NO20110342L - Fentanylpreparat for nasal administrering - Google Patents

Abstract

Det beskrives at behandling av akutt smerte med en tilstrekkelig dosering ved internasal administrering av fentanyl resulterer i en «tid-til-start-av-virkning» som kan sammenlignes med intravenøs administrering og en betydelig hurtigere «start-av-virkning» enn nasal titrering av fentanyl. Nasal administrering aven tilstrekkelig mengde fentanyl for å oppnå smertelindring har lavere maksimumsplasmakonsentrasjoner sammenlignbart med intravenøs administrering og resulterer i lavere hyppighet av uheldige hendelser som respiratorisk depresjon, kvalme og oppkast. Medikamenter og nesespray egnet for dette er beskrevet.

Description

Område for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk materiale for anvendelse i behandling av akutt smerte, så som gjennomtrengende smerte ved hjelp av en ikke-invasiv administrering av fentanyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor materialet er slik at minst 70 fig fentanyl avgis i en doseringsenhet. Fremgangsmåten omfatter administrering av en behandlingsdosering tilstrekkelig til å behandle den akutte smerte hvor tiden til starten på virkningen er sammenlignbar med intravenøs administrering. Behandlingen omfatter typisk intranasal administrering av en relativt konsentrert sammensetning av fentanylcitrat. I tillegg vedrører foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk kitt omfattende en behandlingsdosering av fentanyl for nasal administrering for behandling av akutt smerte sammen med et avgivelsessystem av et analgetisk middel for en kontinuerlig behandling av kronisk smerte.

Bakgrunn av teknikkens stilling

Fentanyl er et potent narkotisk analgetikum med farma-kologiske effekter tilsvarende morfin. Fentanyl er 50-100 ganger mer potent enn morfin, basert på vekt. Fentanyl er en mu-reseptor-angonist som virker på reseptorer fordelt i hjernen, ryggmarg og andre vev. Opioider produserer både analgetika og beroligende midler. Opiatagonister synes å hindre frigivelse av beta-endorfin, muligens ved å forandre pasientens opplevde nivå av smerte og angst, selv om til-stedeværelse av smerte fremdeles kan gjenkjennes (1).

Parenteral fentanyl er indikert for anestesi, for å behandle postoperativ smerte, og som et premedikament. Transdermal fentanyl anvendes for å behandle kronisk smerte i pasienter som trenger opioider. Fentanyl lozenge/sukker (Oralet®) er indikert for å indusere angstiolyse og anal gesia før kirurgiske inngrep i pediatriske og voksne pasienter. Oral transmukosal fentanyl (Actiq®) er indikert for behandling av gjennomtrengende cancersmerte i voksne med maligniteter som allerede har mottatt, og som er tolerante for opioidterapi for deres underliggende vedvarende cancersmerte. Fentanyl Oralet® er kun indikert for anvendelse i et sykehusmiljø som en anestesi-premedisinering i opera-sjonsromsetting eller for å indusere vedvarende bedøvelse før en diagnostisk eller terapeutisk prosedyre i andre monitorerte anestesi-pleiesettinger i sykehuset.

I normale doseringer er de mest vanlige bieffekter av morfin og andre opioid-analgetiske midler kvalme, oppkast, forstoppelse, døsighet og forvirring. Toleranse utvikles vanligvis ved langtidsbruk. Urinering kan være vanskelig og det kan være ureteriske eller biliariske spasmer, og det er også en anti-diuretisk effekt. Tørr munn, svette, ansiktsrødming, vertigo, bradykardi, hjertebank, ortostatisk hypotensjon, hypotermia, urolighet, humørforandringer, hallusinasjoner og miose kan også forekomme. Disse effekter synes å forekomme oftere i ambu-lante pasienter, enn i de som hviler i sengen og i de med alvorlige smerter. Et forhøyet interkranisk trykk forekommer i noen pasienter. Muskelrigiditet er blitt rapportert etter høye doseringer. Den euforiske aktivitet av morfin og lignende forbindelser har ført til misbruk.

I motsetning til morfin er fentanyl rapport å ikke forårsake signifikant histaminfrigivelse. Transient hypotensjon kan følge intravenøs administrering. Muskelrigiditet i høye doseringer kan forekomme og kan kreve administrering av muskelavslappende midler, og advarsel gis for pasienter med myastenia gravis.

Det er blitt vist (4-7) at fentanyl administrert intranasalt i doseringer på 0,027 mg hvert 5. minutt, som nødvendig, er effektivt i frigivelse av postoperativ smerte og cancersmerte. I dette forsøk ble medikamentet avgitt i små fortynnede doseringer av små mengder middel ved et forutbestemt intervall av 5 minutter.

Intranasal avgivelse av lave konsentrasjoner og lave doseringer av fentanyl er blitt utført. Konsentrasjoner og doseringer er blitt opprettholdt lave pga. risikoen for respiratorisk depresjon assosiert med høye doseringer. Be-hovstilpasset titrering ble vurdert å være den eneste metode for å unngå risikoen for bieffekter (4-7). Således ble en repetert avgivelse av et materiale av ca. 50 jig/ml fen-tanyl administrert.

Dyreforsøk (kanin) viste hurtig forekommende absorpsjon ved anvendelse av den nasale rute. Den nasale rute vil derfor være egnet for anvendelse i pasienter som krever hurtig frigivelse av alvorlig smerte. Generelle fordeler med nasal applisering for systemiske effekter er enkel selvadministrering, som støtter et helseøkonomisk argument og selvbehandlingskonseptet. I tillegg unngås første passasje levermetabolisme og gastrointestinal metabolisme unngås.

Intravenøst indikeres doseringer av 50 til 150 jtg/kg for anestesi i hjertekirurgi, mens doseringer av 50-100 fig IM er effektive som en premedisinering og tilbehør til regional anestesi. Kontinuerlig intravenøs infusjon av fentanyl 1,5 jig/kg/timer i 24 timer har vært effektiv i å tilveiebringe postoperativt analgetika uten signifikant respiratorisk depresjon i pasienter som undergitt hyster-ektomi.

Transdermale doseringer i området fra 25 til 100 (ig/kg/timer initielle doseringer som ikke overstiger 25 jig/time anbefales (1).

Oralt transmukosalt fentanylcitrat markedsføres som fentanyl Oralet® og Actiq® fentanyl lozenge/sukker (fentanyl Oralet®) i doseringer fra 5 til 15 ug/kg (maksimum 400fig) indikeres for å indusere angstiolyse og analgesia før kirurgisk inngrep i pediatriske pasienter. Voksen dosering av fentanyl Oralet® er 5 (tg/kg, med en maksimums-dosering av 400 fig. Doseringer av Actiq® for opioidtole-rante pasienter med gjennomtrengende cancersmerter er i området fra 200-1600 fig. Den innledende voksende dosering av Actiq® er 200 fig. Fra denne innledende dosering bør pasientene følges nært opp og doseringen ikke forandres inntil pasientene når en dosering som tilveiebringer adekvat analgesia ved anvendelse av en enkel Actiq® doseringsenhet pr. gjennomstrømmende cancersmerte-episode.

Administreringen av 3 ml f entanylcitrat (500 jig/ml) (318

(ig/ml fentanylbase) via nebulisering var effektiv ved å tilveiebringe postoperativ analgesia i 10 pasienter som undergikk en variasjon av kirurgiske inngrep. Imidlertid var varigheten av analgesia varierende fra 5 til 90 min. Denne administrasjonsrute er ineffektiv og arbeidskrevende og anbefales således generelt ikke (1).

Fentanyl produserer analgesia omtrent umiddelbart etter intravenøs administrering, mens i lozenge/sukker-avgivelse og oral transmukosal administrering er starten innen 15 min.

Fentanyl metaboliseres i leveren, og utskilles i uri-nen primært som metabolitter (mindre enn 7% uforandret medika-ment) . Halveringstiden for fentanyl er 2 til 4 timer. Fen-tanyl har en fordelingshalveringstid på 10 min. i voksne og barn (1).

Sammendrag av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt materiale i stand til å avgi en effektiv dosering av en ekvivalent av fentanyl gjennom transmukosal avgivelse. Intravenøs administrering av fentanyl har et antall pragmatiske ulemper sammenlignet med transmukosal administrering, og likeledes resulterende i topp-plasmakonsentrasjoner som er relatert til skadelige bieffekter så som depresjon av det respiratoriske system. Imidlertid har intravenøs administrering én hovedfordel over gjeldende transmukosal-, oral- og pulmonar administrering av fentanyl, idet tiden til virkning av den intravenøse administrering er mye hurtigere. Gjeldende transmukosale materialer krever administrering av flere doseringsenheter av den som lider av smerte i en titre-ringsmetode hvor den som lider av smerten selv administrerer så mange doseringsenheter som er nødvendig for å oppnå lindring av smerten, og dette krever ofte 4 til 6 administreringer. Konsekvensen av denne «titrerings»-administrering er en relativt lang tid til start av virkningen hvor den lidende fortsetter å oppleve smerte, ofte akutt smerte. Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har utviklet et materiale som administreres ved transmukosal avgivelse en effektiv dosering av en ekvivalent av fentanyl for å lindre smerten med en «tid-til-start-av-virkningen» som er sammenlignbar med intravenøs administrering, og som merkes etter en enkelt administrering av nevnte materiale.

Et første aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører således et farmasøytisk materiale omfattende fentanyl, eller salter derav, i et egnet løsemiddel med en konsentrasjon som er ekvivalent til ca. 0,4 til 75 mg/ml fentanyl.

Som angitt supra, avgis foreliggende materiale som doseringsenheter som har en konsentrasjon tilstrekkelig for å oppnå en hurtig start på virkningen og unngå «titrerings»-avgivelsen av midlet. Således er doseringsenheten også et viktig aspekt av foreliggende oppfinnelse, idet den i én eller to avgivelsesoperasjoner, må tilveiebringe tilstrekkelige mengder av midlet. Således vedrører et andre aspekt av foreliggende oppfinnelse en doseringsenhet som omfatter fentanyl, eller salter derav, i et egnet løsemiddel, som har en konsentrasjon ekvivalent til ca. 0,4 til 75 mg/ml fentanyl.

Anvendelse av et materiale omfattende fentanyl, eller salter derav, for fremstilling av et medikament for behand-ling av smerte i et pattedyr hvor nevnte medikament omfatter en konsentrasjon ekvivalent til ca. 0,4 til 75 mg/ml fentanyl, hvor medikamentet er formulert for transmukosal administrering er et ytterligere aspekt av oppfinnelsen.

Alternativt angitt, gitt mengden av midlet er en viktig egenskap av medikamentet, anvendelse av et materiale omfattende fentanyl, eller salter derav for fremstilling av et medikament for behandling av smerte i et pattedyr hvor administreringen av nevnte medikament omfatter avgivelse av én eller flere doseringsenheter som hver er ekvivalent til ca. minst 70 fig fentanyl, hvor nevnte doseringsenheter er formulert for transmukosal administrering, er et ytterligere viktig aspekt av oppfinnelsen. Slik det klart fremgår ovenfor, formuleres medikamentet til avgivelsesdose-ringsenheter med tilstrekkelige mengder av midlet. Således er anvendelse av et materiale, omfattende fentanyl, eller salter derav for fremstilling av et medikament for behand-ling av smerte i et pattedyr, hvor nevnte medikament formuleres for transmukosal administrering av en doserings-enhet, hvor nevnte doseringsenhet omfatter en mengde ekvivalent til ca. minst 70 jtg av fentanyl, et viktig aspekt av foreliggende oppfinnelse.

Materialet er rettet mot behandling av smerte. Et viktig aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å behandle, lindre eller redusere smerte i et individ som omfatter administrering av et farmasøytisk materiale omfattende fentanyl, eller salter derav, i en doseringsenhet ekvivalent til minst 70 \ ig fentanyl. Alternativt definert, vedrører dette aspekt av oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling, lindring eller redusering av smerte i et individ omfattende administrering av et farma-søytisk materiale omfattende fentanyl, eller salter derav, hvor nevnte materiale har en konsentrasjon ekvivalent til ca. 0,4 til 75 ug/ml fentanyl.

Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for administrering av fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til sirkulasjonssystemet i et individ i behov av akutt smertelindring omfattende administrering av en behandlingsdosering omfattende 70 fig til 2000 fig fentanyl, i en farmasøytisk vehikkel for transmukosal avgivelse av fentanyl til en mukosalmembran i individet.

