NO333809B1

NO333809B1 - Fentanylpreparat for nasal administrering

Info

Publication number: NO333809B1
Application number: NO20110342A
Authority: NO
Inventors: Jesper Grarup; Hanne Wulff Nielsen
Original assignee: Takeda Pharma As
Priority date: 2000-07-31
Filing date: 2011-03-04
Publication date: 2013-09-23
Also published as: ES2427976T3; CY1114645T1; DE60133203D1; EP1642578B1; CN100346788C; EP2255806A3; UA77398C2; EP1307194B1; KR20080053423A; NO20030365D0; DE20122843U1; US20070134164A1; EE05420B1; EP2255806A2; EP1642578B2; EA200300201A1; KR100888275B1; JP2004505052A; ATE388705T1; NO20110342L

Abstract

Det beskrives at behandling av akutt smerte med en tilstrekkelig dosering ved internasal administrering av fentanyl resulterer i en "tid-til-start-av-virkning" som kan sammenlignes med intravenøs administrering og en betydelig hurtigere "start-av-virkning" enn nasal titrering av fentanyl. Nasal administrering av en tilstrekkelig mengde fentanyl for å oppnå smertelindring har lavere maksimumsplasmakonsentrasjoner sammenlignbart med intravenøs administrering og resulterer i lavere hyppighet av uheldige hendelser som respiratorisk depresjon, kvalme og oppkast. Medikamenter og nesespray egnet for dette er beskrevet.

Description

Område for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører et medikament omfattende en løsning av et fentanylsalt i et egnet løsemiddel i et konsentrasjonsområde tilsvarende 0,5 til 20 mg/ml fentanyl for anvendelse i behandling, lindring eller redusering av smerte i et pattedyr, hvori medikamentet skal administreres intranasalt ved hjelp av en nesespray i en mengde tilsvarende 70 til 500 ug fentanyl i én administrasjon. Anvendelsen omfatter administrering av en behandlingsdosering tilstrekkelig til å behandle den akutte smerte hvor tiden til starten til virkningen er sammenlignbar med intravenøs administrasjon. Anvendelsen omfatter typisk intranasal administrering av en relativt konsentrert sammensetning av fentanylcitrat. I tillegg vedrører oppfinnelsen anvendelse avbehandlingsdosering av fentanyl for nasal administrasjon i en pasient som ytterligere mottar et analgetikum oralt, ved den transdermale rute eller ved depotanordninger.

Oppfindelsens bakgrunn

Fentanyl er et potent narkotisk analgetikum med farma-kologiske effekter tilsvarende morfin. Fentanyl er 50-100 ganger mer potent enn morfin, basert på vekt. Fentanyl er en mu-reseptor-angonist som virker på reseptorer fordelt i hjernen, ryggmargen og andre vev. Opioider frembringer både analgesi og sedasjon . Opiatagonister synes å hindre frigivelse av beta-endorfin, muligens ved å forandre pasientens opplevde nivå av smerte og angst, selv om til-stedeværelse av smerte fremdeles kan gjenkjennes (1).

Parenteral fentanyl er indikert for anestesi, for behandling av postoperativ smerte, og som et premedikament. Transdermal fentanyl anvendes for å behandle kronisk smerte i pasienter som trenger opioider. Fentanyl lozenge/sukker

(Oralet®) er indikert for å indusere anksiolyse og analgesi før kirurgiske inngrep i pediatriske og voksne pasienter. Oral transmukosal fentanyl (Actiq®) er indikert for behandling av gjennombrytende cancersmerte hos voksne med maligniteter som allerede har mottatt, og som er tolerante for opioidterapi for deres underliggende vedvarende cancersmerte. Fentanyl Oralet® er kun indikert for anvendelse i et sykehusmiljø som en anestesi-premedisinering i operasjonsromsetting eller for å indusere vedvarende bedøvelse før en diagnostisk eller terapeutisk prosedyre i andre overvåkede anestesi-pleiesettinger på sykehuset.

I normale doser er de mest vanlige bivirkninger av morfin og andre opioid-analgetika kvalme, oppkast, forstoppelse, døsighet og forvirring. Toleranse utvikles vanligvis ved langtidsbruk. Urinering kan være vanskelig og det kan være ureteriske eller biliæreæe spasmer, og det er også en anti-diuretisk effekt. Tørr munn, svette, ansiktsrødming, vertigo, bradykardi, hjertebank, ortostatisk hypotensjon, hypotermi, urolighet, humørforandringer, hallusinasjoner og miose kan også forekomme. Disse effekter synes å forekomme oftere i ambulante pasienter, enn i de som hviler i sengen og i de med alvorlige smerter. Et forhøyet intrakranialt trykk forekommer hos noen pasienter. Muskelrigiditet er blitt rapportert etter høye doser. Den euforiske aktivitet av morfin og lignende forbindelser har ført til misbruk.

I motsetning til morfin er fentanyl ikke rapport å forårsake signifikant histaminfrigivelse. Transient hypotensjon kan følge intravenøs administrasjon. Muskelrigiditet ved høye doser kan forekomme og kan kreve administrasjon av muskelavslappende midler, og advarsel gis for pasienter med myasthenia gravis.

Det er blitt vist (4-7) at fentanyl administrert intranasalt i doser på 0,027 mg hvert 5. minutt, som nødvendig, er effektivt i lindring av postoperativ smerte og cancersmerte. I dette forsøk ble medikamentet avgitt i små fortynnede doser med små mengder middel ved et forutbestemt intervallpå 5 minutter.

Intranasal avgivelse av lave konsentrasjoner og lave doser av fentanyl er blitt utført. Konsentrasjoner og doser er blitt opprettholdt lave pga. risikoen for respiratorisk depresjon assosiert med høye doser. Behovstilpasset titrering ble vurdert å være den eneste metode for å unngå risikoen for bivirkninger (4-7). Således ble en repetert avgivelse av et materiale med ca. 50 u,g/ml fentanyl administrert.

Dyredata (kanin) viste hurtig forekommende absorpsjon ved anvendelse av den nasale rute. Den nasale rute vil derfor være egnet for anvendelse i pasienter som krever hurtig lindring av alvorlig smerte. Generelle fordeler ved nasal applisering for systemiske effekter er enkelhet ved selvadministrering, som støtter et helseøkonomisk argument og selvbehandlingskonseptet. I tillegg unngås første passasje levermetabolisme og gastrointestinal metabolisme.

Intravenøst indikeres doser på 50 til 150 u,g/kg for anestesi i hjertekirurgi, mens doser på 50-100 u,g IM er effektive som en premedisinering og tilbehør til regional anestesi. Kontinuerlig intravenøs infusjon av fentanyl 1,5^g/kg/time i 24 timer har vært effektiv for å tilveiebringe postoperativ analgesi uten signifikant respiratorisk depresjon hos pasienter som undergikk hysterektomi. Transdermale doser i området fra 25 til 100^g/time. Initiale doser som ikke overstiger 25^g/time anbefales (1) •

Oralt transmukosalt fentanylcitrat markedsføres som fentanyl Oralet® og Actiq®. Fentanyl lozenge/sukker (fentanyl Oralet®) i doser fra 5 til 15 u,g/kg (maksimum 400 u,g) indikeres for å indusere anksiolyse og analgesi før kirurgisk inngrep i pediatriske pasienter. Voksen dose av fentanyl Oralet® er 5 uxj/kg, med en maksimumsdose på 400 u,g. Doser av Actiq® for opioidtolerante pasienter med gjennombrytendebrytende cancersmerter er i området fra 200-1600 u,g. Den innledende voksende dose av Actiq® er 200 u,g. Fra denne innledende dose bør pasientene følges tett opp og doseringen ikke forandres før pasienten når en dose som gir adekvat analgesi ved anvendelse av en enkel Actiq® doseringsenhet pr. gjennom brytende cancersmerte-episode.

Administrasjon av 3 ml f entanylcitrat (500 u,g/ml) (318Hg/ml fentanylbase) via nebulisering var effektivt for å tilveiebringe postoperativ analgesi i 10 pasienter som undergikk en variasjon av kirurgiske inngrep. Imidlertid varierte varigheten av analgesi fra 5 til 90 min. Denne administrasjonsrute er ineffektiv og arbeidskrevende og anbefales således generelt ikke (1).

Fentanyl frembringer analgesi nesten umiddelbart etter intravenøs administrasjon, mens med lozenge/sukker-avgivelse og oral transmukosal administrasjon er starten innen 15 min.

Fentanyl metaboliseres i leveren, og utskilles i urinen primært som metabolitter (mindre enn 7 % uforandret medikament) . Fentanyls halveringstid er 2 til 4 timer. Fentanyl har en fordelingshalveringstid på 10 min. hos voksne og barn (1).

Sammendrag av oppfinnelsen

Intravenøs administrering av fentanyl har et antall pragmatiske ulemper sammenlignet med transmukosal administrasjon, og resulterer likeledes i topp-plasmakonsentrasjoner som er relatert til farlige bivirkninger så som depresjon av det respiratoriske system. Imidlertid har intravenøs administrasjon én hovedfordel over gjeldende transmukosal-, oral- og pulmonal administrasjon av fentanyl, idet tiden til virkningsinntreden av den intravenøse administrasjon er mye hurtigere. Gjeldende transmukosale materialer krever administrasjon av flere doseringsenheter av den som lider av smerte i en titreringsmetode hvor den som lider av smerten selv administrerer så mange doseringsenheter som er nødvendig for å oppnå lindring av smerten, og dette krever ofte 4 til 6 administrasjoner. Konsekvensen av denne «titrerings»-administrasjon er en relativt lang tid til start av virkningen hvor den lidende fortsetter å oppleve smerte, ofte akutt smerte. Den foreliggende oppfinnelsen vedrører et medikament omfattande en løsning av et fentanysalt i et egnet løsemiddel i et konsentrasjonsområde tilsvarende 0,5 til 20 mg/ml fentanyl for anvendelse i behandling, lindring eller redusering av smerte i et pattedyr, hvori medikamentet skal administreres instranasalt ved hjelp av en nesespray i en mengde tilsvarende 70 til 500 ug fentanyl i én administrasjon dose med en «tid-til-start-av-virkningen» som er sammenlignbar med intravenøs administrasjon, og som merkes etter en enkelt administrasjon av nevnte materiale.

Som angitt supra, avgis foreliggende materiale som en doseringsenhet som har en konsentrasjon tilstrekkelig for å oppnå en hurtig virkningsstart og unngå «titrerings»- avgivelsen av midlet. Således er doseringsenheten også et viktig aspekt av foreliggende oppfinnelse, idet den i én eller to avgivelsesoperasjoner, må tilveiebringe tilstrekkelige mengder av midlet.

Smertebehandling som anvender materialet, doseringsenheter eller anvendelser ifølge oppfinnelsen kan ledsages av andre teknologier for å danne del av en multikomponentstrategi for smertebehandling. Denne strategi kan f.eks. benytte kjente teknologier for behandling av kronisk smerte og foreliggende oppfinnelse for behandling av smerte under akutte smerteepisoder. Således, vedrører et ytterligere aspekt avoppfinnelsen anvendelse ifølge oppfinnelsen, hvori en doseringsenhet i en mengde tilsvarende 70 til 500 ug fentanyl administreres intranaasalt ved hjelp av en nesespray, og anvendlese av et analgetikum.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Termen «fentanyl» er tiltenkt å vedrøre fentanyl eller

et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Termen «tilsvarande ca., fentanyl» er tiltenkt å vedrøre et spesifisert volum, konsentrasjon eller mengde fentanylfri base gitt vedv et volum, konsentrasjon, eller mengde av et salt av fentanyl. Således vedrører den spesifiserte mengde mengden av fentanylfri base og ikke mengden av fentanylsaltet, til tross for anvendelse av saltet i materialet. I en mest foretrukket utførelse omfatter materialet, og anvendelsenn av foreliggende oppfinnelse anvendelse av fentanylcitrat.

Termen «formulert» er tiltenkt å vedrøre seleksjonen av eksipienser, bærere, vehikler, konserveringsmidler, sta-biliserende midler og lignende for fremstilling av medikamenter ved anvendelse av nevnte materiale. Termen «formulert» er videre tiltenkt å vedrøre seleksjon av anordningen for levering av materialet, eller seleksjon av ledsagende anordning for administrering eller lagring av materialet.

Termen «doseringsenhet» vedrører materialet administrert i én administrasjon ved én avgivelsesoperasjon. I utførelsen hvor materialet er formulert for transmukosal administrasjon ved nasallevering er en doseringsenhet volumet av materialet administrert eller mengden av midlet administrert ved én avgivelsesoperasjon. En avgivelsesope-ras jon er en operasjon som avgir en doseringsenhet. I denne utførelse er avgivelsesoperasjonen administrasjon til det nasale hulrom av en doseringsenhet ved hjelp av et av-givelsessystem, så som en nesespray, eller andre midler, kjent for fagmannen innen feltet. Egnede anordninger er kommersielt tilgjengelige fra f.eks. Pfeiffer og Valois. Termen «dosering» og «behandlingsdosering» vedrører den totale mengde av middel eller volum av materialet forsynt ved hjelp av administrering administrasjon av doseringsenheter under en behandling. En behandling vedrører av materialet under en enkel smerte episode, hvor episoden varer inntil smerten er lindret.

Termen «tid-til-start-av-virkningen» er tiltenkt å bety det øyeblikk hvor pasienten begynner å oppleve smertelindring, vanligvis som et resultat av tilstrekkelige plasmakonsentrasjoner av fentanyl. Tilstrekkelige plasmakonsentrasjoner for å oppnå analgesi varierer blant pasienter, blant pasientklasser og typer, og naturen av smerten som oppleves. «Virkning» i «tid-til-start-av--virkning» er smertelindring.

Termen «varighet-av-virkning» relateres til tiden hvorigjennom smertelindringen oppleves av pasienten.

Det farmasøytiske materialet omfatter et fentanylsalt, i et egnet løsemiddel ved en konsentrasjon ekvivalent ved 0,5 til 20 mg/ml fentanyl. Materialet er formulert for å avgi fentanyl gjennom den nasale mukosa.

Medikament omfattende en løsning av et fentanylsalt i et egnet løsemiddel ifølge oppfinnelsen har en konsentrasjon ekvivalent til 0,5 til 20 mg/ml fentanyl, fortrinnsvis 0,6 til 15 mg/ml, 0,7 til 12 mg/ml, mer foretrukket 0,75 til 10 mg/ml fentanyl, mest foretrukket 0,75 til 8 mg/ml. Egnede materialer har en konsentrasjonstilsvarande tilsvarande minst. 0,5 mg/ml fentanyl, så som 0,7 mg/ml, så som 0,75 mg/ml, så som . 1 mg/ml, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 og 8 mg/ml.

Som angitt leveres materialet som en doseringsenhet hvor administrering omfatter avgivelse av én eller flere doseringsenheter fra 10 til 500 u.1, så som 10 til 200 u.1, fortrinnsvis 50 til 150 ul via den nasale mukosa.En avleveringsenhet tilsvarer volumet som tilveiebringes av en nesespray, anordningen som anvendes for levering av materialet og doseringsenheten.

I tilfellet hvor den nasale applisering overstiger ca. 200 ul, kan det være en risiko for tap av formuleringen til strupehode eller tap gjennom nesebor. Således, bør formuleringen for nasal administrasjon fortrinnsvis ikke overstige 200 ul. Således inkluderer et foretrukket volum i samsvar med oppfinnelsen et volum valgt fra 10 ul, 25 ul, 50 ul, 75 ul, 100 ul, 150 ul, 200 ul, 250 ul, 300 ul og 350 ul, og 400 ul hvor volumet kan leveres til begge nesebor dersom foretrukket.

