PT1642578E - Composição de sal de fentanilo para administração nasal - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO DE SAL DE FENTANILO PARA ADMINISTRAÇÃO NASAL" CAMPO DE APLICAÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica utilizável para o tratamento de dor aguda, tal como dor irruptiva, por meio de uma administração não invasiva de fentanilo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a referida composição é tal que pelo menos 7 0 pg de fentanilo é administrado numa unidade de dosagem. A invenção compreende a administração de uma dosagem de tratamento suficiente para tratar a dor aguda com o tempo de inicio da acção comparável à administração intravenosa. Tipicamente, o tratamento compreende a administração intranasal de uma composição relativamente concentrada de citrato de fentanilo. Além disso, a invenção refere-se a um estojo farmacêutico que compreende uma dosagem de tratamento de fentanilo para administração nasal para o tratamento da dor aguda juntamente com um sistema de administração de um analgésico para um tratamento continuo da dor crónica.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 fentanilo é um analgésico narcótico potente com efeitos farmacológicos semelhantes à morfina. O fentanilo é 50 a 100 vezes mais potente do que a morfina com base no peso. O fentanilo é um agonista do receptor mu que actua sobre os receptores distribuídos no cérebro, medula espinal e outros tecidos. Os opióides produzem tanto analgesia como sedação. Os agonistas dos opiáceos parecem evitar a 2 libertação de beta-endorfina, possivelmente alterando o nível da dor e ansiedade percebido pelos doentes, embora a presença da dor possa ainda ser reconhecida (1). 0 fentanilo por via parentérica é indicado para anestesia, tratamento de dor pós-operatória e como um pré-medicamento. 0 fentanilo transdérmico é utilizado para gerir a dor crónica em doentes que necessitam de opióides. A pastilha de fentanilo para chupar (Oralet®) é indicada para induzir a ansiólise e analgesia antes da cirurgia em doentes pediátricos e adultos. 0 fentanilo transmucosal oral (Actiq®) é indicado para a gestão da dor irruptiva (breakthrough pain) de cancro em adultos com malignidades que já estão a receber e que são tolerantes à terapêutica opióide para a dor persistente e subjacente de cancro. 0 fentanilo Oralet® só é indicado para utilização num ambiente hospitalar como uma pré-medicação anestésica no ambiente da sala de cirurgias ou para induzir uma sedação consciente antes de um procedimento diagnóstico ou terapêutico em outros ambientes de cuidados anestésicos monitorizados no hospital.

Em doses normais, os efeitos secundários mais comuns da morfina e outros analgésicos opióides são a náusea, o vómito, a obstipação, a sonolência e a confusão. De um modo geral, a tolerância desenvolve-se com a utilização prolongada. A micção pode ser difícil e pode haver espasmo uretérico ou biliar; há também um efeito antidiurético. Podem também ocorrer boca seca, sudorese, rubor facial, vertigem, bradicardia, palpitações, hipotensão ortostática, hipotermia, inquietação, mudanças de humor, alucinações e miose. Estes efeitos tendem a ocorrer mais frequentemente em doentes ambulatórios do que naqueles em repouso na cama 3 e naqueles sem dor severa. A pressão intracraniana elevada ocorre em alguns doentes. Foi registada rigidez muscular a seguir a doses elevadas. A actividade eufórica da morfina e compostos semelhantes tem levado ao seu abuso.

Ao contrário da morfina, foi registado que o fentanilo não causa a libertação significativa de histamina. Uma hipotensão transitória pode seguir à administração intravenosa. Pode ocorrer rigidez muscular em altas doses e pode ser necessário a administração de relaxantes musculares; aconselha-se cuidado em doentes com miastenia gravis.

Foi demonstrado (4-7) que o fentanilo administrado por via intranasal em doses de 0, 027 mg a cada 5 minutos, conforme necessário, é eficaz no alívio da dor pós-operatória e dor do cancro. Neste ensaio o fármaco foi administrado em pequenas doses diluídas de pequenas quantidades de agente a um intervalo predeterminado de 5 minutos.

Foi realizada a administração intranasal de baixas concentrações e baixas doses de fentanilo. As concentrações e doses foram mantidas baixas devido ao risco de depressão respiratória associada com altas doses. A titulação adaptada à necessidade foi considerada como sendo o único método de evitar o risco de efeitos secundários (4-7). Deste modo, foi realizada a administração repetida de uma composição de cerca de 50 pg/ml de fentanilo.

Dados de animais (coelhos) demonstram a rápida ocorrência de absorção pela utilização da via nasal. A via nasal seria, portanto, adequada para utilização em doentes que necessitam de um alívio rápido de dor severa. As vantagens gerais da aplicação nasal com o objectivo de um 4 efeito sistémico são a facilidade da auto-administração, que apoia um argumento de saúde-económica e o conceito de venda de cuidados. Além disso, são evitados o metabolismo de primeira passagem no figado e o metabolismo gastrointestinal.

Por via intravenosa, as doses de 50 a 150 pg/kg são indicadas para anestesia em cirurgias cardíacas, ao passo que doses de 50 a 100 pg IM são eficazes como uma pré-medicação e adjunto a anestesia regional. A perfusão intravenosa contínua de fentanilo a 1,5 pg/kg/hora durante 24 horas foi eficaz para proporcionar anestesia pós-operatória sem depressão respiratória significativa em doentes que foram submetidos a histerectomia.

As doses transdérmicas variam de 25 a 100 pg/hr. Recomenda-se que as doses iniciais não excedam 25 pg/hr (1) . O citrato de fentanilo transmucosal oral é comercializado como fentanilo Oralet® e Actiq®. As pastilhas para chupar de fentanilo (fentanilo Oralet®) em doses de 5 a 15 pg/kg (máximo de 400 pg) são indicadas para induzir a ansiólise e a analgesia antes de cirurgia em doentes pediátricos. A dosagem para adultos de fentanilo Oralet® é de 5 pg/kg, com uma dose máxima de 400 pg. As doses de Actiq® para doentes com tolerância a opióides com dor irruptiva de cancro variam de 200 a 1600 pg. A dose adulta inicial de Actiq® é de 200 pg. A partir desta dose inicial, os doentes devem ser acompanhados de perto e a dosagem não deve ser mudada até que o doente alcance uma dose que proporcione analgesia adequada utilizando uma única unidade de dosagem de Actiq® por cada episódio de dor irruptiva de cancro. 5 A administração de 3 ml de citrato de fentanilo 500 pg/ml (318 pg/ml de fentanilo base) por meio de nebulização foi eficaz em proporcionar analgesia pós-operatória em 10 doentes que foram submetidos a uma variedade de procedimentos cirúrgicos. No entanto, a duração da analgesia variou consideravelmente de 5 a 90 minutos. Esta via de administração é ineficiente e trabalhosa e, assim sendo, em geral, não é recomendada (1). 0 fentanilo produz analgesia quase imediatamente a seguir a administração intravenosa, ao passo que na administração em pastilhas para chupar e administração transmucosal oral, o efeito é observado dentro de 15 minutos. O fentanilo é metabolizado no figado e excretado na urina principalmente como metabolitos (menos de 7% de fármaco inalterado) . A meia-vida do fentanilo é de 2 a 4 horas. 0 fentanilo tem uma distribuição de meia-vida de 10 minutos em adultos e crianças (1). No documento "Intranasal Fentanyl...", Striebel, "Der Schmerr", 1993, 7: 174-177, encontra-se descrita a administração intranasl de fentanilo para o tratamento de dor.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a uma nova composição capaz de administrar uma dose eficaz de um equivalente de fentanilo através de administraçãoo transmucosal. A administração intravenosa de fentanilo tem várias desvantagens pragmáticas em comparação com a administração transmucosal, bem como resultando em picos de concentração no plasma que são relacionados com efeitos secundários perigosos, tais como a depressão do sistema respiratório. No entanto, a 6 administração intravenosa tem uma desvantagem importante em relação à administração actual transmucosal, oral e pulmonar de fentanilo, em que o tempo do inicio da acção da administração intravenosa é muito mais rápido. As composições transmucosais actuais exigem a administração de várias unidades de dosagem pelo indivíduo que sofre num método de "titulação" em que o doente auto-administra tantas unidades de dose quantas forem necessárias para obter o alívio da dor, muitas vezes necessitando 4-6 administrações. A consequência desta administração por "titulação" é um tempo de início da acção relativamente longo durante o qual o doente continua a sentir dor, muitas vezes, dor aguda. As requerentes desenvolveram uma composição que administra, por administração transmucosal, uma dosagem eficaz de um equivalente de fentanilo para aliviar a dor com um tempo do início da acção comparável ao da administração intravenosa mesmo após uma administração única da referida composição.

De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção diz assim respeito a uma composição farmacêutica que compreende um sal de fentanilo num solvente adequado a uma concentração equivalente a 0,4 a 75 mg/ml de fentanilo.

Conforme mencionado acima, a presente composição é administrada como uma dosagem unitária tendo uma concentração suficiente de modo a alcançar um rápido início de acção e evitar a "administração por titulação" do agente. Deste modo, a dosagem unitária é também um aspecto importante da presente invenção uma vez que a mesma, numa ou duas operações de administração, tem de proporcionar quantidades suficientes do agente. Assim, um segundo aspecto da invenção diz respeito a uma unidade de dosagem 7 que compreende fentanilo, ou seus sais, num solvente adequado, que possui uma concentração equivalente a 0,4 a 75 mg/ml de fentanilo.

Um outro aspecto da invenção, diz respeito à utilização de uma composição que compreende um sal de fentanilo para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor num mamífero, em que o referido medicamento compreende uma concentração equivalente a 0,4 a 75 mg/ml de fentanilo, em que o medicamento é formulado para administração transmucosal.

Exposto de forma alternativa, dado que a quantidade do agente é um atributo importante do medicamento, a utilização de uma composição que compreende um sal de fentanilo para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor num mamífero, em que a administração do referido medicamento compreende a administração de uma ou mais dosagens unitárias, cada uma delas equivalente a pelo menos 70 pg de fentanilo, em que a referida dosagem unitária é formulada para a administração transmucosal, constitui ainda um aspecto importante da invenção. Tal como é evidente a partir do exposto antes, o medicamento é formulado para administrar dosagens unitárias com quantidades suficientes do agente. Assim, constitui um aspecto importante da invenção, a utilização de uma composição que compreende fentanilo, ou seus sais, para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor num mamífero, em que o referido medicamento é formulado para a administração transmucosal de uma dosagem unitária, em que a referida dosagem unitária compreende uma quantidade equivalente a pelo menos 70 pg de fentanilo. 8 A composição é dirigida à gestão da dor. Um aspecto importante da invenção diz respeito a um método para o tratamento, alivio ou diminuição da dor num indivíduo, o qual compreende a administração de uma composição farmacêutica que compreende fentanilo, ou seus sais, numa dosagem unitária equivalente a pelo menos 70 pg de fentanilo. Definido de uma forma alternativa, este aspecto da invenção diz respeito a um método para o tratamento, alívio ou diminuição da dor num indivíduo, o qual compreende a administração de uma composição farmacêutica que compreende fentanilo, ou seus sais, em que a rferida composição possui uma concentração equivalente a 0,4 a 75 mg/ml de fentanilo.

Um outro aspecto da invenção diz respeito a um método para a administração de fentanilo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ao sistema circulatório de um indivíduo que necessite do alívio de dor aguda, o qual compreende a administração de um a dosagem de tratamento que compreende entre 7 0 pg e 2000 pg de fentanilo num veículo farmacêutico para a administração transmucosal de fentanilo a uma membrana mucosa do indivíduo. A gestão da dor utilizando a composição, dosagens unitárias ou métodos da invenção pode ser correlacionada com outras tecnologias para fazer parte de uma estratégia de componentes múltiplos para a gestão da dor. Esta estratégia pode, por exemplo, utilizar tecnologias conhecidas para a gestão da dor crónica e a presente invenção para a gestão da dor durante episódios agudos de dor. Deste modo, um outro aspecto da invenção diz respeito a um estojo que compreende i) a composição formulada para a administração de uma dosagem unitária que compreende 70 pg 9 a 2000 pg de fentanilo, ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis para o tratamento continuo de dor num veiculo para administração transmucosal para o tratamento de dor aguda e ii) um analgésico para o tratamento continuo da dor.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO 0 termo "fentanilo" pretende referir-se a fentanilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O termo "equivalente a ... de fentanilo" pretende referir-se a um volume, concentração ou quantidade específicos de base livre de fentanilo proporcionados por um volume, concentração ou quantidade de um sal de fentanilo. Deste modo, a quantidade específica relaciona-se com a quantidade de base livre de fentanilo e não à quantidade de sal de fentanilo, apesar da utilização do sal na composição. Numa forma de realização mais preferida, a composição, os métodos e as utilizações da presente invenção compreendem a utilização de citrato de fentanilo. O termo "formulado" pretende referir-se à selecção de excipientes, transportadores, veículos, conservantes, agentes de estabilização e assim por diante, na preparação do medicamento utilizando a referida composição. O termo "formulado" pretende referir-se também à selecção do dispositivo para a administração da composição ou selecção do dispositivo de contenção para a administração ou armazenamento da composição. O termo "dose unitária" refere-se à composição administrada numa só administração por uma operação de aplicação. Na forma de realização em que a composição é formulada para administração transmucosal por aplicação 10 nasal, uma dose unitária é o volume da composição administrado ou a quantidade de agente administrado por uma operação de aplicação. Uma operação de aplicação é uma operação que administra uma dose unitária. Nesta forma de realização, uma operação de aplicação é a administração à cavidade nasal de uma dose unitária por meio de um sistema de aplicação, tal como um pulverizador nasal ou outro meio conhecido dos especialistas na técnica. Dispositivos adequados estão disponíveis comercialmente, por exemplo, da Pfeiffer e Valois. Os termos "dose" e "dose de tratamento" referem-se à quantidade total de agente ou volume da composição aplicado por meio da administração de dosagens unitárias durante um tratamento. Um tratamento refere-se à administração da composição durante um único episódio de dor, o referido episódio persistindo até o alívio da dor. O termo "tempo do início da acção" pretende significar o momento em que o doente começa a sentir o alívio da dor, de um modo geral, como resultado de concentrações suficientes de fentanilo no plasma. Uma concentração suficiente no plasma para alcançar analgesia varia entre doentes, entre classes e tipos de doentes e a natureza da dor sentida. A "acção" em "tempo de início da acção" é o alívio da dor. O termo "duração da acção" refere-se ao tempo durante o qual o alívio da dor é sentido pelo doente. A composição farmacêutica da invenção compreende fentanilo, ou seus sais, num solvente adequado numa concentração equivalente a 0,4 a 75 mg/ml de fentanilo. A composição é adequadamente formulada para administração transmucosal, tipicamente para administrar fentanilo através da mucosa nasal. 11 A composição da invenção possui tipicamente uma concentração equivalente a 0,5 a 20 mg/ml de fentanilo, preferencialmente 0,6 a 15 mg/ml, 0,7 a 12 mg/ml, mais preferencialmente 0,75 a 10 mg/ml de fentanilo, mais preferencialmente 0,75 a 8 mg/ml, tal como 0,75 mg/ml, tal como 1 mg/ml, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 e 8 mg/ml.

Conforme exposto, a composição é administrada como uma dose unitária, em que a administração compreende a administração de uma ou mais doses unitárias de 10 a 500 pL, tal como de 10 a 200 pL, preferencialmente cerca de 50 a 150 pL. Na forma de realização em que a administração é efectuada pela mucosa nasal, uma unidade de administração corresponde ao volume proporcionado por um esguicho ou pulverização, dependendo do dispositivo utilizado para a administração da composição e a dose unitária.

No caso em que a aplicação nasal exceda 200 pL, pode haver o risco de perda da formulação na laringe ou perda pelas narinas. Em concordância, a formulação para administração nasal não deve, de preferência, exceder os 200 pL. Em concordância, um volume preferido de acordo com a invenção inclui um volume seleccionado entre 10 pL, 25 pL, 50 pL, 75 pL, 100 pL, 150 pL, 200 pL, 250 pL, 300 pL e 350 pL e 400 pL, em que o volume pode ser administrado a ambas as narinas, se preferido.

Numa forma de realização preferível, a referida composição é formulada para administração nasal de uma dose unitária que compreende um equivalente a pelo menos 70 pg de fentanilo, tal como 80, 90 ou 100 pg, tal como 125, 150, 200, 250 ou 300 pg, tal como 350, 400, 450, 500 pg, tal como 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 ou 950 pg, tal 12 como 1000, 1050, 1100, 1250 ou 1300 pg, tal como 1350, 1400, 1450, 1500 pg, tal como 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900 ou 1950 pg, tal como uma dose unitária equivalente a 2000 pg de fentanilo.