Smertebehandling som anvender materialet, doseringsenheter eller fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen kan ledsages av andre teknologier for å danne del av en multikom-ponentstrategi for smertebehandling. Denne strategi kan f.eks. benytte kjente teknologier for administrering av kronisk smerte og foreliggende oppfinnelse for administrering av smerte under akutte episoder av smerte. Således, vedrører et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelsen et kitt omfattende: 1) materiale formulert for avgivelsen av en doseringsenhet omfattende 70 \ ig til 2000 \ ig av fentanyl, eller farmasøytisk akseptable salter derav for kontinuerlig behandling av smerte i en vehikkel for transmukosal avgivelse for behandlingen av akutt smerte, og 2) et analgetisk middel for kontinuerlig behandling av smerte.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Termen «fentanyl» er tiltenkt å vedrøre fentanyl eller

et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Termen «ekvivalent til ca., fentanyl» er tiltenkt å vedrøre et spesifisert volum, konsentrasjon eller mengde fentanylfri base gitt med et volum, konsentrasjon, eller mengde av et salt av fentanyl. Således vedrører den spesifiserte mengde mengden av fentanylfri base og ikke mengden av fentanylsaltet, til tross for anvendelse av saltet i materialet. I en mest foretrukket utførelse omfatter materialet, fremgangsmåter og anvendelser av foreliggende oppfinnelse anvendelse av fentanylcitrat.

Termen «formulert» er tiltenkt å vedrøre seleksjonen av eksipienter, bærere, vehikler, konserveringsmidler, sta-biliserende midler og lignende for fremstilling av medikamenter ved anvendelse av nevnte materiale. Termen «formulert» er videre tiltenkt å vedrøre seleksjon av anordningen for avgivelse av materialet, eller seleksjon av ledsagende anordning for administrering eller lagring av materialet.

Termen «doseringsenhet» vedrører materialet administrert i én administrering ved én avgivelsesoperasjon. I utførelsen hvor materialet er formulert for transmukosal administrering ved nasal avgivelse er en doseringsenhet volumet av materialet administrert eller mengden av midlet administrert ved én avgivelsesoperasjon. En avgivelsesope-ras jon er en operasjon som avgir en doseringsenhet. I denne utførelse er avgivelsesoperasjonen administreringen til det nasale hulrom av en doseringsenhet ved hjelp av et avgivelsessystem, så som en nesespray, eller andre midler, kjent for fagkyndige innen feltet. Egnede anordninger er kommersielt tilgjengelige fra f.eks. Pfeiffer og Valois. Termen «dosering» og «behandlingsdosering» vedrører den totale mengde av middel eller volum av materialet forsynt ved hjelp av administrering av doseringsenheter under en behandling. En behandling vedrører administreringen av materialet under en enkel episode av smerte, hvor episoden varer inntil smerten er lindret.

Termen «tid-til-start-av-virkningen» er tiltenkt å bety det øyeblikk hvor pasienten begynner å oppleve smertelindring, vanligvis som et resultat av tilstrekkelige konsentrasjoner i plasma av fentanyl. Tilstrekkelige plasmakonsentrasjoner for å oppnå analgesia varierer blant pasienter, blant pasientklasser og typer, og naturen for smerten som oppleves. «Virkning» i «tid-til-start-av-virkning» er smertelindring.

Termen «varighet-av-virkning» relateres til tiden hvorigjennom smertelindringen oppleves av pasienten.

Det farmasøytiske materialet av oppfinnelsen omfatter fentanyl, eller salter derav, i et egnet løsemiddel ved en

konsentrasjon ekvivalent ved ca. 0,4 til 75 mg/ml fentanyl. Materialet er hensiktsmessig formulert for transmukosal administrering, typisk for å avgi fentanyl gjennom den nasale mukosa.

Materialet ifølge oppfinnelsen har typisk en konsentrasjon ekvivalent til ca. 0,5 til 20 mg/ml fentanyl, fortrinnsvis 0,6 til 15 mg/ml, 0,7 til 12 mg/ml, mer fortrinnsvis 0,75 til 10 mg/ml fentanyl, mest fortrinnsvis 0,75 til 8 mg/ml. Egnede materialer har en konsentrasjonsekvivalent til ca. minst. 0,5 mg/ml fentanyl, så som 0,7 mg/ml, så som 0,75 mg/ml, så som ca. 1 mg/ml, ca. 1,5, ca. 2, ca. 2,5, ca. 3, ca. 3,5, ca. 4, ca. 4,5, ca. 5, ca. 5,5, ca. 6, ca. 6,5, ca. 7, ca. 7,5 og ca. 8 mg/ml.

Som angitt avgis materialet som en doseringsenhet hvor administreringen omfatter avgivelse av én eller flere dose-ringsenheter fra ca. 10 til 500 (il, så som 10 til 200 (il, fortrinnsvis ca. 50 til 150 (il. I utførelsen hvor avgivelsen er via den nasale mukosa, korresponderer en avleve-ringsenhet til volumet som tilveiebringes av en stråle eller spray, avhengig av anordningen som anvendes for avgivelse av materialet og doseringsenheten.

I tilfellet hvor den nasale applisering overstiger ca. 200 (il, kan det være en risiko for tap av formuleringen til strupehode eller tap gjennom nesebor. Således, bør formuleringen for nasal administrering fortrinnsvis ikke overstige 200 (il. Således inkluderer et foretrukket volum i samsvar med oppfinnelsen et volum valgt fra 10 (il, 25 (il, 50 (il, 75 (il, 100 (il, 150 (il, 200 (il, 250 (il, 300 (il og 350 (il, og 4 00 (il hvor volumet kan avgis til begge nesebor dersom foretrukket.

I en foretrukket utførelse formuleres nevnte materiale for nasal avgivelse av en doseringsenhet omfattende en ekvivalent til minst ca. 70 (ig fentanyl, så som 80, 90 eller 100 (ig, så som 125, 150, 200, 250 eller 300 (ig, så som 350, 400, 450, 500 (ig, så som 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 eller 950 (ig, så som 1000, 1050, 1100, 1250 eller 1300 (ig, så som 1350, 1400, 1450, 1500 (ig, så som 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900 eller 1950 (ig, så som en doseringsenhet ekvivalent til 2000 (ig fentanyl .

Alternativt definert formuleres materialet for transmukosal avgivelse av en doseringsenhet ekvivalent til ca. 70 til 2000 |ig fentanyl, så som 70 til 1800 |ig, fortrinnsvis 70 til 1500 (ig, så som 70 til 1200 (ig, fortrinnsvis foretrukket 70 til 1000 fig, mer fortrinnsvis 70 til 500 \ ig, mest foretrukket ekvivalent til 75 til 300 \ ig fentanyl.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for administrering av fentanyl eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav til sirkulasjonssystemet i et individ i behov av akutt smertelindring. Behandlingsdoseringen er slik at den er tilstrekkelig til å behandle den akutte smerte innen et nært «tid-til-start-av-virkning». For å resultere i en plasmakonsentrasjon tilstrekkelig til å behandle akutte smerte, vil en behandlingsdosering normalt være innen et område på minst 70 (ig og 2000 \ ig fentanyl. For å ha fentanylet administrert til sirkulasjonssystemet innen en akseptabel tidsperiode uten avgivelse av fentanylet ved injisering, administreres fentanylet til en mukosalmembran i pasienten i en farmasøytisk vehikkel for transmukosal avgivelse av fentanylet.

Den tilstrekkelige smertelindrende dosering kan variere mellom pasienter, og likeledes i den individuelle pasient. For behandling av relativt moderat akutt smerte, kan behandlingsdoseringen omfatte minst 70 \ ig fentanyl, fortrinnsvis minst 100 fig fentanyl, mer fortrinnsvis minst 150 |ig fentanyl, så som 200 |ig fentanyl. For behandling av mer alvorlig akutt smerte, kan behandlingsdoseringen omfatte minst 250 \ ig fentanyl, fortrinnsvis minst 300 \ ig fentanyl, mer foretrukket minst 400 \ ig fentanyl, så som 500 \ ig fentanyl. I tilfeller når pasienten lider fra alvorlig akutt smerte eller pasienten har utviklet toleranse mot fentanyl, kan høyere doseringer være nødvendig og administreres i samsvar med foreliggende oppfinnelse. Slike høye doseringer inkluderer behandlingsdoseringer som omfatter 600 |ig fentanyl, fortrinnsvis minst 800 |ig fentanyl, mer fortrinnsvis minst 1000 (ig fentanyl, så som minst 1200 (ig fentanyl. Enda høyere doseringer kan være ønskelig så som behandlingsdoseringer av 1300 \ ig fentanyl, fortrinnsvis minst 1400 \ ig fentanyl, mer foretrukket minst 1500 \ ig fentanyl, så som 1600 \ ig fentanyl. De høye doseringsbe-handlinger kan involvere pasienter som mottar regulær behandling med opioide analgetika, og det antas at noen få pasienter kan ha behov for behandlingsdoseringer omfattende fra 1800 til 2000 \ ig fentanyl.

Som angitt er materialene ifølge oppfinnelsen for transmukosal avgivelse av en mer potent konsentrasjon enn materialene kjent for fagkyndige innen feltet. Således er behandlingsdoseringer som er effektive for å lindre smerte typisk oppnådd ved administrering omfattende avgivelse av ikke mer enn 2 doseringsenheter. I en foretrukket utførelse formuleres materialet slik at ikke mer enn 2 doseringsenheter omfatter en behandlingsdosering. Materialet, selv om det er mer potent, reduserer signifikant risikoen for skadelige effekter så som depresjon av respirasjons-systemet, som vist i eksemplene.

Materialet er tiltenkt for behandling, lindring eller redusering av akutt eller gjennomtrengende smerte så som benign akutt smerte som angina pectoris, kolikk/biliar-smerte, traume, postoperativ smerte, tannverk, orofacial smerte, sympatetisk smertesyndrom, pankreatisk smerte, hjerteinfarktsmerte, ryggsmerte, cancersmerte, smerte under- eller etter forandring av bandasje og pre-operativ anestesi.

Det er et viktig aspekt av foreliggende oppfinnelse at smertelindringen alltid oppnås kort tid etter administrering av fentanyl. Således skal lindringen av den akutte smerte oppnås svært kort etter administrering av den første avgivelse av doseringsenheten eller behandlingsdoseringen slik at administreringen av materialet har en «tid-til-start-av-virkning» på mindre enn 10 min., så som mindre enn 9 min., fortrinnsvis mindre enn 8 min.

En svært viktig fordel med foreliggende oppfinnelse er, i tillegg til den svært korte «tid-til-start-av-virkning», at smertelindringen opprettholdes i minst 30 min. Således har administrering av materialet en varighet av virkning som opprettholdes gjennom en periode på minst 30 min. Videre er det i noen tilfeller foretrukket at varighet av virkning opprettholdes gjennom en periode på minst 1 time eller minst 1,5 timer ved administrering av behandlingsdoseringen, gitt at akutt smerte typisk kun varer i korte perioder, er det ofte ønskelig at varigheten av virkning skal opprettholdes i minst 30 min. og gjennom en periode på ikke større enn 90 min., fortrinnsvis opprettholdes gjennom en periode på minst 90 min. og gjennom en periode på ikke større enn 60 min.

Det er en ytterligere fordel med foreliggende oppfinnelse. Materialene er i stand til å ha en hurtig «start- av-virkning», mens de samtidig tilveiebringer en tilstrekkelig lang «varighet-av-virkning» uten en unødvendig langtrukken effektperiode.

Materialet har en pseudo «forlenget frigivelses»-effekt sammenlignet med intravenøs administrering som har en svært hurtig «start-av-virkning», men en svært kort «varighet-av-virkning». Den intravenøse administrering resulterer i en høyere plasmatoppkonsentrasjon av fentanyl. Den intravenøse administrerte fentanyl resulterer i topp- plasmakonsentrasjoner direkte proporsjonale til mengden av fentanyl som administreres, dvs. en høy Cmax. I motsetning vil «titrerings»-administreringen av et materiale intranasalt som beskrevet av Striebel (referanser 4-7) ha en lavere «start-av-virkning» og unødvendig «lang-varighet-av-virkning».

Materialet, ved administrering, har typisk en biotilgjengelighet på ikke mindre enn 75% sammenlignet med in-travenøs administrering, fortrinnsvis ikke mindre enn 80% av intravenøs administrering, mer fortrinnsvis ikke mindre enn 90% av intravenøs administrering. Biotilgjengelighet kan bestemmes med dets AUC, som er kjent for fagkyndige innen feltet.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter administrering av doseringsenheter omfattende fra ca. 70 til 200 fig fentanyl, hvor administreringen fortrinnsvis resulterer i et Cmax-nasai/Cmax,iv_forhold, som reduseres med økende doseringsenheter avgitt av like mengder fentanyl, innen behandlingsdoseringsområdet på ca. 70 til 2000 jig.