I en foretrukket utførelse administreres fenylsaltet intranasalt i en mengde tilsvarande 70 u.g fentanyl, så som 80, 90 eller 100 ug, så som 125, 150, 200, 250 eller 300 u.g, så som 350, 400, 450, 500 u.g fentanyl i én administrasjon.

Behandlingsdoseringen er slik at den er tilstrekkelig for å behandle den akutte smerte innen et smalt «tid-til-start-av-virkning». For å resultere i en plasmakonsentrasjon tilstrekkelig til å behandle akutte smerte, vil en behandlingsdose normalt være innenfor et område på minst 70 u.g og 500 u.g fentanyl. For å få fentanylet administrert til sirkulasjonssystemet innen en akseptabel tidsperiode uten avgivelse av fentanylet ved injisering, administreres fenta-nylet til en mukosal nasal membran i pasienten i et farmasøytisk vehikkel for transmukosal nasal levering av fentanylet.

Den tilstrekkelige smertelindrendedosering kan variere mellom pasienter, og likeledes i den individuelle pasient. For behandling av relativt moderat akutt smerte, kan behandlingsdoseringen omfatte 70 u.g fentanyl, fortrinnsvis 100 u.g fentanyl,mer foretrukket minst 150 u.g fentanyl, så som 200 u.g fentanyl. For behandling av mer alvorlig akutt smerte, kan behandlingsdoseringen omfatte 250 u.g fentanyl, fortrinnsvis 300 u.g fentanyl, mer foretrukket 400 u.g fentanyl, så som 500 u.g fentanyl.

