質導入した。形質導入された細胞を、４５０μｇ／ｍＬのＧ－４１８（プロメガ社）を含有するＤＭＥＭ培地中で増殖させて選抜した。ＨＥＫ２９３細胞は内在性のＴＲＰＭ８を発現しないため、ＴＲＰＭ８形質導入株に対するコントロールとして使用できる。
（２）カルシウムイメージング
　ＨＥＫ２９３細胞へ形質導入したＴＲＰＭ８活性の測定は、蛍光カルシウムイメージング法により行った。
　まず、培養したＴＲＰＭ８発現細胞をポリ－Ｄ－リジンコートされた９６ウェルプレート（ＢＤファルコン社製）へ播種（３０，０００細胞／ウェル）し、３７℃で一晩インキュベートした後、培養液を除去し、Ｆｌｕｏ４－ＡＭ液（同仁化学社製；カルシウムキットＩＩ）を添加し、３７℃で３０～６０分間インキュベートした。その後、９６ウェル穴プレートを蛍光プレートリーダー（ＦＤＳＳ３０００；浜松ホトニクス社製）にセットし、装置庫内温度を３２℃とした状態で、励起波長４８０ｎｍで励起したときのＦｌｕｏ４による蛍光イメージを、ＣＣＤカメラを用いて検出波長５２０ｎｍにより捕捉した。
　測定は１秒毎に計４分間行い、測定開始１５秒後に、ＦＤＳＳ３０００内蔵の分注器から試験サンプル（下記表１に示す各化合物をそれぞれエタノールに溶解させたもの）を添加し、蛍光強度の変化によりＴＲＰＭ８の活性を評価した。
（３）ＴＲＰＭ８活性化の評価
　ＴＲＰＭ８活性は、試験サンプルによる自家蛍光の影響を排除するため、下記の式で自家蛍光分を差し引いた。
自家蛍光を差し引いた蛍光強度（Ｆsub）
＝（各時点のＴＲＰＭ８発現細胞の蛍光強度）－｛（各時点ＨＥＫ２９３細胞の蛍光強度）－（測定開始時のＨＥＫ２９３細胞の蛍光強度）｝
また、各サンプルによるＴＲＰＭ８活性化作用は、試験サンプル添加後の蛍光強度比のピークを用いて評価した。下記の式を用いて蛍光強度比を算出した。
蛍光強度比＝各時点のＦsub／測定開始時のＦsub
各処理群あたり２ウェルで評価を行い、その平均値を用いた。
（４）ＴＲＰＭ８活性化作用の評価結果
　各試験サンプルのＴＲＰＭ８活性化作用を、終濃度１ｎＭから１００μＭの範囲で評価し、最小二乗法によりヒルの式に近似した容量依存曲線を求めた。本曲線から算出した、各試験サンプルのＴＲＰＭ８活性化作用におけるＥＣ50値は以下の表１のようになった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　前記表１に示すように、実施例で得られた各化合物は優れたＴＲＰＭ８活性化作用を有する。
試験例２
　表２に示す試験サンプル（洗口液）を調整し、以下の手順及び基準に従って冷涼感誘発効果を評価した。評価結果を図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
（１）評価手順
　男性パネル６名に対し、洗口液による冷涼感の評価を行った。下記、試験品Ａ（比較例１）又は試験品Ｂ（実施例２２）各１５ｍＬを３０秒間口に含み、吐き出した。その後、３０分間の口腔内に感じた冷涼感を０～５．０点（０．５刻みの１１段階評価）で評価した。試験品の適用は３０分以上の間隔をあけて行った。
（２）評価基準（冷涼感スコア）
　０　　点：なにも感じない
　０．５点
　１．０点：わずかに冷涼感を感じる
　１．５点
　２．０点：よわい冷涼感を感じる
　２．５点
　３．０点：はっきりと冷涼感を感じる
　３．５点
　４．０点：強い冷涼感を感じる
　４．５点
　５．０点：非常に強い冷涼感を感じる
（３）冷涼感誘発効果の評価結果
　図１に示すように、実施例２２の洗口液は比較例１の洗口液（混合物（１５）に換えて同濃度のl-メントールを含むもの）と比較して、持続性の高い冷涼感を示す。

Claims (9)

  1. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
    で表される化合物を有効成分とする冷感剤。
  2. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
    で表される化合物を有効成分とするＴＲＰＭ８活性化剤。
  3. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
    で表される化合物を用いる冷感付与方法。
  4. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
    で表される化合物を用いるＴＲＰＭ８活性化方法。
  5. 　冷感剤を製造するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
    で表される化合物の使用。
  6. 　ＴＲＰＭ８活性化剤を製造するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
    で表される化合物の使用。
  7. 　冷感付与に使用するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
    で表される化合物。
  8. 　ＴＲＰＭ８活性化に使用するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     〔式（１）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、又は総炭素数２～１２のアルカノイルオキシ基を示す。〕
    で表される化合物。
  9. 　下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     〔式（２）中、Ｒ1は、水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ4は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し、Ｒ7は、炭素数３～１４のアルコキシ基、総炭素数２～１２のアルコキシアルコキシ基、炭素数３～１２のシクロアルコキシ基、炭素数６～１２のアリールオキシ基、又は総炭素数７～１４のアラルキルオキシ基を示す。〕
    で表される化合物。
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