Definido de forma alternativa, a composição é formulada para administração transmucosal de uma dose unitária eguivalente a 70 a 2000 pg de fentanilo, tal como 70 a 1800 pg, de preferência 70 a 1500 pg, tal como 70 a 1200 pg, mais preferencialmente 70 a 1000 pg, ainda mais preferencialmente 70 a 500 pg, muito mais preferencialmente 75 a 300 pg de fentanilo. A presente invenção diz ainda respeito à administração de fentanilo, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao sistema circulatório de um indivíduo gue necessite de alívio para a dor aguda. A dose de tratamento é tal, de modo a ser suficiente para tratar a dor aguda num estreito tempo de início da acção. A fim de resultar numa concentração suficiente no plasma para tratar a dor aguda, uma dose de tratamento, normalmente, será numa gama de, pelo menos, 70 pg e até 2000 pg de fentanilo. A fim de ter o fentanilo administrado ao sistema circulatório dentro de um período de tempo aceitável e sem administrar o fentanilo por injecção, o fentanilo é administrado a uma membrana mucosal do doente num veículo farmacêutico para a administração transmucosal do fentanilo. A dose suficiente para alívio da dor pode variar entre os doentes, bem como no doente individual. Para o tratamento de dor aguda relativamente moderada, a dose de tratamento pode compreender, pelo menos 70 pg de fentanilo, preferencialmente, pelo menos 100 pg de fentanilo, mais preferido, pelo menos 150 pg de fentanilo, tal como 200 pg 13 de fentanilo. Para o tratamento de dor aguda mais severa, a dose de tratamento pode compreender, pelo menos 250 yg de fentanilo, preferencialmente, pelo menos 300 yg de fentanilo, mais preferido, pelo menos 400 yg de fentanilo, tal como 500 yg de fentanilo. Nos casos em que o doente sofre de dor aguda intensa ou o doente desenvolveu tolerância ao fentanilo, doses mais altas podem ser necessárias e administradas de acordo com a presente invenção. Tais altas dosagens incluem uma dose de tratamento compreendendo 600 yg de fentanilo, preferencialmente, pelo menos 800 yg de fentanilo, mais preferido, pelo menos 1000 yg de fentanilo, tal como, pelo menos 1200 yg de fentanilo. Doses ainda mais altas podem ser desejadas, tais como doses de tratamento de 1300 yg de fentanilo, preferencialmente, pelo menos 1400 yg de fentanilo, mais preferido, pelo menos 1500 yg de fentanilo, tal como 1600 yg de fentanilo. O tratamento de alta dosagem pode envolver doentes que recebem tratamento regular com analgésicos opióides e crê-se que um pequeno número de doentes pode necessitar de dose de tratamento compreendendo de 1800 a 2000 yg de fentanilo.

Conforme exposto, as composições da invenção para administração transmucosal são de uma concentração mais potente do que as composições conhecidas dos especialistas na técnica. Deste modo, as doses de tratamento eficazes para o alivio da dor são conseguidas, tipicamente, por meio da administração compreendendo a aplicação de não mais de duas doses unitárias. Numa forma de realização preferida, a composição é formulada de tal modo que não mais de duas doses unitárias compreendem uma dose de tratamento. A composição, embora sendo mais potente, reduz de forma 14 significativa o risco de efeitos adversos, tais como depressão do sistema respiratório, conforme apresentado nos Exemplos. A composição tem como objectivo o tratamento, alivio ou atenuação da dor aguda ou irruptiva, tal como episódio de dor aguda benigna como angina de peito, dor de cólica biliar, trauma, dor pós-operatória, dor dental, dor orofacial, síndroma da dor simpática, dor pancreática, dor do enfarto do miocárdio, dor de coluna, dor do cancro, dor durante ou depois da troca de penso e anestesia pré-operatória . É uma vantagem importante da invenção que o alívio da dor seja sempre obtido muito rapidamente depois da administração de fentanilo. Em concordância, o alívio da dor aguda deve ser obtido muito rapidamente depois da administração da primeira administração da dose unitária ou dose de tratamento, de tal modo que a administração da composição tenha um tempo de início da acção inferior a 10 minutos, tal como inferior a 9 minutos, preferencialmente, inferior a 8 minutos.

Uma vantagem muito importante da presente invenção, para além do tempo de início da acção muito curto, é que o alívio da dor seja mantido durante, pelo menos, 30 minutos. Deste modo, a administração da composição tem uma duração de acção mantida por todo um período de, pelo menos, 30 minutos. Embora, em alguns casos, seja preferível que a duração da acção seja mantida por todo um período de, pelo menos, 1 hora ou, pelo menos, 1,5 horas depois da administração da dose de tratamento, dado que a dor aguda, tipicamente, só dura por períodos breves, muitas vezes é preferível que a duração da acção seja mantida durante, 15 pelo menos, 30 minutos, mas durante todo um período não superior a 90 minutos, preferencialmente, mantido por todo um período de, pelo menos, 30 minutos e por todo um período não superior a 60 minutos.

Tal constitui uma outra vantagem da presente invenção. A composição é capaz de ter um início de acção rápido, ao mesmo tempo que proporciona uma duração de acção suficientemente longa, mas sem um período de efeito desnecessariamente prolongado. A composição tem um pseudo-efeito de "libertação sustentada" em comparação com a administração intravenosa que tem um início de acção muito rápido mas com uma duração de acção muito curta. A administração intravenosa resulta num pico de concentração mais alto de fentanilo no plasma. O fentanilo administrado por via intravenosa resulta num pico de concentração no plasma directamente proporcional à quantidade de fentanilo administrado, isto é, UIT13. Cmax alta. Inversamente, a administraçao por "titulaçao" de uma composição por via intranasal, conforme descrito por Striebel ( 'referências 4-7) tem um início de acção mais lento e uma duração de acção desnecessariamente longa. A composição, depois da administração, tipicamente, tem uma biodisponibilidade não inferior a 75% daquela da administração intravenosa, preferencialmente, não inferior a 80% da administração intravenosa, mais preferencialmente, não inferior a 90% da administração intravenosa. A biodisponibilidade pode ser determinada pela sua AUC, como é conhecido dos especialistas na técnica. O método da invenção compreende a administração de doses unitárias que compreendem entre 70 e 2000 yg de fentanilo, em que a referida administração resulta 16 preferencialmente numa proporção entre Cmax, nasai/Cmax, ±v que diminui com o aumento de doses unitárias administradas de quantidades iguais de fentanilo, compreendidas no intervalo de dose de tratamento entre 70 e 2000 pg.

Num outro aspecto, a composição, a dose unitária, a utilização e o método da invenção são caracterizados pelo efeito do tratamento sobre a dor aguda conforme medida como aqui descrita. Uma maneira de registar a dor de acordo com a invenção compreende a medição do inicio do alivio da dor. Imediatamente antes da administração do tratamento o tempo é medido, por exemplo, iniciando um cronómetro. Quando o indivíduo está seguro de sentir um alívio significativo da dor o tempo é registado, por exemplo, parando o cronómetro. A composição da invenção, depois da administração, tem uma pontuação de redução de dor na gama de 2 a 7, tal como 2, 3, 4, 5, 6 e 7, preferencialmente tal como 3, 4, 5 e 6, conforme medido por PID depois da administração de não mais de duas doses unitárias, preferencialmente, depois da administração de uma dose unitária.

Pelo menos 50% dos indivíduos que obtiveram o início dentro de 15 minutos depois da administração do tratamento serão considerados um sucesso. Do mesmo modo, a duração do efeito pode ser medida como a diferença entre o início do efeito e o momento em que o indivíduo declara que o efeito cessou ou o momento em que o indivíduo toma medicamento de resgate, o que ocorrer primeiro. A duração do alívio da dor de, pelo menos, meia hora sentido por, pelo menos, 50% dos indivíduos será considerada um sucesso.

Outra medição é a Intensidade da Dor (PI) pontuada numa escala de classificação numérica de 11 pontos (0=sem dor, 10= dor insuportável) . PIX é a intensidade da dor no 17 ponto de tempo Ti. 0 tempo PIi é medido num ou mais dos seguintes pontos de tempo (Τ±) antes do tratamento (linha de base) , no tempo de alivio significativo da dor, a cada 15 minutos depois da administração do tratamento pelas duas primeiras horas e a cada 30 minutos durante as duas horas seguintes. Uma diminuição de 40% da PI média dentro de 15 minutos depois do tratamento será considerada um sucesso. Naturalmente, outros pontos de tempo e intervalos podem ser seleccionados. A Pio é a linha de base da intensidade da dor (pontuada numa escala descrita acima) antes da administração do tratamento (no tempo T0) . A Diferença da Intensidade da Dor (PID) é a PI o comparada com a intensidade da dor em pontos de tempo depois da administração do tratamento (PIi). Uma PID média de 2 obtida dentro de 15 minutos depois da administração será considerada um sucesso.

Uma outra medição é a área sob a curva PID ou a Soma da Diferença da Intensidade da Dor (SPID) , a PI sendo medida nos pontos de tempo descritos acima. Uma SPID média em 4 horas de 3 será considerada um sucesso.

Também é descrita uma escala de intensidade de dor, em que o alivio da dor é medido como uma diferença da intensidade da dor (PID) de pelo menos 30%, tal como pelo menos 40% com base numa pontuação de dor medida próxima ao tempo de administração PI0 e uma pontuação de dor medida no tempo Pli depois da administração. O tempo depois da administração pode ser seleccionado do tempo de um ou mais dos seguintes tempos 3 minutos, 5 minutos, 7 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos e 30 minutos depois da administração. Estes tempos são utilizados quando a 18 finalidade da medição é avaliar o efeito imediato da administração. Se for desejada uma medição da duração do tratamento, o alivio da dor é medido como uma diferença da intensidade da dor (PID) com base numa pontuação medida imediatamente antes da administração PI0 e no tempo Pli depois da administração, o tempo depois da administração sendo seleccionado do tempo de 45 minutos, 60 minutos, 75 minutos, 90 minutos e 120 minutos depois da administração. Uma alternativa é medir um efeito a partir de um dado tempo depois da administração até um tempo mais tarde e, neste sentido, a gama de tempo desejado é seleccionada individualmente. A pontuação do alivio da dor pode ser medida de acordo com o método aqui descrito ou numa escala de 1-100%, em que 100% é uma dor descrita pelo doente como insuportável e 0% é nenhuma dor. É preferido que a pontuação seja de, pelo menos, 30% do inicio até que seja obtido o efeito analgésico máximo.

Uma outra medição é, conforme explicado acima, a soma da diferença da intensidade da dor (SPID) com base numa pontuação medida imediatamente antes da administração PI0 e no tempo Pli depois da administração, o tempo depois da administração sendo seleccionado de qualquer tempo conforme desejado e inclui os tempos conforme aqui descritos. Preferencialmente, a soma da diferença da intensidade da dor é medida a partir de pelo menos 2 valores medidos durante um período de pelo menos 30 minutos, preferencialmente pelo menos durante 45 minutos, mais preferencialmente pelo menos durante 60 minutos, tal como durante 90 minutos. Além disso, a soma da diferença da intensidade da dor pode ser medida a partir de pelo menos 5 19 valores, tais como de pelo menos 7 valores, preferencialmente de pelo menos 10 valores, tais como 11, 12 ou 13 valores.

Os picos de concentração no plasma alcançados pela administração intravenosa de fentanilo são associados com efeitos secundários, tais como depressão do sistema respiratório. Conforme ilustrado nas figuras 6a-6d os picos de concentração no plasma obtidos são suficientes para proporcionar o efeito desejado (bem como sendo alcançado rapidamente e sustentado por um período suficientemente longo). Assim, a invenção diz ainda respeito a uma composição em que a referida administração de não mais do que duas doses unitárias possui um pico de concentração no plasma não inferior a 5% e não superior a 75% do pico de concentração no plasma obtido por administração intravenosa da referida dose unitária, no intervalo de dose de tratamento compreendido entre 70 a 2000 pg e de preferência um pico de concentração no plasma não inferior a 30% e não superior a 75% do pico de concentração no plasma obtido por administração intravenosa da referida dose unitária, no intervalo de dose de tratamento compreendido entre 70 a 2000 pg.

De acordo com um aspecto interessante da invenção, a administração repetida das doses unitárias não resulta no aumento dos níveis de pico no plasma. Na administração intravenosa, a administração repetida continua a elevar as concentrações no plasma até níveis elevados indesejados. Inversamente e com vantagem, uma vez mais possivelmente devido às características de pseudo-libertação sustentada do modo de administração, a administração transmucosal repetida de uma dose unitária não continua a elevar a 20 concentração no plasma. Deste modo, a administração do medicamento resulta numa proporção Cmax, nasai/Cmax, ±v que diminui com doses unitárias crescentes quando comparando quantidades iguais de fentanilo administrado por ambos os modos de administração (nasal vs. intravenoso), dentro da gama de dosagem de tratamento de 70 a 2000 pg. A absorção de fentanilo a partir das membranas mucosas é, globalmente, muito rápida resultando na boa disponibilidade do fármaco. No entanto, de acordo com a presente invenção a membrana mucosa nasal é preferida. Para além da conveniência desta via de administração para o doente, a área olfactiva do nariz encontra-se em estreita proximidade ao cérebro. Apesar disso, a dose de tratamento também pode ser administrada a uma membrana mucosa selecionada entre uma ou várias das membranas mucosas bucais, da membrana mucosal do tracto respiratório, tal como a mucosa traqueal e/ou a membrana mucosal pulmonar. De acordo com outra forma de realização da invenção, a dosagem de tratamento pode ser administrada a mais do que um local no mesmo tratamento ou então o paciente pode escolher a via de administração numa base individual. A dor aguda durante a noite pode ser tratada por administração bucal, caso a administração nasal provoque uma irritação do nariz.

Preferencialmente, a composição compreende fentanilo sob a forma do seu sal citrato de fentanilo. O citrato de fentanilo é facilmente solúvel em água, em consequência, um veículo adequado para a administração transmucosal inclui um veículo compreendendo água, tal como um veículo que compreende até 95%-100% de água. 21

Tipicamente, a composição compreende um solvente seleccionado do grupo que compreende soro fisiológico isotónico, água, polietileno glicol ou combinações destes.

No entanto, pode ser preferida a utilização de um veiculo que compreende um polímero adequado, preferencialmente, um veículo farmacêutico compreendendo n-etileno glicol (PEG), devido a uma melhor capacidade de pulverização de um líquido compreendendo um polímero. 0 PEG é, preferencialmente, um com peso molecular relativamente baixo, incluindo etileno glicol representado pela fórmula H (OCH2CH2) P0H, em que p é um número inteiro na gama de 1 a 14. Tal PEG inclui PEG 200, PEG 300, e PEG 400 . Especialmente o PEG 200 e 300 são preferidos.

Outros polímeros preferidos para o veículo farmacêutico para a administração transmucosal do fentanilo incluem uma ou mais substâncias seleccionadas de n-gl icofuróis representadas pela fórmula I

CH2—(OCH2CH2)n-OH

I preferencialmente, em que n é um número inteiro na gama de 1 a 8 e, mais preferido 1 ou 2; ou misturas destes. A quantidade de n-etileno glicol e/ou n-glicofurol contida no veículo pode ser entre 0,5 a 100% p/p. Os efeitos benéficos do polímero incluem uma estabilidade aumentada do fentanilo. No entanto, é preferido que a quantidade de n-etileno glicol e/ou n-glicofurol contida no veículo seja no máximo de 30% p/p, tal como no máximo 25% p/p. preferencialmente, no máximo 15% p/p. tal como no máximo 10% p/p, tal como no máximo 5% p/p. É desejado que a 22 concentração mais baixa do polímero seja preferida nas formulações com uma concentração alta de fentanilo. 0 veículo farmacêutico de acordo com a invenção também inclui aqueles em que a quantidade de n-etileno glicol e/ou n-glicofurol contida no veículo é, no máximo de cerca de 100% p/p, preferivelmente, no máximo 80% p/p, tal como no máximo 50% p/p. É desejado que a concentração mais alta do polímero seja preferida nas formulações com uma concentração baixa de fentanilo. A estabilidade aumentada ao fentanilo no veículo obtida pela presença de n-etileno glicol e/ou n-glicofurol relaciona-se com um efeito reduzido na radiação ao fentanilo no veículo. Crê-se que a presença do polímero aumenta a resistência para tensão de luz e, possivelmente, também a tensão de temperatura em 1-2,5% por semana ou cerca de 2-10% dentro de um mês.