I et ytterligere aspekt er materialet, doseringsenheten, anvendelsen og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnet ved effekten av behandling på den akutte smerte som målt som beskrevet heri. Én måte å monitorere smerte i samsvar med oppfinnelsen på omfatter måling av starten av smertelindringen. Like før administrering av behandlingen måles tiden f.eks. ved å starte en stoppeklokke. Idet individet er sikker på at det føler en betydningsfull smertelindring måles tiden, f.eks. ved å stoppe stoppeklokken. Materialet ifølge oppfinnelsen, ved administrering, har en smertereduksjons-score i området 2-7, så som 2, 3, 4, 5, 6 og 7, fortrinnsvis så som 3, 4, 5 og 6, som målt med PID ved avgivelse av ikke mer enn 2 doseringsenheter, fortrinnsvis etter avgivelse av 1 doseringsenhet. Ved minst 50% av individene som oppnår start innen 15 min. ved administrering av behandlingen, vil bli vurdert som en suksess. Likeledes vil varigheten av effekten kunne måles som forskjellen mellom start av effekt og tidspunktet hvor individet erklærer at effekten har avtatt, eller tiden når individet tar fornyelsesmedisinering, eller det som kommer først. Varighet av smertelindring på minst H time opplevd av minst 50% av individene, vil bli vurdert som en suksess.

En annen måling er smerteintensitets-(PI)-scoren på en 11-punkts nummerisk rangeringsskala (0=ingen smerte, 10=uutholdelig smerte). Plier smerteintensiteten ved tidspunkt Ti. Plimåles ved flere av de følgende tidspunkter (Ti) før behand-ling (baselinje), ved tidspunktet for betydelig smertelin-dring, hvert 5. minutt etter administrering av behandlingen i de første 2 timer, hvert 30. minutt i de neste 2 timer. En 40% nedgang av gjennomsnittlig PI innen 15 min. etter behandling vil vurderes som en suksess. Naturligvis kan andre tidspunkter og intervaller utvelges.

PIo er baselinje-smerte-intensitet (scoren på en skala som beskrevet ovenfor) før administrering av behandling (ved tid To). Smerteintensitetsforskjell (PID) er PIo sammenlignet med smerteintensiteten ved tidspunkter etter administreringen av behandling (Pli) . Et gjennomsnittlig PID på 2 oppnådd innen 15 min. etter administrering, vil vurderes som en suksess.

Et ytterligere mål er arealet under PID-kurven eller summen av smerteintensitetsforskjellene (SPID), hvor PI måles ved tidspunktene beskrevet ovenfor. En gjennomsnittlig 4-timers SPID på 3, vil vurderes som en suksess.

Én fremgangsmåte relateres til en smerteintensitetsskala som beskrevet heri hvor smertelindringen måles som en smerteintensitetsforskjell (PID) på minst 30%, så som minst 40% plassert på en smerte-score målt nær tidspunktet for administreringen PI0og en smerte-score målt ved tiden Plietter administrering. Tiden etter administrering kan selekteres fra tidene av én eller flere av de følgende tider: 3 min., 5 min., 7 min., 10 min., 15 min., 20 min. og 30 min. etter administrering. Disse tider anvendes dersom formålet med målingen er å evaluere den umiddelbare effekt av administreringen. Dersom en måling av varigheten av behandlingen er ønskelig, måles smertelindringen som en smerteintensitetsforskjell (PID) basert på en score målt umiddelbart før administreringen PI0og ved tiden Plietter administrering, hvor tiden for administrering selekteres fra tiden 45 min., 60 min., 75 min., 90 min., og 120 min. etter administrering. Ett alternativ er å måle en effekt fra en gitt tid etter administrering til en senere tid, og på denne måte kan det ønskede tidsområdet selekteres individuelt .

Smertelindrings-score kan måles i samsvar med metodene beskrevet heri eller på en skala fra 1 til 100% hvor 100% er en smerte beskrevet av pasienten som utålelig og 0% er ingen smerte i det hele tatt. Det er foretrukket at scoren er minst 30% fra starten til den maksimale analgetiske effekt oppnås.

Et ytterligere mål er som forklart ovenfor summen av smerteintensitetsforskjellen (SPID) basert på en score målt umiddelbart før administreringen PIo og ved tiden Plietter administrering, hvor tiden etter administrering er valgt fra tiden ved ethvert tidspunkt som beskrevet og inkluderer tidene som beskrevet heri. I en foretrukket utførelse måles summen av smerteintensitetsforskjellene fra minst 2 verdier målt under en periode på minst 30 min., fortrinnsvis under minst 45 min., fortrinnsvis minst under 60 min., så som under 90 min. Videre kan summen av smerteintensitetsforskjellen måles fra minst 5 verdier så som fra minst 7 verdier, fortrinnsvis fra minst 10 verdier, så som fra 11, 12 eller 13 verdier.

Topp-plasmakonsentrasjoner oppnådd ved intravenøs administrering av fentanyl er assosiert med bieffekter så som depresjon av det respiratoriske system. Som vist i figurene 6a-6d er topp-plasmakonsentrasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse tilstrekkelig til å tilveiebringe den ønskede effekt (og likeledes at den oppnås hurtig og vedvarer tilstrekkelig lenge). Således vedrører foreliggende oppfinnelse ytterligere et materiale hvor nevnte administrering av ikke mer enn 2 doseringsenheter har en topp-plasmakonsentrasjon på ikke mindre enn 5% og ikke mer enn 75% av topp-plasmakonsentrasjonen oppnådd ved intravenøs administrering av nevnte doseringsenhet(er), innen behandlingsdoseringsområdet fra ca. 70 til 2000 (ig, fortrinnsvis en topp-plasmakonsentrasjon på ikke mindre enn 30% og ikke mindre enn 75% av topp-plasmakonsentrasjonen oppnådd ved intravenøs administrering av nevnte doseringsenhet(er), innen behandlingsdoseringsområdet fra ca. 70 til 2000 fig.

I et interessant aspekt av oppfinnelsen fører repeterende administrering av doseringsenheter ikke til økning i topp-plasmanivåer. Ved intravenøs administrering fortsetter repetert administrering til å forhøye plasmakonsentrasjonene til uønskede høye nivåer. I motsetning og fordelaktig, igjen muligens pga. den pseudo-forlengede frigivelses-karakteristikk av administreringsmodus, vil repetert transmukosal administrering av en doseringsenhet ikke fortsette å forhøye plasmakonsentrasjonen. Således, i en interessant utførelse av oppfinnelsen, er fremgangsmåten slik at administrering av medikamenter resulterer i et Cmax,nasai/Cmax,i.v._ forhold som reduseres med økende doseringsenheter ved sam menligning til tilsvarende mengder av fentanyl avgitt med begge administrasjonsmodus (nasal vs. intravenøs) innen behandlingsdoseringsområdet fra ca. 70 til 2000 \ ig.

Absorpsjonen av fentanyl fra mukosale membraner er i hovedsak svært hurtig resulterende i god tilgjengelighet av medikamenter. Imidlertid, i samsvar med foreliggende oppfinnelse er den nasale mukosale membran foretrukket. I tillegg til den hensiktsmessige administrasjonsrute for pasienten, er det olfaktore området av nesen i nær avstand til hjernen. Imidlertid kan behandlingsdoseringen også administreres til en mukosal membran valgt fra én eller flere av bukale, mukosale membraner, den mukosale membran i respirasjonstrakten, så som luftrørmukosa og/eller den mukosale membran i lungen. I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen kan behandlingsdoseringen administreres til mer enn én lokalisasjon i den samme behandling, eller pasienten kan velge administreringsruten på en individuell basis. Akutt smerte under natten kan behandles med bukal administrering dersom nasal administrering medfører en irritasjon av nesen.

Materialet omfatter fortrinnsvis fentanyl som dets fentanylcitratsalter.

Fentanylcitrat er lett løselig i vann, og således omfatter en egnet vehikkel for transmukosal avgivelse en vehikkel som omfatter vann, så som en vehikkel som omfatter så mye som ca. 95 til 100% vann.

Materialet omfatter typisk et løsemiddel valgt fra gruppen som omfatter isotonisk saltløsning, vann, polyetylenglykol, eller kombinasjoner derav.

Imidlertid kan anvendelse av en vehikkel omfattende en egnet polymer, fortrinnsvis en farmasøytisk vehikkel omfat tende n-etylenglykol (PEG) være mer foretrukket pga. bedre spraybarhet, eller en væske som omfatter en polymer. PEG'en er fortrinnsvis én med relativt lav molekylvekt inkluder-ende etylenglykol representert med formelen H(OCH2CH2), hvor p er et heltall i området fra 1 til 14. Slike PEG'er inkluderer PEG 200, PEG 300 og PEG 400. Spesielt er PEG 200 og PEG 300 foretrukket.

Andre foretrukne polymerer for den farmasøytiske vehikkel for transmukosal avgivelse av fentanyl inkluderer én eller flere substanser valgt fra n-glykofuroler represen-tert med formelen:

fortrinnsvis hvor n er et heltall i området 1 til 8, og mer foretrukket 1 eller 2; eller blandinger derav. Mengden av n-etylenglykol og/eller n-glykofurol inneholdt i vehikkelen kan være mellom 0,5 til 100 vekt/vekt%. De fordelaktige effekter av polymeren inkluderer økt stabilitet av fentanylet. Imidlertid er det foretrukket at mengden av n-etylenglykol og/eller n-glykofurol inneholdt i vehikkelen er maksimalt 30 vekt/vekt%, så som maksimalt 25 vekt/vekt%, fortrinnsvis maksimalt 15 vekt/vekt% så som maksimalt 10 vekt/vekt%, så som maksimalt 5 vekt/vekt%. Den laveste konsentrasjon av polymeren er foretrukket i formuleringer i en høy konsentrasjon, er foretrukket.

Den farmasøytiske vehikkel i samsvar med oppfinnelsen inkluderer også de hvor mengden av n-etylenglykol og/eller n-glykofurol inneholdt i vehikkelen er maksimalt 100 vekt/ vekt%, fortrinnsvis maksimalt 80 vekt/vekt%, så som maksimalt 50 vekt/vekt%. Den høyeste konsentrasjon av polymeren er foretrukket i formuleringer med en lav konsentrasjon av fentanyl.

Den økede stabilitet av fentanyl i vehikkelen oppnådd ved nærvær av etylenglykol og/eller n-glykofurol er relatert til en redusert effekt av bestråling av fentanylet i vehikkelen. Nærværet av polymeren er antatt å øke motstan-den for lysstress og muligens også temperaturstress med 1-2,5% pr. uke eller 2-10% i løpet av 1 måned.

Et ytterligere og svært viktig forhold i samsvar med foreliggende oppfinnelse er effekten oppnådd med hensyn til en redusert adsorpsjon av fentanylet til overflater av anordningene anvendt for avgivelse og/eller redskap anvendt for produksjon. Ved sammenligning av en vehikkel som omfatter n-etylenglykol og/eller n-glykofurol som ikke omfatter den polymeriske forbindelse og/eller sammenlignet med en korresponderende vehikkel hvor n-etylenglykol og/eller nglykofurol er erstattet med vann, tilveiebringer n-etylenglykol og/eller n-glykoferol omfattende vehikkel en høyere grad av aktiv substans. Forskjellen i tap kan være innen 1-20% avhengig av den spesifikke anordning.

En doseringsenhet ifølge oppfinnelsen omfatter fentanyl, eller salter derav i et egnet løsemiddel, ved en konsentrasjon ekvivalent til ca. 0,4 til 75 mg/ml fentanyl. Alternativt definert er en doseringsenhet ca. 10 til

500 (il, så som ca. 10 til 200 (il, fortrinnsvis ca. 50 til

150 (il av materialet ifølge oppfinnelsen. En doseringsenhet administreres til pasienten og mengdene av fentanyl administrert til individet er en viktig egenskap av oppfinnelsen. En doseringsenhet formuleres fortrinnsvis for transmukosal

administrering, og det er foretrukket at den transmukosale administrering omfatter avgivelse av fentanyl gjennom nasal mukosa.