Som angitt har materialene som skal leveres med nesesprayen ifølge oppfinnelsen for nasal transmukosal levering av en mer potent konsentrasjon enn materialene kjent for fagmannen innen feltet for levering af nesespray. Således er behandlingsdoseringer som er effektive for å lindre smerte typisk oppnådd ved administrasjon omfattende levering av ikke mer enn 2 doseringsenheter. I en foretrukket utførelse formuleres materialet slik at ikke m s~\ - v- s~\ r\ r\ O i^^nrt vi r\ it r>/^-nVi/^-|-^v- /-n m -(—" —^ H— H— y—x - v- i~\ r-\ V\ /'-\ V\ —i r-i ^ ~\ -it-» it <~« f-\ s-\ e-* s~\ A r-» it Materialet, selv om det er mer potent, reduserer signifikant risikoen for skadelige effekter så som depresjon av respirasjonssystemet, som vist i eksemplene. ;Anvendelse ifølge oppfinnelsen for behandling, lindring eller redusering av akutt eller gjennomtrengende smerte så som benigne akutte smerteespisoder som angina pectoris, kolikk/biliæræ-smerte, traume, postoperativ smerte, tannverk, orofacial smerte, sympatetisk smertesyndrom, pankreatisk smerte, hjerteinfarktsmerte, ryggsmerte, cancersmerte, smerte under- eller etter skifte av bandasje og pre-operativ anestesi. ;Det er et viktig aspekt av oppfinnelse at smertelindringen alltid oppnås kort tid etter administrering av fentanyl. Således skal lindringen av den akutte smerte oppnås svært kort etter administrering av den første avgivelse av doseringsenheten eller behandlingsdoseringen slik at administrering av materialet har en «tid-til-start-av-virkning» på mindre enn 10 min., så som mindre enn 9 min., fortrinnsvis mindre enn 8 min. ;En svært viktig fordel med foreliggende oppfinnelse er, i tillegg til den svært korte «tid-til-start-av-virkning», at smertelindringen opprettholdes i minst 30 min. Således har administrering av materialet en varighet av virkning som opprettholdes gjennom en periode på minst 30 min. Videre er det i noen tilfeller foretrukket at varigheten av virkningen opprettholdes gjennom en periode på minst 1 time eller minst 1,5 timer ved administrering av behandlingsdoseringen, gitt at akutt smerte typisk kun varer i korte perioder, er det ofte ønskelig at varigheten av virkning skal opprettholdes i minst 30 min. men gjennom en periode som ikke er lengre enn 90 min., fortrinnsvis opprettholdes gjennom en periode på minst 30 min. og gjennom en periode som ikke er lengre enn 60 min. ;Det er en ytterligere fordel med foreliggende oppfinnelse at nesesprayen er i stand til å ha en hurtig «start- av-virkning», mens de samtidig gir en tilstrekkelig lang «varighet-av-virkning» uten en unødvendig langtrukken effektperiode. ;Nesesprayen har en pseudo «forlenget frigivelses»-effekt sammenlignet med intravenøs administrering som har en svært hurtig «start-av-virkning», men en svært kort «varighet-av-virkning». Den intravenøse administrering resulterer i en høyere plasmatoppkonsentrasjon av fentanyl. Den intravenøse administrerte fentanyl resulterer i topp-plasmakonsentrasjoner direkte proporsjonale til mengden av fentanyl som administreres, dvs. en høy Cmax. I motsetning vil «titrerings»- administrering av et materiale intranasalt som beskrevet av Striebel (referanser 4-7) ha en langsommere «start-av-virkning» og unødvendig lang «varighet-avvirkning». ;Materialet, har ved administrering typisk en biotilgjengelighet på ikke mindre enn 75 % sammenlignet med intravenøs administrering, fortrinnsvis ikke mindre enn 80 % av intravenøs administrering, mer foretrukket ikke mindre enn 90 % av intravenøs administrering. Biotilgjengelighet kan bestemmes ved dets AUC, som er kjent for fagmannen innen feltet. ;I et ytterligere aspekt er nesesprayen, nesesprayen, og anvendelsen ifølge oppfinnelsen kjennetegnet ved effekten ;av behandlingen på den akutte smerte som målt som beskrevet heri. Én måte å overvåke smerte på omfatter måling av starten av smertelindringen. Like før administrering av behandlingen måles tiden f.eks. ved å starte en stoppeklokke. ;Idet individet er sikker på at det føler en betydelig smertelindring måles tiden, f.eks. ved å stoppe stoppe- klokken. Nesesprayen ifølge oppfinnelsen har, ved administrering, har en smertereduksjonsscore i området 2-7, så som 2, 3, 4, 5, 6 og 7, fortrinnsvis så som 3, 4, 5 og 6, som målt med PID ved levering av ikke mer enn 2 doseringsenheter, fortrinnsvis etter levering av 1 doseringsenhet. ;At minst 50 % av individene oppnår start innen 15 min.etter administrering av behandlingen, vil bli vurdert som en suksess. Likeledes vil varigheten av effekten kunne måles som forskjellen mellom start av effekt og tidspunktet hvor individet erklærer at effekten har avtatt, eller tiden når individet tar fornyelsesmedisinering, eller det som kommer først. Varighet av smertelindring på minst en h time opplevd av minst 50 % av individene, vil bli vurdert som en suksess. ;En annen måling er smerteintensitets-(PI)-scoren på en 11-punkts nummerisk rangeringsskala (0 = ingen smerte, 10 = uutholdelig smerte). Plier smerteintensiteten ved tidspunkt Ti. Plimåles ved et eller flere av de følgende tidspunkter (Ti) før behandling (baselinje), ved tidspunktet for betydelig smertelindring, hvert 5. minutt etter administrering av behandlingen i de første 2 timer, hvert 30. minutt i de neste 2 timer. En 40 % nedgang av gjennomsnittlig PI innen 15 min. etter behandling vil vurderes som en suksess. Naturligvis kan andre tidspunkter og intervaller utvelges. ;PIo er baselinje-smerteintensitet (poengsatt på en skala som beskrevet ovenfor) før administrering av behandling (ved tid T0) . Smerteintensitetsforskjell (PID) er PI0sammenlignet med smerteintensiteten ved tidspunkter etter administrering av behandling (Pli) . Et gjennomsnittlig PID på 2 oppnådd innen 15 min. etter administrering, vil vurderes som en suksess. ;Et ytterligere mål er arealet under PID-kurven eller summen av smerteintensitetsforskjellene (SPID), hvor PI måles ved tidspunktene beskrevet ovenfor. En gjennomsnittlig 4-timers SPID på 3, vil vurderes som en suksess. ;Én metod vedrører en smerteintensitetsskala som beskrevet heri hvor smertelindringen måles som en ;smerteintensitetsforskjell (PID) på minst 30 %, så som minst 4 %0 %basert på en smertescore målt nær tidspunktet for administreringen. PI0og en smertescore målt ved tiden Plietter administreringen. Tiden etter administrering kan selekteres fra tidene for én eller flere av de følgende tider: 3 min., 5 min., 7 min., 10 min., 15 min., 20 min. og 30 min. etter administrering. Disse tider anvendes dersom formålet med målingen er å evaluere den umiddelbare effekt av administrering. Dersom en måling av varigheten av behandlingen er ønskelig, måles smertelindringen som en smerteintensitetsforskjell (PID) basert på en score målt umiddelbart før administrering PI0og ved tiden Plietter administrering, hvor tiden etter administrering selekteres fra tiden 45 min., 60 min., 75 min., 90 min., og 120 min. etter administrering. Ett alternativ er å måle en effekt fra en gitt tid etter administrering til en senere tid, og på denne måte kan det ønskede tidsområdet selekteres individuelt. ;Smertelindringsscore kan måles i samsvar med metodene beskrevet heri eller på en skala fra 1 til 100 % hvor 100 % er en smerte beskrevet av pasienten som utålelig og 0 % er ingen smerte i det hele tatt. Det er foretrukket at scoren er minst 30 % fra starten til den maksimale analgetiske effekt oppnås. ;En ytterligere måling er som forklart ovenfor summen av smerteintensitetsforskjellen (SPID) basert på en score målt umiddelbart før administrering PI0og ved tiden Plietter administrering, hvor tiden etter administrering er valgt fra tiden ved ethvert ønsket tidspunkt og inkluderer tidene som beskrevet heri. Fortrinnsvis måles summen av smerteintensitetsforskjellene fra minst 2 verdier målt i løpet av en periode på minst 30 min., fortrinnsvis i løpet av minst 45 min., mer foretrukket i løpet af minst 60 min., så som i løpet av 90 min. Videre kan summen av smerteintensitetsforskjellen måles fra minst 5 verdier så som fra minst 7 verdier, fortrinnsvis fra minst 10 verdier, så som fra 11, 12 eller 13 verdier. ;Topp-plasmakonsentrasjoner oppnådd ved intravenøs administrering av fentanyl er assosiert med bivirkninger så som depresjon av det respiratoriske system. Som vist i figurene 6a-6d, er de oppnådde topp-plasmakonsentrasjonene tilstrekkelige til å gi den ønskede effekt (og likeledes at den oppnås hurtig og vedvarer tilstrekkelig lenge). Interessant nok fører repeterende administrering av doseringsenheter ikke til økninger i topp-plasmanivåer. Ved intravenøs administrasjon fortsetter gjentatt administrasjon å forhøye plasmakonsentrasjonene til uønskede høye nivåer. I motsetning og fordelaktig, igjen muligens pga. den pseudoforlengede frigivelses-karakteristikk ved administreringsmåten, vil gjentatt transmukosal administrering av en doseringsenhet ikke fortsette å forhøye plasmakonsentrasjonen. Således, på en interessant måte, resulter administrering av medikamentet i et Cmax,nasai/Cmax,i.v.-forhold som reduseres med økende doseringsenheter sammenligning med tilsvarende mengder av fentanyl levert ved begge administrasjonsmåter (nasal vs. intravenøs) innen behandlingsdoseringsområdet fra 70 til 500 ug. ;Absorpsjonen av fentanyl fra mukosale membraner er i hovedsak svært hurtig resulterende i god tilgjengelighet av medikamentet. Imidlertid, er i følge med foreliggende oppfinnelse den nasale mukosale membran utvalgt. I tillegg til denne administrasjonsrutes hensiktsmessighet for pasienten, er det olfaktoriskisk området av nesen i nær avstand til hjernen. Materialet omfatter fortrinnsvis fentanyl som dets fentanylcitratsalt. ;Fentanylcitrat er lett løselig i vann, og således omfatter en egnet vehikkel for transmukosal avgivelse en vehikkel som omfatter vann, så som et vehikkel som omfatter så mye som 95 til 100 % vann. ;Materialet kan ytterligare omfatte et løsemiddel valgt fra gruppen som omfatter isotonisk saltløsning, polyetylenglykol, eller kombinasjoner derav. ;Imidlertid kan anvendelse av et vehikkel omfattende en egnet polymer, fortrinnsvis et farmasøytisk vehikkel omfattende n-etylenglykol (PEG) være mer foretrukket pga. bedre spraybarhet, eller en væske som omfatter en polymer. PEG'en er fortrinnsvis én med relativt lav molekylvekt inkluderende etylenglykol representert ved formelen H(OCH2CH2)P0H, hvor p er et heltall i området fra 1 til 14. Slike PEG inkluderer PEG 200, PEG 300 og PEG 400. Spesielt er PEG 200 og PEG 300 foretrukket. ;Andre foretrukne polymerer for det farmasøytiske vehikkel for transmukosal avgivelse av fentanyl inkluderer én eller flere substanser valgt fra n-glykofuroler representert ved formel: ; fortrinnsvis hvor n er et heltall i området 1 til 8, og mer foretrukket 1 eller 2; eller blandinger derav. Mengden av n-etylenglykol og/eller n-glykofurol inneholdt i vehikkelet kan være mellom 0,5 til 100 vekt/vekt%. De fordelaktige effekter av polymeren inkluderer økt stabilitet av fentanyl. Imidlertid er det foretrukket at mengden av n-etylenglykol og/eller n-glykofurol inneholdt i vehikkelet er høyst 30 vekt/vekt%, så som høyst 25 vekt/vekt%, fortrinnsvis høyst 15 vekt/vekt% så som høysthøyst 10 vekt/vekt%, så som høyst 5 vekt/vekt%. Den laveste konsentrasjon av polymeren er foretrukket i formuleringer med en høy konsentrasjon av fentanyl, er ønsket. ;Det farmasøytiske vehikkel ifølge oppfinnelsen inkluderer også de hvor mengden av n-etylenglykol og/eller n-glykofurol inneholdt i vehikkelet er høyst 100 vekt/ vekt%, fortrinnsvis høyst 80 vekt/vekt%, så som høyst 50 vekt/vekt%. Den høyeste konsentrasjon av polymeren er foretrukket i formuleringer hvor en lav konsentrasjon av fentanyl er ønsket. ;Den økte stabilitet av fentanyl i vehikkelet oppnådd ved nærvær av etylenglykol og/eller n-glykofurol er relatert til en redusert effekt av bestråling av fentanylet i vehikkelet. Nærværet av polymeren er antatt å øke motstanden mot lysstress og muligens også temperaturstress med 1-2,5% pr. uke eller 2-10 % i løpet av 1 måned. ;Et ytterligere og svært viktig forhold i følge oppfinnelsen er effekten oppnådd med hensyn til en redusert adsorpsjon av fentanylet til overflater av anordningene anvendt for avgivelse og/eller redskapene anvendt for produksjon. Ved sammenligning av et vehikkel som omfatter n-etylenglykol og/eller n-glykofurol som ikke omfatter den polymere forbindelse og/eller sammenlignet med et tilsvarende vehikkel hvor n-etylenglykol og/eller nglykofurol er erstattet med vann, tilveiebringer det n-etylenglykol og/eller n-glykoferol omfattende vehikkel en høyere grad av aktiv substans. Forskjellen i tap kan være innen 1-20 % avhengig av den spesifikke anordning. ;Alternativt definert omfatter anvendelsen administrering av et fentanyl salt til sirkulasjonssystemet av et individ som trenger akutt smertelindring hvor nevnte administrering omfatter administrering av en behandlingsdosering på ikke mer enn 2 doseringsenheter som hver omfatter 70 til 500 u.g fentanyl i et farmasøytisk vehikkel for transmukosal avgivelse av fentanyl til en mukosal nasal membran i individet. ;Slik det implisitt var angitt ovenfor vedrører viktige aspekter av oppfinnelsen anvendelse av et fentanylsalt, for fremstilling av et medikament for behandling, lindring eller redusering av smerter i et pattedyr, hvor administrering av nevnte medikament omfatter avgivelse av én eller flere doseringsenheter som hver er ekvivalent med 70 -500 u.g fentanyl, hvor nevnte doseringsenhet formuleres for transmukosal nasal administrasjon. ;En viktig egenskap ved foreliggende oppfinnelse er at analgetiske nivåer ikke nås ved en titrering av materialet, men ved administrering av kun én eller høyst to doseringsenheter. Således, i en foretrukket utførelse, gir administrering av ikke mer enn 2 doseringsenheter en topp-plasmakonsentras j on på ikke mindre enn 5 % og ikke mer enn 75 % av topp-plasmakonsentrasjonen oppnådd ved intravenøs administrering av nevnte doseringsenhet(er), ved behandlingsdoseringer i området fra 70 til 500 u.g. I en mer foretrukket utførelse tilveiebringer administrering av ikke mer enn 2 doseringsenheter en topp-plasmakonsentrasjon på ikke mindre enn 30 % og ikke mer enn 75 % av toppplasmakonsentrasjonen oppnådd ved intravenøs administrering av nevnte doseringsenhet(er), innen behandlingsdoseringsområdet fra 70 til 500 u.g. ;Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører viktigheten av å redusere topp-plasmakonsentrasjonen av fentanyl uten å redusere den tiltenkte analgetiske effekt. Som det er blitt angitt, er en viktig egenskap ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fullstendig analgetisk dosering tilstrekkelig for å lindre smerte ved hjelp av én eller høyst to avgivelsesoperasjoner omfattende administrering av høyste 2 doseringsenheter, i stedet for «titrering» av trinnvis administrering av gjentatte lavere doseringer. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer høyere plasmakonsentrasjoner og hurtigere analgesi. Imidlertid, i tilfellet med ekstrem smerte, antas det at en behandlingsdosering kan kreve mer enn to avgivelsesoperasjoner av doseringsenhetene ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor doseringsenhetene omfatter 70 til 500 u.g fentanyl. Disse gjentatte administreringer krever ikke at pasienten venter en langvarig tidsperiode eller at en effekt forekommer før en gjentatte selvadministrering. Oppdelingen av behandlingsdoseringen er primært i den hensikt å redusere verdien av toppkonsentrasjonen uten å redusere behandlingsdoseringen. Alternativt kan doseringsenhetene tilpasses for å møte pasientenes behov for således å omfatte høyere doser av fentanyl. I enhver utførelse vil høye topp-plasmakonsentrasjoner i sig selv unngås med den pseudolangsomme og forlengede frigivelses karakteristikk av transmukosal avgivelse, som vist i fig. 1, og 1A-4C. Således i en egnet utførelse kan avgivelse av behandlingsdoseringen oppdeles i administrering av ikke mer enn 4 doseringsenheter administrert innen ikke mer enn 15 min., hvor hver administrering omfatter 70 til 500 u.g fentanyl, fortrinnsvis ikke mer enn 3, typisk ikke mer enn 2, så som 2 eller 1. I utførelsen hvor administrering av behandlingsdoseringen omfatter administrering av mer enn 2 doseringsenheter, kan den siste administrerte dosering administreres ved en tid hvor effekten av den første individuelle dosering er redusert til et slikt nivå at den maksimale analgetiske effekt som oppnås med behandlingsdoseringen er vesentlig redusert. For en maksimal analgetisk effekt med en gitt behandlingsdosering av fentanyl administreres den oppdelte behandlingsdosering i løpet av høyst 5 min., fortrinnsvis innen 3 min. eller 2 min. Uavhengig av antall minutter hvorunder administreringen av behandlingsdoseringen ifølge oppfinnelsen utføres, oppnås de viktige trekk med en nedgang i maksimal topp-plasmakonsentrasjon og hurtig start av virkning. ;Med hensyn til nasal administrering er det svært hensiktsmessig å oppdele behandlingsdoseringen i én eller flere doseringer for hvert nesebor. Således vedrører ett aspekt av oppfinnelsen en behandlingsdosering som oppdeles i, høyst 3-4 individuelle doseringsenhetsmengder, fortrinnsvis i 2 eller 1 individuelle ;doseringsenhetsmengder. ;En egnet administreringsform av materialet omfattende et fentanylsalt er et fentanylsalt oppløst i et doseringsenhetsmengdevolum på 50-400 u.1 hvor fentanylet kan administreres til den mukosale membran i nesen i et doseringsenhetsmengdevolum på 25-200 u.1 pr. nesebor. Eksempler på egnede materialer er beskrevet i eksemplene og inkluderer et vehikkel hvor behandlingsdoseringen av fentanyl er omfattet i en løsningpå 10 mg/ml i et vehikkel omfattende 5 % PEG. ;Ved fremgangsmåten for transmukosal avgivelse ifølge foreliggende oppfinnelse, den nasale rute, kan en biotilgjengelighet på minst 50 % oppnås, så som minst 60 % og fortrinnsvis ca. 70 %. Således har et materiale fortrinnsvis en biotilgjengelighet på ikke mindre enn 75 % i forhold til intravenøs administrering, fortrinnsvis ikke mindre enn 80 % av intravenøs administrering, mer foretrukket ikke mindre enn 90 % av intravenøs administrering. ;Som angitt vedrører anvendelsen ifølge oppfinnelsen administrering av fentanyl for å oppnå høye plasmakonsentrasjoner. Imidlertid unngås fortrinnsvis topp-plasmakonsentras j oner ved nivåer som de oppnådd ved intravenøs administrering. Således, har administrering av de ikke fler enn to doseringsenheter en topp-plasmakonsentrasjon på ikke mindre enn 5 % og ikke mer enn 75 % av toppplasmakonsentrasjonen oppnådd ved intravenøs administrering av nevnte doseringsenhet(er), innenfor behandlingsdoseringsområdet av fra 70 til 500 u.g, fortrinnsvis en toppplasmakonsentrasjon på ikke mindre enn 30 % og ikke mer enn 75 % av topp-plasmakonsentrasjonen oppnådd ved intravenøs administrering av nevnte doseringsenheter(er), innenfor behandlingsdoseringsområder fra 70 til 500 u.g. ;Nesesprayen og anvendelsen i følge oppfinnelsen er relevant for pasienter som lider av akutt smerte så som postoperativ smerte, smerte etter ulykker og gjennombruddssmerte. Nesesprayen og anvendelsen ifølge oppfinnelsen er spesielt relevant for pasienter som lider av gjennombruddssmerte til tross for en egnet uavbrutt analgetisk behandling, blant annet hvor pasienten videre mottar et analgetikum administrert i et hovedsakelig regulært regime. Et slikt regulært regime kan være av enhver konvensjonell måte og kan inkludere fentanyl eller andre analgetika. I én utførelse er analgetikumet i det hovedsakelig regulæree regime et opioid eller en opioidanalog eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav inkludert fentanyl. Analgetikumet, så som fentanyl, i det i hovedsak regulære regime kan administreres oralt,ved den transdermale rute eller ved depotanordninger, eller ved andre konvensjonelle måter som er velkjente innen fagfeltet. ;I ett svært interessant aspekt av oppfinnelsen inkluderer det i hovedsak regulære regimet fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administrert i en transdermal lapp. ;Ett viktig aspekt av foreliggende oppfinnelse er å gi pasienten et redskap for å optimalisere behandlingen av akuttsmerte uavhengig av den underliggende analgetiske behandling. Ved administrering av fullbehandlingsdoseringen er det mulig å gi for den individuelle pasient en relativ plasmakonsentrasjon av fentanyl som tilsvarer smerteintensiteten til den individuelle pasient. Når pasienten gjenkjenner gjennombruddssmerten eller planlegger aktiviteter som utvikler smerte av en viss grad, kan den relevante behandlingsdose administreres på forhånd eller i det minste før smerten er alvorlig og på en tilfelle-til-tilfelle basis. Andre pasienter kan kjenne behandlingsdoseringen som er tilstrekkelig og oppdele doseringen som forklart ovenfor dersom relevant for å unngå bivirkninger som skyldes en for høye topp-plasmakonsentras j on av den administrerte behandling som en enkelt dosering. ;Således vedrører et aspekt av foreliggende oppfinnelse en anvendelse for å behandle akutte smerter hvor pasienten måler smerteintensiteten regulært ved anvendelse av en score og ved en smerte-score som overstiger en forutbestemt verdi administreres en behandlingsdosering av fentanyl som er relevant for den individuelle pasient og smerteintensiteten. Med andre ord kan behandlingsdoseringen korreleres individuelt til den relative smerteintensitet som er målt av pasienten selv. ;Anvendelse av fentanyl i følge oppfinnelsen inkluderer formuleringer hvor behandlingsdoseringen av fentanyl avgis til den nasale mukøse membran i form av en løsning ;Fentanylsaltet administreres ved anvendelse av en anordning egnet for avgivelse til den nasale mukøse membran, og inkluderer anvendelse av dråper, sprayer, aerosoler. ;Det foretrukne fentanyl er fentanylcitrat i vehikkel selektert fra vann, n-etylenglykol (PEG) og fra n-glykofurol og blandinger derav. Den foretrukne etylenglykol er representert med formelen H(OCH2CH2) P0H hvor p er et heltall i området fra 1 til 14 og inkluderer PEG valgt fra PEG 200 og PEG 300 og 400. PEG 300 og 200 er de mest foretrukne, n-glykofurolenene er representert av formel I vist heri, hvor n er et heltall i området 1 til 8, fortrinnsvis hvor n i hovedsak er 1 eller 2. ;Det farmasøytiske materialet i følge foreliggende oppfinnelse inkluderer et materiale hvor mengden n-etylenglykol og/eller n-glykofurol inneholdt i vehikletlet er mellom 0,1 til 100 vekt/vekt%. ;Vehikler og eksipienter egnet for transmukosal avgivelse inkluderer salter av gallesyrer så som glykokolat, taurocholat og deoksycholat; cyklodekstriner; chitosan; polysakkarider; lectiner så som lycopersicon esculentum agglutinin; hvetekim agglutinin og urtica dioica aggluttinin; bakterielle invasiner; fusidinn syrederivater; natriumtaurodihydrofusidat (STDHF); fosfolipider; lysofosfatidylkolink (LPC), didekanoyl-L-fosfatidyl-kolink (DDPC); vegetabilske oljer så som kokosnøttolje, jord-nøttolje og mandelolje; benzylalkohol; bacitracin; natrium-hyaluronat; hyaluron syre; polyakryl syre og derivater derav; metylcellulose; mikrokrystallinsk cellulose (MCC); karbok-symetylcellulose; etyl(hydroksyetyl)cellulose (EHEC); hydroksopropylmetylcellulose (HPMC); plastoid L50; poloo-aksmerer; propylenglykoler; og fettsyrer. ;Smertebehandling ved anvendelse av nesesprayen eller anvendelsen ifølge oppfinnelsen kan ledsages av andre teknologier for å danne del av en multikomponentstrategi for smertebehandling. Denne strategi kan f.eks. benytte kjente teknologier for behandling av kronisk smerte og foreliggende oppfinnelse for behandling av smerte under akutte episoder med smerte. ;Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører anvendelse av en behandlingsdosering av et fentanylsalt omfattende 70 u.g til 500 u.g fentanyl i et farmasøytisk vehikkel for transmukosal avgivelse, for fremstilling av et medikament for behandling av akutt smerte i en pasient som trenger det ved administrering av nevnte behandlingsdosering til en mukosal nasalmembran i pasienten. ;For formålene med smertebehandling, kan individet ytterligere administrere et analgetikum. Analgetikumet kan være ethvært kjent for fagmannen så som de valgt fra gruppen som omfatter gullforbindelser så som natrium aurotiomalat, ikke-steroidale antiinflammatoriske midler (NSAID'er) så som naproen, diklofenac, flurbiprofen, ketoprofen og ketorolac, opioide analgetika så som kodein, dekstropropoksyfen, dihydrokodein, morfin, diamorfin, hydromorfon, metadon, petidin, oksykodon, levorfanol, fentanyl og alfentanil, para-aminofenolderivater så som paracetamol; og salisylater så som aspirin. I en foretrukket utførelse er, analgetikumet fentanyl, eller salter derav. ;Fra eksemplene fremgår det at fentanylmaterialene ifølge oppfinnelsen, formulert for nasal administrering, har svært like analgetiske egenskaper som formuleringer for intravenøs administrering med hensyn til smerteintensitet, smerteintensitetsforskjell og summen av smerteintensitetsforskjell. Resultater indikerer at total analgesi oppnådd med de to formuleringer ikke er forskjellige. Disse observasjoner og nyttene av den nasale rute for administrering gjør nasalfentanyl til en svært lovende ny måte å behandle smerte på enten anvendt alene eller som en supplerende smerteterapi. ;Med hensyn til «tid-til-start-av-virkning», for å oppnå analgesi for akutt smerte, er en hurtig start av effekten viktig. Fra eksemplene og fig. 5 fremgår det at gjennomsnittlig tid til start i foreliggende forsøk var 1 min. etter intravenøs administrering og 7 min. etter nasal administrering. I det virkelige liv tar det tid før en intravenøs injekson kan forbredes og giss av en sykepleier eller lege, mens nasal administrering kan håndteres av pasienten selv umiddelbart etter at behovet for analgesi oppleves. Således kan den raskeste smertelindring like godt oppnås etter nasal selvadministrering av fentanyl. ;Med hensyn til varighet av virkning, ble varighet av analgetisk effekt funnet å være 49 min. etter intravenøs administrering og 56 min. etter nasal administrering av materialet ifølge oppfinnelsen. Analgesivarigheten etter en enkel intravenøs dose (opp til 100 u.g) er blitt funnet å være 30-60 min. (16). Etter i.m. administrering kan varigheten være 1-2 timer (16). En nylig publikasjon forklarte gjennombruddssmerte (BTP) i sykehuspasienter hvor 72 % av BTP-episodene varte i mindre enn 30 min. (16). ;Selv om anvendelsen av plasmakonsentrasjoner av fentanyl kan være klinisk nyttige, reflekterer ikke plasmanivåer pasientens sensitivitet for fentanyl og bør derfor ikke brukes som eneste bestemmende faktor for effektivitet eller toksisitet. Cmax-nasai i forsøkspopulasjonen økte fra 0,7 ng/ml for 75 u.g til 1,7 ng/ml for 200 u.g fentanyl. I opioidnaive pasienter, har analgesi blitt vist å bli oppfattett i området av fentanylplasmakonsentrasjoner på 0,2 til 1,2 ng/ml (16), noe som bekrefter at denne studie nådde terapeutiske analgetiske plasmakonsentrasjoner av fentanyl. Den mindre Cmax-nasaikan resultere i en mer gunstig bivirkningsprofil for nasalt administrert fentanyl med hensyn til bivirkninger relatert til plasmakonsentrasjon. ;Det skal bemerkes at gjennomsnittlig Tmax(tiden det tar å nå maksimum plasmakonsentrasjoner) i forsøkspopulasjonen ved anvendelse av materialet ifølge oppfinnelsen, var 12,8 min. for nasal, og 6,0 min. for intravenøs administrering. Imidlertid fremgår det av de illustrerende eksempler og Tabell 1, at selv ved 75 u.g analgetiske nivåer på 0,2 til 1,2 ng/ml (dersom man baserer seg på 16) ble oppnådd innen 3 min. Som angitt var imidlertid gjennomsnittlig tid til start 7 min. etter nasal administrering. ;Kort beskrivelse av tabeller og figurer ;Tabell 1 sammenligner plasmakonsentrasjoner i illustrerende pasienter som undergår behandling med 75 u.g fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 75 u.g fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Datapunkter er plottet i figurene IA, IB og 1C. ;Tabell 2 sammenligner plasmakonsentrasjoner i illustrerende pasienter som undergår behandling med 100 u.g fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 100 u.g fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Datapunktene er plottet i figurene 2A, 2B, 2C og 2D. ;Tabell 3 sammenligner plasmakonsentrasjoner i repre-sentative pasienter som undergår behandling med 150 u.g fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 150 u.g fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Datapunkter er plottet i figurene 3A, 3B og 3C. ;Tabell 4 sammenligner plasmakonsentrasjoner i illustrerende pasienter som undergår behandling med 200 u.g fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 200 u.g fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Datapunkter er plottet i figurene 4A, 4B og 4C. ;Tabell 5 sammenligner smerteintensitet (PI)-score og ;smerteintensitetsforskjell (PID)-score for intranasal administrering med intravenøs administrering ved 75 u.g fentanyl i individuelle pasienter. PID-verdier er plottet i fig. 6a. ;Tabell 6 sammenligner smerteintensitet (PI)-score og ;smerteintensitetsforskjell (PID)-score for intranasal administrering i forhold til intravenøs administrering ved 100 u.g fentanyl i individuelle pasienter. PID-verdier er plottet i fig. 6b. ;Tabell 7 sammenligner smerteintensitet (PI)-score og smerteintensitetsforskjell (PID)-score for intranasal administrering i forhold til intravenøs administrering ved 150 u.g fentanyl i individuelle pasienter. PID-verdier er plottet i fig. 6c. ;Tabell 8 sammenligner smerteintensitet (PI)-score og smerteintensitetsforskjell (PID)-score for intranasal administrering i forhold til intravenøs administrering ved 200 u.g fentanyl i individuelle pasienter. PID-verdier er plottet i fig. 6d. Fig. 1 illustrerer forskjellene i plasmaprofiler over tid for de 3 sammenlignede metoder og materialer. Intravenøs administrering resulterer i en skarp topp som gir en hurtig virkningsstart. Imidlertid avtar plasmanivåene også hurtig. De høye toppkonsentrasjoner ved intravenøs administrering er assosiert med behandlingens skadelige bivirkninger. Omvendt vil titreringsbehandlingen beskrevet i (4-6) gi toppkonsentrasjoner etter en tidsperiode som vurderes å være for lang av noen som lider av smerte. Tid til «start-av-virkning» er mye lengre enn intravenøs administrering eller fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Materialet og fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer relativt hurtig «start-av-virk-ning» og topp-plasmakonsentras joner, og har likeledes en forlenget varighet av effekten som vist ved den langsomt nedadgående kurve i motsetning til den relativt bratt nedadgående kurve for intravenøs administrering. Fig. IA, IB og 1C sammenligner plasmakonsentrasjoner i illustrerende individer som undergår behandling med 75 u.g fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 75 u.g fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Høye plasmakonsentrasjoner nås relativt hurtig ved nasal administrering med en lengre virkningsvarighet. Topp-plasmakonsentrasjoner er lavere enn ved intravenøs administrering. ;Figurene 2A, 2B, 2C og 2D sammenligner plasmakonsentras jonene i illustrerende pasienter som undergår behandling med 100 u.g fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 100 u.g fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Høye plasmakonsentras j oner nås relativt hurtig ved nasal administrering med en lengre virkningsvarighet. Topp-plasmakonsentras joner er lavere enn ved intravenøs administrering. ;I figurene 3A, 3B og 3C sammenligner plasmakonsentrasjonene i illustrerende pasienter som undergår behandling med 150 u.g fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 150 u.g fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Høye plasmakonsentrasjoner nås relativt hurtig ved nasal administrering med en lengre virkningsvarighet. Topp-plasmakonsentrasjoner er lavere enn for intravenøs administrering. Figurene 4A, 4B og 4C sammenligner plasmakonsentrasjonene i illustrerende pasienter som undergår behandling med 250 u.g fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 250 u.g fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Høye plasmakonsentrasjoner nås relativt hurtig ved nasal administrering med en lengre virkningsvarighet. Topp-plasmakonsentrasjoner er lavere enn ved intravenøs administrering. Fig. 5 illustrerer grafisk den gjennomsnittlige tid til «start-av-virkning» for de varierende doserav fentanyl administrert intranasalt og intravenøst. Figurene 6A, 6B, 6C og 6D avbilder PID-profilene til individuelle pasienter ved henholdsvis 75, 100, 150 og 200 u.g fentanyl, administrert intranasalt sammenlignet til den samme dose administrert intravenøst. Fig. 7 illustrerer den analgetiske profil for oral p.n.