Uma outra e muito importante questão de acordo com a invenção é o efeito obtido no que diz respeito a uma adsorção diminuída do fentanilo às superfícies dos dispositivos utilizados para a administração e/ou os utensílios utilizados para a produção. Ao comparar um veículo compreendendo o n-etileno glicol e/ou n-glicofurol não compreendendo o composto polimérico e/ou comparado com um veículo correspondente em que o n-etileno glicol e/ou n-glicofurol é substituído por água, o n-etileno glicol e/ou n-glicofurol que compreende o veículo proporciona um grau mais elevado da substância activa. A diferença na perda pode ser de 1-20% dependendo do dispositivo específico. A dose unitária da invenção compreende fentanilo, ou seus sais, num solvente adequado, numa concentração equivalente a 0,4 a 75 mg/ml de fentanilo. Em alternativa, 23 é definida uma dose unitária de 10 a 500 ml, tal como de 10 a 200 ml e de preferência 50 a 150 ml da composição da invenção. A dose unitária é administrada ao paciente e as quantidades administradas de fentanilo ao individuo constituem uma caracteristica importante da invenção. A dose unitária é formulada para administração transmucosa, em que a administração transmucosal compreende a administração do sal de fentanilo através da mucosa nasal.

Tal como referido antes, uma dose unitária compreende uma quantidade de agente suficiente para que, após administração da composição, esta proporcione uma classificação de redução da dor na gama de 2 a 7, tal como 2, 3, 4, 5, 6 e 7 e de preferência tal como 3, 4, 5 e 6, conforme medido por PID, após a administração no máximo de duas doses unitárias e de preferência após a administração de uma dose unitária. A invenção diz respeito ao tratamento, alivio ou atenuação de dor aguda ou irruptiva, tal como episódios de dor aguda benigna como angina de peito, dor de cólica biliar, trauma, dor pós-operatória, dor dental, dor orofacial, síndroma da dor simpática, dor pancreática, dor do enfarto do miocárdio, dor de coluna, dor do cancro, dor durante ou depois da troca de penso e anestesia pré-operatória .

Definido de outra maneira, a utilização compreende a administração de um sal de fentanilo ao sistema circulatório de um indivíduo em necessidade de alívio de dor aguda, em que a referida administração compreende a administração de uma dose de tratamento não superior a 2 doses unitárias cada uma compreendendo 70 pg a 2000 pg de 24 fentanilo num veículo farmacêutico para a administração transmucosal de fentanilo a uma membrana mucosal do indivíduo.

Conforme ficou implícito acima, aspectos importantes da invenção relacionam-se com a utilização de uma composição que compreende um sal de fentanilo para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor num mamífero, em que a administração do referido medicamento compreende a administração de uma ou mais doses unitárias, cada uma equivalente a pelo menos 70 pg de fentanilo, em que a referida dose unitária é formulada para administração transmucosal e a um método para o tratamento, alívio ou atenuação da dor num indivíduo, o qual compreende a administração de uma composição farmacêutica que compreende fentanilo, ou seus sais, numa dose unitária equivalente a pelo menos 70 pg de fentanilo.

Definido de outra maneira, a invenção diz respeito à utilização de uma composição que compreende fentanilo, ou seus sais, para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor num mamífero, em que o referido medicamento é formulado para administração transmucosal de uma dose unitária, em que a referida dose unitária compreende uma quantidade equivalente a pelo menos 70 pg de fentanilo.

De igual modo, a utilização de uma composição que compreende um sal de fentanilo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor num mamífero, em que o referido medicamento compreende uma concentração equivalente a 0,4 a 75 mg/ml de fentanilo, em que o medicamento é formulado para administração transmucosal e um método para o tratamento, alívio ou atenuação de dor num 25 indivíduo, o qual compreende a administração de uma composição farmacêutica que compreende um sal de fentanilo, em que a referida composição possui uma concentração equivalente a 0,4 a 75 mg/ml de fentanilo, constituem ainda aspectos importantes da invenção.

Os picos elevados de concentração plasma estão associados a efeitos secundários graves relacionados com analgesia com opióides. Constitui assim um objecto da invenção proporcionar uma composição, em que a administração de não mais de duas doses unitárias proporciona um pico de concentração no plasma não inferior a 5% e não superior a 75% do pico de concentração no plasma obtido pela administração intravenosa da(s) referida(s) dose(s) unitária(s), a doses de tratamentos na gama de 70 a 2000 pg e, de preferência, um pico de concentração no plasma não inferior a 30% e não superior a 75% do pico de concentração no plasma obtido pela administração intravenosa da(s) referida(s) dose(s) unitária(s), a doses de tratamentos na gama de 70 a 2000 pg.

Uma importante característica da presente invenção é que os níveis analgésicos são alcançados não por titulação da composição, mas pela administração de apenas uma ou, no máximo, duas, doses unitárias. Deste modo, numa forma de realização preferida, a administração de não mais de duas doses unitárias proporciona um pico de concentração no plasma não inferior a 5% e não superior a 75% do pico de concentração no plasma obtido pela administração intravenosa da(s) referida(s) dose(s) unitária(s), a doses de tratamentos na gama de 7 0 a 2000 pg. Numa forma de realização mais preferida, a administração de não mais de duas doses unitárias proporciona um pico de concentração no 26 plasma não inferior a 30% e não superior a 75% do pico de concentração no plasma obtido pela administração intravenosa da(s) referida(s) dose(s) unitária(s), a doses de tratamentos na gama de 70 a 2000 yg.

Outro aspecto da invenção relaciona-se com a importância de reduzir o pico de concentração de fentanilo no plasma sem diminuir o efeito analgésico pretendido. Conforme foi exposto, uma importante caracteristica da presente invenção é proporcionar uma dose analgésica completa suficiente para aliviar a dor por meio de uma ou, no máximo, duas operações de aplicação, compreendendo administrar, no máximo, duas doses unitárias, em vez da titulação de administração gradual de doses mais pequenas, repetidas. O presente medicamento proporciona uma concentração mais alta no plasma e uma analgesia mais rápida. No entanto, no caso de dor extrema, prevê-se que uma dose de tratamento pode requerer mais de duas operações de aplicação das doses unitárias da presente invenção; as doses unitárias compreendendo pelo menos 70 yg de fentanilo. Estas administrações repetidas não requerem que o doente espere qualquer período de tempo prolongado ou que um efeito tenha lugar antes de uma auto-administração repetida. A divisão da dose de tratamento é principalmente com a finalidade de diminuir o valor do pico de concentração sem diminuir a dose de tratamento. Alternativamente, as doses unitárias podem, então, ser adaptadas para satisfazer as necessidades do doente de modo a compreender doses mais altas de fentanilo. Em qualquer das formas de realização, altos picos de concentração no plasma são intrinsecamente evitados pelas características 27 de pseudo-libertação lenta e sustentada da administração transmucosal, conforme ilustrado nas Figura 1 e 1A-4C.

Em concordância, numa forma de realização adequada a administração da dose de tratamento pode ser dividida na administração de não mais de 4 doses unitárias administradas dentro de não mais de 15 minutos, cada administração compreendendo pelo menos 70 yg de fentanilo, preferencialmente não mais de 3, tipicamente não mais de 2, tal como 2 ou 1. Na forma de realização em que a administração da dose de tratamento compreende a administração de mais de 2 doses unitárias, a última dose administrada pode ser administrada num momento em que o efeito da primeira dosagem individual é diminuído a um nível tal que o efeito analgésico máximo que pode ser obtido com a dosagem de tratamento é substancialmente diminuído. Para um efeito analgésico máximo com uma dada dose de tratamento de fentanilo, a dose de tratamento dividida é administrada dentro de, no máximo, 5 minutos, preferencialmente dentro de 3 minutos ou 2 minutos. Independentemente do número de minutos durante os quais a administração da dose de tratamento da invenção é realizada, as características importantes de uma diminuição no pico máximo de concentração no plasma e o rápido início da acção são obtidas.

Assim sendo, de acordo com uma forma de realização, o método de acordo com a invenção diz respeito a um regime de tratamento, em que a dose de tratamento dividida após administração das quantidades de dose unitária individual da dose de tratamento resulta num pico na concentração no plasma que é substancialmente inferior do pico de 28 concentração no plasma para a dose de tratamento administrada sob a forma de dose única.

De acordo com um aspecto interessante da invenção, a administração repetida das doses unitárias não resulta no aumento dos níveis de pico no plasma. Na administração intravenosa, a administração repetida continua a elevar as concentrações no plasma até níveis elevados indesejados. Inversamente e com vantagem, uma vez mais possivelmente devido às características de pseudo-libertação sustentada do modo de administração, a administração transmucosal repetida de uma dose unitária não continua a elevar a concentração no plasma. Deste modo, de acordo com uma forma de realização interessante da invenção, o medicamento é tal que a administração do medicamento resulta numa proporção Cmax, nasai/Cmax, ±v que diminui com doses unitárias crescentes quando comparando quantidades iguais de fentanilo administrado por ambos os modos de administração (nasal vs. intravenoso), dentro da gama de dosagem de tratamento de 70 a 2000 yg.

No que diz respeito à administração nasal é muito conveniente dividir a dose de tratamento em uma ou mais doses para cada narina. Em concordância, um aspecto da invenção relaciona-se com uma dose de tratamento que é dividida em, no máximo, 3 a 4 quantidades unitárias de doses individuais, preferencialmente em 2 ou 1 quantidades unitárias de dose individual.

Uma forma de administração adequada da composição que compreende o fentanilo é o fentanilo dissolvido, disperso ou suspenso num volume de quantidade de dose unitária de 50-400 yL, de modo que o fentanilo possa ser administrado à membrana mucosa do nariz num volume de quantidade de dose 29 unitária de 25-200 pL por narina. Exemplos de composições adequadas são descritos nos exemplos e incluem um veiculo em que a dose de tratamento de fentanilo é compreendida numa solução de 10 mg/ml num veiculo compreendendo 5% de PEG. A via preferida para a administração transmucosal de acordo com a presente invenção é a via nasal, sendo possível obter uma biodisponibilidade de pelo menos 50%, tal como, pelo menos 60% e preferencialmente cerca de 70%. Deste modo, preferencialmente, uma composição, tem uma biodisponibilidade não inferior a 75% daquela da administração intravenosa, preferencialmente, não inferior a 80% da administração intravenosa, mais preferencialmente, não inferior a 90% da administração intravenosa.

Conforme exposto, a invenção relaciona-se com a administração de fentanilo de modo a conseguir altas concentrações no plasma. No entanto, os picos de concentração no plasma aos níveis daqueles conseguidos por meio de administração intravenosa são, de preferência, evitados. Deste modo, de acordo com uma forma de realização preferida, o medicamento é tal que a administração de não mais de duas doses unitárias tem um pico de concentração no plasma não inferior a 5% e não superior a 75% do pico de concentração no plasma obtido por administração intravenosa da(s) referida(s) dose(s) unitária(s), na gama de dose de tratamento de 70 a 2000 pg, preferencialmente um pico de concentração no plasma não inferior a 30% e não superior a 75% do pico de concentração no plasma obtido pela administração intravenosa da(s) referida(s) dose(s) unitária(s), na gama de dose de tratamento de 70 a 2000 pg. 30 O regime de tratamento de acordo com a invenção é relevante para os doentes que sofrem de dor aguda, tal como dor pós-operatória, dor depois de acidentes e dor irruptiva. O regime de tratamento de acordo com a invenção é especialmente relevante para os doentes que sofrem de dor irruptiva apesar de um tratamento analgésico continuado adequado, inter alia, em que o doente ainda recebe um analgésico administrado num regime substancialmente regular. Tal regime regular pode ser de qualquer forma convencional e pode incluir fentanilo ou outros analgésicos. Numa forma de realização, o analgésico no regime substancialmente regular é um opióide ou análogo de opióide ou um seu sal farmaceuticamente aceitável incluindo fentanilo. O analgésico, tal como o fentanilo, de um regime substancialmente regular pode ser administrado por via oral, por via transdérmica ou por dispositivos de depósito ou por outros meios convencionais bem conhecidos na técnica.

Um aspecto importante da invenção proporciona o doente com um instrumento para optimizar o tratamento da dor aguda, independentemente de um tratamento analgésico subjacente. Pela administração da dose de tratamento completa é possível proporcionar ao doente individual uma concentração relativa de fentanilo no plasma correspondente à intensidade da dor do doente individual. Quando o doente reconhece a dor irruptiva ou planeia actividades que desenvolvem dor com um certo grau, a dose de tratamento relevante pode ser administrada com antecedência ou, pelo menos, antes da dor ser severa e com base em caso a caso. Outros doentes podem conhecer a dose de tratamento que é suficiente e dividir a dose conforme explicado acima se for 31 relevante para evitar efeitos secundários devido a um pico muito alto de concentração no plasma do tratamento administrado como uma dosagem única.

Em concordância, num aspecto a presente invenção relaciona-se com um medicamento para utilização para tratar a dor aguda, em que o doente mede a intensidade da dor regularmente pela utilização de uma pontuação e mediante uma pontuação de dor que excede um valor predeterminado, administra uma dose de tratamento de fentanilo relevante para o doente individual e a intensidade da dor. Em outras palavras, a dose de tratamento pode ser correlacionada individualmente à intensidade relativa da dor conforme medida pelo próprio doente. A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende uma dose de tratamento compreendida entre 70 pg e 2000 pg de fentanilo, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, num veículo farmaceuticamente aceitável possuindo um volume total de 1 a 2000 pl ou um peso total de 1 a 2000 pg, para utilização no tratamento da dor aguda. O fentanilo preferido é o citrato de fentanilo num veiculo seleccionado entre água, n-etileno glicol (PEG) e de n-glicofurol e misturas destes. O etileno glicol preferido é representado pela fórmula H (OCH2CH2) POH, em que p é um número inteiro na gama de 1 a 14 e inclui PEG seleccionado de PEG 200 e PEG 300 e PEG 400. PEG 300 e 200 sendo os mais preferidos. Os n-glicofuróis sendo representados pela fórmula I aqui ilustrada, em que n é um número inteiro na gama de 1 a 8, preferível em que n é principalmente 1 e 2. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção inclui uma composição em que a quantidade de n- 32 etileno glicol e/ou n-glicofurol contida no veículo é entre 0,1 a 100 p/p.

Os veículos e excipientes adequados para a administração transmucosal incluem ácidos de sal biliar, tais como glicocolato, taurocolato e deoxicolato; ciclotextrinas; chitosano; polissacáridos; lectinas, tais como aglutinina Lycopersicon esculentum, aglutinina de germe de trigo e aglutinina de urtiga dioica; invasinas bacterianas; derivados de ácido fusídico; taurodi-hidrofusidato de sódio (STDHF); fosfolípidos; lisofosfatidicolina (LPC); didecanoil-L-fosfatidilcolina (DDPC) ; óleos vegetais, tais como óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de amêndoa; álcool benzílico; bacitracina; hialuronato de sódio, ácido hialurónico; ácido poliacrílico e seus derivados; metilcelulose; celulose microcristalina (MCC); carboximetilcelulose; etil(hidroxietil)celulose (EHEC); hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); plastóide L50; poloaxómeros; propileno glicóis; e ácidos gordos. A gestão da dor utilizando a composição, doses unitárias ou métodos da invenção pode ser combinada com outras tecnologias para fazer parte de estratégias de componentes múltiplos de gestão da dor. Esta estratégia pode utilizar, por exemplo, tecnologias conhecidas para a gestão da dor crónica e a presente invenção para a gestão da dor durante episódios de dor aguda. Assim, um outro aspecto da invenção diz respeito a um estojo que compreende i) uma composição formulada para a administração de uma dose unitária que compreende 70 pg a 2000 pg de fentanilo, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para um tratamento contínuo da dor num veículo para a administração 33 transmucosal para o tratamento de dor aguda e ii) um analgésico para o tratamento contínuo da dor.

Um outro aspecto da invenção relaciona-se com a utilização de uma dose de tratamento de um sal de fentanilo farmaceuticamente aceitável compreendendo 70 a 2000 yg de fentanilo num veículo farmacêutico para a administração transmucosal, para a preparação de um medicamento para tratar a dor aguda num doente em necessidade do mesmo por meio da administração da referida dose de tratamento a uma membrana mucosal do doente.