Som angitt omfatter en doseringsenhet tilstrekkelig middel slik at det, ved administrering av materialet, tilveiebringes en smertereduksjons-score i området 2-7, så som 2, 3, 4, 5, 6 og 7, fortrinnsvis så som 3, 4, 5 og 6, som målt ved PID ved avgivelse av ikke mer enn 2 dose-ringsenheter, fortrinnsvis etter avgivelse av 1 doserings-enhet.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen relateres til behandlingen, lindring eller redusering av akutt eller gjennomtrengende smerte, så som benigne akutte smerteepisoder som angina pektoris, kolikk/biliar smerte, traume, postoperativ smerte, tannverk, orofacial smerte, sympatetisk smertesyndrom, pankreatisk smerte, myokardisk infarktsmerte, ryggsmerte, cancersmerte, smerte under eller etter skifte av bandasje og pre-operativ anestesi.

Alternativt definert omfatter fremgangsmåten administrering av fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til sirkulasjonssystemet av et individ i behov av akutt smertelindring hvor nevnte administrering omfatter administrering av en behandlingsdosering på ikke mer enn 2 doseringsenheter som hver omfatter 70 til 2000 fig av fentanyl i en farmasøytisk vehikkel for transmukosal avgivelse av fentanyl til en mukosal membran i individet.

Slik det implisitt var angitt ovenfor vedrører viktige aspekter av oppfinnelsen anvendelse av et materiale omfattende fentanyl, eller salter derav, for fremstilling av et medikament for behandling av smerter i et pattedyr hvor administreringen av nevnte medikament omfatter avgivelse av én eller flere doseringsenheter som hver er ekvivalent til ca. minst 70 (il fentanyl, hvor nevnte doseringsenhet formuleres for transmukosal administrering, og en fremgangsmåte for behandling, lindring eller redusering av smerte i et individ omfattende administrering av et farmasøytisk mate riale omfattende fentanyl, eller salter derav, i en doseringsenhet ekvivalent til minst 70 \ ig fentanyl.

Alternativt definert vedrører oppfinnelsen anvendelse av et materiale omfattende fentanyl, eller salter derav, for fremstilling av et medikament for behandling av smerte i et pattedyr, hvor nevnte medikament formuleres for transmukosal administrering av en doseringsenhet, hvor nevnte doseringsenhet omfatter en mengde ekvivalent til ca. minst 70 (il fentanyl.

Tilsvarende er anvendelsen av et materiale omfattende fentanyl, eller salter derav, for fremstillingen av et medikament for behandlingen av smerte i et pattedyr hvor nevnte medikament omfatter en konsentrasjon ekvivalent til ca. 0,4 til 75 mg/ml fentanyl, hvor medikamentet formuleres for transmukosal administrering og en fremgangsmåte for behandling, lindring eller redusering av smerte i et individ omfattende administrering av et farmasøytisk materiale omfattende fentanyl, eller salter derav, hvor nevnte materiale har en konsentrasjon ekvivalent til ca. 0,4 til 75 mg/ml av fentanyl et ytterligere viktig aspekt av oppfinnelsen .

Høye topp-plasmakonsentrasjoner er assosiert til alvorlige bieffekter relatert til opioid analgesia. Det er således et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et materiale, og hvor nevnte administrering av ikke mer enn 2 doseringsenheter, har en topp-plasmakonsentrasjon på ikke mindre enn 5% og ikke mer enn 75% av topp-plasmakonsentras jonen oppnådd ved intravenøs administrering av nevnte doseringsenhet(er), innen behandlingsdoseringsområdet fra ca. 70 til ca. 2000 fig, fortrinnsvis en topp-plasmakonsentras j on på ikke mindre enn 30% og ikke mer enn 75% av topp-plasmakonsentrasjonen oppnådd ved intravenøs administrering av nevnte doseringsenhet(er), innen behandlingsdoseringsområdet på fra ca. 70 til 2000 \ ig.

En viktig egenskap med foreliggende oppfinnelse er at det analgetiske nivå nås ikke ved en titrering av materialet, men ved administrering av kun én eller to doseringsenheter. Således, i en foretrukket utførelse, vil administrering av ikke mer enn 2 doseringsenheter tilveiebringe en topp-plasmakonsentras j on på ikke mindre enn 5% og ikke mer enn 75% av topp-plasmakonsentrasjonen oppnådd ved intravenøs administrering av nevnte doseringsenhet(er), ved behandlingsdoseringer i området fra ca. 70 til 2000 \ ig. I en mer foretrukket utførelse tilveiebringer administrering av ikke mer enn 2 doseringsenheter en topp-plasmakonsentrasjon på ikke mindre enn 30% og ikke mer enn 75% av topp-plasmakonsentras jonen oppnådd ved intravenøs administrering av nevnte doseringsenhet(er), innen behandlingsdoseringsområdet fra ca. 70 til 2000 \ ig.

Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører viktigheten av å redusere topp-plasmakonsentrasjonen av fentanyl uten å redusere den tiltenkte analgetiske effekt. Som det er blitt angitt, er en viktig egenskap ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fullstendig analgetisk dosering tilstrekkelig for å lindre smerte ved hjelp av én eller i det minste to avgivelsesoperasjoner omfattende administrering av i det meste 2 doseringsenheter, i stedet for «titrering» eller trinnvis administrering av repeterende lavere doseringer. Den foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer høyere plasmakonsentrasjoner og hurtigere analgesia. Imidlertid, i tilfellet med ekstrem smerte, antas det at behandlingsdoseringer kan kreve mer enn to avgivelsesoperasjoner av doseringsenhetene ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor doseringsenhetene omfatter minst 17 fig fentanyl. Disse repeterende administreringer krever ikke at pasienten venter en langvarig tidsperiode eller at en effekt forekommer før en repeterende selvadministrering. Oppdelingen av behandlingsdoseringen er primært for formål å redusere verdien av toppkonsentrasjonen uten å redusere behandlingsdoseringen. Alternativt kan doseringsenhetene tilpasses for å møte pasientenes behov for således å omfatte høyere doseringer av fentanyl. I enhver utførelse vil høye plasmakonsentrasjoner egentlig unngås med den pseudo-langsomme og forlengede frigivelses karakteristikk av transmukosal avgivelse, som vist i Fig. 1, og 1A-4C.

Således i en egnet utførelse kan avgivelse av behandlingsdoseringen oppdeles i administrering av ikke mer enn 4 doseringsenheter administrert innen ikke mer enn 15 min., hvor hver administrering omfatter minst 70 fig fentanyl, fortrinnsvis ikke mer enn 3, typisk ikke mer enn 2, så som 2 eller 1. I utførelsen hvor administrering av behandlingsdoseringen omfatter administrering av mer enn 2 doseringsenheter, kan den siste administreringsdosering administreres ved en tid hvor effekten av den første individuelle dosering er redusert til et slikt nivå at den maksimale analgetiske effekt som oppnås med behandlingsdoseringen er vesentlig redusert. For en maksimal analgetisk effekt innen en gitt behandlingsdosering av fentanyl administreres den oppdelte behandlingsdosering i løpet av i det minste 5 min., fortrinnsvis innen 3 min. eller 2 min. Uavhengig av antall minutter hvorunder administreringen av behandlingsdoseringen ifølge oppfinnelsen utføres, oppnås de viktige trekk med en nedgang i maksimal topp-plasmakonsentrasjon og hurtig start av virkning.

Således, i én utførelse, vedrører fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse et behandlingsregime hvor de oppdelte behandlingsdoseringer ved administrering av de individuelle doseringsenhetsmengder av behandlingsdosering-ene resulterer i en topp-plasmakonsentrasjon som er vesentlig lavere enn topp-plasmakonsentrasjonen for behandlingsdoseringen administrert som en enkel dosering.

I et interessant aspekt av foreliggende oppfinnelse fører repeterende administrering av doseringsenheter ikke til en økning topp-plasmanivåer. Ved intravenøs administrering fortsetter repeterende administrering til å forhøye plasmakonsentrasjoner til uønskede høye nivåer. I motsetning til, og fordelaktig, igjen muligens pga. pseudo-forlenget frigivelseskarakteristika av administrasjonsmodus, vil repeterende transmukosal administrering av en doseringsenhet ikke fortsette å øke plasmakonsentrasjonen. Således, i en interessant utførelse av oppfinnelsen, vil fremgangsmåten ved slik administrering av medikamenter resultere i et Cmax,nasai/Cmax,i.v.-forhold som reduseres med økende doseringsenheter sammenlignet med tilsvarende mengder av fentanyl avgitt av begge administrasjonsmodus (nasal vs. intravenøs), innen behandlingsdoseringsområdet fra ca. 70 til 2000 (ig.

Med hensyn til nasal administrering er det svært hensiktsmessig å oppdele behandlingsdoseringen i én eller flere doseringer for hvert nesebor. Således, vedrører ett aspekt av foreliggende oppfinnelse en behandlingsdosering som oppdeles i, i det minste 3-4 individuelle doseringsenhetsmengder, fortrinnsvis i 2 eller 1 individuelle doseringsenhetsmengder .

En egnet administreringsform av materialet omfattende fentanyl er fentanyl oppløst, dispersert eller suspendert i et doseringsenhets-mengdevolum av 50-400 (il hvor fentanylet kan administreres til den mukosale membran i nesen i et doseringsenhets-mengdevolum av 25-200 (il pr. nesebor. Eksempler på egnede materialer er beskrevet i eksemplene og inkluderer en vehikkel hvor behandlingsdoseringen av fentanyl er i en løsning av 10 mg/ml i en vehikkel omfattende 5%

PEG.

Den foretrukne fremgangsmåte for transmukosal avgivelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse er den nasale rute hvor en biotilgjengelighet på minst 50% kan oppnås, så som minst 60% og fortrinnsvis ca. 70%. Således har et materiale fortrinnsvis en biotilgjengelighet på ikke mindre enn 75% i forhold til intravenøs administrering, fortrinnsvis ikke mindre enn 80% av intravenøs administrering, mer fortrinnsvis ikke mindre enn 90% av intravenøs administrering.

Som angitt vedrører fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse administrering av fentanyl for å oppnå høye plasmakonsentrasjoner. Imidlertid unngås fortrinnsvis topp-plasmakonsentras j oner i nivåer av de som oppnås ved intra-venøs administrering. Således, i en foretrukket utførelse, er fremgangsmåten slik at administreringen av den ene eller de to doseringsenheter har en topp-plasmakonsentrasjon på ikke mindre enn 5% og ikke mer enn 75% av topp-plasmakonsentras jonen oppnådd ved intravenøs administrering av nevnte doseringsenhet(er), innen behandlingsdoseringsområdet av fra ca. 70 til 2000 \ ig, fortrinnsvis en topp-plasmakonsentras jon av ikke mindre enn 30% og ikke mer enn 75% av plasmakonsentrasjonen oppnådd ved intravenøs administrering av nevnte doseringsenheter(er), innen behand-lingsdoseringsområder av fra ca. 70 til 2000 fig.

Behandlingsregimet i samsvar med foreliggende oppfinnelse er relevant for pasienter som lider av akutt smerte så som post-opertiv smerte, smerte etter ulykker og gjennombruddssmerte. Behandlingsregimet i samsvar med oppfinnesen er spesielt relevant for pasienter som lider av gjennombruddssmerte til tross for en egnet uavbrutt analgetisk behandling, blant annet hvor pasientetn videre mottar et analgetisk middel administrert i hovedsak i et regulært regime. Et slikt regulært regime kan være av enhver konvensjonell måte og kan inkludere fentanyl eller andre anal-getiske midler. I én utførelse er det analgetiske middel i hovedsak regulært regime en opioid eller opioid-analog eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav inkluderer fentanyl. Det analgetiske middel, så som fentanyl, av det i hovedsak regulære regime kan administreres oralt, med den transdermale rute eller ved depotanordninger, eller ved andre konvensjonelle måter som er vel kjent innen fag-feltet.

I ett svært interessant aspekt av oppfinnelsen inkluderer det i hovedsak regulære regimet fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administrert i en transdermal lapp.

Ett viktig aspekt av foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe for pasienten et redskap for å optimalisere behandlingen av akuttsmerte uavhengig av den underliggende analgetiske behandling. Ved administrering av fullbehand-lingsdoseringen er det mulig å tilveiebringe for den individuelle pasient en relativ plasmakonsentrasjon av fentanyl korresponderende til smerteintensiteten til den individuelle pasient. Når pasienten gjenkjenner gjennombruddssmerten eller planlegger aktiviteter som utvikler smerten ved en viss sikkerhet, kan den relevante behandlingsdosering administreres på forhånd eller i det minste før smerten er alvorlig og på en tilstand-til-tilstand-basis. Andre pasienter kan kjenne behandlingsdoseringen som er tilstrekkelig og oppdele doseringen som forklart ovenfor dersom relevant for å unngå bieffekter som skyldes for høye topp-plasmakonsentras joner av den administrerte behandling som en enkelt dosering.