-behandling av gjennombruddssmerte, og avbilder det typisk smertenivå i løpet av dagen for en pasient. Den viser også dekning i smertelindring fra en langtidsvirkende, kontrollert frigivelsesmorfin som gis 2 ganger pr. dag og den hurtigvirkende p.n.-morfin. Som illustrert i fig. 7 er det åpenbart at virkningen av p.n.-morfin er for langsom til å dekke den hurtig forekommende gjennombruddssmerte. Fig. 8 illustrerer smertelindring oppnådd ved administrering av en nasal formulering av fentanyl sammen med kontrollert frigivelse av morfin. Morfinen dekker base-linjen (kronisk)smerte, mens den hurtige start-av-virkning av den intranasale fentanyl tilveiebringer forbedret smertelindring ved gjennombruddssmerteepisoder. ;EKSEMPLER ;Eksempel 1. Fentanyl nasale formuleringer; materialer ; ; natriumhydrogenfosfatdihydrat 0 til 15 mg ;natrium dihydrogenfosfatdihydratO til 15 mg ;IV renset eller sterilt vann opp til 1 ml ;Fentanyl er inkludert i formuleringen som et salt, hensiktsmessig justert med vekt for å oppnå den korrekte konsentrasjon av fentanyl. Andre tonisitetsjusterende midler kan anvendes i stedet for eller i kombinasjon med natriumklorid så som dekstrose, glyserol, sorbitol, manni-tol, kaliumnitrat og natriumsulfatdekahydrat eller blandinger derav. pH kan justeres til et egnet nivå ved anvendelse av syrer og baser så som saltsyre og natriumhydroksid. Andre buffersalter enn fosfatene kan anvendes alene eller i kombinasjon; sitronsyre, citratsalter og kaliumsalter. Tiltrekkelige mikrobiologiske konservering kan oppnås ved tilsetning av benzalkoniumklorid, natriumedetat, dinatriumedetat, benzylalkohol, parabener eller en kombinasjon derav. ;Fremstilling: ;Faststoffingrediensene oppløses én etter én, eller alle samtidig i vann. Formuleringene fylles deretter i en egnet flerdoser eller enkeltdose nesesprayanordning, som kan utstyres med elektronisk eller mekanisk registrering og/eller lock-out-systemer. ;Eksempel 1.1 ;Sammensetning av fentanyl nasal løsning 0, 75 mg/ ml ;( 75 ug/ dose) ; ; Fentanyl er inkludert i formuleringen som et salt, hensiktsmessig justert med vekt for å oppnå den korrekte konsentrasjon av fentanyl. Andre tonisitetsjusterende midler kan anvendes i stedet for eller i kombinasjon med natriumklorid så som dekstrose, glyserol, sorbitol, manni-tol, kaliumnitrat og natriumsulfatdekahydrat eller blandinger derav. pH kan justeres til et egnet nivå ved anvendelse av syrer og baser så som saltsyre og natriumhydroksid. Andre buffersalter enn fosfatene kan anvendes alene eller i kombinasjon; sitronsyre, citratsalter og kaliumsalter. ;For å inhibere eller redusere adsorpsjon av fentanyl til polymermaterialer anvendt i nesesprayanordningen, kan eksipienter som ikke er polyetylenglykoler (PEG) tilsettes. Eksempler på slike midler er alkohol, glykofurol, poloksamerer, polyoksytylen ricinusoljederivater, poly-sorbater, propylenglykol cyklodekstriner, fosfolipider og gallesalter. ;Tilstrekkelig mikrobiologisk konservering kan oppnås ved tilsetning av benzalkoniumklorid, natriumedetat, dinatriumedetat, benzylalkohol eller parabener. ;Fremstilling: ;Faststoffingrediensene oppløses én etter én i en blanding av IV og V. Formuleringen fylles deretter i egnede flerdose eller enkeltdose nesesprayanordninger, som kan utstyres med elektroniske registerings- og/eller lock-out-systemer. ; EKSEMPEL 3 ;Nasal absorpsjon av fentanyl i kaniner ;Formuleringer ;For intravenøs administrasjon 250 u.g fentanylcitrat/ml ;0,9 % saltløsning ;I for nasal administrasjon 4 mg fentanylcitrat/ml 0,9 % saltløsning ;II for nasal administrasjon 4 mg fentanylcitrat/ml 5 % PEG 300 ;III for nasal administrasjon 4 mg fentanylcitrat/ml 30 % PEG 300 ;Forsøkskonstruksj on ;De ovenfor angitte formuleringer ble administrert til New Zealand hvite kaniner (n=7) i et kryssover-forsøksdesign. Dyrene ble dosert intravenøst med et volum på 400 u.1 (tilsvarende 100 u.g f entanylcitrat) injisert i en marginal ørevene. Intranasal administrering ble utført ved anvendelse av en pipette som avgir et volum av 25 u.1 (tilsvarende 100 u.g f entanylcitrat) til ett nesebor. Blod-prøver på 500 u.1 ble tatt ved forutbestemte tidsintervaller opptil 60 min. Prøvene ble deretter sentrifugert, og plasmaet isolert og frosset. Innholdet av fentanyl i plasmaprøvene ble deretter bestemt ved anvendelse av en radioimmunanalyse. ;Beregninger ;Arealet under plasmakonsentrasjon-tidskurven fra 0 til 60 min. (AUC) ble bestemt for alle formuleringer. For hver nasalformulering ble biotilgjengeligheten beregnet ved anvendelse av lianina 1: ;Tiden frem til forekomst av topp-plasmakonsentrasjonene (tmax) ble bestemt ved visuell inspeksjon av plasmakonsentrasj on-tidskurvene. ;Resultater ;Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjon-tidsprofiler for de intravenøse formuleringene og for nasalformuleringene ble målt, og totale farmakokinetiske resultater oppnådd er gitt i tabellen nedenfor. ;Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonstidsprofiler for 100 u.g f entanylcitrat administrert intravenøst og intranasalt var i formuleringene 0,9 % saltløsning, 5 % PEG 300 og 30 % PEG 300 (n=7). ;I tabellen nedenfor vises biotilgjengelighet (F) og tid for topp-plasmakonsentras joner (tmax) for intranasal administrering av tre forskjellige formuleringer med fentanyl (n=7). ; EKSEMPEL 4 ;Protokoll for klinisk forsøk i følgeforeliggende oppfinnelse: Et pilot, kryssoverforsøk for å evaluere toleranse, farmakokinetisk profil og likeledes start, varighet og utstrekning av smertelindring av to forskjellige formule ringer av fentanyl i pasienter med postoperativ smerte etter oralt kirurgi. ;Forsøksfase: Fase II (terapeutisk eksploratorisk) ;Formå 1: ;Formålene med dette forsøk var å etablere toleranse, den farmakokinetiske profil, «start-og-varighet», utstrekning av smertelindring i intranasal applisering av fentanyl sammenlignet med intravenøs administrering av 4 forskjellige doser. ;Forsøksdesign: ;Dette forsøk ble konstruert som et kontrollert, dobbeltblindet, dobbel-dummy, 2-veis-kryssoverforsøk. Pasientene randomiseres på 4 forskjellige dosenivåer (oppnådd gjennom 2 forskjellige formuleringer) på en balansert måte. ;Forsøkspopulasjon: ;Pasienter av begge kjønn, alder 18 til 40 år, vekt normal, med indikasjon for å ha begge tredje molarer kirurgisk fjernet. ;Undersøkelser: ;Baselinje smerteintensitet ;Baselinjesmerten må være minst «5» for den 11. punkts nummeriske rateingsskala (NRS) for å inkludere pasienten. ;Farmakokinetiske undersøkelser ;Blodprøver ble tatt ved (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120 og 180) min. etter administrering av forsøksmedisineringen. Farmakokinetiske undersøkelser ble utført basert på resultatene fra analysene av fentanylkonsentrasjoner i blodprøvene. ;Smerteintensitet ;Smerteintensitet vil bli rangert på den 11. punkts nummeriske rangeringsskala (NRS). Smerteintensitetsforskjell og summen av smerteintensitetsforskjell vil estimeres. ;Start og varighet av analgetisk effekt ;Start, varighet og tid til unnsetningsmedisinering vil bli målt for å oppnå bevis på hensiktsmessigheten til fentanyl som behandling for gjennombruddssmerter. ;Generelt inntrykk ;Generelt inntrykk etter hver periode vil oppnås. ;Toleranse for testmedisineringer ;Nasal toleranse, CNS-effekter, påvirkning på mental form og perifer oksygenmetning vil måles. ;Undersøkt medikament ;75 u.g fentanyl pr. dosering (blåst) og 100 u.g fentanyl pr. dose (blåst) for intranasal applisering. 4 dosenivåer av fentanyl vil administreres: 75 u.g, 100 u.g, 150 u.g (75 u.g x 2, 5 min. mellom doser), 200 u.g (100 fig x 2, 5 min. mellom doser). ;Sammenligning: ;Intravenøst 75 u. g fentanyl, og intravenøst 100 u. g fentanyl 4 dosenivåer av fentanyl vil administreres intravenøst: 75 u.g, 100 u.g, 150 u.g (75 fig x 2, 5 min. intervall mellom doseringene), 200 u.g (100 fig x 2, 5 min. intervall mellom doseringene). ;Placebo: ;For å oppnå blindingen ble en nasal applikasjon av isotonisk bufret saltløsning og en i.v. sterilt vann anvendt. ; Liste over forkortelser og definisjoner for termer som anvendes i protokollen ;AE: Uheldig hendelse ;CRF: Case-rapporteringsskjema SAE: Alvorlige uheldige hendelser GCP: God klinisk praksis ITT: «Intensjon-å-behandle» PP: Pr. protokoll ;NRS: Nummerisk rangeringsskala IMAFT: Fentanyl ;CI: Konfidensintervall ;PI: Smerteintensitet ;PID: Smerteintensitetsforskjell ;SPID: Sum av smerteintensitetsforskjell ;AUC: Areal under kurven ;Cmax: Topp-plasmakonsentras jon ;Tmax: Tid idet topp-plasmakonsentras jon oppnås ;Ke: Elimineringshastighetskonstant ;MRT: Gjennomsnittlig oppholdstid ;HVD: Halveringstidsvarighet ;T<75%cmaX: Varighet av plasmakonsentras jon over 75 % av Cmax • ;For tiden administreres fentanyl som i.v., i.m., transdermale eller bukale formuleringer. Dette forsøk er konstruert for å undersøke de farmakokinetiske, toleranse og smertelindrende aspekter ved intranasal applisering av fentanyl. Intranasal administrering av fentanyl vil være ikke-invasiv og bør tilveiebringe en hurtig vei for smertelindring. Termen gjennombruddssmerte angir generelt kort-varig eksaserbasjon av smerte som forekommer på bakgrunn av ellers stabil smerte i en pasient som mottar kronisk analgetisk behandling så som ved opioid-behandling. Den gylne standard for å behandle episoder med gjennombruddssmerte har i mange tiår vært supplerende p.n. doser av korttidsvirkende, oralt morfin. Idet naturen av cancersmerte er dynamisk, nødvendiggjør dette justering av dose-nivået for kronisk, langtidsvirkende opioid i samsvar med nivået av p.n. morfin og intensiteten og varigheten av smerteepisodene. ;Den analgetiske profil til rene morfintabletter for p.n. anvendelse omfatter en start av analgesi innen H til 1 time, en toppeffekt etter 1H til 2 timer, og en varighet av effekten i 4-6 timer. Optimalisering av behandlingen for gjennombruddssmerte må fokusere på en svært hurtig virkning, en kraftig og fleksibel smertelindring og tilstrekkelig kort varighet for å dekke kun gjennombrudds-episoden, for dermed å redusere bivirkninger. ;Den analgetiske profil for oral p.n. behandling av gjennombruddssmerte er illustrert ved den påfølgende tegning i fig. 7, hvor det typiske smertenivå i løpet av dagen for en pasient er illustrert sammen med en illustrasjon av smertekontrollbehandling delt i dekning fra langtidsvirkende, kontrollert frigivelse av morfin 2 ganger pr. dag, og den hurtigvirkende p.n. morfin. Som illustrert i fig. 7 er det åpenbart at virkningen av p.n. morfin er for langsom til å dekke den hurtig forekommende gjennombruddssmerte. ;Nylig har transdermal fentanyl i en lappformulering (Durogesic®) fått økende popularitet pga. enkelhet i bruk og en tendens mot bedre toleranse. Anvendelse av fentanyl som en basis, langtidsvirkende smertebehandling i cancerpasienter etablerer behov for det samme generiske i en formulering konstruert for å dekke gjennombruddssmerteepisoder. ;Ved en nasal formulering av fentanyl som illustrert i fig. 8 kan mange av egenskapene for å oppnå suksessfull behandling for gjennombruddssmerte oppnås, en svært hurtig start av virkningen, ca. 5 min., og en fleksibilitet som skyldes muligheten til å oppdele dosersom sikrer en tilstrekkelig dose av analgesi, noe som reflekterer behovet både med hensyn til intensitet og varighet. ;Utviklingen av nasalt fentanyl har som mål å behandle cancerpasienter. Dette pilotforsøk for å bekrefte konseptet kan utvides til cancerpasienter, til tross for at dette forsøk er rettet mot pasienter med behov av analgetisk behandling som skyldes smerte etter oral kirurgi. Den tredje molare kirurgimodell har den fordel at den er en homogen smertemodell pga. uniformiteten av pasienter, prosedyrer, operativ traume, og derfor er predikerbar og stabilt nivå av smerte uten forstyrrende «støy» fra de mange faktorer som normalt påvirker smerte og velvære hos cancerpasienter. ;Doseskjemaet som anvendes i dette forsøk er først og fremst basert på anbefalingene for i.v./i.m. fentanyl for postoperativ smerte: 50 til 100 u.g, gjentatt for å oppnå det ønskede nivå av analgesi, og for det andre på de publiserte farmakokinetiske data for nasalt fentanyl med en biotilgjengelighet ved nasal applisering på 71 % sammenlignet med i.v. fentanyl (9). Også erfaringen fra akutt smertebehandling i anestesibemannet ambulansetjeneste «legeambulansen» hvor fentanyl i mer enn 5 år har vært medikamentet man har valgt for smertebehandling i startdoser på 100 u.g i.v. gjentatt med 5 til 10 min. intervaller inntil ønsket effekt. I denne setting gis doser på opptil 400 u.g til pasienter som lider av svært alvorlig smerte. Toleransen til dette regimet har, retrospektivt, blitt kontrollert i sykehusjournaler for å dokumentere sikker bruk (10). ;Toleranse, «start-av-virkning» og «varighet-av-virkning» ble undersøkt med en dosefindende tilnærming som starter med en lav dose på 75 u.g og en middels dose på 100 u.g. Undersøkelse av høyere dosenivåer oppnås ved å gjenta dosen med et intervall på 5 min., for dermed å oppnå den ønskede hurtige start, og i tillegg en tilstrekkelig varighet av virkning (konstruert for å behandle gjennombrudds smerteepisoder på H til 1 time), men for å unngå for høy topp-plasmakonsentras j on . ;En kryssover-design anvendes for å få biotilgjengelighets-data. Behandlingsdoseringene var 75 u.g enkeltdose, 75 u.g dobbeldose, 100 u.g enkeltdose og 100 u.g dobbeldose. ;Fordi fentanyl er et narkotisk analgetisk medikament, har pasienter og ikke friske frivillige blitt valgt som forsøksindivider. ;Formå 1 ;Formålene med dette forsøk er å etablere toleransen, den farmakokinetiske profil, starten, varigheten og ut-strekkingen av smertelindringen ved intranasal applisering av fentanyl sammenlignet med intravenøs administrering av 4 forskjellige doser. ;Forsøksdesign ;Dette forsøk er designet som et kontrollert, dobbeltblindet, dobbel-dummy, 2-veis kryssoverforsøk. Pasientene ble randomisert til 4 forskjellige dosenivåer og 2 formuleringer på en balansert måte. ;Postoperative prosedyrer ;Pasientene ble bedt om å ikke forlate avdelingen. Dersom pasienten ikke opplevde en smerteintensitet på minst «5» på den Upunkts NRS'en innen 4 timer, mottok pasienten ikke forsøket. I et kryssoverforsøk hvor pasienten mottok den samme dose, men i forskjellig formulering i hver av 2 perioder, fungerte pasientene som sin egen kontroll, i dette tilfellet ved å forsyne en god beregning av biotilgjengeligheten og farmakokinetiske data og sammenlignbare smertescore. Dette forsøk er dobbeltblindet for å oppnå objektive smertescore. ;Fremgangsmåter og undersøker/ måUnger ;Pasienter som opplevde smerteintensitet på minst «5» i 11-punkts NRS'en innen 4 timer, mottok forsøksmedisinering (og dersom nødvendig, unnsetningsmedisinering). Disse pasienter ble spurt om å bli i ytterligere 4 timer av sikker-hetsgrunner og for å kunne observere start og varighet av smertelindring og for å fylle ut spørreskjemadelen av CRF'en med hensyn til effekten av forsøksmedisineringen. Registreringer av smerteintensitet, toleranse og forsøksmedikament, og oksygenmetning ble utført ved de følgende tidspunkter: ;Før inntak av forsøksmedisinering (tid=0). ;Hvert 15. min. etter inntak av forsøksmedisinering i ;de første 2 timer. ;Hvert 30. minutt i minst 2 timer av oppholdstiden ved avdelingen. ;Samtidig ble blodprøver tatt for farmakokinetiske forsøk ;(0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180) ;minutter etter administrering av forsøksmedisineringen. ;Oversikt over postoperativ prøvetaking og registreringer: ; Pasienten ble gitt 2 stoppeklokker. Begge klokker ble startet i forbindelse med administreringen av forsøksmedi-sineringen. Én klokke ble stoppet idet pasientene er sikre på effekten av forsøksmedikamentet, og den andre idet pasientene opplevde tilbakevending av smerte. Tilbakevending av smerte er definert som «smertelindring er ikke lenger betydningsfull». Dersom pasientene tok unnsetningsmedisinering før stopping av den andre stoppeklokke, ble tiden frem til unnsetningsmedisinering brukt som «tid-til-effektslutt». Tidene for «start-av-virkning» og «effektslutt» ble rapport i CRF'en. Tiden for administrering av forsøksmedisinering registreres i CRF'en. Dersom forsøksmedisineringen ikke ga tilstrekkelig smertelindring tillates pasienten å ta unnsetningsmedisin (Ibumetin®, Nycomed Danmark) 600 mg, 10 pes.)). Pasienten ble bedt om å vente i minst 1 time før han/hun tok ekstramedisinen, dersom mulig. Pasienten ble bedt om å bringe unnsetningsmedisinen med seg hjem, og ble spurt om å bringe tilbake den resterende unnsetningsmedisinering