Para a finalidade de gestão da dor, o indivíduo pode ser também administrado com um analgésico. 0 analgésico pode ser qualquer um conhecido dos especialistas na técnica, tais como aqueles seleccionados do grupo que compreende compostos de ouro, tais como aurotiomalato de sódio; fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs), tais como naproxeno, diclofenac, flurbiprofeno, cetoprofeno e cetorolac; analgésicos opióides, tais como codeína, dextropropoxifeno, di-hidrocodeína, morfina, diamorfina, hidromorfona, metadona, petidina, oxicodona, levorfanol, fentanilo e alfentanil, derivados de para-aminofenol, tais como paracetamol; e salicilatos, tais como aspirina. Numa forma de realização preferida, em que o analgésico é o fentanilo ou seus sais.

Pelos Exemplos, pode-se observar que a composição de fentanilo da invenção, formulada para a administração nasal, tem propriedades analgésicas muito semelhantes às formulações para a administração intravenosa em termos da relação à intensidade da dor, diferença da intensidade da dor e soma da diferença da intensidade da dor. Os resultados indicaram que a analgesia total obtida com as 34 duas formulações não diferiu. Estas observações e os benefícios da via nasal de administração tornou o fentanilo nasal uma maneira muito promissora de tratar a dor utilizado só ou como uma terapêutica suplementar da dor.

No que diz respeito ao tempo para o início da acção, em obter-se analgesia para a dor aguda, é importante um início rápido do efeito. Pelos Exemplos e Figura 5, pode-se observar que o tempo médio para o início no presente ensaio foi de 1 minuto depois da administração intravenosa e 7 minutos depois da administração nasal. Nas situações na vida real, leva tempo antes que uma injecção intravenosa possa ser preparada e dada por um (a) enfermeiro (a) ou médico(a), ao passo que a administração nasal pode ser manipulada pelos próprios doentes imediatamente depois da necessidade de analgesia ser reconhecida. Deste modo, o alívio mais rápido da dor bem pode ser obtido depois da auto-administração nasal de fentanilo.

No que diz respeito à duração da acção, verificou-se que a duração do efeito analgésico era de 49 minutos depois da administração intravenosa e 56 minutos depois da administração nasal da composição da invenção. Verificou-se que a duração da analgesia depois de uma única dose intravenosa (até 100 yg) foi de 30-60 minutos (16) . Depois da administração i.m. a duração pode ser de 1-2 horas (16). Uma publicação recente explicou a dor irruptiva (BTP) em doentes em hospital em que 72% dos episódios de BTP duravam menos de 30 minutos (16).

Embora a utilização de concentrações de fentanilo no plasma possam ser clinicamente úteis, os níveis do plasma não reflectem a sensibilidade do doente ao fentanilo e, deste modo, não devem ser utilizados como um único 35 determinante de eficácia ou toxicidade. A Cmax-nasai na população de investigação aumentou de 0,7 ng/ml por 75 pg para 1,7 ng/ml por 200 pg de fentanilo. Em doentes nunca antes tratados com opióides (naive), sabe-se que a analgesia é sentida em concentrações de fentanilo no plasma na gama de 0,2 a 1,2 ng/ml (16), confirmando que este estudo alcançou concentrações terapêuticas analgésicas de fentanilo no plasma. 0 Cmax-nasai menor pode resultar num perfil de efeito secundário mais favorável para o fentanilo administrado por via nasal em relação aos efeitos secundários relacionados com a concentração no plasma.

Particularmente, o Tmax médio (o tempo que leva para alcançar concentrações máximas no plasma) na população de investigação utilizando a composição da presente invenção, foi de 12,8 minutos para a administração nasal e de 6,0 minutos para a intravenosa. No entanto, conforme pode-se observar dos exemplos ilustrativos do Quadro 1, mesmo a 75 pg, os niveis analgésicos de 0,2 a 1,2 ng/ml (se se baseia em (16)) foram atingidos dentro de 3 minutos. Conforme declarado, no entanto, o tempo médio para o início foi de 7 minutos depois da administração nasal.

BREVE DESCRIÇÃO DOS QUADROS E FIGURAS O Quadro 1 compara as concentrações no plasma dos doentes ilustrativos submetidos a tratamento com 75 pg de fentanilo por meio da administração nasal com a de doentes a receber 75 pg de fentanilo por meio de administração intravenosa. Os valores obtidos estão representados nas Figuras ΙΑ, 1B e 1C. O Quadro 2 compara as concentrações no plasma de doentes ilustrativos submetidos a tratamento com 100 pg de 36 fentanilo por meio de administração nasal com aqueles a receber 100 pg por meio de administração intravenosa. Os valores obtidos estão representados nas Figuras 2A, 2B, 2C e 2D. O Quadro 3 compara as concentrações no plasma de doentes ilustrativos submetidos a tratamento com 150 pg de fentanilo por meio de administração nasal com aqueles a receber 150 pg por meio de administração intravenosa. Os valores obtidos estão representados nas Figuras 3A, 3B e 3C. O Quadro 4 compara as concentrações no plasma de doentes ilustrativos submetidos a tratamento com 200 pg de fentanilo por meio de administração nasal com aqueles a receber 200 pg por meio de administração intravenosa. Os valores obtidos estão representados nas Figuras 4A, 4B e 4C. O Quadro 5 compara as pontuações de intensidade da dor (PI) e as pontuações de diferença da intensidade da dor (PID) de administração intranasal para administração intravenosa a 75 pg de fentanilo de doentes individuais. Os valores de PID estão marcados na Figura 6a. O Quadro 6 compara as pontuações de intensidade da dor (PI) e as pontuações de diferença da intensidade da dor (PID) de administração intranasal para administração intravenosa a 100 pg de fentanilo de doentes individuais. Os valores de PID estão marcados na Figura 6b. O Quadro 7 compara as pontuações de intensidade da dor (PI) e as pontuações de diferença da intensidade da dor (PID) de administração intranasal para administração intravenosa a 150 pg de fentanilo de doentes individuais. Os valores de PID estão marcados na Figura 6c. 37 0 Quadro 8 compara as pontuações de intensidade da dor (PI) e as pontuações de diferença da intensidade da dor (PID) de administração intranasal para administração intravenosa a 200 pg de fentanilo de doentes individuais. Os valores de PID estão marcados na Figura 6d. A Figura 1 ilustra as diferenças nos perfis de plasma ao longo do tempo dos três métodos e composições comparados. A administração intravenosa resulta num pico agudo que proporciona um rápido início de acção. No entanto, os níveis no plasma também diminuem rapidamente. Os picos elevados de concentração da administração intravenosa são associados aos efeitos secundários adversos do tratamento. Inversamente, o tratamento por "titulação" descrito em (4 - 6) , proporciona picos de concentração depois de um período de tempo considerado como sendo demasiadamente prolongado por alguns sofredores de dor. O tempo para o início da acção é muito mais prolongado do que com a administração intravenosa ou o método da invenção. A composição e o método da presente invenção proporcionam início da acção e picos de concentração no plasma relativamente rápidos, tendo também uma duração prolongada de efeitos conforme ilustrado pelo declive pouco acentuado da curva descendente, em contraposição com o declive relativamente acentuado da curva descendente obtida na administração intravenosa.

As Figuras ΙΑ, 1B e 1C comparam as concentrações no plasma de indivíduos ilustrativos submetidos a tratamento com 75 pg de fentanilo por meio de administração nasal com aqueles recebendo 75 pg de fentanilo por meio de administração intravenosa. As altas concentrações no plasma são alcançadas de uma forma relativamente rápida pela 38 administração nasal com uma duração mais prolongada de acção. Os picos de concentração no plasma são mais baixos do que por administração intravenosa.

As Figuras 2A, 2B, 2C e 2D comparam as concentrações no plasma de indivíduos ilustrativos submetidos a tratamento com 100 pg de fentanilo por meio de administração nasal com aqueles recebendo 100 pg de fentanilo por meio de administração intravenosa. As altas concentrações no plasma são alcançadas de uma forma relativamente rápida pela administração nasal com uma duração mais prolongada de acção. Os picos de concentração no plasma são mais baixos do que por administração intravenosa.

Nas Figuras 3A, 3B e 3C compara-se as concentrações no plasma de indivíduos ilustrativos submetidos a tratamento com 150 pg de fentanilo por meio de administração nasal com aqueles recebendo 150 pg de fentanilo por meio de administração intravenosa. As altas concentrações no plasma são alcançadas de uma forma relativamente rápida pela administração nasal com uma duração mais prolongada de acção. Os picos de concentração no plasma são mais baixos do que por administração intravenosa.

As Figuras 4A, 4B e 4C comparam as concentrações no plasma de indivíduos ilustrativos submetidos a tratamento com 200 pg de fentanilo por meio de administração nasal com aqueles recebendo 200 pg de fentanilo por meio de administração intravenosa. As altas concentrações no plasma são alcançadas de uma forma relativamente rápida pela administração nasal com uma duração mais prolongada de acção. Os picos de concentração no plasma são mais baixos do que por administração intravenosa. 39 A Figura 5 ilustra de forma gráfica o tempo médio para o início da acção para as várias doses de fentanilo administradas por via intranasal e intravenosa.

As Figuras 6a, 6b, 6c e 6d representam os perfis de PID de doentes individuais a 75, 100, 150 e 200 pg de fentanilo, respectivamente, administrado por via intranasal em comparação com a mesma dose administrada por via intravenosa. A Figura 7 ilustra o perfil analgésico de tratamento por via oral p.n. de dor irruptiva, representando o nível de dor típico durante o dia para um doente. Ilustra também a cobertura no alívio da dor da morfina de acção prolongada, de libertação controlada duas vezes ao dia e a morfina p.n. de acção rápida. Conforme ilustrado na Figura 7, é óbvio que a acção da morfina p.n. é demasiadamente lenta para cobrir a dor irruptiva de ocorrência rápida. A Figura 8 ilustra o alívio da dor obtido pela administração de uma formulação nasal de fentanilo juntamente com morfina de libertação controlada. A morfina cobre a dor de linha de base (crónica) , ao passo que o rápido início da acção do fentanilo intranasal proporciona um alívio melhorado da dor durante os episódios de dor irruptiva.

EXEMPLOS

Exemplo 1. Formulações de fentanilo nasal: composições Exemplo 1.0 I fentanilo 0,75 mg a 15 mg II cloreto de sódio 0 a 9 mg 40 40 0 a 4 mg 0 a 15 mg 0 a 15 mg III edetato dissódico hidrogénio fosfato dissódico desidratado di-hidrogénio fosfato sódico desidratado IV água purificada ou estéril até 1 ml O fentanilo é incluido na formulação como um sal, apropriadamente ajustado em peso para alcançar a concentração correcta de fentanilo. Outros agentes de ajuste de tonicidade podem ser utilizados em vez de, ou em combinação com o cloreto de sódio, tais como dextrose, glicerol, sorbitol, manitol, nitrato de potássio e sulfato de sódio deca-hidratado ou misturas destes. O pH pode ser ajustado a um nivel apropriado pela utilização de ácidos e bases, tais como o ácido clorídrico e hidróxido de sódio. Sais tampão que não sejam os fosfatos podem ser utilizados sós ou em combinação: ácido cítrico, sais citrato e sais potássio.

Uma conservação microbiológica suficiente pode ser conseguida pela adição de cloreto de benzalcónio, edetato de sódio, edetato dissódico, álcool benzílico, parabenos ou uma combinação destes.

Preparação:

Os componentes sólidos são dissolvidos um por um ou todos ao mesmo tempo em água. A formulação é subsequentemente colocada em dispositivos de pulverização nasal apropriados de dose múltipla ou de dose única, que podem ser equipados com sistemas electrónicos ou mecânicos de registo e/ou de bloqueio. 41

Exemplo 1.1

Composição de solução nasal de fentanilo de 0, 75 mg/ml (75 pg/dose) I citrato de fentanilo 1, 18 mg II cloreto de sódio 7, 47 mg II hidrogénio fosfato dissódico desidratado 2 mg di-hidrogénio fosfato sódico desidratado 2 mg IV água purificada ou estéril até 1 ml Exemplo 1.2 Composição de solução nasal de fentanilo de 2 mg/ml pg/dose) I citrato de fentanilo 3, 14 mg II cloreto de sódio 7, 37 mg III hidrogénio fosfato dissódico desidratado 2 mg di-hidrogénio fosfato sódico desidratado 2 mg IV água purificada ou estéril até 1 ml

Exemplo 1.3

Composição de solução nasal de fentanilo de 4 mg/ml (400 pg/dose) I citrato de fentanilo 6,28 mg II cloreto de sódio 7,21 mg III hidrogénio fosfato dissódico desidratado 2 mg 42 di-hidrogénio fosfato sódico desidratado 2 mg IV água purificada ou estéril até 1 ml

Exemplo 1.4

Composição de solução nasal de fentanilo de 8 mg/ml (800 pg/dose) I citrato de fentanilo 12,56 mg II cloreto de sódio 6,89 mg III hidrogénio fosfato dissódico desidratado 2 mg di-hidrogénio fosfato sódico desidratado 2 mg IV água purificada ou estéril até 1 ml

Exemplo 1.5

Composição de solução nasal de fentanilo de 10 mg/ml (1000 pg/dose) I citrato de fentanilo 15,70 mg II hidrogénio fosfato dissódico desidratado 2 mg di-hidrogénio fosfato sódico desidratado 2 mg III água purificada ou estéril até 1 ml EXEMPLO 2. Formulações e composições nasais de fentanilo

Exemplo 2.0 43

Composição

43 I fentanilo II cloreto de sódio III edetato dissódico 0,75 mg a 15 mg 0 a 9 mg 0 a 4 mg 0 a 4 mg 0 a 4 mg 1 a 300 mg 1 ml hidrogénio fosfato dissódico desidratado di-hidrogénio fosfato sódico desidratado IV polietileno glicol V água purificada ou estéril até O fentanilo é incluído na formulação como um sal, apropriadamente ajustado em peso para alcançar a concentração correcta de fentanilo. Outros agentes de ajuste de tonicidade podem ser utilizados em vez de, ou em combinação com o cloreto de sódio, tais como dextrose, glicerol, sorbitol, manitol, nitrato de potássio e sulfato de sódio deca-hidratado ou misturas destes. O pH pode ser ajustado a um nível apropriado pela utilização de ácidos e bases, tais como o ácido clorídrico e hidróxido de sódio. Sais tampão que não sejam os fosfatos podem ser utilizados sós ou em combinação: ácido cítrico, sais citrato e sais potássio. A fim de inibir ou reduzir a adsorção de fentanilo nos materiais poliméricos utilizados no dispositivo de pulverização nasal, podem ser adicionados outros excipientes que não sejam polietilenos glicóis (PEG). Exemplos de tais agentes são álcool, glicofurol, poloxámeros, polioxietileno, derivados de óleo de rícino, polisorbatos, propileno glicol ciclodextrinas, fosfolípidos e sais biliares. Uma conservação microbiológica suficiente 44 pode ser conseguida pela adição de cloreto de benzalcónio, edetato de sódio, edetato dissódico, álcool benzilico ou parabenos.

Preparação:

Os componentes sólidos são dissolvidos um por um numa mistura de IV e V. A formulação é subsequentemente colocada em dispositivos de pulverização nasal apropriados de dose múltipla ou de dose única, que podem ser equipados com sistemas electrónicos ou mecânicos de registo e/ou de bloqueio.