Således vedrører et aspekt ved foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle akutte smerter hvor pasienten måler smerteintensiteten regulært ved anvendelse av en score og ved en smerte-score som overstiger en forutbestemt verdi administreres en behandlingsdosering av fentanyl som er relevant for den individuelle pasient og smerteintensiteten. Med andre ord kan behandlingsdoseringen individuelt korreleres til den relative smerteintensitet som er målt av pasienten selv.

Anvendelse av fentanyl i samsvar med foreliggende oppfinnelse inkluderer formuleringer hvor behandlingsdoseringen av fentanyl avgis til den mukøse membran i form av en løsning, dispersjon, emulsjon, suspensjon, bioadhesiv og ikke-bioadhesiv gel, pulver, mikrosfærer, bioadhesive- og ikke-bioadhesive lapper, eller i andre former egnet for transmukosal avgivelse godt kjent innen fagfeltet, inklu-derende lozenger og lollipops.

Fentanylet administreres primært ved anvendelse av en anordning egnet for avgivelse av væske, semifaststoff eller pulverformuleringer til den mukøse membran, og inkluderer anvendelse av dråper, sprayer, aerosoler, insufflatorer, inhalatorer og lapper.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere et farmasøytisk materiale omfattende en behandlingsdosering av doseringer omfattende 70 \ ig til 2000 \ ig fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en farmasøytisk akseptabel vehikkel som har et totalt volum av 1-2000 |il eller en total vekt av 1-2000 ug for anvendelse i behand-ling av akutt smerte. Den foretrukne fentanyl er fentanylcitrat i vehikkel selektert fra vann, n-etylenglykol (PEG) og fra n-glykofurol og blandinger derav. Den foretrukne etylenglykol er representert med formelen H(OCH2CH2) pOH hvor p er et heltall i området fra 1 til 14 og inkluderer PEG valgt fra PEG 200 og PEG 300 og 400. PEG 300 og 200 er de mest foretrukne, n-glykofuroler er representert av Formel I vist heri, hvor n er et heltall i området 1 til 8, fortrinnsvis hvor n i hovedsak er 1 eller 2.

Det farmasøytiske materialet i samsvar med foreliggende oppfinnelse inkluderer et materialet hvor mengden av n— etylenglykol og/eller n-glykofurol inneholdt i vehikkelen er mellom 0,1 til 100 vekt/vekt%.

Vehikler og eksipienter egnet for transmukosal avgivelse inkluderer salter av gallesyrer så som glykokolat, taurocholat og deoksycholat; cyklodekstriner; chitosan; polysakkarider; lectiner så som lycopersicon esculentum agglutinin; bakterielle invasiner; fusidiske syrederivater; natriumtaurodihydrofusidat (STDHF); fosfolipider; lysofos-fatidylcholin (LPC), didekanoyl-L-fosfatidyl-cholin (DDPC); vegetabilske oljer så som kokosnøttolje, jordnøttolje og mandelolje; benzylalkohol; bacitracin; natriumhyaluronat; hyaluronisk syre; polyakrylisk syre og derivater derav; metylcellulose; mikrokrystallinsk cellulose (MCC); karbok-symetylcellulose; etyl(hydroksyetyl)cellulose (EHEC); hydroksopropylmetylcellulose (HPMC); plastoid L50; poly-aksmerer; propylenglykoler; og fettsyrer.

Smertebehandling ved anvendelse av materialet, dose-ringsenheter og fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen kan ledsages av andre teknologier for å danne del av en multikom-ponentstrategi for smertebehandling. Denne strategi kan f.eks. benytte kjente teknologier for behandling av kronisk smerte og foreliggende oppfinnelse for behandling av smerte under akutte episoder av smerte. Således vedrører et ytterligere aspekt av oppfinnelsen et kit som omfatter:

1) materiale formulert for avgivelsen av en dose ringsenhet omfattende 70 \ ig til 2000 \ ig av fentanyl, eller farmasøytisk akseptable salter derav for en kontinuerlig behandling av smerte i en vehikkel for transmukosal avgivelse for behand-ling av akutt smerte; og 2) et analgetisk middel for kontinuerlig behandling av smerte.

I et foretrukket kitt er det analgetiske middel for kontinuerlig behandling av smerte fentanyl eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav i en form egnet for transdermal avgivelse så som en lapp.

Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en behandlingsdosering av fentanyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav omfattende 70 \ ig til 2000 \ ig fentanyl i en farmasøytisk vehikkel for transmukosal avgivelse, for fremstilling av et medikament for behandling av akutt smerte i en pasient i behov derav ved administrering av nevnte behandlingsdosering av en mukosalmembran i pasienten.

For formålene med smertebehandling, kan individet ytterligere administrere et analgetisk middel. Det analgetiske middel kan være kjent for fagkyndige så som de som er valgt fra gruppen som omfatter gullforbindelser så som natrium aurotiomalat, ikke-steroidale anti-inflammatoriske midler (NSAID'er) så som naproxen, diklofenac, flurbi-pro-fen, ketoprofen og ketorolac, opioider analgetiske midler så som kodein, dekstropropoksyfen, dihydrokodein, morfin, diamor-fin, hydromorfon, metadon, petidin, oksykodon, levor-fanol, fentanyl og alfentanil, para-aminofenolderivater så som paracetamol; og salicylater så som aspirin. I en foretrukket utførelse, hvor det analgetiske middel er fentanyl, eller salter derav.

Fra eksemplene fremgår det at fentanylmaterialene ifølge oppfinnelsen, formulert for nasal administrering, har svært like analgetiske egenskaper til formuleringer for intravenøs administrering med hensyn til smerteintensitet, smerteintensitetsforskjell og summen av smerteintensitetsforskjell. Resultater indikerer at totalt analgetisk middel oppnådd med de to formuleringer ikke er forskjellige. Disse observasjoner og nyttene av den nasale rute for administrering gjør nasalfentanyl til en svært lovende ny måte å behandle smerte på enten anvendt alene eller som en til-leggs-smerteterapi.

Med hensyn til «tid-til-start-av-virkning», for å oppnå analgetisk til akutt smerte, er en hurtig start av effekten svært viktig. Fra eksemplene og Fig. 5 fremgår det at gjennomsnittlig tid til start i foreliggende forsøk var 1 min. etter intravenøs administrering og 7 min. etter na-sal administrering. I det virkelige liv tar det tid før en intravenøs injisering kan fremstilles og gitt av en sykepleier eller lege, mens nasal administrering kan håndteres av pasienten selv umiddelbart etter at behovet for analgetisk middel oppleves. Således kan den raskeste smertelindring like godt oppnås etter nasal selvadministrering av fentanyl.

Med hensyn til varighet av virkning, ble varighet av analgetisk effekt funnet å være 49 min. etter intravenøs administrering og 56 min. etter nasal administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Varigheten av det anal-getiske middel etter en enkel intravenøs dosering (opp til 100 (ig) er blitt funnet å være 30-60 min. (16). Etter i.m.-administrering var varigheten 1-2 timer (16). En nylig publikasjon forklarte gjennombruddssmerte (BTP) i sykehuspasienter hvor 72% av BTP-episodene varte i mindre enn 30 min. (16).

Selv om anvendelse av plasmakonsentrasjoner av fentanyl kan være klinisk nyttige, reflekterer plasmanivåer pasientens sensitivitet til fentanyl og bør derfor ikke brukes som eneste bestemmende faktor for effektivitet eller toksisitet. Cmax-nasai i forsøkspopulasjonen økte fra 0,7 ng/ml for 75 |ig til 1,7 ng/ml for 200 |ig fentanyl. I opioid-naive pasienter, er analgetiske midler vist å kunne oppfattes i området av fentanylplasmakonsentrasjoner av 0,2 til 1,2 ng/ml (16), noe som bekrefter at dette studium nådde terapeutiske analgetiske plasmakonsentrasjoner av fentanyl. Den mindre Cmax-nasaikan resultere i en mer gunstig sideeffektprofil for nasalt administrert fentanyl med hensyn til bieffekter relatert til plasmakonsentrasjon.

Det skal bemerkes at gjennomsnittlig Tmax(tiden det tar å nå maksimum plasmakonsentrasjoner) i forsøkspopulasjonen ved anvendelse av materialet ifølge oppfinnelsen, var 12,8 min. for nasal, og 6,0 min. for intravenøs administrering. Imidlertid fremgår det av de illustrerende eksempler og Tabell 1, at selv ved 75 \ ig analgetiske nivåer av 0,2 til 1,2 ng/ml (dersom man baserer seg på 16) ble oppnådd innen 3 min. Som angitt ovenfor var gjennomsnittlig tid til start

7 min. etter nasal administrering.

Kort beskrivelse av tabeller og figurer

Tabell 1 sammenligner plasmakonsentrasjoner i illustrerende pasienter som undergår behandling med 75 \ ig fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 75 (ig fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Datapunkter er plottet i figurene IA, IB og 1C.

Tabell 2 sammenligner plasmakonsentrasjoner av illustrerende pasienter som undergår behandling med 100 \ ig fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 100 fig fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Datapunktene plottes i figurene 2A, 2B, 2C og 2D.

Tabell 3 sammenligner plasmakonsentrasjoner i repre-sentative pasienter som undergår behandling med 150 \ ig fen-tanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 150 fig fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Datapunkter plottes i figurene 3A, 3B og 3C.

Tabell 4 sammenligner plasmakonsentrasjoner i illustrerende pasienter som undergår behandling med 200 jxg fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 200 fig fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Datapunkter plottes i figurene 4A, 4B og 4C.

Tabell 5 sammenligner smerteintensitet (PI) score og smerteintensitetsforskjell (PID) score av intranasal administrering til intravenøs administrering ved 75 \ ig fentanyl i individuelle pasienter. PID-verdier plottes i Fig. 6a.

Tabell 6 sammenligner smerteintensitet (PI) score og smerteintensitetsforskjell (PID) score av internasal administrering i forhold til intravenøs administrering ved 100 fig fentanyl i individuelle pasienter. PID-verdier plottes i Fig. 6b.

Tabell 7 sammenligner smerteintensitet (PI) score og smerteintensitetsforskjell (PID) score av intranasal administrering i forhold til intravenøs administrering ved 150 fig fentanyl i individuelle pasienter. PID-verdier plottes i Fig. 6c.

Tabell 8 sammenligner smerteintensitet (PI) score og smerteintensitetsforskjell (PID) score av intranasal administrering i forhold til intravenøs administrering ved 200 |ig fentanyl i individuelle pasienter. PID-verdier plottes i Fig. 6d. Fig. 1 illustrerer forskjellene i plasmaprofiler over tid av de 3 sammenlignede metoder og materialer. Intravenøs administrering resulterer i en skarp topp som gir en hurtig start på virkningen. Imidlertid reduseres plasmanivåene også hurtig. Den høye toppkonsentrasjon ved intravenøs administrering er assosiert med de skadelig bieffekter av behandlingen. Således vil titreringsbehandlingen beskrevet i (4-6) tilveiebringe toppkonsentrasjoner etter en tidsperiode som vurderes å være for lang for noen som lider av smerte. Tid til «start-av-virkning» er langt lengre enn intravenøs administrering eller fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Materialet og fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer relativt hurtig «start-av-virkning» og topp-plasmakonsentrasjoner, og likeledes å ha en forlenget varighet av effekten som vist ved den langsomt nedadgående kurve i motsetning til den relativt hurtig nedadgående kurve for intravenøs administrering. Fig. IA, IB og 1C sammenligner plasmakonsentrasjoner i illustrerende individer som undergår behandling med 75 \ ig fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 75 fig fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Høye plasmakonsentrasjoner nås relativt hurtig ved nasal administrering med en lengre varighet av virkningen. Topp-plasmakonsentrasjoner er lavere enn ved intra-venøs administrering. Figurene 2A, 2B, 2C og 2D sammenligner

plasmakonsentrasjonene i illustrerende pasienter som

undergår behandling med 100 \ ig fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 100 fig fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Høye plasmakonsentrasjoner nås relativt hurtig ved nasal administrering med en lengre varighet av virkning. Topp-plasmakonsentras joner er lavere enn ved intravenøs administrering.