og/eller den tomme pakke tilbake til kontrollstedet. Ved slutten av observasjonsperioden ga pasienten score på det generelle inntrykk av behandlingen. ;Spørreskjemaet dekker tiden fra inntak av forsøksmedisin og de neste 4 timer. Under oppholdet ved avdelingen fant rapportering av uheldige hendelser, dersom noen, sted. ;Første kontrollbesøk ;1 uke etter operasjonen returnerte pasienten for en kontroll. Inntak av unnsetnings- og ledsagende medisin, og likeledes uheldige hendelser, spontant rapportert og rapportert etter direkte spørring, dersom noen, rapporteres i CRF'n. ;Andre operasjonsdag ;Minst 1 uke etter kontrollbesøket utføres en andre operasjon. Prosedyren fra den første operative dag repeteres . ;Postoperative prosedyrer ;Prosedyren fra første operative dag repeteres med unntak av at pasientene ble behandlet med testmedisinering dersom de hadde behov for smertelindring, også dersom deres smerteintensitet ikke oversteg «5» i 11-punkts NRS-skalaen. ;Andre kontrollbesøk ;1 uke etter den andre operasjon returnerte pasienten for en kontroll. Prosedyrene er identiske med den første kontroll. ;Administrering og dosering ;Forsøksmedisineringen må tas når pasienten opplever moderate til alvorlig smerte etter oralt inngrep (smerteintensitet på «5» eller mer på 11-punkts NRS). Pasienten mottok begge formuleringer for å oppnå den dobbeltblindede design av forsøket. Hver pasient har derfor 2 nasale appli-seringer, én i hvert nesebor, med et intervall på 5 min. Samtidig har pasientene 2 intravenøse injiseringer på 2,0 ml med et intervall på 5 min. I det minste vil den første dose av testmedisineringen, avhengig av randomiseringen, enten være fentanyl intranasalt eller fentanyl intravenøst. Placeboen intranasalt og intravenøst anvendes som andre dose for de to laveste doseringsgrupper. ;Baselinje smerteintensitet ;Baselinjesmerten må være minst «5» på den 11-punkts nummeriske rangeringsskala (NRS) for å inkludere pasienten. ;Spørsmål: «Vennligst kryss av på smerteintensiteten på 11-punktsskalaen hvor 0 tilsvarer «ingen smerte», og 10 tilsvarer «uutholdelig smerte»». Forskeren eller syke-pleieren innfører tidene og datoen for inntak av medisinen i CRF'en. ;Farmakokinetiske undersøkelser ;Blodprøver på maksimalt 4 ml ble tatt ved de ovenfor spesifiserte tidspunkter (totalt 14 prøver, tilsvarende maksimalt 56 ml). Prøvene ble sentrifugert under kjølende betingelser ved 5 °C, plasma ble separert og lagret ved -20 °C. Plasmaprøvene ble levert i én gruppe til laboratoriet, adekvat innpakket. ;Detaljer på laboratorieprosedyrer ble beskrevet i laboratorie-analyseprotokollen. Farmakokinetiske parametre ble beregnet. ;Start på analgetisk effekt ;Tid for start av effekt (første stoppeklokke). ;Varighet av analgetisk effekt ;Start av analgetisk effekt (andre stoppeklokke) ble angitt i CRF'en og varighet av effekt er definert som lengden av intervallet fra start av effekt til slutt på effekt. Imidlertid, dersom pasienten har behov for unnsetningsmedisinering før slutt, ble varighet målt som tiden fra start til tiden for unnsetningsmedisineringen. ;Smerteintensitet ( NRS) ;Smerteintensitet scores på 11-punkts NRS-skalaen. Registrering forekom hvert 15. min. etter inntak av for-søksmedisineringen i de første 2 timer og deretter hvert 30. min. i minst de 2 siste timene ved avdelingen. Plier verdien av smerteintensiteten ved tidspunktet Ti (manglende verdier er blitt justert som beskrevet under «Korreksjon av score»). ;Smerteintensitetsforskjell ( NRS) ;PIo er baselinjeverdien for smerteintensitet (ved tidspunkt To) . ;PIDier verdien for smerteintensitetsforskjellen ved tidspunktet Ti. ;PIDi=PI0-PIi;Summen av smerteintensitetsforskjellen, SPID, 4 timer CPIDi er den kumulerte (tidsvektede) sum av PID opp til tidspunktet Ti. ; CPID2=CPIDi + PID2x (T2-Ti) ;CPIDi=CPIDi_i + PIDiX (Ti-Ti-i) ;SPID=CPIDifor i=N. ;Generelt inntrykk ( 5- punkts skala, 4 timer) ;4 timer etter inntak av forsøksmedisineringen, eller ved tiden for inntak av unnsetningsmedisineringen, ble pasienten spurt om hans/hennes generelle inntrykk av for-søksmedisineringen. Dette ble utført på en 5-punkts VRS som beskrevet nedenfor. ;Spørsmål: «Hva synes du om forsøksmedisineringen?» ;Mulige svar: ;Dårlig (0), Nokså bra (1), God (2), Svært god (3) og Utmerket (4) ble angitt i CRF'en. ;Toleranse for testmedisineringen ;Se nedenfor. ;Ugunstige hendelser ;Se nedenfor. ;Korreksjon av score ;Varighet av analgesi: ;For varighet anses observasjonspunktet for pasienter som fortsatte å ha betydningsfull effekt ved slutten av observasjonsperioden for å være sensurert. ;Smerteintensitet og smertelindring: ;Pasienter som avslutter pga. mangel på effekt eller som tar unntaksmedisinering mellom 1 og 4 timer etter forsøks-medisineringen, vil beholde smerteintensitetsscoren umiddelbart før avslutning/inntak av unnsetningsmedisinering, eller baselinjeverdien avhengig av hvilken som er verst. Smertelindringsscore ble registrert som 0. ;Denne prosedyre kan underestimere effekten av medika-mentene, men imiterer det kliniske forløp. Dersom ingen behandling gis vil pasientens smerte normalt forbli den samme eller øke, og pasienten opplever ingen lindring. ;Tid til unnsetningsmedisinering: ;Pasienter som ikke krever unnsetningsmedisinering innen 4 timer etter administrering av forsøksmedikamentet og ble ansett å ha sensurert observasjonene. Manglende data i generelt inntrykk ble satt til manglende, og ble derfor ikke inkludert i beregningene. ;Ledsagende sykdom relateres til enhver sykdom som fore-ligger ved starten av forsøket og som fortsetter uforandret. Ledsagende medisinering vedrører enhver medisinering som er en annen enn forsøksproduktet som tas under forsøket, inkluderende screening og innkjørings-perioder. Under operasjonen ble lokalt anestesimiddel (3 % Citanest-Octapressin®, Astra) anvendt. Forsøksmedisin-eringen var nasal fentanyl hvor de to forskjellige dose-styrker av fentanyl for nasal applisering ble anvendt i de fire forskjellige behandlingsgrupper. ;750 u. g/ ml ( som f entanylcitrat) ;i en enkeltdose nesesprayanordning produsert av Pfeiffer, som avgir en enkelt validert dose på 100 u.1, som tilsvarer en dose på 75 u.g fentanyl pr. dose. Nycomed Pharma utførte fremstilling av fentanyl-løsningen og fylte anordningene. ;1 mg/ ml ( som fentanylcitrat) ;i én enkeltdose nesesprayanordning produsert av Pfeiffer, som avgir en enkelt validert dose på 100 u.1, som tilsvarer en dose på 100 u.g pr. dose. Nycomed Pharma utførte fremstillingen av fentanylløsningen og fylte anordningene. ;Sammenlignende behandling, fentanyl i. v. ;Én dosestyrke av fentanyl ble anvendt for den sammenlignende dobbeltblindede formulering som anvendes for i.v. applisering. ;Fentanylløsning for injeksjon 50 u.g/ml (som fentanylcitrat), Haldid®, ampuller å 2 ml, fremstilt av Janssen-Cilag. Løsningen ble fortynnet med sterilt vann, Nycomed Pharma, for å oppnå et injeksjonsvolum på 2 ml i alle enkelt injeksjoner, noe som betyr at 100 u.g-gruppen vil doseres med ren Haldid® og 75 u.g-gruppen mottok 1,5 ml Haldid® fortynnet med 0,5 ml sterilt vann til 2,0 ml injeksj onsvolum. ;Placebobehandling ;For å oppnå blinding ble en dobbel-dummyteknikk anvendt. Nasale appliseringsanordninger produsert av Pfeiffer, fylt med isotonisk bufret saltløsning ble anvendt som dummy-prøver. Nycomed Pharma fylte anordningene. Likeledes ble sterilt vann, Nycomed Pharma anvendt for dummyblinding av den andre dose av i.v. behandlingen i 2 av behandlings-gruppene . ;Medisin for analyse ;For å kontrollere lagringsholdbarhet under forsøks-betingelser ble 10 nasale avleveringsanordninger av hver dosestyrke og 10 ampuller av testmedikament lagret sammen med forsøksmedisineringen på forskningsstedet, og ble analysert av Nycomed, etter avslutning av forsøket. Lagringstemperatur må være under 25 °C. ;Randomisering og blinding ;En forseglet kode for randomiseringstallet som inneholder informasjon om behandlingen for det bestemte individ vil levers for hvert individ. ;Pasientene ble randomisert på en balansert måte, noe som sikrer en lik fordeling mellom behandlinger (intranasal og intravenøs) og likeledes mellom doseringsgrupper (75 u.g, 100 u.g, 150 u.g og 200 u.g) . ;Forsøket var dobbeltblindt, dvs. blindet både for pasienten, for staben og i tillegg for laboratoriestaben som utfører fentanylanalysen, dataledelsen og stati-stikeren, inntil analysene er fullført. Siden pasientene og staben er blindet for behandlingen, må programmet være identisk for alle pasienter. Dette oppnås ved en dobbel-dummy-blindingsteknikk for den nasale formulering og for i.v. kontrollen også på grunn av ønsket om å anvende en godkjent og markedsført i.v. formulering. Blindingen med dobbel-dummy-teknikken kan summeres som følger: ; Alle i.v. administrasjoner utføres på samme måte: 1,5 ml tas alltid fra «1. ampulle» og 0,5 ml tas alltid fra «2. ampulle». De forskjellige doser oppnås som følger: ; Alle uheldige hendelser klassifiseres som enten alvorlige, eller ikke-alvorlige basert på strenge objektive definisj oner. ;Toleranse ;Nasal toleranse, tegn og symptomer relatert til CNS-effekter av fentanyl, og innvirkning av fentanyl på mental tilstand ble rapportert separat. Likeledes ble den perifere oksygenmetning, som en indikator for respiratorisk depresjon, registrert. Alle slike tegn og symptomer som vurderes som uheldige må rapporteres. ;Toleranse til testmedikamentene ;Dette forsøk har et fokus på toleransen av den nasale appliseringsform, og derfor har spesifikke spørsmål relatert til den nasale applisering blitt inkludert. Alle registreringer oppnådd i denne seksjon må, dersom de kategoriseres som uheldige hendelser, i tillegg registreres som slike. Registreringer vil skje før inntak av forsøks-medikamentet og hvert 15. minutt deretter i 2 timer, og deretter hvert 30. minutt i de siste 2 timer ved oppholdet ved avdelingen. ;Nasal toleranse ;Vennligst angi score for følgende effekt på et 11-punkts NRS hvor 0 tilsvarer ingen effekt og 10 den størst tenkelige effekt. ;Sår, kløing og sviende nese: ;Sår eller sviende strupe: ;Tørr eller tett nese: ;Rennende nese: ;Smaksforstyrrelse: ;CNS- effekter ;Vennligst angi score på effekter nedenfor i en 11 punkts ;NRS: ;Beroligende: 0 tilsvarer absolutt normal, aktiv, livlig og dynamisk, og 10 betyr fullstendig avslappet, rolig, fredelig og stille. ;Kvalme: 0 tilsvarer helt normal, ingen kvalme, og 10 betyr fullstendig syk, og nær ved å kaste opp. ;Mental tilstand ;Vennligst angi medikamentisk påvirkning på mental tilstand med ja/nei-svar: ;Føler du deg høy? ;Er ting rundt deg mer behagelige enn vanlig? ;Er din tale ikke så høy som vanlig? ;Føler du deg mer drømmende enn levende? ;Oksygenmetning ;Perifer oksygenmetning ble målt transkutant (puls-oksymetri med UV-deteksjon) og registrert hvert 15. minutt i de første 2 timer etter dosering, og deretter hvert 30. minutt. ;Statistiske vurderinger ;Forsøksstatistikeren var ansvarlig for de statistiske analyser. En prøvestørrelseberegning relatert til det farmakokinetiske mål for forsøket viste at det foreslåtte antall pasienter ga en realistisk mulighet for å detektere den forventede forskjell i AUC. Designet av forsøket inkluderer to administrasjonsruter og 4 forskjelligedoser. Effektvurderingene nedenfor er basert på antagelsen om dose-AUC-linearitet, som muliggjør kobling av de 4 dosegrupper. Dette fører til en sammenligning av de to administrasjonsruter via en paret t-test. ;I et tidligere forsøk med i.v. administrering av fentanyl (ref.), ble en intra-pasient-variabilitet på 29 % på Cmax-parameteret funnet. Generelt forventes det at varia-biliteten av Cmaxog AUC er av samme størrelsesorden. I det samme forsøk er det en forskjell på 3 % i AUC mellom nasal og i.v. administrasjon. ;Primært sluttpunkt: ;AUCen velges som det primære sluttpunkt, fordi prøve-størrelsen og effektberegningene rettferdiggjør at et resultat kan detektere en forskjell i AUC mellom formuleringene i nivået av hva som kan forventes. ;Sekundære sluttpunkter: ;Start av analgetisk effekt ;Fordelingsfunksjonen av tid til start av effekt ble analysert som en tid til start-variabel under anvendelse av Kaplan-Meier-produktgrense-estimeringsprosedyren med det som formål å gi en grafisk presentasjon av tid til start. Den gjennomsnittlige tid til unnsetningsmedisinering og 90 % CI ble beregnet. ;Varighet av analgetisk effekt ;Gjennomsnittlig varighet av analgetisk effekt og 90 % CI ble beregnet. ;Tid til unnsetningsmedisinering: ;Fordelingsfunksjonen av tid til unnsetningsmedisinering for pasienter som rapporterte start av effekt ble analysert som en tid til start-variabel ved anvendelse av Kaplan-Meier-produktgrense-estimeringsprosedyren med det som formål å gi en grafisk presentasjon av tid til start. Den gjennom snittlige tid til unnsetningsmedisinering og 90 % CI ble beregnet. ;Mengden unnsetningsmedisinering anvendt, ble tabulert. ;Generelt inntrykk (5-punkts skala): ;Proporsjoner av pasienter i de 5 kategorier ble illustrert grafisk. ;Toleranse for testmedikamentene ;Nasal toleranse (sum av 5 forskjellige 11-punkts skalascoringer): Resultater ble tabulert og gjennomsnittssum og 90 % CI ble beregnet, CNS-effekter (sum av 2 forskjellige 11-punkts skalascoringer): Resultater ble tabulert og gjennomsnittssummen og 90 % CI ble beregnet. ;Påvirkning på mental tilstand (ja/nei-respons til: om man følte seg høy, følte seg fornøyd, følelse av lav stemme, og følte seg drømmende): Resultatene ble tabulert og den gjennomsnittlige sum av positive responser og 90 % CI ble beregnet. ;Perifer oksygenmetning målt transkutant: ;Grafisk presentasjon av den gjennomsnittlige metning alene, i kombinasjon med plasmakonsentrasjon av fentanyl, og sammen med smertelindring og intensitetsscore, ble presentert. ;Uønskede hendelser ;Pga. forsøkets undersøkende natur, ble alle sammenlignings-analyser utført på pr. protokollpopulasjonen. ;Fremgangsmåter for analyser ;Primært sluttpunkt ;De farmakokinetiske profiler av de to appliseringsformer ble sammenlignet med avledede variabler av fentanyl. ;De følgende variabler ble beregnet: ;AUCo-4, areal under kurven fra 0 til 4 timer. ;Cmax, topp-plasmakonsentras jon. ;Tmax, tid til topp-plasmakonsentras jon. ;MRT, gjennomsnittlig oppholdstid. ;HVD, halvverdivarighet. ;T<75%Cmax, varighet av plasmakonsentrasjonen over 75 % av Cmaxidet Ke eliminas jonsratekonstant. ;AUC og MRT ble beregnet ved anvendelse av trapesoidal-regelen og AUMC-metoden (11, 12). Parametrene AUC og Cmaxvil bli testet for doselinearitet. Der linearitet kan antas ble administrasjonsrutene sammenlignet med en t-test. Hvis ikke, tok sammenligningen hensyn til dose. ;Den følgende formel ble anvendt for ekstrapolering, hvor det var mulig å estimere ke (n angir tiden for det siste datapunkt med målbare konsentrasjoner): ;Dersom det ikke er mulig å estimere ke med rimelig presisjon i den enkelte pasient, ble et felles estimat anvendt, hvor resultatene antyder at dette er passende. Alternativt ble pasientene ekskludert fra analysen av den bestemte parameter. Eliminasjonshastighetskonstanten (ke) ble bestemt som den terminale stigning av den semi-logaritmiske plasmakonsentrasjon-tidskurve ved lineær regresjon. ;Topp-plasmakonsentras jonen (Cmax) var maksimumet av de målte konsentrasjoner og tid til toppkonsentrasjon (Tmax) den tilsvarende prøvetid. ;Halvverdivarighet (HVD) (13) var tidsintervallet med plasmakonsentras joner over 50 % av Cmax, og tilsvarende var T<75%cmaxtidsintervallet med plasmakonsentrasjoner over 75 % SV Cmax • ;Tmaxble sammenlignet mellom administrasjonsruter via ikke-parametriske metoder. ;Undersøkende analyser utføres på de farmakokinetiske profiler og på andre farmakokinetiske parametre. ;Medisin for analyse: ;Vil bli pakket samtidig med testmedisinen, hvert fentanyl-preparat ble pakket i separate bokser, og ble merket i samsvar med dette. ;EKSEMPEL 5 ;5. 1 Løselighet av f entanylcitrat i PEG- vannblandinger ved 25 °C ;Det ble funnet at løseligheten av FC avtok med økende konsentrasjoner av PEG'er. Imidlertid varierte pH fra ca. 4 i 2,5 % PEG til ca. 8 i 100 % PEG. Løseligheten i 0,9 % saltløsning var ca. 16 mg/ml. ;Siden det ikke var mulig å holde pH ved et konstant nivå, ble det avgjort å anvende en fosfatcitratbuffer (pH 6) for ytterligere forsøk. ;Eksempel 5. 