Exemplo 2.1

Composição de solução nasal de fentanilo de 0, 75 mg/ml (75 pg/dose) com 0,1% de PEG I citrato de fentanilo 1,18 mg II cloreto de sódio 7,34 mg III hidrogénio fosfato dissódico desidratado 2 mg di-hidrogénio fosfato sódico desidratado 2 mg IV polietileno glicol 1 mg V água purificada ou estéril até 1 ml

Exemplo 2.2 1,18 mg 2,5 mg citrato de fentanilo cloreto de sódio

Composição de solução nasal de fentanilo de 0, 75 mg/ml (75 pg/dose) com 5% de PEG I

II 45 45 III hidrogénio fosfato dissódico desidratado 2 mg di-hidrogénio fosfato sódico desidratado 2 mg IV polietileno glicol 50 mg V água purificada ou estéril até 1 ml

Exemplo 2.3 de 0, 75 mg/ml (75 1,18 mg 2 mg 2 mg 10 0 mg 1 ml

Composição de solução nasal de fentanilo pg/dose) com 10% de PEG I citrato de fentanilo II hidrogénio fosfato dissódico desidratado di-hidrogénio fosfato sódico desidratado III polietileno glicol IV água purificada ou estéril até

Exemplo 2.4

Composição de solução nasal de fentanilo de 0, 75 mg/ml (75 pg/dose) com 30% de PEG I citrato de fentanilo 1,18 mg II hidrogénio fosfato dissódico desidratado 2 mg di-hidrogénio fosfato sódico desidratado 2 mg III polietileno glicol 30 0 mg IV água purificada ou estéril até 1 ml 46

Exemplo 2.5

Composição de Referência de solução nasal de fentanilo de 10 mg/ml (1000 pg/dose) com 5% de PEG I citrato de fentanilo 15,70 mg II cloreto de sódio 0,23 mg III hidrogénio fosfato dissódico desidratado 2 mg di-hidrogénio fosfato sódico desidratado 2 mg IV polietileno glicol 50 mg V água purificada ou estéril até 1 ml EXEMPLO 3

Absorção nasal de fentanilo em Formulações

Para administração intravenosa I para administração nasal II para administração nasal III para administração nasal coelhos

250 yg de citrato de fentanilo/ml 0,9% de soro fisiológico 4 mg de citrato de fentanilo/ml 0,9% de soro fisiológico 4 mg de citrato de fentanilo/ml 5% de PEG 300 4 mg de citrato de fentanilo/ml 30% de PEG 300 47

Delineamento de Estudo

As formulações acima mencionadas foram administradas a coelhos brancos da Nova Zelândia (n=7) num delineamento cruzado. Os animais foram doseados por via intravenosa com um volume de 400 pL (igual a 100 pg de citrato de fentanilo) injectados numa veia marginal da orelha. A administração intranasal foi realizada pela utilização de uma pipeta que administrou um volume de 25 pL (igual a 100 pg de citrato de fentanilo) numa narina. Amostras de sangue de 500 pL foram retiradas a intervalos de tempo predeterminados até 60 minutos. As amostras foram, subsequentemente, centrifugadas e o plasma foi isolado e congelado. O teor de fentanilo nas amostras de plasmas foi, então, determinado por meio de utilização de radioimunoensaio. Cálculos A área sob a curva do tempo de concentração do plasma de 0 a 60 minutos (AUC) foi determinada para todas as formulações. Para cada formulação nasal, a biodisponibilidade foi calculada utilizando a equação 1:

Equação 1.

Biodisponibilidade =

AUC nasal

AUC 100% intravenosa 48 0 tempo para ocorrer o pico da concentração no plasma (tmax) foi determinado por inspecção visual das curvas de tempo de concentração do plasma.

Resultados

Os perfis de tempo médio de concentração no plasma para as formulações intravenosas e as formulações nasais foram medidos e os resultados farmacocinéticos obtidos como um todo são dados no quadro adiante.

Os perfis de tempo médio de concentração no plasma de 100 pg de citrato de fentanilo administrado por via intravenosa e intranasal foram em formulações de 0,9 de soro fisiológico, 5% de PEG 300 e 30% de PEG 300 (n=7).

No quadro adiante, estão apresentados a biodisponibilidade (F) e o tempo para os picos da concentração no plasma (tmax) para administração intranasal de três formulações diferentes de fentanilo (n=7).

Gama Formulação I Formulação II Formulação III F (%) 45-80 53-80 43-80 tmax (minutos) 2-5 2-5 2-5 EXEMPLO 4

Protocolo para ensaio clinico de acordo com a presente invenção:

Um estudo piloto, cruzado, para avaliar a tolerabilidade, o perfil farmacocinético, bem como o início, duração e extensão do alívio da dor de duas formulações diferentes de fentanilo em doentes com dor pós-operatória depois de cirurgia oral. 49

Fase de Ensaio: Fase II (Exploratório Terapêutico) Objectivos:

Os objectivos deste estudo são estabelecer a tolerabilidade, o perfil farmacocinético, o inicio e a duração e a extensão do alivio da dor da aplicação intranasal de fentanilo em comparação com a administração intravenosa em quatro doses diferentes.

Delineamento do Ensaio

Este estudo é concebido como um estudo controlado, dupla ocultação, duplo placebo, cruzado de 2 vias. Os doentes são randomizados em 4 níveis diferentes de dose (obtidas por meio de 2 formulações diferentes) de uma maneira equilibrada.

População do Ensaio:

Doentes de ambos os géneros, com idades de 18 a 40 anos, peso normal, com indicação para terem os terceiros molares mandibulares removidos cirurgicamente.

Avaliações:

Intensidade da dor de linha de base A dor de linha de base tem de ser de pelo menos ”5" na escala de pontuação numérica de 11 pontos (NRS) para incluir o doente.

Avaliações farmacocinéticas

Amostras de sangue serão colhidas a (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180) minutos depois da administração do medicamento do estudo. 50

As avaliações farmacocinéticas serão feitas fundamentadas nos resultados da análise das concentrações de fentanilo nas amostras de sangue.

Intensidade da dor A intensidade da dor será pontuada na escala de pontuação numérica de 11 pontos (NRS). A diferença da intensidade da dor e a soma da diferença da intensidade da dor serão estimadas.

Início e duração do efeito analgésico O início, a duração e o tempo para a medicação de resgate serão medidos para obter-se evidência da adequabilidade do fentanilo como tratamento para a dor irruptiva.

Impressão geral

Será obtida a impressão geral depois de cada período.

Tolerabilidade dos fármacos de teste

Serão medidos a tolerabilidade nasal, os efeitos no CNS, influência sobre o estado mental, e a saturação do oxigénio periférico. Fármaco experimental: 75 pg de fentanilo por dose (sopro) e 100 pg de fentanilo por dose (sopro) para aplicação intranasal.

Serão administrados quatro níveis de dose de fentanilo: 75 pg, 100 pg, 150 pg (75 pg x 2, cinco minutos 51 de intervalo entre as doses), 200 pg (100 pg x 2, cinco minutos de intervalo entre as doses).

Comparador. _75 pg de fentanilo intravenoso e 100 pg de fentanilo intravenoso.

Serão administrados quatro níveis de dose de fentanilo: 75 pg, 100 pg, 150 pg (75 pg x 2, cinco minutos de intervalo entre as doses), 200 pg (100 pg x 2, cinco minutos de intervalo entre as doses).

Placebo:

Para alcançar a ocultação, uma aplicação nasal de soro fisiológico tamponado isotónico e uma i.v. de água estéril serão utilizados. PROCEDIMENTOS DE VISITA DO ENSAIO Rastreio Primeiro Primeira Segundo Segunda /Dia de dia da Visita de Dia de Visita inclusão Operação Controlo Operação de Controlo Consentimento X Informado Critérios de X X X X X Inclusão/Exclusão Exame Físico X Doenças passadas X X X X X e Concomitantes 52 52 Rastreio Primeiro Primeira Segundo Segunda /Dia de dia da Visita de Dia de Visita inclusão Operação Controlo Operação de Controlo

Amostra de urina para rastreio de abuso de droga X X Amostra de urina para rastreio de gravidez X X Amostra de sangue para análise farmacocinética X X Dados sobre dor X X Saturação de Oxigénio X X Tolerabilidade X X Eventos adversos X X Lista de protocolo AE: CRF : no abreviações e definições dos termos utilizados Evento adverso SAE : GCP : ITT: PP : NRS : IMAFT: Cl : PI : PID : SP ID: AUC:

Formulário de Registo do Caso Evento Adverso Grave Boas Práticas Clinicas Intenção de tratar Per-protocolo

Escala de avaliação numérica fentanilo

Intervalo de confiança

Intensidade da dor

Diferença da Intensidade da Dor

Soma da diferença da intensidade da Dor Área sob a curva 53 2-max · Tmax: ke: MRT: HVD : T>75í

Pico de concentração no plasma Tempo quando é obtido o pico de concentração no plasma Constante da taxa de eliminação Tempo médio de permanência Duração de meio valor Duração da concentração no plasma acima de 75% de Cmax

Actualmente, o fentanilo é administrado como formulações i.v., i.m., transdérmicas ou bucais. 0 estudo é concebido para investigar os aspectos farmacocinéticos, a tolerabilidade e alivio da dor da aplicação intranasal de fentanilo. A administração intranasal de fentanilo será não-invasiva e deve proporcionar um modo rápido de alivio da dor. 0 termo dor irruptiva, de um modo geral, refere-se à exacerbação transitória da dor que ocorre no fundo da dor que caso contrário é estável num doente a receber tratamento analgésico crónico, tal como com um tratamento opióide. 0 padrão de ouro para tratar os episódios de dor irruptiva tem sido, durante muitas décadas doses p.n. suplementares de morfina oral de acção curta. Sendo a natureza da dor do cancro dinâmica, necessita de ajuste do nível da dose de opióide crónico, de acção longa de acordo com o nível p.n. de morfina e a intensidade e duração dos episódios de dor. 0 perfil analgésico de comprimidos simples de morfina para utilização p.n. compreende um início de analgesia dentro de h-1 hora, um pico do efeito depois de 1^-2 horas e uma duração do efeito de 4-6 horas. A optimização do tratamento da dor irruptiva tem de centrar-se num início de 54 acção muito rápido, um alivio da dor potente e flexível e uma duração suficientemente curta para cobrir apenas o episódio de dor irruptiva e, deste modo, minimizar os efeitos secundários. 0 perfil analgésico do tratamento p.n. oral de dor irruptiva é ilustrado pelo seguinte desenho da Figura 7, em gue o nível de dor típico durante o dia para um doente é ilustrado juntamente com uma ilustração do tratamento de controlo da dor dividido na cobertura da morfina de acção prolongada, de libertação controlada duas vezes ao dia e a morfina p.n. de acção rápida. Conforme ilustrado na Figura 7, é obvio gue a acção da morfina p.n. é excessivamente lenta para cobrir a dor irruptiva de ocorrência rápida.

Recentemente, o fentanilo transdérmico numa formulação em sistemas adesivos (Durogesic®) tem ganho uma crescente popularidade devido à facilidade de utilização e uma tendência a uma melhor tolerabilidade. A utilização de fentanilo como um tratamento para a dor básica, de acção prolongada em doentes de cancro pede a utilização do mesmo genérico numa formulação concebida para cobrir os episódios de dor irruptiva.

Por uma formulação nasal de fentanilo conforme ilustrado na Figura 8, são obtidas muitas das características para alcançar um tratamento de sucesso da dor irruptiva: um início de acção muito rápido - cerca de 5 minutos - e uma flexibilidade devido à possibilidade de dividir as doses assegurando uma dosagem suficiente de analgesia que reflecte a necessidade tanto em relação à intensidade como à duração. 0 desenvolvimento do fentanilo nasal tem como objectivo o tratamento, por exemplo, de doentes com cancro. 55

Este estudo piloto para confirmar o conceito é extensível a doentes de cancro, apesar de dirigidos neste estudo a doentes em necessidade de tratamento analgésico devido a dor depois de cirurgia oral. 0 modelo de cirurgia do terceiro molar tem a vantagem de ser um modelo de dor homogénea devido à uniformidade dos doentes, procedimentos, trauma operatório e, portanto, um nível de dor previsível e estável sem "ruídos" confusos de muitos factores que normalmente influenciam a dor e o bem-estar dos doentes de cancro. 0 esquema da dose utilizado neste estudo é, em primeiro lugar, com base nas recomendações para fentanilo i.v./i.m. para dor pós-operatória: 50 a 100 pg, repetida para alcançar o nível de analgesia desejado e, em segundo lugar, na farmacocinética publicada de fentanilo nasal com uma biodisponibilidade da aplicação nasal de 71% em comparação com fentanilo i.v. (9). Além disso, a experiência de dor de tratamento aguda no serviço de ambulância com pessoal anestesiologista "Laegeambulancen" em que, durante mais de 5 anos, o fentanilo tem sido o fármaco de eleição para o tratamento da dor em doses iniciais de 100 pg i.v. repetida com 5 a 10 minutos de intervalo até obter o efeito desejado. Neste ambiente, doses de até 400 pg são dadas a doentes que sofrem de dor muito severa. A tolerabilidade deste regime foi verificada, retrospectivamente, em registos de hospitais para documentar a utilização segura (10). A tolerabilidade, o início da acção e a duração da acção foram avaliados por uma abordagem de encontro da dose a começar com uma dose baixa de 75 pg e uma dose média de 100 pg. A investigação dos níveis mais altos de dose é 56 conseguida repetindo a dose com intervalos de cinco minutos, deste modo, obtendo do início rápido desejado e, além disso, uma duração de acção suficiente (concebida para gerir os episódios de dor irruptiva de h-1 hora) , mas evitando um pico de concentração no plasma excessivamente alto.

Um delineamento cruzado é aplicado para obter dados de biodisponibilidade. As doses de tratamento eram dose única de 75 pg, dose dupla de 75 pg, dose única de 100 pg e dose dupla de 100 pg.

Pelo facto do fentanilo ser um fármaco analgésico narcótico, doentes - e não voluntários saudáveis - foram escolhidos como sujeitos do ensaio.

Objectivos

Os objectivos deste estudo são estabelecer a tolerabilidade, o perfil farmacocinético, o início, a duração e a extensão do alívio da dor da aplicação intranasal de fentanilo em comparação com a administração i.v. em quatro doses diferentes.

Delineamento do Ensaio

Este estudo é concebido como um estudo controlado, com dupla ocultação, com duplo-placebo, cruzado de 2 vias. Os doentes são aleatorizados em 4 níveis diferentes de dose (obtidas por meio de 2 formulações diferentes) de uma maneira equilibrada.

Procedimentos pós-operatórios

Os doentes são solicitados a não sair do departamento. Se o doente não sentir uma intensidade de dor de pelo menos 57 "5" na NRS de 11 pontos dentro de 4 horas, o doente não recebeu o estudo. Num estudo cruzado onde o doente recebe a mesma dose mas em formulações diferentes em cada um de dois períodos, os doentes servem como o seu próprio controlo, neste caso fornecendo um bom cálculo dos dados de biodisponibilidade e farmacocinética e pontuações de dor comparáveis. 0 estudo é com dupla ocultação a fim de obter pontuações de dor objectivas. Métodos e Avaliações / Medições

Os doentes que sentem uma intensidade de dor de pelo menos "5" no NRS de 11 pontos dentro de 4 horas receberam a medicação do estudo (e, se necessário, medicação de resgate). Estes doentes foram solicitados a permanecer durante mais quatro horas por razões de segurança e a fim de observar o início e a duração do alívio da dor e para preencher a parte do questionário do CRF relativa ao efeito da medicação do estudo. Registos da intensidade da dor, tolerabilidade do fármaco em estudo e a saturação de oxigénio foram realizados nos seguintes pontos de tempo: • antes da tomada do fármaco do estudo (tempo=0) • a cada 15 minutos depois da tomada do fármaco do estudo durante as primeiras 2 horas • a cada 30 minutos durante as últimas 2 horas de permanência no departamento.

Simultaneamente, foram obtidas amostras de sangue para os estudo farmacocinéticos (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180) minutos depois da administração da medicação do estudo. 58

Resumo da amostragem pós -operatória e registos: Tempo depois da Amostra Intensidade Tolerabilidade Saturação administração em de sangue da dor de oxigén. minutos 0 X X X X 1 X 3 X 5 X 7 X 9 X 12 X 15 X X X X 25 X 30 X X X 40 X 45 X X X 60 X X X X 75 X X X 90 X X X X 105 X X X 120 X X X X 150 X X X 180 X X X X 210 X X X 240 X X X

Ao doente foram fornecidos 2 cronómetros. Ambos os relógios foram iniciados relacionados à administração da medicação de estudo. Um cronómetro é interrompido quando os doentes estão seguros do efeito do fármaco de estudo, e o segundo quando os doentes sentem a recorrência da dor. A recorrência da dor é definida como "o alívio da dor já não é significativo". Se os doentes tomam medicamento de resgate antes de parar o segundo relógio, o tempo até a medicação de resgate foi utilizado como "tempo para 59 provocar o fim". Os tempos para "início de acção" e "provocar o fim" foram registados no CRF. 0 tempo para administrar a medicação de estudo é registado no CRF. Se a medicação de estudo não der um alívio suficiente da dor permite-se que o doente tome medicamento de resgate (Ibumetin®, Micomed Dinamarca) 600 mg, 10 pcs. Solicitou-se que o doente esperasse pelo menos 1 hora antes de tomar o medicamento adicional, se possível. Permitiu-se que o doente trouxesse de casa o medicamento de resgate e solicitou-se que o mesmo trouxesse o restante da medicação de resgate e/ou a embalagem vazia na visita de controlo. No final do período de observação o doente registou a impressão geral do tratamento. A parte do questionário cobre o tempo desde a tomada da medicação de ensaio e as 4 horas seguintes. Durante a permanência no departamento, são registados eventos adversos, se houver.