I figurene 3A, 3B og 3C sammenligner plasmakonsentrasjonene i illustrerende pasienter som undergår behandling med 150 fig fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 150 jxg fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Høye plasmakonsentrasjoner nås relativt hurtig ved nasal administrering med en lengre varighet av virkning. Topp-plasmakonsentrasjoner er lavere enn for intravenøs administrering. Figurene 4A, 4B og 4C sammenligner plasmakonsentrasjonene i illustrerende pasienter som undergår behandling med 250 fig fentanyl ved hjelp av nasal administrering i forhold til de som mottar 250 fig fentanyl ved hjelp av intravenøs administrering. Høye plasmakonsentrasjoner nås relativt hurtig ved nasal administrering med en lengre varighet av virkning. Topp-plasmakonsentrasjoner er lavere enn ved intravenøs administrering. Fig. 5 illustrerer grafisk den gjennomsnittlige tid til «start-av-virkning» for de varierende doseringer av fentanyl administrert intranasalt og intravenøst. Figurene 6A, 6B, 6C og 6D avbilder PID-profilene til individuelle pasienter ved 75, 100, 150 og 200 (ig fentanyl, respektivt, administrert intranasalt sammenlignet til den samme dosering administrert intravenøst. Fig. 7 illustrerer den analgetiske profil for oral p.n.-behandling av gjennombruddssmerte, og avbilder det typisk smertenivå i løpet av dagen for en pasient. Den viser også dekning i smertelindring fra en langtidsvirkende, kontrollert frigivelsesmorfin som gis 2 ganger pr. dag og den hurtigvirkende p.n.-morfin. Som illustrert i Fig. 7 er det åpenbart at virkningen av p.n.-morfin er for langsom til å dekke den hurtig forekommende gjennombruddssmerte. Fig. 8 illustrerer smertelindring oppnådd ved administrering av en nasal formulering av fentanyl sammen med kontrollert frigivelse av morfin. Morfinen dekker base-linjen (kronisk)smerte, mens den hurtige start-av-virkning av den intranasale fentanyl tilveiebringer forbedret smertelindring gjennombruddssmerte-episoder.

EKSEMPLER

Eksempel 1. Fentanyl nasale formuleringer; materialer Eksempel 1.0

Fentanyl kan inkluderes i formuleringen som et salt, hensiktsmessig justert med vekt for å oppnå den korrekte konsentrasjon av fentanyl. Andre tonisitetsjusterende midler anvendes i stedet for- eller i kombinasjon med natriumklorid så som dekstrose, glyserol, sorbitol, manni-tol, kaliumnitrat og natriumsulfat dekahydrat eller blandinger derav. pH kan justeres til et egnet nivå ved anvendelse av syrer og baser så som saltsyre og natriumhydrok-sid. Andre buffersalter enn fosfatene kan anvendes alene eller i kombinasjon; sitronsyre, citratsalter og kalium-salter. Tiltrekkelige mikrobiologiske konserverende midler kan oppnås ved tilsetning av benzalkoniumklorid, natrium-edetat, dinatriumedetat, benzylalkohol, parabener eller en kombinasjon derav.

Fremstilling:

Faststoffingrediensene oppløses én etter én, eller alle samtidig i vann. Formuleringene fylles deretter i en egnet multippel dosering eller enkeltdoseringsnesesprayanordning, som kan utstyres med elektronisk eller mekanisk registrering og/eller lock-out-systemer.

Eksempel 1.1

Sammensetning av fentanyl nasal løsning 0, 75 mg/ ml

( 75 jug/ dosering)

Eksempel 1.2

Sammensetning av fentanyl nasalløsning 2 mg/ ml

( 200 jug/ dosering)

Eksempel 1.3

Sammensetning av fentanyl nasalløsning 4 mg/ ml

( 400 fjg/ dosering)

Eksempel 1.4

Sammensetning av fentanyl nasalløsning 8 mg/ ml

( 800 fig/ dosering)

Eksempel 1.5

Sammensetning av fentanyl nasalløsning 10 mg/ ml

( 1000 fjg/ dosering)

EKSEMPEL 2. Fentanyl nasal formuleringer og materialer Eksempel 2.0

Fentanyl kan inkluderes i formuleringen som et salt, hensiktsmessig justert med vekt for å oppnå den korrekte konsentrasjon av fentanyl. Andre tonisitetsjusterende midler kan anvendes i stedet for- eller i kombinasjon med natriumklorid så som dekstrose, glyserol, sorbitol, manni-tol, kaliumnitrat og natriumsulfatdekahydrat eller blandinger derav. pH kan justeres til et egnet nivå ved anvendelse av syrer og baser så som saltsyre og natriumhydrok-sid. Andre buffersalter enn fosfatene kan anvendes alene eller i kombinasjon; sitronsyre, citratsalter og kalium-salter.

For å inhibere eller redusere adsorpsjon av fentanyl til polymermaterialer anvendt i nasalsprayanordningen, kan eksipienter som ikke er polyetylenglykoler (PEG) tilsettes. Eksempler på slike midler er alkohol, glykofurol, polyksa-merer, polyoksytylen rikinusoljederivater, polysorbater, propylenglykol cyklodekstriner, fosfolipider og gallesalter.

Tilstrekkelig mikrobiologisk konserverende middel kan oppnås ved tilsetning av benzalkonium-klorid, natrium-edetat, dinatriumedetat, benzylalkohol eller parabener.

Fremstilling:

Faststoffingrediensene oppløses én etter én i en blanding av IV og V. Formuleringen fylles deretter i egnede multiple doseringer eller enkeltdosering-nesespray-anordninger, som kan utstyres med elektroniske registerings og/eller lock-out-systemer.

Eksempel 2.1

Sammensetning av fentanyl nasalløsning 0, 75 mg/ ml ( 75 jug/ dosering) med 0, 1% PEG

Eksempel 2.2

Sammensetning av fentanyl nasalløsning 0, 75 mg/ ml ( 75 fig/ dosering) med 5% PEG

Eksempel 2.3

Sammensetning av fentanyl nasalløsning 0, 75 mg/ ml ( 75 fig/ dosering) med 10% PEG

Eksempel 2.4

Sammensetning av fentanyl nasalløsning 0, 75 mg/ ml ( 75 / ug/ dosering) med 30% PEG

Eksempel 2.5

Sammensetning av fentanyl nasalløsning 0, 75 mg/ ml ( 75 fig/ dosering) med 5% PEG

EKSEMPEL 3

Nasal absorpsjon av fentanyl i kaniner Formuleringer

Forsøkskonstruksj on

De ovenfor angitte formuleringer ble administrert til New Zealand hvite kaniner (n=7) i et kryssover-forsøksdesign. Dyrene ble dosert intravenøst med et volum av

400 (il (tilsvarende til 100 jig f entanylcitrat) injisert i den marginale ørevene. Intranasal administrering ble utført ved anvendelse av en pipette som avgir et volum av 25 (il (tilsvarende 100 (tg fentanylcitrat) til ett nesebor. Blod-prøver av 500 (il ble tatt ved forutbestemte tidsintervaller opptil 60 min. Prøvene ble deretter sentrifugert, og plasmaisolert og frosset. Innholdet av fentanyl i plasma-prøvene ble bestemt ved anvendelse av en radioimmunoana-lyse.

Beregninger

Arealer under plasmakonsentrasjon-tidskurve fra 0 til 60 min. (AUC) ble bestemt for alle formuleringer. For hver nasalformuleringer ble biotilgjengelighet beregnet ved anvendelse av Ligning 1:

Tiden frem til forekomst av topp-plasmakonsentrasjonene (tmax) ble bestemt ved visuell inspeksjon av plasmakonsentras jons-tidskurvene.

Resultater

Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjons-tidsprofiler for de intravenøse formuleringene og for nasalformuleringene ble målt, og totale farmakokinetiske resultater oppnådd er gitt i tabellen nedenfor.

Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonstidsprofiler av 100 fig fentanylcitrat administrert intravenøst og intra-nasalt var i formuleringene 0,9% saltløsning, 5% PEG 300 og 30% PEG 300 (n=7).

I tabellen nedenfor vises biotilgjengelighet (F) og tid for topp-plasmakonsentras joner (tmax) for intranasal administrering av tre forskjellige formuleringer av fentanyl (n=7).

EKSEMPEL 4

Protokoll for klinisk forsøk i samsvar med foreliggende oppfinnelse: Et pilot, kryssoverforsøk for å evaluere toleranse, farmakinetisk profil og likeledes start, varighet og ut-strekning av smertelindring av to forskjellige formuleringer av fentanyl i pasienter med post- operativ smerte etter oralt kirurgi.

Forsøksfase: Fase II (terapeutisk eksploratorisk)

Formål:

Formålet med dette forsøk var å etablere toleranse, den farmakokinetiske profil, «start-og-varighet», utstrek-ning av smertelindring i intranasal applisering av fentanyl sammenlignet med intravenøs administrering av 4 forskjellige doseringer.

Forsøksdesign:

Dette forsøk ble konstruert som et kontrollert, dobbeltblindet, dobbel-dummy, 2-veis-kryssoverforsøk. Pasientene randomiseres til 4 forskjellige dosenivåer (opp-nådd gjennom 2 forskjellige formuleringer) på en balansert måte.

Forsøkspopulasj on:

Pasienter av begge kjønn, alder 18 til 40 år, vekt normal, med indikasjon for å ha både ... fjernet.

Undersøkelser:

Baselinje- smerteintensitet

Baselinje-smerten må være minst «5» for den 11. punkts-nummeriske rateringsskala (NRS) for å inkludere pasienten.

Farmakokinetiske undersøkelser

Blodprøver ble tatt ved (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120 og 180) min. etter administrering av forsøksmedisineringen. Farmakokinetiske undersøkelser ble utført basert på resultatene fra analysene av fentanylkonsentrasjoner i blodprøvene.

Smerteintensitet

Smerteintensitet vil bli rangert på den 11.

punkts-nummeriske rangeringsskala (NRS).

Smerteintensitetsforskjell og summen av smerteintensitetsforskjell vil estimeres.

Start og varighet av analgetisk effekt

Start, varighet og tid til ... medisinering vil bli målt for å oppnå bevis på hensiktsmessigheten til fentanyl som behandling for gjennombruddssmerter.

Generelt inntrykk

Generelt inntrykk etter hver periode vil oppnås.

Toleranse for testmedisineringen

Nasal toleranse, CNS-effekter, påvirkning på mental form og perifer oksygenmetning vil måles.

Undersøkt medikament

75 fig fentanyl pr. dosering (blåse) og 100 \ ig fentanyl pr. dose blåse for intranasal applisering. 4 doserings-nivåer av fentanyl vil administreres: 75 \ ig, 100 \ ig, 150 (ig (75 (ig x 2, 5 min. mellom doseringer), 200 (ig (100 (ig x 2, 5 min. mellom doseringer).

Sammenligning:

Intravenøst 75 \ ig fentanyl, og intravenøst 100 \ ig fentanyl 4 doseringsnivåer av fentanyl vil administreres intra-venøst: 75 fig, 100 fig, 150 \ x. g (75 fig x 2, 5 min. intervall mellom doseringene), 200 jxg (100 jxg x 2, 5 min. intervall mellom doseringene).

Placebo:

For å oppnå blindtest ble en nasal applikasjon av isotonisk bufret saltløsning og en i.v.-sterilt vann anvendt.

Liste over forkortelser og definisjoner for termer som anvendes i protokollen

AE: Uheldig hendelse

CRF: Case-rapporteringsskjema SAE: Alvorlige uheldige hendelser GCP: God klinisk praksis ITT: «Intensjon-å-behandle» PP: Pr. protokoll

NRS: Nummerisk rangeringsskala IMAFT: Fentanyl

CI: Konfidensintervall

PI: Smerteintensitet

PID: Smerteintensitetsforskjell

SPID: Sum av smerteintensitetsforskjell

AUC: Areal under kurven

Cmax: Topp-plasmakonsentras jon

Tmax: Tid idet topp-plasmakonsentras jon oppnås

Ke: Elimineringshastighets-konstant

MRT: Gjennomsnittlig oppholdstid

HVD: Halveringstidsvarighet

T<;75%cmax: Varighet av plasmakonsentras jon over 75% av Cmax •

For tiden administreres fentanyl som i.v., i.m., transdermal eller bukale formuleringer. Dette forsøk er konstruert for å undersøke de farmakokinetiske-, toleranse-og smertelindrende aspekter av intranasal applisering av fentanyl. Intranasal administrering av fentanyl vil være ikke-invasiv og bør tilveiebringe en hurtig vei for smertelindring. Termen gj ennombruddssmerte angir generelt ... av smerte som forekommer på bakgrunn av ellers stabil smerte i pasienten som mottar kronisk analgetisk behandling så som ved opioid-behandling. Den gylne standard for å behandle episoder av gjennombruddssmerte har i de siste tiår vært tilsetning p.n. av doseringer av korttidsvirkende, oralt morfin. Idet naturen til cancersmerte er dynamisk nød-vendiggjør dette justering av doseringsnivået for kronisk, langtidsvirkende opioid i samsvar til nivået av p.n.-morfin og intensiteten og varigheten av smerte-episodene.