2 ;Løselighet av f entanylcitrat i PEG- bufferblandinger, pH 6 ved 25 °C og 8 °C ;Da pH ble opprettholdt mellom 5,9 og 6,5 (og derfor fentanylcitrat nesten fullstendig ionisert), ble løselig- heten av FC redusert fra ca. 27 mg/ml i ren buffer til ca. 10 mg/ml med 30 % PEG ved 25 °C. Ved 8 °C var løseligheten i 2,5 % PEG ca. 10 mg/ml og i 100 % PEG ca. 3 mg/ml. ;Eksempel 5. 3 ;Løselighet av fentanylcitrat i PEG- bufferblandinger, pH 6 ved 25 °C. Modifisert metode ;Løselighetsmetode a inkluderte en 5-minutters periode mellom påfølgende tilsetninger av løsemiddel, for å mulig-gjøre oppløsning. Pga. den økte viskositet i vehiklene som inneholder PEG'er, ble oppløsningshastigheten redusert. Dette ble utført for å undersøke om oppløsningshastigheten i seg selv kunne forårsake reduksjon i løselighet av FC observert i PEG-vehikler. Løseligheten av FC avtok fra 4 9 mg/ml med 2,5 % PEG 300 til ca. 25 mg/ml med 30 % PEG 300. De tilsvarende tall for 5-minutters metoden var henholdsvis 19 mg/ml og 8 mg/ml. ;Det var forventet at løseligheten generelt ville være høyere med denne modifiserte metode. Viktigere var det at kurvens forløp var nesten identisk med den opprinnelige løselighetskurve, noe som derved indikerer at den reduse-rende effekt av PEG'er på løselighet mest sannsynlig for-årsakes av løsemidlet selv og ikke av den analytiske metode. ;Beregning av doser ;Ved å anta et leveringsvolum på 100 u.1 krever en dose på 1 mg fentanylbase, ekvivalent med ca. 1,6 mg fentanylcitrat, en formuleringskonsentrasjon på ca. 16 mg/ml. Ved romtemperatur er den tilsvarende PEG-konsentrasjon ca. 5 vekt/vekt%. ;Konklusj on ;Fra dataene som er generert kan det konkluderes med at PEG 200 og PEG 300 reduserer løseligheten av FC i vann og i buffer ved pH 6. Uten pH-regulering, økte PEG'er pH. Løseligheten av FC er lavere i PEG300 enn i PEG 200 og reduksjon av temperatur reduserer klart løseligheten av FC. Til slutt, nasale formuleringer av FC som avgir 1 mg fentanyl i 100 u.1 volumer kan oppnås ved anvendelse av PEG-konsentrasjoner opp til 2,5 vekt/vekt%. ;EKSEMPEL 6 ;Effekt av perioder ;Data for de 2 dager med kirurgi ble sammenlignet for alle PK-variabler. Signifikante forskjeller ble funnet for AUCo-3, CmaxHVD (PP-populasjon) og MRT0-3(PP-populasjon) . Også SPID var forskjellig for den første og andre dag med kirurgi. AUC0-3og Cmaxvar begge lavere i den første periode sammenlignet med den andre. For AUC0-3: 5 % lavere for nasal, 14 % lavere for i.v.; for Cmax: 5 % for nasal, 42 % lavere for i.v. I PP-populasjonen var denne periodeeffekt mer uttalt, sannsynligvis pga. færre pasienter. For variabler med signifikante periodeeffekter ble dette tatt hensyn til da statistiske analyser ble utført, dvs. ved sammenligning av formuleringer og doser. ;Primært sluttpunkt ;AUCq- 3 ;AUCo-3-nasai økte fra 34,9 ng x min/ml for 75 u.g til 81,9 ng x min/ml for 200 u.g fentanyl. For i.v. administrering var de tilsvarende tall 28,0 og 88,3 ng x min/ml. Lineære dose-AUCo-3-forhold ble funnet for begge administrasjonsruter og begge populasjoner. ;Da administrasjonsrutene ble sammenlignet, dvs. de fire doser samlet, var AUC0-3-nasai høyere enn AUC0-3-i.v. med biotilgjengeligheter på 107 % og 110 % for henholdsvis forsøks- og PP-populasjonene . Forskjellene mellom AUC0-3-nasai og AUCo-3-i.v. var ikke signifikante (p=0,14 og p=0, 085). ;Sekundære sluttpunkter ;AUCq- oq ;AUCo-oo-nasai økte fra 67,7 ng x min/ml for 75 u.g til 138,6 ng x min/ml for 200 u.g fentanyl. For i.v. administrering var de tilsvarende tall 47,0 og 137,0 ng x min/ml (forsøks-populasjon) . Lineære dose-AUC0-oo-forhold ble funnet for begge administrasjonsruter og begge populasjoner. ;Da administrasjonsrutene ble sammenlignet, dvs. resultater for de fire doser samlet, var AUC0-oo-nasai høyere enn AUC0-oo-i.v. med biotilgjengeligheter på 116 % og 119 % for henholdsvis forsøks- og PP-populasjoner. Forskjellen mellom AUCo-oo-nasai og AUC0-oo-i.v. var signifikant for PP, men ikke for forsøkspopulasjonen (p=0,045 og p=0,071). ;(-■max ;Cmax-nasai i f orsøkspopulas j onen økte fra 0,7 ng/ml for 75 u.g til 1,7 ng/ml for 200 u.g fentanyl. De tilsvarende resultater for i.v. formuleringen var 0,9 og 2,6 ng/ml. Lineære dosekonsentrasjonsforhold ble funnet for i.v. administrering i begge populasjoner og for nasal administrering i forsøkspopulasjonen. ;Da administrasjonsrutene ble sammenlignet, dvs. resultater for de 4 doser samlet, var toppkonsentrasjonen for nasal versus i.v. fentanyl 71 % for forsøkspopulasjonen (p=0,016). For PP-populasjonen var dette tall 67 % ;(p=0,013). ;Tmax ;Da administrasjonsrutene ble sammenlignet, dvs. resultater for de 4 dosersamlet, var gjennomsnittlig Tmax12,8 min. for nasal, og 6,0 min. for i.v. administrering. De tilsvarende verdier for PP-populasjonen var 13,0 og 5,8 min. (p«0,0001 for begge populasjoner). ;MRTp- 3 ;MRT0-3varierte mellom 61,8 og 69,7 min. Det var intet dose-MRTo-3-forhold for noen populasjon. MRT0-3-nasaisyntes å være høyere enn MRT0-3-i.v. for PP-populas jonen (p=0, 054), men dette var ikke tilfellet for forsøkspopulasjonen (p=0,17). ;MRTq- oq ;MRTq-oovarierte mellom 125,6 og 257, 4 min. Det var intet doseforhold og ingen forskjell mellom de to formuleringer. ;HVD ;HVDnasaivarierte mellom 19,0 og 46,4 min. mens resultater for i.v. administrering var mellom 10,6 og 30,3 min. Intet doseforhold fremkom (p=0,34 forsøk, p=0,17 PP). HVD var 15,2 min. i i.v. PP-gruppen, dvs. 13 min. kortere enn i den nasale gruppe (p=0,0002). For forsøkspopulasjonen var denne forskjell 8 min.(p=0,12). ;T>75% Cmax ;T>75%cmaxvarierte mellom 8,2 og 16,6 min. etter nasal administrering og mellom 3,4 og 7,7 min. etter i.v. administrering. Det var intet doseforhold (p=0,20). T>75%cmaxvar 6 min. kortere etter i.v. enn etter nasal administrering (p=0,0005). For PP-populasjonen var doseforholdet signifikant og lineært for nasalformuleringen (p=0,045) mens det ikke var noe doseforhold for i.v.-formuleringen (p=0,81) . T>75%cmaxvar 7 min. kortere etter i.v. enn etter nasal administrering (p=0,001) i PP-populasjonen. ;Ke ;Ke varierte mellom 0,0052 og 0,0073 etter nasal administrering og mellom 0,0047 og 0,0076 etter i.v. administrering. Ingen forskjeller mellom administrasjonsrutene eller dosene ble observert for noen av populasjonene. ;Smerteintensitet - PI ;For alle 8 behandlingsgrupper opptrådte bunnnivået for smerte ved 15 eller 30 min. For de lavere doser ble den laveste verdi generelt registrert 1 gang, for de høyere doser opp til 3 ganger. ;Sum av smerteintensitetsforskjell - SPID ;Ingen signifikante forskjeller mellom administrasjonsruter ble funnet for noen populasjon eller mellom doser. De høye standardavvik for SPID0-4forklares ved beregningsmetoden etter inntak av unnsetningsmedisinering. Når dette forekom, dvs. ca. 1 time etter inntak av fentanyl, ble den høyeste smerteintensitetsscore (enten baselinje eller siste verdi før unnsetningsmedisinering) opprettholdt i inntil 4 timer. For å redusere standardavvik, ble SPID for 60 min. beregnet. Ingen signifikante forskjeller ble imidlertid funnet etter redusering av perioden for observasjon til 60 min. ;« Tid- til- start» for analgetisk effekt ;Gjennomsnittlig tid til start av effekt var 1 min. for i.v. og 7 min. for nasal administrering med de 4 doser samlet (p=0,0001). Intet doseresponsforhold ble funnet (p=0,75 og 0,55). For forsøkspopulasjonen var gjennomsnittstid til start 2 min. for i.v. og 7 min. for nasal administrering (p=0,0001). ;Resultatene er illustrert i fig. 5. ;Varighet av analgetisk effekt ;Gjennomsnittlig varighet av effekten var 49 min. for i.v. og 56 min. for nasal administrering med de 4 doser samlet (p=0,61). En trend mot signifikant doseresponsforhold for nasal administrering fremkom (p=0,098). For forsøks-populasjonen var doseresponsforholdet signifikant med en gjennomsnittlig varighet av 47 min. for 75 u.g og 89 min. ;for 200 u.g (p=0,04) . ;Gjennomsnittlig score for smerteintensitet ved start og slutt av analgetisk effekt var ved tidspunktene 1,7 og 2,3 for start, 4,1 og 4,7 for slutt av effekt etter henholdsvis i.v. og nasal administrering. ;Unnsetningsmedisinering ;Mengden analgetisk unnsetningsmedisinering, i.e. ibuprofen 600 mg og andre analgetika er summert nedenfor. ;I løpet av de 4 første timer etter inngrep ble ibuprofen inntatt i alle tilfeller unntatt ett. Gjennomsnittlig dose var 1,1 ibuprofentablett. Pasientene mottok totalt 10 ibuprofentabletter for supplerende analgetisk behandling i løpet av uken etter tanntrekningen. Gjennomsnittlig inntak var 8,2 tabletter. Andre analgetika ble også tatt. Paracetamol var det analgetikum som hyppigst ble inntatt. ;Antall ibuprofentabletter tatt pr. dose og rute i løpet av uken etter inngrep, var 1,8 tabletter mindre etter nasal (gjennomsnittlig inntak) enn etter i.v. administrering (doser samlet) (p<0,005). ;Tid til unnsetningsmedisinering ;Gjennomsnittlig tid til unnsetningsmedisinering var 63 min. for i.v. og 68 min. for nasal administrering (0=0,87). For den nasale rute var doseresponsen nær signifikant i begge populasjoner (henholdsvis p=0,081 og 0,051). ;Generelt inntrykk ;Score for generelt inntrykk økte med dose, dvs. tilfreds-heten med testbehandlingen var mer uttalt med de høyere doser. Score synes å være høyere for i.v. enn for nasal administrering. ;Effektskonklusj oner ;Farmakokinetiske variabler ;Presentasjon av farmakokinetiske variabler er basert på forsøkspopulasjonen. Lineære dose-AUC-forhold ble funnet for begge administrasjonsruter. Ved sammenligning av nasal og i.v. administrasjoner var forskjeller i AUC0-3og AUC0-oo ikke signifikante. Biotilgjengeligheten av den nasale formulering ble således tolket til å være 100 %. ;Et lineært forhold mellom dose og Cmaxble funnet for begge administrasjonsruter. Med de 4 doser samlet, var toppkonsentrasjon for nasal versus i.v. fentanyl 71 %, mens gjennomsnitts-Tmaxvar 12,8 min. for nasal og 6,0 for i.v. administrering. ;Farmakodynamiske variabler ;Presentasjon av farmakodynamiske variabler er basert på PP-populas j onen . Som reflektert i SPID ble ingen signifikante forskjeller i analgesi mellom administrasjonsruter funnet for noen populasjon eller mellom doser. ;Gjennomsnittlig tid til start for betydningsfull effekt var 1 min. for i.v. og 7 min. for nasal administrering med de 4 dosersamlet. Intet doseresponsforhold ble funnet. For forsøkspopulasjonen var den gjennomsnittlige tid til start 2 min. for i.v. og 7 min. for nasal administrering. I.v. formuleringen gir en hurtigere start av smertereduksjon. Denne forskjell ble ikke reflektert i smerteintensitets- profilene siden smerte ble registrert kun etter 15 og 30 min. etter administrering. ;Gjennomsnittlig varighet av effekt var 49 min. for i.v. og 56 min. for nasal administrering. For forsøkspopulasjonen var doseresponsforholdet signifikant med en gjennomsnittlig varighet på 47 min. for 75 u.g og 89 min. for 200 u.g. ;Det at gjennomsnittlig tid for unnsetningsmedisineringen var 63 min. for i.v. og 68 min. for nasal administrering støtter inntrykket at den analgetiske effekt er sammenlignbar for de 2 administrasjonsruter. ;Score for generelt inntrykk økte med dose, dvs. tilfredshet med testbehandlingen var mer uttalt med høyeredoseringer. Score syntes å være høyere for i.v. enn for nasal administrering. ;EKSEMPEL 7 ;Uheldige hendelser ;Ingen uheldige hendelser ble registrert i dette forsøk. ;Prosentandelen av pasienter som rapporterte uheldige hendelser synes å være likt fordelt over de tre laveste doser, mens antallet hendelser var høyt i 200 u.g dosegruppen. Vertigo var den hyppigst rapporterte, og de fleste var i forbindelse med intravenøs administrering. Respiratorisk depresjon ble registrert 6 ganger, hvorav 5 av disse var i sammenheng med intravenøs administrering. Uheldige hendelser ble kodet i samsvar med WHO Adverse Reaction Version 1999. ;Ved intravenøs administrering vil uheldige hendelser så som smerte og inflammasjon på injeksjonsstedet naturligvis ikke observeres for intravenøs administrering. Ved 150 u.g intravenøst administrert, ble respiratorisk depresjon observert 3 ganger, mens ved nevnte dose ble respiratorisk depresjon ikke observert for intranasal administrering. ;Toleranse, nasal ;Nasal toleranse, dvs. sårhet, kløe eller sviende nese, sår eller sviende hals, tørr eller tett nese, rennende nese og smaksforstyrrelser var identiske for nasal- og intravenøs administrering. ;Toleranse, CNS- effekter, sedasjon og kvalme ;Funn for de 2 CNS-toleransevariablene sedasjon og kvalme indikerte at sedasjon forekom for alle med unntak av 2 molare ekstraksjoner. Forverring av kvalme ble rapportert hos 3 pasienter som mottok nasal og 6 pasienter som mottok i.v. fentanyl. Kvalmescore var høyere i 150 og 200 u.g dosegrupper. Konklusjonene var tilsvarende for avslutnings-tidspunktene 60 og 240 min. ;Toleranse, mentaltilstand ;For spørsmålene: Føler du deg «høy»? Er din tale mindre høy enn vanlig? Er dine omgivelser hyggeligere enn vanlig? På dette svarte ca. en fjerdedel av pasientene JA. Det syntes ikke å være noen forskjell mellom formuleringer. Det var en tendens mot doseresponsforhold for å føle seg «høy». Kun noen få pasienter responderte på spørsmålet «Føler du deg mer drømmende enn våken?». ;Det var ingen død eller alvorlige/signifikante uheldige hendelser. ;EKSEMPEL 8 ;Oksygenmetni ng ;Oksygenmetning var den eneste laboratorievariabel som ble testet. Det syntes ikke å være noen forskjell mellom administrasjonsruter, men en tendens mot lavere oksygenmetning som varte lenger med økende fentanyldoser. ;Baselinjeverdier i området fra 94 til 100 %. Kun én pasient hadde 94 % som baselinje, og denne verdi var den laveste som ble registrert for denne pasient. Uten denne pasient var baselinjeverdiene i området fra 96 til 100 %. Den laveste verdi for individuelle pasienter sett i løpet av 240 min. perioden varierte mellom 92 og 98 %. Disse lave verdier ble bare sett én gang i de respektive pasienter som mottok henholdsvis 150/200 u.g i.v., 200 u.g i.v. og 100/150/200 u.g nasale doser. De siste oksygenmetnings-verdier ved 240 min. varierte mellom 96 og 100 %. ;Oksygenmetning ;Det syntes ikke å være forskjell mellom administrasjonsruter, men en tendens mot lavere oksygenmetning som varte lenger med økende fentanyldoser. Dette er på linje med forventningene. Det kan konkluderes med at for denne gruppe av friske pasienter forble oksygenmetning tilfredsstillende under forsøksperioden. ;Diskusj on ;Forsøksmodell, design og GCP- overensstemmelse ;Smertemodellen - removal of impacted mandibular third molar - er en standardisert modell for undersøkelse av analgetisk potensiale for opioider og andre analgetika. Modellen er godt dokumentert. Den har den fordel at den er egnet for anvendelse på begge sider av den nedre kjeve, noe som muliggjør en kryssoverdesign og dermed reduserer variansen i farmakokinetiske og farmakodynamiske responser. Enkelt-dosedesignet anvendt reflekterer den terapeutiske forsøks-natur for dette forsøk. Randomisering og dobbeltblindet administrering av testbehandling ble anvendt for å unngå systematiske avvik. Av etiske grunner ble ikke en placebogruppe inkludert. I.v. fentanyl ble valgt som sammenligning siden biotilgjengelighet av fentanyl-formuleringer skulle sammenlignes. ;Ved anvendelse av en universitetsklinikk som er spesial-isert på å kjøre denne modell, hadde man videre den fordel at den ble anvendt for å håndtere, informere og behandle pasienter på en uniform måte. Staben hadde svært god erfaring i datainnsamling og ICH-GCP-krav fra et betydelig antall forsøk med denne modell. ;Diskusjon om oppnådde data ;Anvendelsen av fentanyl bør overvåkes ved klinisk undersøkelse. Anvendelsen av plasmakonstruksjoner av fentanyl kan være klinisk nyttige, imidlertid reflekterer ikke plasmanivåene pasientens sensitivitet for fentanyl og bør derfor ikke anvendes som den eneste bestemmende faktor for effektivitet eller toksisitet. ;Fentanylkonsentrasjonsnivåer ;I opioid-naive pasienter har analgesi blitt oppnådd i området 0,2 til 1,2 ng/ml (16), noe som bekrefter at denne studie nådde terapeutiske analgetiske plasmakonsentrasjoner av fentanyl. ;Cmax-nasai i f orsøkspopulas j onen økte fra 0,7 ng/ml for 75 u.g til 1,7 ng/ml for 200 u.g fentanyl. De tilsvarende resultater for i.v.-formuleringen var 0,9 og 2,6 ng/ml. Lineære dosekonsentrasjonsforhold ble funnet for i.v. administrering i begge populasjoner og for nasal administrering i f orsøkspopulas jonen. Den mindre Cmax-nasai kan tyde på en mer gunstig bivirkningsprofil for nasalt administrert fentanyl med hensyn til bivirkninger relatert til plasma-V An o ^ r-i -h t*o e?-i An