Primeira Visita de Controlo

Uma semana depois da operação o doente retorna para uma visita de controlo. A tomada da medicação de resgate e concomitante, bem como eventos adversos, registos espontâneos e registados depois do questionamento directo, se houver, são registado no CRF.

Segundo Dia de Operação

Pelo menos uma semana depois da visita de controlo uma segunda operação é realizada. 0 procedimento do primeiro dia de operação é repetido.

Procedimentos pós-operatórios 60 O procedimento do primeiro dia de operação é repetido excepto por os doentes serem tratados com o fármaco de teste se os mesmos necessitarem de alívio, também se a sua intensidade de dor não atingir "5" na escala NRS de 11 pontos.

Segunda Visita de Controlo

Uma semana depois da segunda operação o doente retorna para uma visita de controlo. Os procedimentos são idênticos à primeira visita de controlo.

Administração e dosagem O medicamento de estudo tem de ser tomado quando o doente sente dor de moderada a severa depois da cirurgia oral (intensidade de dor de "5" ou mais no NRS de 11 pontos). O doente recebe ambas as formulações para alcançar o desenho de dupla ocultação do estudo. Deste modo, cada doente tem duas aplicações nasais - uma em cada narina -com um intervalo de cinco minutos. Simultaneamente, os doentes têm 2 injecções i.v. de 2,0 ml com um intervalo de 5 minutos. Pelo menos a primeira dose do medicamento de teste será, dependendo da randomização, ou fentanilo intranasal ou fentanilo intravenoso. O placebo intranasal e intravenoso é utilizado como uma segunda dose para os dois grupos de dosagem mais baixas.

Intensidade de dor de linha de base A dor de linha de base tem de ser pelo menos "5" na escala de classificação numérica de 11 pontos para incluir o doente. 61

Pergunta: "favor marcar a intensidade da dor na escala de 11 pontos onde 0 corresponde a "sem dor" e 10 corresponde a "dor intolerável". O investigador ou enfermeiro(a) insere os tempos e os dados de tomada de medicamento no CRF.

Avaliações de farmacocinética

Foram extraídas amostras de sangue no máximo de 4 ml nos pontos de tempo acima especificados (um total de 14 amostras, correspondendo no máximo a 56 ml) . As amostras foram centrifugadas em condições de refrigeração a 5 °C, o plasma foi separado e armazenado a -20 °C. As amostras de plasma foram enviadas num lote ao laboratório, adequadamente embaladas.

Os pormenores dos procedimentos laboratoriais foram descritos no protocolo de Análises de Laboratório. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados.

Inicio do efeito analgésico

Tempo do início do efeito (primeiro cronómetro)

Duração do efeito analgésico 0 término do efeito analgésico (segundo cronómetro) foi registado no CRF e a duração do efeito é definida como a duração do intervalo desde o início do efeito até o término do efeito. No entanto, se o doente requer medicação de resgate antes do término, a duração foi medida como o tempo desde o início até o tempo da medicação de resgate.

Intensidade da dor (NRS) 62 A intensidade da dor é pontuada na escala NRS de 11 pontos. Os registos têm lugar a cada 15 minutos depois da tomada do fármaco do estudo durante as 2 primeiras horas e a seguir a cada 30 minutos durante as 2 últimas horas de permanência no departamento. A Pii é o valor da Intensidade da Dor no ponto de tempo Ti (os valores ausentes foram ajustados conforme descrito em "Correcção das pontuações").

Diferença da intensidade da dor (NRS) A Pio é o valor de linha de base da Intensidade da Dor (no ponto de tempo T0) . A PIDi é o valor da Diferença da Intensidade da Dor no ponto de tempo Th. PIDi = Pio - Pli A Soma da Diferença da Intensidade da Dor, SPID, 4 horas. CPIDi é a soma acumulada (tempo ponderado) da PID até o ponto de tempo Ti. CPIDi = PIDi *(Ti - T0) CPID2 = CPIDi + PID2 * (T2 - Ti) CPIDi = CPIDi-ι + PIDi * (Ti - T±-i)

SPID = CPIDi para i = N

Impressão geral (escala de 5 pontos, 4 horas)

Quatro horas depois da tomada da medicação de estudo, ou no momento da tomada da medicação de resgate, o doente foi indagado sobre a sua impressão geral do fármaco do 63 estudo. Isto foi realizado numa VRS de 5 pontos conforme descrito adiante.

Pergunta: "0 que acha da medicação de estudo?" Respostas possíveis: Insatisfatória (0); Satisfatória (1); Boa (2); Muito boa (3); e Excelente (4) foram registados nos CRFs.

Tolerabilidade dos fármacos do teste Ver adiante.

Eventos adversos Ver adiante.

Correcção das pontuações

Duração da analgesia:

Para a duração, o ponto de observação para os doentes que continuam a ter efeito significativo no final do período de observação é considerado como sendo censurado.

Intensidade da dor e alívio da dor:

Os doentes que abandonam o estudo devido à falta de efeito ou que tomam medicação de resgate entre uma e 4 horas depois da medicação do estudo manterão a pontuação da intensidade da dor imediatamente antes do abandono/torna de medicação de resgate, ou o valor de linha de base dependendo de qual é pior. A pontuação de alívio da dor foi registada como 0.

Este procedimento pode subestimar o efeito dos fármacos mas imita o curso clínico. Senão for dado tratamento, as dores do doente normalmente permanecem a mesma ou aumentam e o doente não sente qualquer alívio. 64

Tempo para a medicação de resgate:

Os doentes que não necessitam de medicação de resgate dentro de 4 horas depois da administração do fármaco do estudo foram considerados como tendo observações censuradas. Dados ausentes nas impressões gerais foram apresentadas como ausentes e, deste modo, não foram incluídos nos cálculos.

Uma doença concomitante relaciona-se com qualquer doença que esteja presente no início do ensaio e continua inalterada.

Uma medicação concomitante relaciona-se com qualquer medicação que não seja o produto do ensaio que é tomada durante o ensaio, incluindo períodos de rastreio e inserção. Durante a operação foram utilizados anestésicos locais (3% de Citanest-Octapressin®, Astra). A medicação de estudo era fentanilo nasal, em que duas concentrações diferentes de fentanilo para aplicação nasal foram utilizadas nos quatros grupos de tratamentos diferentes: 750 pg/ml (como citrato de fentanilo) num dispositivo de pulverização nasal de uma dose produzido pela Pfeiffer, que administra uma única dose validada de 100 pL, correspondendo a uma dose de 75 pg de fentanilo por dose. A Nycomed Pharma realizou a preparação da solução de fentanilo e encheu os dispositivos. 1 mg/ml (como citrato de fentanilo) 65 num dispositivo de pulverização nasal de uma dose produzido pela Pfeiffer, que administra uma única dose validada de 100 pL, correspondendo a uma dose de 100 pg de fentanilo por dose. A Nycomed Pharma realizou a preparação da solução de fentanilo e encheu os dispositivos.

Tratamento comparativo, fentanilo i.v.

Uma concentração de uma dose de fentanilo foi utilizada para a formulação comparativa de dupla ocultação a ser utilizada para aplicação i.v.:

Solução de fentanilo para injecção de 50 pg/ml (como citrato de fentanilo), Haldid®, ampolas de 2 ml, fabricadas por Janssen-Cilag. Esta solução foi diluída com água estéril, Nycomed Pharma, a fim de obter um volume de injecção de 2 ml em injecções únicas, significando que o grupo de 100 pg será doseado com Haldid® puro e o grupo de 75 pg recebeu 1,5 ml de Haldid® diluído com 0,5 ml de água estéril para um volume de injecção 2,0 ml. Tratamento com placebo.

Para alcançar a ocultação foi aplicada uma técnica de controlo com placebo (double dummy ou duplo placebo). Foram utilizados como placebo dispositivos de aplicação nasal produzidos pela Pfeiffer, cheios com soro fisiológico tamponado isotónico. A Nycomed Pharma encheu os dispositivos. Do mesmo modo, água estéril, Nycomed Pharma, foi utilizada para o placebo com ocultação como a segunda dose do tratamento i.v. em dois dos grupos de tratamento.

Medicamento para análise A fim de verificar o tempo de validade em condições de ensaio, 10 dispositivos de administração nasal de cada 66 concentração de dose e 10 ampolas do fármaco de teste foram armazenados juntos com o medicamento de ensaio no local da investigação e foram analisados pela Nycomed, depois do término do estudo. A temperatura de armazenamento tem de ser inferior a 25 °C.

Aleatorização e ocultação

Um código vedado com o número de aleatorização contendo a informação sobre o tratamento para o indivíduo em particular será fornecido para cada indivíduo.

Os doentes foram aleatorizados de uma forma equilibrada, assegurando uma distribuição igual entre os tratamentos (intranasal e intravenoso) bem como entre grupos de dosagem (75 pg, 100 pg, 150 pg e 200 pg). O estudo era de dupla ocultação, isto é com ocultação para o doente, o pessoal e, além disso, para o pessoal do laboratório a realizar a análise de fentanilo, a Gestão de Dados e o responsável pelo tratamento estatístico até as análises estarem completas. Uma vez que os doentes e o pessoal não sabem qual é o tratamento o esquema tem de ser idêntico para todos os doentes. Isto é conseguido por uma técnica de ocultação designada duplo-placebo para a formulação nasal e para o controlo i.v. bem como devido ao desejo de utilizar uma formulação i.v. aprovada e comercializada. O resultado da ocultação pela técnica duplo-placebo pode ser resumido:

Grupo de dose 75 pg

Período nasal * Período i.v. 2. dose Placebo i.v. Placebo nasal 1. dose 2. dose 1. dose fentanilo nasal Placebo nasal fentanilo Placebo i.v. Placebo i.v. i.v. 67

Placebo nasal 100 fentanilo nasal Placebo nasal fentanilo Placebo i.v. pg Placebo i.v. Placebo i.v. i.v. Placebo nasal Placebo nasal 150 fentanilo nasal fentanilo fentanilo fentanilo i.v. pg Placebo i.v. nasal i.v. Placebo nasal Placebo i.v. Placebo nasal 200 fentanilo nasal fentanilo fentanilo fentanilo i.v. pg Placebo i.v. nasal i.v. Placebo nasal Placebo i.v. Placebo nasal * 0 termo período nasal e período i.v. é utilizado para ilustração e não reflecte a ordem de tratamento para os doentes, isto é dependente apenas da randomização.

Todas as administrações i.v. são preparadas da mesma maneira: 1,5 ml é sempre tomado de "1. Ampola" e 0,5 ml é sempre tomado de "2. Ampola". As doses diferentes são obtidas como a seguir:

Grupo de Tempo de dose "0" Tempo "5 minutos" Dose dose 1. Ampola 2. Ampola 1. Ampola 2. Ampola 7 5 pg Haldid® Água estéril Água estéril Água estéril 100 pg Haldid® Haldid® Água estéril Água estéril 150 pg Haldid® Água estéril Haldid® Água estéril 200 pg Haldid® Haldid® Haldid® Haldid®

Todos os eventos adversos são classificados como graves ou não graves com base em definições estritamente objectivas.

Tolerabilidade A tolerabilidade nasal, sinais e sintomas relacionados com efeitos no SNC de fentanilo e a influência de fentanilo sobre o estado mental foram registados separadamente. Do 68 mesmo modo, foi registada a saturação do oxigénio periférico - como um indicador da depressão respiratória. Todos estes sinais e sintomas que são considerados adversos têm de ser registados.

Tolerabilidade aos fármacos do teste

Este ensaio tem por foco a tolerabilidade da forma de aplicação nasal, deste modo, questões específicas relacionadas com a aplicação nasal foram incluídas. Todos os registos obtidos nesta secção, se os mesmos forem classificados como eventos adversos, têm de ser adicionalmente registados como tal. Os registos terão lugar antes da tomada do fármaco de estudo e a cada 15 minutos daí por diante durante 2 horas, depois a cada 30 minutos durante as 2 últimas horas de permanência no departamento.

Tolerabilidade nasal

Favor pontuar o seguinte efeito num NRS de 11 pontos onde 0 corresponde a nenhum efeito e 10 ao maior efeito imaginável.

Nariz dolorido, a coçar ou queimar:

Garganta dolorida ou a queimar:

Nariz seco ou entupido:

Nariz a gotejar:

Perturbação do sabor:

Efeitos no SNC

Favor pontuar os efeitos adiante numa NRS de 11 pontos: 69

Sedação: 0 corresponde a absolutamente normal, activo vigoroso e dinâmico e 10 significa completamente relaxado, calmo, pacifico e tranquilo Náusea: 0 corresponde a perfeitamente normal, sem náusea e 10 significa completamente nauseado, a ponto de vomitar

Estado mental

Favor declarar a influência do fármaco sobre o estado mental com uma resposta sim/não:

Sente-se drogado?

As coisas à sua volta parecem mais agradáveis do que de costume? A sua fala é tão alta quanto de costume?

Sente-se mais sonhador do que enérgico?

Saturação do oxigénio A saturação do oxigénio periférico foi medida por via transcutânea (oximetria de pulso com detecção de UV) e registada a cada 15 minutos durante as 2 primeiras horas depois da dose e, dai por diante, a cada 30 minutos.

Considerações Estatísticas O Estatístico de Ensaio foi responsável pelas análises estatísticas. Um cálculo do tamanho da amostra relacionado com o objectivo farmacocinético do ensaio demonstra que o número sugerido de doentes dá uma possibilidade realística de detectar a diferença esperada na AUC. O desenho do ensaio inclui 2 vias de administração e 4 doses diferentes. As considerações de força adiante têm por base a suposição da linearidade da dose AUC que permite agrupar os quatro 70 grupos de dose. Isto leva a uma comparação das duas vias de administração por meio de um teste t para dados emparelhados.

Num ensaio anterior com administração i.v. de fentanilo (ref), foi observada uma variabilidade entre doentes de 2 9% no parâmetro Cmax. De um modo geral, espera-se que a variabilidade de Cmax e AUC seja da mesma magnitude. No mesmo estudo há uma diferença de 30% em AUC entre a administração nasal e i.v.

Ponto Terminal Primário A AUC é seleccionada como o ponto terminal primário, uma vez que o tamanho da amostra e o cálculo da força justificam um resultado que pode detectar uma diferença na AUC entre as formulação no nivel do que se pode esperar.

Pontos Terminais Secundários:

Início do efeito analgésico: A função de distribuição do tempo para o inicio do efeito foi analisada como um tempo para o início variável utilizando o procedimento de estimativa do produto limite de Kaplan-Meir com a finalidade de dar uma apresentação gráfica do tempo de início. Foi calculado o tempo médio para a medicação de resgate e 90% de Cl.

Duração do efeito analgésico:

Foi calculado a duração média do efeito analgésico e 90% de Cl.

Tempo até a medicação de resgate: 71 A função de distribuição do tempo para a medicação de resgate para doentes que registam o inicio do efeito foi analisada como um tempo de inicio variável utilizando o procedimento de estimativa do produto limite de Kaplan-Meir com a finalidade de dar uma apresentação gráfica do tempo do inicio. Foi calculado o tempo médio para a medicação de resgate e 90% de Cl. A quantidade de medicação de resgate utilizada foi tabulada.

Impressão geral (escala de 5 pontos):

Proporções de doentes nas 5 categorias foram ilustrados graficamente.

Tolerabilidade dos fármacos de teste

Tolerabilidade nasal (soma de 5 pontuações diferentes da escala de 11 pontos):

Os resultados foram tabulados e a soma média e 90% Cl foram calculados. Efeitos sobre o SNC (soma de 2 pontuações diferentes da escala de 11 pontos):

Os resultados foram tabulados e a soma média e 90% Cl foram calculados. Influência sobre o estado mental (resposta sim/não para: sensação de drogado, sensação agradável, sensação de voz baixa, sensação de sonhador):

Os resultados foram tabulados e a soma média das respostas positivas e 90% Cl foram calculados.

Saturação do oxigénio periférico medida por via transcutânea:

Apresentação gráfica da saturação média só, em combinação com a concentração de fentanilo no plasma e 72 juntamente com o alívio da dor e foram apresentadas as pontuações de intensidade.

Eventos adversos

Devido à natureza exploratória do ensaio, todas as análises comparativas foram conduzidas na população Per Protocolo. Métodos de análise Ponto terminal primário

Os perfis farmacocinéticos das duas formas de aplicação foram comparados por variáveis derivadas de fentanilo.