Den analgetiske profil av rene morfintabletter for p.n.-anvendelse omfatter en start av det analgetiske middel innen H til 1 time, en toppeffekt etter 1 H til 2 timer, og en varighet av effekten i 4-6 timer. Optimalisering av behandlingen for gjennombruddssmerte må fokusere på en svært hurtig virkning, en kraftig og fleksibel smertelindring og tilstrekkelig kort varighet til å dekke over kun gjennom-bruddsepisoden, for dermed å redusere bieffekter.

Den analgetiske profil for oral p.n-behandling av gjennombruddssmerte er illustrert ved den påfølgende teg-ning i

Fig. 7, hvor det typiske smertenivå i løpet av dagen for en pasient er illustrert sammen med en illustrasjon over smertekontrollbehandling delt i dekning fra langtids-virk-ende, kontrollert frigivelse av morfin 2 ganger pr. dag, og den hurtigvirkende p.n.-morfin. Som illustrert i Fig. 7 er det åpenbart at virkningen av p.n.-morfin er for langsom til å dekke den hurtig forekommende gjennombrudds-smerte.

Nylig har transdermal fentanyl i en lappformulering (Durogesic®) fått økende popularitet pga. enkelhet i bruk og en tendens mot bedre toleranse. Anvendelse av fentanyl som en basis, langtidsvirkende smertebehandling i cancerpasienter etablerer behov for det samme generiske i en formulering konstruert for å dekke gjennombruddssmerte-episoder.

Ved en nasal formulering av fentanyl som illustrert i Fig. 8 kan mange av egenskapene for å oppnå suksessfull behandling for gjennombruddssmerte oppnås, en svært hurtig start av virkningen, ca. 15 min., og en fleksibilitet som skyldes muligheten til å oppdele doseringer av noe som sikrer en tilstrekkelig dosering av analgetika, noe som reflekterer behovet både med hensyn til intensitet og varighet .

Utviklingen av nasalt fentanyl har som ett formål å behandle cancerpasienter. Dette pilotforsøk for å bekrefte dette konsept kan utvides til cancerpasienter, til tross for at det i dette forsøk er rettet mot pasienter i behov av analgetisk behandling som skyldes smerte etter oral kirurgi. Den tredje molare kirurgimodell har den fordel at den er en homogen smertemodell pga. uniformiteten av pasienter, prosedyrer, operativ traume, og derfor er prediker-bar og stabilt nivå av smerte uten forstyrrende «støy» fra de mange faktorer som normalt påvirker smerte og cancer-pasientens trivsel.

Doseringsprogrammet som anvendes i dette forsøk er først av alt basert på anbefalingene for i.v./i.m. fentanyl for postoperativ smerte: 50 til 100 fig, repetert for å oppnå det ønskede nivå av analgetika, og for det andre på de publiserte farmakokinetiske data for nasalt fentanyl med en biotilgjengelighet av nasal applisering av 71% sammenlignet med i.v.-fentanyl (9). Også erfaringen fra akutt smertebehandling i anestesiutstyrte ambulanser «legeambulansen» hvor fentanyl i mer enn 5 år har vært medikamentet man har valgt for smertebehandling i startdoseringer på 100 \ ig i.v. repetert med 5 til 10 min. intervaller inntil ønsket effekt. I denne setting gis doseringer på opptil 400 \ ig tilpasienter som lider av svært alvorlig smerte. Toleransen til dette regimet er, retrospektivt, blitt kontrollert i sykehus for å dokumentere sikker bruk (10).

Toleranse, «start-av-virkning» og «varighet-av-virkning» ble undersøkt med en doseringsløsning som starter med en lav dosering av 75 fig og en mediumdosering av 100 fig. Undersøkelse av høyere doseringsnivåer oppnås ved repete-ring av doseringen med et intervall på 5 min., for dermed å oppnå den ønskede hurtige start, og i tillegg en tilstrekkelig varighet av virkning (konstruert for å behandle gjennomtrengende smerte-episoder på H til 1 time), men for å unngå for høy topp-plasmakonsentrasjon.

En kryssover-konstruksjon anvendes for å få biotil-gjengelighetsdata. Behandlingsdoseringer var 75 \ ig enkelt dosering, 75 \ ig dobbeldosering, 100 jig enkeltdosering og 100 (ig dobbeldosering.

Pga. at fentanyl er et narkotisk analgetisk medika-ment, er pasienter og ikke-friske frivillige valgt som forsøks-individer.

Formål

Formålet med dette forsøk er å etablere toleransen, den farmakokinetiske profil, starten, varigheten, og ut-strekkingen av smertelindringen ved intranasal applisering av fentanyl sammenlignet med intravenøs administrering av 4 forskjellige doseringer.

Forsøksdesign

Dette forsøk er designet som et kontrollert, dobbeltblindet, dobbel-dummy, 2-veis kryssoverforsøk. Pasientene ble randomisert til 4 forskjellige doseringsområder, og 2 formuleringer på en balansert måte.

Postoperative prosedyrer

Pasientene ble bedt om å ikke forlate avdelingen. Dersom pasientene ikke opplevde en smerteintensitet på minst «5» på den 11-punkts-NRS'en innen 4 timer mottok pasienten ikke forsøket. I et kryssoverforsøk hvor pasienten mottok den samme dosering, men i forskjellig formulering i hver av 2 perioder, fungerte pasientene som hans/hennes egen kontroll, i dette tilfellet ved å forsyne en god beregning av biotilgjengeligheten og farmakokinetiske data og sammenlignbare smerte-score. Dette forsøk er dobbeltblindet for å oppnå objektive smerte-score.

Fremgangsmåter og undersøker/ målinger

Pasienter som opplevde smerteintensitet på minst «5» i 11-punkts-NRS' en innen 4 timer, mottok forsøksmedisinering (og dersom nødvendig, unnsetningsmedisinering). Disse pasienter ble spurt om å bli i ytterligere 4 timer av sikker-hetsgrunner og for å kunne observere start og varighet av smertelindring og for å fylle ut spørreskjemadelen av CRF'en med hensyn til effekter av forsøksmedisineringen. Registreringer av smerteintensitet, toleranse og forsøksmedikament, og oksygenmetning ble utført ved de følgende tidspunkter:

Før inntak av forsøksmedisinering (tid=0).

Hvert 15. min. etter inntak av forsøksmedisinering i

de første 2 timer.

• Hvert 30. minutt i minst 2 timer av oppholdstiden ved avdelingen.

Samtidig ble blodprøver tatt for farmakokinetiske forsøk (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180) minutter etter administrering av forsøksmedisineringen.

Oversikt over postoperativ prøvetaking og registreringer:

Pasienten ble gitt 2 stoppeklokker. Begge klokker ble startet i forbindelse med administreringen av forsøksmedi-sineringen. Én klokke ble stoppet idet pasientene er sikre på effekten av forsøksmedikamentet, og den andre idet pasienten opplevde tilbakevending av smerte. Tilbakevending av smerte er definert som «smertelindring er ikke lenger betydningsfull». Dersom pasienten tok unnsetningsmedisine-ring før stopping av den andre stoppeklokke, ble tiden frem til unnsetningsmedisinering brukt som «tid-til-effekt-slutt». Tiden for «start-av-virkning» og «effekt-slutt» ble rapport i CRF'en. Tiden for administrering av forsøksmedi-sinering registreres i CRF'en. Dersom forsøksmedisineringen ikke ga tilstrekkelig smertelindring tillates pasienten å ta unnsetningsmedisin (Ibumetin®, Nycomed Danmark) 600 mg, 10 pes.)). Pasienten ble bedt om å vente i minst 1 time før han/hun tok ekstramedisin, dersom mulig. Pasienten ble bedt om å bringe unnsetningsmedisinen med seg hjem, og ble spurt om å bringe tilbake den resterende unnsetningsmedisinering og/eller den tomme pakke tilbake til kontrollstedet. Ved slutten av observasjonsperioden ga pasienten score på det generelle inntrykk av behandlingen.

Spørreskjemaet dekker tiden fra inntak av forsøks-medisinering og de neste 4 timer. Under oppholdet ved avdelingen fant rapportering av skadelige hendelser, dersom noen, sted.

Første kontrollbesøk

1 uke etter operasjonen returnerte pasienten for en kontroll. Inntak av unnsetnings- og ledsagende medisinering, og likeledes skadelige hendelser, spontant rapportert og rapportert etter direkte spørring, dersom noen, rapporteres i CRF'n.

Andre operasjonsdag

Minst 1 uke etter kontrollbesøket utføres en andre operasjon. Prosedyren fra den første operative dag repeteres .

Postoperative prosedyrer

Fremgangsmåten fra første operative dag repeteres med unntak av at pasientene ble behandlet med testmedisinering dersom de hadde behov for smertelindring, også dersom deres smerteintensitet ikke oversteg «5» i 11-punkts-NRS-skala.

Andre kontrollbesøk

1 uke etter den andre operasjon returnerte pasienten for en kontroll. Prosedyrene er identiske til den første kontroll.

Administrering og doseringer

Forsøksmedisineringen må tas når pasienten opplever moderate til alvorlig smerte etter oralt inngrep (smerte-intensitet på «5» eller mer på 11-punkts-NRS). Pasienten mottok begge formuleringer for å oppnå den dobbeltblindede design av forsøket. Hver pasient har derfor 2 nasale appli-seringer, én i hvert nesebor med et intervall på 5 min. Samtidig har pasientene 2 intravenøse injiseringer av 2,5 ml med et intervall på 5 min. I det minste vil den første dosering av testmedisineringen, avhengig av randomise-ringen, enten være fentanyl-intranasal eller fentanyl-intravenøs. Placeboen intranasal og intravenøs anvendes som andre dosering for de to laveste doseringsgrupper.

Baselinje smerteintensitet

Baselinjesmerten må være minst «5» på den 11-punkts nummeriske rangeringsskala (NRS) for å inkludere pasienten.

Spørsmål: «Vennligst kryss av på smerteintensiteten på 11-punktsskalaen hvor 0 korresponderer til «ingen smerte», og 10 korresponderer til «uutholdelig smerte»». Forskeren eller sykepleieren innfører tidene og datoen for inntak av medisinen i CRF'en.

Farmakokinetiske undersøkelser

Blodprøver av maksimalt 4 ml ble tatt ved de ovenfor spesifiserte tidspunkter (totalt 14 prøver, korresponde-rende til maksimalt 56 ml). Prøvene ble sentrifugert under kjølende betingelser ved 5^, plasma ble separert og lagret ved -20°. Plasmaprøvene ble levert i én gruppe til labora-toriet, og adekvat innpakket.

Detaljer på laboratorieprosedyrer ble beskrevet i laboratorie-analyseprotokollen. Farmakokinetiske parametre ble beregnet.

Start på analgetisk effekt

Tid for start av effekt (første stoppeklokke).

Varighet av analgetisk effekt

Start av analgetisk effekt (andre stoppeklokke) ble angitt i CRF'en og varighet av effekt er definert som lengden av intervallet fra start av effekt til slutt på effekt. Imidlertid, dersom pasienten har behov for unnsetningsmedisinering før slutt, ble varighet målt som tiden fra start til tiden av unnsetningsmedisineringen.

Smerteintensitet ( NRS)

Smerteintensitet scores på 11-punkts-NRS-skalaen. Registrering forekom hvert 15. min. etter inntak av for-søksmedisineringen i de første 2 timer og deretter hvert 30. min. i minst de 2 siste timene ved avdelingen. Plier verdien av smerteintensiteten ved tidspunktet Ti (manglende verdier er blitt justert som beskrevet under «Korreksjon av score»).

Smerteintensitetsforskjell ( NRS)

PIo er baselinjeverdien av smerteintensitet (ved tidspunkt To) .

PIDier verdien av smerteintensitetsforskjellen ved tidspunktet Ti.

Summen av smerteintensitetsforskjellen, SPID, 4 timer CPIDi er den kumulerte (tidsvektede) sum av PID opp til tidspunktet Ti.

Generelt inntrykk ( 5- punkts- skala, 4 timer)

4 timer etter inntak av forsøksmedisineringen, eller ved tiden for inntak av unnsetningsmedisineringen, ble pasienten spurt om hans/hennes generelle inntrykk av for-søksmedisineringen. Dette ble utført på en 5-punkts-VRS som beskrevet nedenfor.

Spørsmål: «Hva synes du om forsøksmedisineringen?» Mulige svar: Dårlig (0), Nokså bra (1), God (2), Svært god (3) og Utmerket (4) ble angitt i CRF'en.