Gjennomsnittlig Tmaxi forsøkspopulasjonen var 12,8 min. for nasal og 6,0 min. for i.v. administrering. De tilsvarende verdier for PP-populasjonen var 13,0 og 5,8 min. Det er rapportert i litteraturen at tid til toppkonsentrasjoner etter en standardisert inntakstid på 15 min. for doser på 200, 400, 800 og 1600 u.g oral transmukosal fentanyl frem-brakte toppkonsentrasjoner etter 20 til 40 min. (16). Videre, når 3 doser med oralt transmukosalt fentanylcitrat 800 u.g ble gitt med 6 timers mellomrom til 12 friske frivillige, var gjennomsnittstider til toppkonsentrasjon 24, 22 og 23,5 min. for de respektive doser. Tmax-nasai fremkommer derfor som tilfredsstillende med hensyn til sammenlignbare alternative fentanylbehandlinger. Det nasalt administrerte fentanyl i dette forsøk nådde anerkjent terapeutiske medikamentnivå og demonstrerte en kortere tid til toppkonsentrasjon enn for Actiq.

Biotilgj engelighet

Når administrasjonsruter sammenlignes, er forskjellene mellom AUC0-3-nasai og AUC0-3-i.v., henholdsvis AUC0-oo-nasai og AUCo-oo-i.v. ikke signifikante. Biotilgjengeligheten av den nasale formulering er derfor tolket til å være 100 %. Noe bekymring har vært viet den periodiske effekt. Det har ikke vært mulig å forklare den åpenbare forskjell mellom perioder med hensyn til administrering av fentanyl for øvrig.

I publikasjoner har biotilgjengelighet av andre nasale formuleringer i forskjellige avleveringssystemer blitt demonstrert å være ca. 70 %. En annen anordning som avgir dråper med forskjellig størrelse, kanskje på en mindre presis måte, kan forklare den svært lave biotilgjengeligheten med hensyn til det som oppnås i denne studie. Videre administrerer andre studier doser flere ganger og introduserer mulighet for tap ved hver dose. Et annet aspekt er fentanyls evne til å addere til uventede overflater. Det er ikke klart om det har blitt tatt hensyn til dette faktum i publiserte studier.

Orale transmukosale formuleringer rapporteres å ha en biotilgjengelighet på 50 % (16).

Start av effekt

For å oppnå analgesi er en hurtig start av effekten viktig. Gjennomsnittstid til start i foreliggende forsøk var 1 min. etter i.v. og 7 min. etter nasal administrering. I reelle livssituasjoner tar det noen tid før en i.v. injeksjon kan forbredes og gis av en sykepleier eller lege, mens nasal administrering kan håndteres av pasientene selv umiddelbart etter at behovet for analgetika er erkjent. Således kan den hurtigste smertelindring like godt oppnås etter nasal selvadministrering av fentanyl.

I det foreliggende forsøk ble fentanyl gitt til «friske» pasienter. Det antas imidlertid at PK og analgetiske variabler vil være tilsvarende i andre, f.eks. cancerpasienter. Start av effekt etter nasal administrering var minst like god som resultater funnet etter i.m. (7-8 min. (16)) og p.o. transmukosal administrering (innen 15 min. (16)).

Varighet av effekt

Varighet av analgetisk effekt her ble funnet til å være 49 min. etter i.v. og 56 min. etter nasal administrering. Varighet av analgesi etter en enkelt i.v. dose (opp til 100 u.g) er funnet å være 30-60 min. (16). Etter i.m. administrering kan varigheten være 1-2 timer (16).

En nylig publikasjon undersøkte gjennombruddssmerte (BTP) i sykehuspasienter hvor 72 % av BTP-episodene varte mindre enn 30 min. (16). I disse pasienter kan morfintabletter med en varighet på flere timer forårsake bivirkninger, f.eks. kvalme og mental inkapasitet, i mye lengre perioder enn smertelindringen oppnådd med tablettene var nødvendig. I disse pasienter kan fentanyl ved nasal administrering gi den nødvendige smertelindring uten å forårsake forlengede bivirkninger. Effekten av nasal fentanyl i BTP hos cancerpasienter er nylig blitt vist (15).

Variasjoner i sykdommer og tilstander som forårsaker akutt smerte tillater ingen enkel antagelse med hensyn til optimal varighet av analgesi. Et antall kliniske tilstander som eksisterer, men hvor selvadministrert effektiv smertelindring kan oppnås hurtig som med nasalt fentanyl, kan være nyttig. Nasalt fentanyl kan enten gis alene eller som et supplement til smerteterapi. Eksempler er smerte i forbindelse med postoperativ mobilisering, kortvarige prosedyrer som skifte av bandasje, angina pectoris, gallestein og traume. For episoder som krever smertelindring i en lengre periode enn det som kan forsynes med en enkelt dose fentanyl, kan nasal administrering gjentas.

De analgetiske egenskaper til de to formuleringer ble

presentert som smerteintensitet, smerteintensitetsforskjell og sum av smerteintensitetsforskjell. Resultatene indikerte at totalt analgesi oppnådd med de to formuleringer ikke var forskjellig.

Score for generelt inntrykk økte med dose, dvs. tilfreds-heten med testbehandlingen var mer uttalt med de høyere doser. Scoren synes å være høyere for i.v. enn for nasal administrering. De høyere scores for i.v. kan reflektere det faktum at begge medisineringer er mottatt idet dosene mottas.

Sikkerhet

Sikkerhetskonklusjoner basert på en enkel doseeksponering har kun begrenset verdi fordi steady-state plasmakonsentras j oner og mulig akkumulering av medikament ikke vil forekomme. Således ble ikke den fullstendige uheldige hendelsesprofil for fentanyl undersøkt her. I fremtidige forsøk bør man ha spesiell fokus på risikoen for respiratorisk depresjon siden hypoventilering kan forekomme gjennom fentanyls terapeutiske område. Risikoen øker imidlertid med plasmanivåer over 2 ng/ml i ikke-opioidtolerante pasienter, spesielt pasienter med en underliggende lungetilstand eller som mottar andre medikamenter som forårsaker respiratorisk depresjon (16). Signifikant respiratorisk depresjon er blitt utviklet med plasma fentanylkonsentrasjoner 1-3 nl/ml, mens respiratoriske effekter ikke var signifikante under 0,7 nl/ml. Det er intet predikerbart forhold mellom plasma fentanylkonsentrasjoner og PC02(16) . I opioidnaive pasienter forekom en økning i CNS-effekter med plasma fentanylnivåer over 3 ng/ml (16).

Profilen over uheldige hendelser for fentanyl, var imidlertid i samsvar med uheldige hendelser forventet for denne forbindelse.

Fordeler med nasal administrering

Nasal administrasjon av fentanyl gir en rekke fordeler. Den er ideel for pasienter med kvalme eller oppkast, forstoppelse eller nedsatt gastrointestinal absorpsjon. Den enkle administrasjon vil fremme overensstemmelse i mindre moti-verte pasienter som barn og mentalt forvirrede/uføre pasienter .

Nasal fentanyl kan tas av pasientene selv, noe som mulig-gjør en behagelig uavhengighet fra medisinsk personell. Det psykologiske aspekt av å være uavhengig og kjenne at effektiv analgesi kan oppnås hurtig, kan til og med redusere behovet for medisinering. Nasal administrasjon er ikke-invasiv og kan derfor den redusere risikoen for infek-sjoner. Nasal fentanyl kan også være et kostnadseffektivt alternativ for pasientregulerte analgesi.

Indikasj oner

Hovedindikasjonene for nasal fentanyl synes å bære BTP hos cancerpasienter, terapi ved sengekanten ved postoperativ smerte, benigne akutte smerteepisoder som angina pectoris, gallestein, traume og bytte av bandasje. Også pediatriske pasienter kan ha nytte av den enkle administrasjon av nasal fentanyl. Et bredt spekter av organisasjoner som behandler nødsituasjoner/akutte smertesituasjoner, f.eks. militære, flåten, fly, redningsteam og sportsarrangementer, kan finne den effektive, hurtigvirkende og enkle bruk av fentanyl interessant.

De farmakokinetiske resultater stemmer godt overens med farmakokinetiske karakteristika kjent for fentanyl. Biotilgj engeligheten for nasal fentanyl er ikke forskjellig fra i.v. fentanyl.

Start av analgetisk effekt innen minutter slik det fremkommer i dette forsøk er en viktig fordel ved behandling av smerte. Den begrensede virkningsvarighet av nasal fentanyl på ca. 1 time kan også være nyttig i flere kliniske scenarioer.

De analgetiske egenskaper til de to formuleringer ble presentert som smerteintensitet, smerteintensitetsforskjell og sum av smerteintensitetsforskjell. Resultatene indikerte at total analgesi oppnådd med de to formuleringer ikke var forskjellig. Disse observasjoner og nytten av den nasale administrasjonsrute gjør nasal fentanyl til en ny lovende måte å behandle smerte på, enten anvendt alene eller som supplerende smerteterapi.

Referanser

1. World Medical Association Declaration of Helsinki. Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects. 2. MICROMEDEX Healthcare Series NEW Integrated IndexTM, Drugdex. Drug Evaluation: Fentanyl, latest up-date 06/98, Internet version. 3. C.N. Shannon, A.P. Baranowski. Use of oioids in non-cancer pain. Br. J. Hosp. Med. 1997, vol. 58, s. 459-463. 4. R. Schwagmeier, T. Oelmann, T. Dannappel, H.W.

Striebel. Patient acceptance of patient-controlled intranasal analgesia (PCINA). Anaesthesist 1996, vol. 45, s. 231-234. 5. H.W. Striebel, D. Koenigs, J. Kramer. Postoperative pain management by intranasal demand-adapted fentanyl titration. Anesthesiology 1992, vol. 77, s. 281-285. 6. H.W. Striebel, J. Kramer, I. Luhmann, I Rohierse-Hohler, A. Rieger. Pharmakokinetische Studie zur intranasalen Gabe von Fentanyl. Der Schmertz, 1993, vol. 7, s. 122-125. 7. G. 0'Neill, M. Paech, F. Wood. Preliminary clinical use of a patient-controlled intranasal analgesia (PCINA) device. Anaesth. Intensive Care, 1997, vol. 25, s. 408-412. 8. Personal communication from Høgskilde S. Safety and efficacy experience from fentanyl usage at «Lægeambulancen», april 2000. 9. A.M. Taburet, J.L. Steimer, D. Douchet, E.

Singlas. Le temps de présence moyen dans 1'organisme. Un nouveau paramétre pharmaco-cinétique? Therapie, 1986, vol. 41, s. 1-10. 10. K. Yamaoka, T. Nakagawa, T. Uno. Statistical moments in pharmacokinetics. J. Pharmacokin.

Biopharm., 1978, vol. 6, s. 547-58.

11. J. Meier, E. Nuesch, R. Schmidt. Pharmacokinetic criteria for the evaluation of retard formula-tions. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1974, vol. 7, s. 429-32. 12. H.W. Striebel, et al. Intranasal fentanyl titration for postoperative pain management in an unselected population. Anaesthesia, 1993, vol. 48, s. 753-7. 13. H.W. Striebel, et al. Patient-controlled intranasal analgesia : a method for non-invasive postoperative pain management. Anesth. Analg.,

1996, vol. 83, s. 548-51. 6228/a/80-g.

14. G. Zeppetella. An assessment of the safety, efficacy, and acceptability of intranasal fentanyl citrate in the management of cancer related breakthrough pain: a pilot study. J. Pain

Symptom Manage, 2000, vol. 20(4), s. 253-258.

15. G. Zeppetella. Nebulized and intranasal fentanyl in the management of cancerrelated breakthrough

pain. Palliat Med. 2000, vol. 14(1), s. 57-58.

16. MicroMedex Healthcare Services 2001; vol. 108.

Claims

1. Medikament omfattende en løsning av et fentanylsalt i et egnet løsemiddel i et konsentrasjonsområde tilsvarende 0,5 til 20 mg/ml fentanyl for anvendelse i behandling, lindring eller redusering av smerte i et pattedyr, hvori medikamentet skal administreres intranasalt ved hjelp av en nesespray i en mengde tilsvarende 70 til 500 ug fentanyl i én administrasjon.

2. Medikament for anvendelse ifølge krav 1, hvori medikamentet omfatter et konsentrasjonsområde tilsvarende 0,6 til 15 mg/ml, fortrinnsvis 0,7 til 12 mg/ml, mer foretrukket 0,75 til 10 mg/ml, mest foretrukket 0,75 til 8 mg/ml av nevnte fentanyl.

3. Medikament for anvendelse ifølge krav 1-2, hvori medikamentet omfatter en konsentrasjon tilsvarende 0,7 mg/ml, 0,75 mg/ml, 1 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 2,5 mg/ml, 3 mg/ml, 3,5 mg/ml, 4 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5 mg/ml, 5,5 mg/ml, 6 mg/ml, 6,5 mg/ml, 7 mg/ml, 7,5 mg/ml, 8 mg/ml eller 10 mg/ml fentanyl.

4. Medikament for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, hvori medikamentet er formulert for den intranasale administrasjon ved hjelp av en nesespray i en doseringsenhet omfattende et fentanylsalt tilsvarende 75 til 300 ug fentanyl.

5. Medikament for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvori medikamentet er formulert for intranasal administrasjon av en doseringsenhet omfattende et fentanylsalt i en mengde tilsvarende 70 ug, 80 ug, 90 ug, 100 ug, 125 ug, 150 ug, 200 ug, 250 ug, eller 300 ug, 400 ug, 450 ug eller 500 ug fentanyl.

6. Medikament for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for behandling, lindring eller redusering av akutt eller gjennombruddssmerte, slik som akutte benigne smerteepisoder som angina pectoris, kolikk-/biliærsmerte, traume, postoperativ smerte, tannverk, orofacial smerte, sympatetisk smertesyndrom, pankreatisk smerte, hjerteinfarktsmerte, cancersmerte, ryggsmerte, smerte under eller etter skifte av bandasje og preoperativ anestesi.

7. Medikament for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for behandling, lindring eller redusering av gjennombruddssmerte.

8. Medikament for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for anvendelse i en pasient som ytterligere mottar et analgetikum oralt, ved den transdermale rute eller ved depotanordninger.

9. Medikament for anvendelse ifølge krav 8, hvori analgetikumet som leveres oralt, ved den transdermale rute eller ved depotanordinger, er fentanyl, eller salter derav.

10. Medikament for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, hvori fentanylsaltet er fentanylcitrat.

11. Medikament for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, hvori løsemidlet omfatter løsemidler valgt fra gruppen omfattende isoton saltløsning, polyetylenglykol, eller kombinasjoner derav.

12. Medikament for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 som ytterligere omfatter et polysakkarid.