Foram calculadas as seguintes variáveis: AUCo-4, área sob a curva de zero a 4 horas Cmax, pico de concentração no plasma

Tmax, tempo para alcançar o pico de concentração no plasma MRT, tempo médio de residência HVD, duração do meio valor T>75%Cmax, duração da concentração no plasma acima de 75% de Cmax quando

Ke constante de taxa de eliminação A AUC e o MRT foram calculados utilizando a regra trapezoidal do método AUMC (11, 12). Os parâmetro AUC e Cmax serão testados para verificação da linearidade da dose. Onde a linearidade pode ser assumida, as vias de administração foram comparadas por um teste-t. Se não for, a comparação leva em consideração a dose.

As seguintes fórmulas foram utilizadas para a extrapolação, onde é possível estimar ke (n indica o tempo 73 para o último ponto de dados com concentrações mensuráveis) : ^(AUC) e ΐ^+%(Λ{/ΜΟ ke /Cg κβ

Se não for possível estimar o ke com uma precisão razoável no doente único utilizou-se uma estimativa comum, onde os resultados sugerem que é apropriado.

Alternativamente, os doentes foram excluídos da análise do parâmetro em particular. A constante de taxa de eliminação (ke) foi determinada como o declínio terminal da curva de tempo de concentração do plasma semi-logarítmica por regressão linear. 0 pico da concentração no plasma (Cmax) foi o máximo das concentrações medidas e o tempo do pico de concentração (Tmax) o tempo da amostra correspondente. A duração do meio valor (HVD) (13) era o intervalo de tempo com concentrações no plasma superiores a 50% de Cmax e correspondentemente T>75%Cmax era o intervalo de tempo com concentrações no plasma superiores a 75% de Cmax. O Tmax foi comparado entre as vias de administração por meio de métodos não paramétricos.

Análise exploratória é conduzida nos perfis farmacocinéticos e em outros parâmetros farmacocinéticos.

Medicamento para análise:

Será embalado simultaneamente com o medicamento de teste, cada preparação foi embalada em caixas separadas e rotuladas de acordo. EXEMPLO 5 74

5.1 Solubilidade do citrato de fentanilo em misturas de PEG-água a 25 °C

Verificou-se que a solubilidade do FC diminuiu com concentrações crescentes de PEGs. No entanto, o pH variou de cerca de 4 em 2,5% de PEG a cerca de 8 em 100% de PEG. A solubilidade em 0,9% de soro fisiológico foi de cerca de 16 mg/ml.

Uma vez que não foi possível manter o pH a um nível constante, decidiu-se utilizar um tampão fosfato-citrato (pH 6) para as experiências adicionais.

Exemplo 5. 2 Solubilidade de citrato de fentanilo em misturas de PEG-tampão, pH 6 a 25 °C e 8 °C Com 0 pH mantido entre 5,9 e 6,5 (e, portanto, o citrato de fentanilo quase completamente ionizado), a solubilidade do FC diminuiu em cerca de 27 mg/ml em tampão puro para cerca de 10 mg/ml com 30% de PEG a 25 °C. A 8o C a solubilidade em 2,5% de PEG foi de cerca de 10 mg/ml e em 100% de PEG foi de cerca de 3 mg/ml.

Exemplo 5.3 Solubilidade do citrato de fentanilo em misturas de PEG-tampão, pH 6 a 25 °C. Método modificado 0 método de solubilidade incluiu um período de 5 minutos entre as adições subsequentes de solvente, para permitir a dissolução. Devido à crescente viscosidade em veículos contendo PEGs, a taxa de dissolução foi reduzida. Isto foi realizado para investigar se a própria taxa de dissolução poderia causar a redução na solubilidade de FC observada nos veículos PEG. A solubilidade do FC diminuiu de 49 mg/ml com 2,5% de PEG 300 para cerca de 25 mg/ml com 75 30% de PEG 300. Os valores correspondentes para o método de 5 minutos foram de 19 mg/ml e 8 mg/ml, respectivamente.

Esperava-se que a solubilidade fosse em geral mais alta com este método modificado. Mais importante, o curso da curva era quase idêntico ao da curva da solubilidade original indicando que o efeito reduzido de PEGs sobre a solubilidade é muito provavelmente causado pelo próprio solvente e não pelo método analítico. Cálculo das doses

Supondo um volume de administração de 100 pL, uma dose de 1 mg de fentanilo base, equivalente a, aproximadamente, 1,6 mg de citrato de fentanilo, exige uma concentração de formulação de cerca de 16 mg/ml. À temperatura ambiente, a concentração de PEG correspondente é de cerca de 5% p/p.

Conclusão

Pelos dados gerados pode-se concluir que o PEG 200 e o PEG 300 diminuem a solubilidade do FC em água e em tampão a um pH 6. Sem o controlo do pH, os PEGs aumentam o pH. A solubilidade do FC é mais baixa em PEG 300 do que em PEG 200 e a redução da temperatura, claramente, diminui a solubilidade do FC. Em conclusão, as formulações nasais de FC que administram 1 mg de fentanilo em 100 pL volumes pode ser conseguida utilizando concentrações de PEG de até 2,5% p/p. EXEMPLO 6

Efeito dos Períodos

Os dados para os dois dias de cirurgia foram comparados com todas as variáveis de PK. Diferenças 76 significativas foram observadas para AUC0-3, Cmax, HVD (população PP) e MRT0-3 (população PP) . Além disso, as SPID diferiram no primeiro e no segundo dia de cirurgia. A AUC0-3 e Cmax foram ambas inferiores no primeiro período comparado com o segundo. Para a AUC0-3: 5% inferior para nasal, 14% inferior para i.v.; para Cmax: 5% para nasal, 42% inferior para i.v. Na população PP este efeito do período foi mais pronunciado, provavelmente devido a menos doentes. Para variáveis com efeito de período significativo, isto foi levado em consideração quando foram realizadas as análises estatísticas, isto é, ao serem comparadas as formulações e as doses.

Ponto Terminal Primário AUCq-3 A AUCOo-3-nasai aumentou desde 34, 9 ng x min/ml para 75 pg até 81,9 ng x min/ml para 200 pg de fentanilo. Para a administração i.v. os valores correspondentes foram de 28,0 e 88,3 ng x min/ml. Foram observadas relações de dose AUC0-3-nasai lineares para ambas as vias de administração e ambas as populações.

Quando as vias de administração foram comparadas, isto é, as quatro doses foram agrupadas, a AUC0-3-nasai foi superior à AUCo-3-í.v. com biodisponibilidades de 107% e 110% para as populações exploratória e PP, respectivamente. As diferenças entre a AUC0-3-nasai e a AUC0-3-í.v. não foram significativas (p=0,14 e p=0,085).

Pontos Terminais Secundários AUCq-s. 77 A AUCOo-οο aumentou desde 67,7 ng x min/ml para 75 pg até 138,6 ng x min/ml para 200 pg de fentanilo. Para a administração i.v. os valores correspondentes foram de 47,0 e 137,3 ng x min/ml (população de investigação). Foram observadas relações de dose AUCo-~ lineares para ambas as vias de administração e ambas as populações.

Quando as vias de administração foram comparadas, isto é, os resultados das quatro doses foram unidos, a AUC0-oo foi superior à AUCo_<»-i.v. com biodisponibilidades de 116% e 119% para as populações de investigação e PP, respectivamente. A diferença entre a AUCo-oo-nasai e a AUCo-oo-i.v. foi significativa para a população PP mas não para a população de investigação (p=0,045 e p=0,071). C-max A Cmax-nasai na população de investigação aumentou desde 0. 7 ng/ml para 75 pg até 1,7 ng/ml para 200 pg de fentanilo. Os resultados correspondentes para a formulação 1. v. foram de 0,9 e 2,6 ng/ml. Foram observadas relações de concentração de dose lineares para administração i.v. em ambas as populações e para administração nasal na população de investigação.

Quando as vias de administração foram comparadas, isto é, os resultados das quatro doses foram combinados, o pico de concentração da via nasal versus a via i.v. de fentanilo foi de 71% para a população de investigação (p=0,016). Para a população PP este valor foi de 67% (p=0,013).

Tmax 78

Quando as vias de administração foram comparadas, isto é, os resultados das quatro doses foram combinados, o Tmax médio foi de 12,8 min para administração nasal e 6,0 min para administração i.v. Os valores correspondentes para a população PP foram de 13,0 e 5,8 min (p<<0,0001) para ambas as populações. MRTq-3 O MRTo-3 variou entre 61,8 e 69,7 min. Não houve relação de dose MRT0-3 para qualquer das populações. O MRT0-3 nasal inclina-se no sentido de ser superior ao MRT0-3-±v para a população PP (p=0, 054), mas isto não foi o caso para a população de investigação (p=0,17). MRT0-oc O MRT0_oo variou entre 125,6 e 257,4 min. Não houve relação de dose e nenhuma diferença entre as duas formulações.

HVD O HVDnasai variou entre 19,0 e 46,4 min, ao passo que os resultados para a administração i.v. foram entre 10,6 e 30,3 min. Não foram observadas relações de dose (p=0,34 de investigação, p=0,17 PP). O HVD foi de 15,2 min no grupo PP i.v., isto é, 13 min menos do que no grupo nasal (p=0,0002). Para a população de investigação esta diferença foi de 8 min (p=0,12). 79 T >75%Cmax Ο T>75%cmax variou entre 8,2 e 16,6 min depois da administração nasal e entre 3,4 e 7,7 min depois da administração i.v. Não houve relação de dose (p=0,20). 0 T>75%cmax foi 6 min mais curto depois da administração i.v. do que depois da administração nasal (p=0,0005). Para a população PP a relação de dose foi significativa e linear para a formulação nasal (p=0,045) ao passo que não houve relação de dose para a formulação i.v. (p=0,81) . 0 T>75%Cmax foi 7 minutos mais curto depois da administração i.v. do que depois da administração nasal (p=0,001) na população PP.

Ke A Ke variou entre 0,0052 e 0,0073 depois da administração nasal e entre 0,0047 e 0,0076 depois da administração i.v. Não foram observadas diferenças entre as vias de administração ou doses para qualquer uma das populações.

Intensidade da Dor - PI

Para todos os oito grupos de tratamentos o nadir da dor surgiu aos 15 ou 30 min. Para as doses menores, o valor mais baixo, de um modo geral, foi registado uma vez; para as doses mais altas, até três vezes.

Soma da Diferença da Intensidade da Dor - SPID Não foram observadas diferenças significativas entre as vias de administração para qualquer das populações ou entre as doses. Os altos desvios padrão da SPID0-4 são explicados pelo método de cálculo depois da tomada da 80 medicação de resgate. Quando isto ocorreu, isto é, aproximadamente 1 hora depois da tomada de fentanilo, a pontuação de intensidade dor mais alta (seja a de linha de base, seja o último valor antes da medicação de resgate) foi mantida até 4 horas. A fim de reduzir os desvios padrão, foi calculada a SPID para 60 min. Não foram, no entanto, observadas quaisquer diferenças depois de reduzir o período de observação para 60 min.

Tempo do Início do Efeito Analgésico O tempo médio para o início do efeito foi de 1 min para a administração i.v. e de 7 min para a administração nasal com as quatro doses combinadas (p=0,0001). Não foi observada relação de resposta à dose (p=0,75 e 0,55). Para a população de investigação o tempo médio para o início foi de 2 min para administração i.v. e de 7 min para a administração nasal (p=0,0001).

Os resultados estão ilustrados na figura 5.

Duração do Efeito Analgésico A duração média do efeito foi de 4 9 min para a administração i.v. e de 56 min para a administração nasal com as quatro doses combinadas (p=0,61). Observou-se uma tendência significativa no sentido de relação resposta à dose para a administração nasal (p=0,098). Para a população de investigação a relação dose-resposta foi significativa com uma duração média de 47 min para 75 pg e 89 min para 200 pg (p=0,004).

As pontuações médias para a intensidade da dor no início e no término do efeito analgésico foram nos pontos de tempo 1,7 e 2,3 para o início, 4,1 e 4,7 para o término 81 do efeito depois da administração i.v. e administração nasal, respectivamente.

Medicação de Resgate A quantidade de medicação de resgate analgésica, isto é, ibuprofeno 600 mg e quaisquer outros analgésicos, está resumida adiante.

Durante as primeiras 4 horas depois da cirurgia, foi tomado ibuprofeno em todos os casos, excepto um. A dose média foi de 1,1 comprimidos de ibuprofeno. Os doentes receberam um total de 10 comprimidos de ibuprofeno para tratamento analgésico suplementar durante a semana depois da extracção do dente. A tomada média foi de 8,2 comprimidos. Outros analgésicos também foram tomados. O paracetamol foi o analgésico tomado mais frequentemente.

Os números de comprimidos de ibuprofeno tomados por dose e via durante a semana depois da cirurgia foi de 1,8 comprimidos menos depois da administração nasal (tomada média) do que depois da administração i.v. (doses combinadas) (p<0,005).

Tempo para a Medicação de Resgate O tempo médio para a medicação de resgate foi de 63 min para a administração i.v. e 68 min para a administração nasal (p=0,87). Para a via nasal a resposta à dose foi próxima de ser significativa em ambas as populações (p=0,081 e 0,051, respectivamente).

Impressão Geral

As pontuações para a impressão geral aumentaram com a dose, isto é, a satisfação com o tratamento de teste foi 82 mais pronunciada com as doses mais altas. As pontuações tenderam a ser mais altas para a administração i.v. do que para a administração nasal.

Conclusões da Eficácia Variáveis farmacocinéticas A apresentação das variáveis farmacocinéticas são baseadas na população de investigação. Observou-se relações dose-AUC lineares para ambas as vias de administração. Quando as administrações nasal e i.v. foram comparadas, as diferenças de AUC0-3 e AUCo-~ não foram significativas. Deste modo, a biodisponibilidade da formulação nasal foi interpretada como sendo 100%.

Observou-se uma relação linear entre dose e Cmax para ambas as vias de administração. Com as quatro doses combinadas, o pico da concentração de fentanilo de nasal versus i.v. foi de 71%, ao passo que o Tmax foi de 12,8 min para a administração nasal e de 6,0 min para a administração i.v.

Variáveis farmacodinâmicas A apresentação das variáveis farmacodinâmicas são baseadas na população PP. Conforme reflectido na SPID, não foram observadas diferenças significativas em analgesia entre as vias de administração para qualquer das populações ou entre as doses. O tempo médio do inicio do efeito significativo foi de 1 min para a administração i.v. e de 7 min para a administração nasal com as quatro doses combinadas. Não se observou relação dose-resposta. Para a população de 83 investigação o tempo médio de inicio foi de 2 min para a administração i.v. e de 7 min para a administração nasal. Conforme observado, a formulação i.v. resultou num inicio da redução da dor mais rápido. Esta diferença não estava reflectida nos perfis de Intensidade da Dor uma vez que a dor só foi registada aos 15 e 30 min depois da administração. A duração média do efeito foi de 49 min para a administração i.v. e de 56 min para a administração nasal. Para a população de investigação a relação dose-resposta foi significativa com uma duração média de 47 min para 75 yg e 89 min para 200 yg.

Que o tempo médio para a medicação de resgate tenha sido de 63 min para a administração i.v. e de 68 min para a administração nasal suporta a impressão de que o efeito analgésico é comparável para as duas vias de administração.

As pontuações para a impressão geral aumentaram com a dose, isto é, a satisfação com o tratamento de teste foi mais pronunciada com as doses mais altas. As pontuações tenderam a ser mais altas para a administração i.v. do que para a administração nasal. EXEMPLO 7

Eventos Adversos Não foram registados eventos adversos graves neste ensaio.

As percentagens de doentes que registam eventos adversos parecem ser razoável e igualmente distribuídas pelas três doses menores, ao passo que o número de eventos foi elevado no grupo de dose de 200 yg. Vertigem foi o 84 evento registado mais frequentemente, a maior parte dos quais foram em relação à administração intravenosa. A depressão respiratória foi registada 6 vezes, 5 das quais em relação com a administração intravenosa. Os eventos adversos foram codificados de acordo com o WHO Adverse Reaction Dictionary, versão 1999.

Na administração intravenosa, os eventos adversos, tais como dor ou inflamação no local da injecção não foram, obviamente, observados para a administração intravenosa. Observou-se 3 vezes a depressão respiratória a 150 pg administrados por via intravenosa, ao passo que na referida dose, a depressão respiratória não foi observada para a administração intranasal.

Tolerabilidade. Nasal A tolerabilidade nasal, isto é, nariz dolorido, a coçar ou queimar, garganta dolorida ou a queimar, nariz seco ou entupido, nariz a gotejar e perturbação do sabor foi idêntica para a administração nasal e intravenosa.

Tolerabilidade. Efeitos no SNC. Sedação e Náusea

As verificações para as duas variáveis de tolerabilidade do SNC sedação e náusea indicam que a sedação foi observada depois de todas, excepto duas, extracções de molares. O agravamento de náuseas foi registado em 3 pacientes para a administração nasal de fentanilo e em 6 pacientes para a administração i.v. de fentanilo. As pontuações para náusea foram mais altas nos grupos de dose de 150 e 200 pg. As conclusões foram semelhantes para pontos de tempo de interrupção de 60 e 240 mm. 85

Tolerabilidade. Estado Mental

Para as perguntas: Sente-se "drogado"? A sua fala é menos alta do que de costume? As coisas à sua volta parecem mais agradáveis do que de costume? cerca de um quarto dos doentes responderam Sim. Não parece haver diferenças entre as formulações. Houve uma tendência no sentido da relação resposta à dose para a sensação de drogado. Apenas alguns doentes responderam à pergunta Sente-se mais num sonho do que acordado? Não houve mortes ou eventos adversos sérios/significativos. EXEMPLO 8

Saturação do Oxigénio A saturação do oxigénio foi a única variável testada em laboratório. Não parece haver diferenças entre as vias de administração mas uma tendência no sentido de saturação de oxigénio mais baixa que durou mais tempo com doses crescentes de fentanilo.

Os valores da linha de base variaram de 94 a 100%. Apenas um doente teve 94% como linha de base e este valor foi o mais baixo registado para este doente. Com excepção deste doente, os valores da linha de base variaram de 96 a 100%. 0 valor mais baixo para doentes individuais vistos durante o período de 240 min variou entre 92 e 98%. Estes valores baixos foram observados apenas uma vez nos respectivos doentes que receberam 150/200 pg i.v., 200 pg i.v. e 100/150/200 pg de doses nasais, respectivamente. Os 86 últimos valores de saturaçao de oxigénio a 240 min variaram entre 96 e 100%.

Saturação do Oxigénio Não parece haver diferença entre as vias de administração mas uma tendência no sentido de uma saturação de oxigénio mais baixa gue durou mais tempo com doses crescentes de fentanilo. Isto está bastante em concordância com as expectativas. Pode-se concluir que para este grupo de doentes saudáveis, a saturação do oxigénio permaneceu satisfatória durante o período do tratamento.

Discussão

Modelo de ensaio, delineamento e cumprimento da GCP O modelo de dor - remoção de um terceiro molar mandibular impactado - é um modelo padronizado para a investigação da potência analgésica de opióides e outros analgésicos. O modelo é bem documentado. O mesmo tem o benefício de ser adequado para utilização em ambos os lados do maxilar inferior permitindo um delineamento cruzado e, deste modo, minimizando a variância nas respostas farmacocinéticas e farmacodinâmicas. O delineamento de dose única utilizado reflecte a natureza explanatória terapêutica deste ensaio. A aleatorização e a administração com ocultação dupla do tratamento de teste foi utilizada para evitar viés. Por razões éticas um grupo placebo não foi incluído. O fentanilo i.v. foi seleccionado como comparador uma vez que a biodisponibilidade das formulações de fentanilo eram para ser comparadas. A utilização de uma clínica da universidade, especializada em executar este modelo teve ainda a vantagem 87 de que a mesma estava habituada a, informar, tratar e lidar com doentes de uma maneira uniforme. 0 pessoal tem profunda experiência na recolha de dados e exigências ICH-GCP proveniente de um número substancial de ensaios com este modelo.

Discussão dos dados obtidos A utilização de fentanilo deve ser monitorizada por avaliação clinica. A utilização de concentrações de plasma de fentanilo pode ser clinicamente útil; no entanto, os níveis de plasma não reflectem a sensibilidade do doente ao fentanilo e, deste modo, os mesmos não devem ser utilizados como um determinante único de eficácia ou toxicidade.

Niveis de concentração de fentanilo

Em doentes nunca antes tratados com opióides (naive) a analgesia foi obtida na gama de 0,2 a 1,2 ng/ml (16), confirmando que este estudo alcançou concentrações analgésicas terapêuticas de fentanilo no plasma. A Cmax-nasai na população de investigação aumentou desde 0. 7 ng/ml para 75 pg até 1,7 ng/ml para 200 pg de fentanilo. Os resultados correspondentes para a formulação 1. v. foram de 0,9 e 2,6 ng/ml. As relações de dose-concentração lineares foram observadas para a administração i.v. em ambas as populações e para a administração nasal na população de investigação. A Cmax-nasai menor pode ser indício de um perfil de efeito secundário mais favorável para o fentanilo administrado por via nasal no que diz respeito aos efeitos secundários relacionados com a concentração no plasma. 88 0 Tmax médio na população de investigação foi de 12,8 min para a administração nasal e 6,0 min para a administração i.v. Os valores correspondentes para a população PP foram de 13,0 e 5,8 min. Está registado na literatura que o tempo para atingir o pico da concentração depois de um tempo de consumo padronizado de 15 minutos para doses de 200, 400, 800 e 1600 microgramas de fentanilo transmucosal oral produziu picos de concentração depois de 20 a 40 minutos (16). Além disso, quando 3 doses de citrato de fentanilo transmucosal oral de 800 microgramas foram dadas com 6 horas de distância a 12 voluntários saudáveis, os tempos médios para o pico da concentração foi de 24, 22 e 23,5 minutos para as respectivas doses. Deste modo, o Tmax—nasai é visto como satisfatório no que diz respeito aos tratamentos comparativos alternativos com fentanilo. O fentanilo administrado por via nasal neste ensaio alcançou um nivel de fármaco terapêutico reconhecido e demonstrou um periodo de tempo para atingir o pico mais curto do que para Actiq.

Biodisponibilidade

Quando as vias de administração são comparadas, as diferenças entre AUC0-3-nasai e AUC0-3-i.v./ respectivamente AUCo-oo-nasai e AUC0-°o-i.v. não são significativas. A biodisponibilidade da formulação nasal é, portanto, interpretada para ser de 100%. Alguma consideração foi dada ao efeito do periodo. Não foi possível elucidar a aparente diferença entre períodos no que diz respeito à administração de fentanilo ou outra causa. 89

Em publicações a biodisponibilidade de outras formulações nasais em sistemas de administração diferentes foi demonstrada como sendo de cerca de 70%. Um dispositivo que administra gotas de tamanhos diferentes talvez de uma maneira menos precisa pode explicar a biodisponibilidade muito baixa em relação àquela obtida neste estudo. Além disso, outros estudos administram doses várias vezes introduzindo a possibilidade de perda em cada dose. Outro aspecto é a capacidade do fentanilo de aderir a superfícies súbitas. Não é claro se este facto é levado em consideração nos estudos publicados. É divulgado que as formulações orais transmucosais têm uma biodisponibilidade de 50% (16).

Início do efeito

Ao obter analgesia é importante um rápido início do efeito. O tempo médio para o início no presente ensaio foi de 1 min depois da administração i.v. e 7 min depois da administração nasal. Nas situações na vida real, leva tempo antes que uma injecção intravenosa possa ser preparada e dada por um(a) enfermeiro(a) ou médico(a), ao passo que a administração nasal pode ser manipulada pelos próprios doentes imediatamente depois da necessidade de analgesia ser reconhecida. Deste modo, o alívio mais rápido da dor bem pode ser obtido depois da auto-administração nasal de fentanilo.

No presente ensaio o fentanilo foi dado a doentes "saudáveis". No entanto, crê-se que o PK e as variáveis do analgésico serão semelhantes em outros doentes, por exemplo, de cancro. O início do efeito depois da administração nasal foi, pelo menos, tão bom quanto os 90 resultados observados depois de administraçao i.m. (7-8 min (16)) e administração p.o. transmucosal (dentro de 15 min, (16) ) .

Duração do efeito

Observou-se que a duração do efeito analgésico aqui era de 49 min depois da administração i.v. e de 56 min depois da administração nasal. Observou-se que a duração da analgesia depois de uma única dose i.v. (de até 100 pg) era de 30-60 min (16) . Depois da administração i.m. a duração pode ser de 1-2 horas (16).

Uma publicação recente elucidou a dor irruptiva (BTP) em doentes em hospitais em que 72% dos episódios de BTP duraram menos de 30 min (16). Nestes doentes os comprimidos de morfina com uma duração de várias horas podem causar efeitos secundários, por exemplo, náusea e incapacidade mental, durante um período de tempo muito mais longo do que era necessário para o alívio da dor obtido com o comprimido. Nestes pacientes, o fentanilo por administração nasal pode proporcionar o alívio de dor necessário sem provocar efeitos secundários prolongados. O efeito do fentanilo nasal em BTP em doentes com cancro foi recentemente demonstrado (15). A variedade de doenças e patologias que causam a dor aguda não permite uma simples suposição no que diz respeito à duração óptima da analgesia. Existem inúmeros estados clínicos, no entanto, nos quais o alívio da dor eficaz, auto-administrado, obtido rapidamente - como com o fentanilo nasal - pode ser valioso. O fentanilo nasal pode ser dado tanto só quanto como uma terapêutica suplementar para a dor. Exemplos são a dor relacionada com a 91 mobilização pós-operatória, procedimentos de curta duração como troca de pensos, angina de peito, pedra na vesícula e trauma. Para os episódios que exigem o alívio da dor durante um período mais prolongado do que o proporcionado por uma única dose de fentanilo, a administração nasal pode ser repetida.

As propriedades analgésicas das duas formulações foram apresentadas como intensidade da dor, diferença de intensidade da dor e soma da diferença da intensidade da dor. Os resultados indicaram que a analgesia total obtida com as duas formulações não diferiram.

As pontuações para a impressão geral aumentaram com a dose, isto é, a satisfação com o tratamento de teste foi mais pronunciada com as doses mais altas. As pontuações tenderam a ser mais altas para a administração i.v. do que para a administração nasal. As pontuações mais altas para i.v. podem reflectir o facto de que ambas as medicações são recebidas quando as doses são recebidas.

Segurança

As conclusões de segurança com base na exposição a uma dose única tem apenas um valor limitado devido às concentrações de plasma em estado estável e a possível acumulação de fármaco não irá ocorrer. Deste modo, o perfil total do evento adverso de fentanilo não foi investigado aqui. Em ensaios futuros, especial atenção deve ser dada ao risco de depressão respiratória uma vez que pode ocorrer a hipoventilação por toda a gama terapêutica do fentanilo. No entanto, o risco aumenta com os níveis do plasma acima de 2 ng/ml em doentes não tolerantes a opióides, especialmente os doentes com um estado pulmonar subjacente ou que recebem 92 outros fármacos que causam a depressão respiratória (16). A depressão respiratória significativa desenvolveu-se com concentrações de fentanilo no plasma de 1-3 nL/ml, ao passo que os efeitos respiratórios eram consideravelmente insignificantes abaixo de 0,7 nL/ml. Não existe qualquer relação previsível entre as concentrações de fentanilo no plasma e PCo2 (16) . Em doentes nunca antes tratados com opióides (naive) um aumento nos efeitos no SNC ocorreu com níveis de fentanilo no plasma acima de 3 ng/ml (16). O perfil do evento adverso para fentanilo, no entanto, foi consistente com os eventos adversos esperados para este composto.

Benefícios da administração nasal A administração nasal de fentanilo oferece uma variedade de benefícios. É ideal para doentes com náusea ou vómito, obstipação ou absorção gastrointestinal prejudicada. A facilidade de administração facilitará a aceitação em doentes menos motivados como crianças e doentes mentalmente confusos/incapazes. O fentanilo nasal pode ser tomado pelos próprios doentes permitindo o conforto da independência do pessoal médico. 0 aspecto psicológico de ser independente e saber que uma analgesia eficaz pode ser obtida rapidamente pode até reduzir a necessidade da medicação. A administração é não invasiva e, assim sendo, pode minimizar o risco de infecções. O fentanilo nasal também pode ser uma alternativa com uma boa relação custo-benefício em analgesia controlada pelo doente.

Indicações 93

As principais indicações do fentanilo nasal parecem ser a BTP em doentes com cancro, terapia de cabeceira na dor pós-operatória, episódio de dor aguda benigna como angina de peito, pedras na vesícula, trauma e mudança de penso. Além disso, os doentes pediátricos podem beneficiar da fácil administração do fentanilo nasal. Uma ampla variedade de organizações gue lidam com situações de emergência/dor aguda, por exemplo, militares, frota aérea, linhas aéreas, equipas de resgate e gestão de desporto, podem achar interessante a eficiência, início rápido e facilidade de utilização do fentanilo.

Os resultados farmacocinéticos comparam-se favoravelmente com as características farmacocinéticas conhecidas para o fentanilo. A biodisponibilidade do fentanilo nasal não difere da do fentanilo i.v.

Um inicio do efeito analgésico dentro de minutos, conforme observado neste ensaio é um benefício importante no tratamento da dor. A duração limitada da acção do fentanilo de aproximadamente 1 hora também pode ser um benefício em inúmeros cenários clínicos.

As propriedades analgésicas das duas formulações foram apresentadas como a intensidade da dor, a diferença de intensidade da dor e a soma da diferença da intensidade da dor. Os resultados indicaram que a analgesia total obtida com as duas formulações não diferiu. Estas observações e os benefícios da via nasal de administração torna o fentanilo nasal uma maneira nova muito promissora de tratar a dor seja utilizado só ou como uma terapêutica suplementar da dor.

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REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • STRIEBEL. Intranasal Fentanyl... Der Schmerr, 1993, vol. 7, 174-177 [0014] • WHO Adverse Reaction Dictionary. 1999 [0260] • SHANNON C N; BARANOWSKI A P. Use of opioids in non-cancer pain. Br J Hosp Med, 1997, vol. 58, 459-463 [0293] • SCHWAGMEIER R; OELMANN T; DANNAPPEL T; STRIEBEL H W.

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Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Medicamento que compreende uma solução de um sal de fentanilo num solvente adequado a um intervalo de concentração equivalente a 0,5-20 mg/ml de fentanilo, para utilização no tratamento, alivio ou atenuação de dor num mamífero, em que o referido medicamento será administrado por via intranasal por meio de um pulverizador nasal numa quantidade equivalente a 70 a 500 pg de fentanilo numa só administração.

2. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido medicamento compreende uma gama de concentração equivalente a 0,6 a 15 mg/ml, de preferência 0,7 a 12 mg/ml, mais preferencialmente 0,75 a 10 mg/ml e ainda mais preferencialmente 0,75 a 8 mg/ml do referido fentanilo.

3. Medicamento para utilização de acordo com as reivindicações 1-2, em que o referido medicamento compreende uma concentração equivalente a 0,7 mg/ml, 0,75 mg/ml, 1 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 2,5 mg/ml, 3 mg/ml, 3,5 mg/ml, 4 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5 mg/ml, 5,5 mg/ml, 6 mg/ml, 6,5 mg/ml, 7 mg/ml, 7,5 mg/ml, 8 mg/ml ou 10 mg/ml de fentanilo.

4. Medicamento para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que o referido medicamento é formulado para administração intranasal por meio de um pulverizador nasal de uma dose unitária que compreende um sal de fentanilo equivalente a 75 a 300 pg de fentanilo. 2

5. Medicamento para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que o referido medicamento é formulado para administração intranasal de uma dose unitária que compreende um sal de fentanilo numa quantidade equivalente a 70 yg, 80 yg, 90 yg, 100 yg, 125 yg, 150 yg, 200 yg, 250 yg ou 300 yg, 400 yg, 450 yg ou 500 yg de fentanilo.

6. Medicamento para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para o tratamento, alívio ou atenuação de dor aguda ou irruptiva, tal como episódios de dor aguda benigna como angina de peito, dor de cólica biliar, trauma, dor pós-operatória, dor dental, dor orofacial, síndroma da dor simpática, dor pancreática, dor do enfarto do miocárdio, dor lombar, dor durante ou depois da troca de penso e anestesia pré-operatória e dor do cancro.

7. Medicamento para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para o tratamento, alívio ou atenuação de dor irruptiva.

8. Medicamento para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização num paciente que receba ainda um analgésico por via oral, por via transdérmica ou por dispositivos de depósito.

9. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o analgésico que é administrado por 3 via oral, por via transdérmica ou por dispositivos de depósito, é fentanilo, ou seus sais.

10. Medicamento para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em que o referido sal de fentanilo é citrato de fentanilo.

11. Medicamento para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em que o solvente compreende solventes seleccionados entre o conjunto constituído por soro fisiológico isotónico, polietileno glicol ou suas combinações.

12. Medicamento para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, o qual compreende ainda um polissacárido.