Toleranse for testmedisineringen

Se nedenfor.

Skadelige hendelser

Se nedenfor.

Korreksjon av score

Varighet av analgetika:

For varighet vurderes observasjonspunktet for pasienter som fortsatte å ha betydningsfull effekt ved slutten av observasjonsperioden til å være sensurert.

Smerteintensitet og smertelindring:

Pasienter som avslutter pga. mangel på effekt eller som hadde tatt unntaksmedisinering mellom 1 og 4 timer etter forsøksmedisineringen, vil beholde smerteintensitetsscoren umiddelbart før avslutning/inntak av unnsetningsmedisinering, eller baselinjeverdien avhengig av hvilken som er verst. Smertelindrings-score ble registrert som 0. Denne prosedyre kan underestimere effekten av medikamentet men imiterer den kliniske kurs. Dersom ingen behandling gis vil pasientens smerte normalt forbli den samme eller øke, og pasienten opplever ingen lindring.

Tid for unnsetningsmedisinering:

Pasienter som ikke krever unnsetningsmedisinering innen 4 timer etter administrering av forsøksmedikamentet og ble vurdert til å ha sensurert observasjonene. Manglende data i generelt inntrykk ble satt til manglende, og ble derfor ikke inkludert i beregningene.

Ledsagende sykdom relateres til sykdommer som foreligger ved starten av forsøket og som fortsetter uforandret. Ledsagende medisinering vedrører enhver medisinering som er en annen enn forsøksproduktet som tas under forsøket, inklu-derende screening og innkjøringsperioder. Under operasjonen ble lokalt anestesimiddel (3% Citanest-Octapressin®, Astra) anvendt. Forsøksmedisineringen var nasalt fentanyl hvor de to forskjellige doseringsstyrker av Fentanyl for nasal applisering ble anvendt i de fire forskjellige behandlingsgrupper .

750 ( ig/ ml ( som f entanylcitrat)

i en enkeltdoserings nesespray-anordning produsert av Pfeiffer, som avgir en enkelt validert dosering på 100 (il, korresponderende til en dosering av 75 (ig fentanyl pr. dosering. Nycomed Pharma utførte fremstilling av fentanylløsningen, og fylte anordningene.

1 mg/ ml ( som fentanylcitrat)

i én enkeltdoserings nesespray-anordning produsert av Pfeiffer, avgir en enkelt validert dose av 100 (il, korresponderende til en dosering av 100 (ig pr. dose. Nycomed Pharma utførte fremstillingen av fentanyl-løsningen og fylte anordningene.

Sammenlignende behandling, fentanyl i. v.

Én doseringsstyrke av fentanyl ble anvendt for den sammenlignende dobbeltbindede formulering som anvendes for i.v.-applisering.

Fentanylløsning for injisering 50fig/ml (som fentanyl-sulfat), Haldid®, ampuller å 2 ml, fremstilt av Janssen-Cilag. Løsningen ble fortynnet med sterilt vann, Nycomed Pharma, for å oppnå et injiseringsvolum av 2 ml i alle enkle inj iseringer, noe som betyr at 100 fig-gruppen vil doseres med rent Haldid® og 75 fig-gruppen mottok 1,5 ml Haldid® fortynnet med 0,5 ml sterilt vann til 2,0 ml inj iseringsvolum.

Placebo-behandling

For å oppnå blinding ble en dobbel-dummyteknikk anvendt. Nasale appliseringsanordninger produsert av Pfeiffer, fylt med isotonisk bufret saltløsning ble anvendt som dummiprøver. Nycomed Pharma fylte anordningene. Likeledes ble sterilt vann, Nycomed Pharma anvendt for dummyblinding av den andre dosering av i.v.-behandlingen i 2 av behandlingsgruppene.

Medisin for analyse

For å kontrollere lagringsholdbarhet under forsøks-betingelser, ble 10 nasale avleveringsanordninger av hver doseringsstyrke og 10 ampuller av testmedikament lagret sammen med forsøksmedisineringen på forskningsstedet, og ble analysert av Nycomed, etter avslutning av forsøket. Lagringstemperatur må være under 25°C.

Randomisering og blinding

En forseglet kode for randomiseringstallet som inneholder informasjon om behandlingen for det bestemte individ vil forsynes til hvert individ.

Pasientene ble randomisert på en balansert måte, noe som sikrer en lik fordeling mellom behandlinger (intranasal og intravenøs) og likeledes mellom doseringsgrupper (75 |ig, 100 (ig, 150 \ iq og 200 \ iq) .

Forsøket var dobbeltblindt, dvs. blindet både for pasienten, for staben og i tillegg til laboratoriestaben som utfører fentanylanalysen, databehandlingen og stati-stikken, inntil analysene er fullført. Idet pasientene og staben er blindet til behandlingen, må programmet være identisk for alle pasienter. Dette oppnås ved en dobbel-dummy-blindingsteknikk for den nasale formulering og for i.v.-kontrollen og også med hensyn til ønsket om å anvende en godkjent og markedsført i.v.-formulering. Blindingen med dobbel-dummy-teknikken kan summeres som følger:

Alle i.v.-administreringer utføres på samme måte: 1,5 ml tas alltid fra «1 ampulle» og 0,5 ml tas alltid fra andre ampuller. De forskjellige doseringer oppnås som følger:

Alle uheldige hendelser klassifiseres som enten alvorlige, eller ikke-alvorlige basert på strenge objektive definisj oner.

Toleranse

Nasal toleranse, tegn og symptomer relatert til CNSeffekter av fentanyl, og innvirkning av fentanyl på mental form ble rapportert separat. Likeledes ble den periferiske oksygenmetning, som en indikator for respiratorisk depresjon, registrert. Alle slike tegn og symptomer som vurderes som uheldige må rapporteres.

Toleranse til testmedikamentene

Dette forsøk har et fokus på toleransen til den nasale appliseringsform, og derfor er spesifikke spørsmål relatert til den nasale applisering blitt inkludert. Alle registreringer oppnådd i denne seksjon må, dersom de kategoriseres som uheldige hendelser, i tillegg registreres som slike. Registreringer vil foregå før inntak av forsøksmedikamentet og hvert 15. minutt deretter i 2 timer, og deretter hvert 30. minutt i de siste 2 timer ved oppholdet ved avdelingen. Vennligst angi score for følgende effekt på et 11-punkts-NRS hvor 0 korresponderer til ingen effekt og 10 til den største effekt som er tenkelig.

Sår, kløing og sviende nese:

Sår eller sviende strupe:

Tørr eller snerpet nese:

Rennende nese:

Smaksforstyrrelse:

CNS- effekter

Vennligst angi score på effekter nedenfor på en 11 punkts-NRS: Beroligende: 0 korresponderer til absolutt normal, aktiv, livlig og dynamisk, og 10 betyr fullstendig avslappet, rolig, fredelig og stille.

Kvalme: 0 korresponderer til perfekt normal, ingen kvalme, og 10 betyr fullstendig syk, og nær ved oppkast.

Mental form

Vennligst angi medikamentisk påvirkning på mental form med j a/nei-svar:

Føler du deg høy?

Er ting rundt deg mer behagelig enn vanlig?

Er din tale ikke så høy som vanlig?

Føler du deg mer drømmende enn levende?

Oksygenmetning

Periferisk oksygenmetning ble målt transkutenøst (puls-oksymetri med UV-deteksjon) og registrert hver 15. minutt de første 2 timer etter dosering, og deretter hvert 30. minutt.

Statistiske vurderinger

Forsøksstatistikeren var ansvarlig for de statistiske analyser. En prøvestørrelseberegning relatert til det farmakokinetiske mål av forsøket viste at det foreslåtte antall pasienter ga en realistisk mulighet for å detektere den forventede forskjell i AUC. Konstruksjonen av forsøket inkluderer to administrasjonsruter og 4 forskjellige doseringer. Effektvurderingen nedenfor er basert på antagelsen om dose-AUC-linearitet, som muliggjør kobling av de 4 doseringsgrupper. Dette fører til en sammenligning av de to administrasjonsruter via en paret t-test.

I et tidligere forsøk med i.v.-administrering av fen-tanyl (ref.), ble en intra-pasient-variabilitet på 29% på Cmax-parameteret funnet. Generelt forventes det at varia-biliteten av Cmaxog AUC er av samme størrelsesorden. I det samme forsøk er det en forskjell på 30% mellom nasal og i.v.-administrasjon.

Primært sluttpunkt:

AUCen velges som det primære sluttpunkt, idet prøve-størrelsen og effektberegningene rettferdiggjør at et resultat kan detektere en forskjell i AUC mellom formuleringene i nivået av hva som kan forventes.

Sekundært sluttpunkt:

Start av analgetisk effekt

Fordelingsfunksjonen av tid til start av effekt ble analysert som tid til start-variabel under anvendelse av Kaplan-Meier-produktgrense-estimeringsprosedyren med det som formål å gi en grafisk presentasjon av tid til start. Den gjennomsnittlige tid til unnsetningsmedisinering og 90% CI ble beregnet.

Varighet av analgetisk effekt

Gjennom varighet av analgetisk effekt og 90% CI ble beregnet.

Tid til unnsetningsmedisinering:

Fordelingsfunksjonen av tid til unnsetningsmedisine-ring for pasienter som rapporterte start av effekt ble analysert som en tid til startvariabel ved anvendelse av Kaplan-Meier-produktgrense-estimeringsprosedyren med det som formål å gi en grafisk presentasjon av tid til start. Den gjennomsnittlige tid til unnsetningsmedisinering og 90% CI ble beregnet.

Mengden unnsetningsmedisinering anvendt, ble tabulert. Generelt inntrykk (5-punkts-skala): Proporsjoner av pasienter i de 5 kategorier ble illustrert grafisk.

Toleranse for testmedikamentene

Nasal toleranse (sum av 5 forskjellige 11-punktsskala-scoringer): Resultater ble tabulert og gjennomsnittssum og 90% CI ble beregnet, CNS-effekter (sum av 2 forskjellige 11-punktsskala scoringer): Resultater ble tabulert og gjennomsnittssummen og 90% CI ble beregnet.

Påvirkning på mental form (ja/nei-respons til: om manfølte seg høy, følte seg behagelig, følelse av lav stemme, og følte seg drømmende): Resultatene ble tabulert og den gjennomsnittlige sum av positive responser og 90% CI ble beregnet.

Periferisk oksygenmetning målt transkutenøst:

Grafisk presentasjon av den gjennomsnittlige metning alene, i kombinasjon med plasmakonsentrasjon av fentanyl, og sammen med smertelindring og intensitets-score, ble presentert.

Uønskede hendelser

Pga. den undersøkende natur av forsøket, ble alle sammenlignbare analyser utført på pr. protokoll-populasjonen.

Fremgangsmåter for analyser

Primært sluttpunkt

De farmakokinetiske profiler av de to appliseringsformer ble sammenlignet med avledede variabler av fentanyl.

De følgende variabler ble beregnet:

AUCo-4, areal under kurven fra 0 til 4 timer.

Cmax/topp-plasmakonsentras jon.

Tmax/tid til topp-plasmakonsentras jon.

MRT, gjennomsnittlig oppholdstid.

HVD, halveringsverdivarighet.

T<;75%Cmax, varighet av plasmakonsentras jonen over 75% av Cmaxidet Ke eliminas j onsratekonstant.

AUC og MRT ble beregnet ved anvendelse av trapezoidal-regelen og AUMC-metoden (11, 12). Parametrene AUC og Cmaxvil bli testet for doselinearitet. Dersom linearitet kan antas ble administreringsrutene sammenlignet med en t-test. Hvis ikke, tok sammenligningen hensyn til dosering.

Den følgende formel ble anvendt for ekstrapolering, hvor det var mulig å estimere ke (n angir tiden for det siste datapunkt med målbare konsentrasjoner):

Dersom det ikke er mulig å estimere ke med rimelig presisjon i én enkelt pasient, blir et felles estimat anvendt, hvor resultatene antyder at dette er hensiktsmessig. Alternativt blir pasientene ekskludert fra analysen av den bestemte parameter. Eliminasjonshastighetskonstanten (ke) ble bestemt som den terminale stigning av den semiloga-ritmiske plasmakonsentrasjonstidskurve ved lineær regre-sjon .

Topp-plasmakonsentras jonen (Cmax) var maksimumet av de målte konsentrasjoner og tid til toppkonsentrasjon (Tmax) den korresponderende prøvetid.

Halv-verdivarighet (HVD) (13) var tidsintervallet med plasmakonsentrasjoner over 50% av Cmax, og korresponderende T^75%cmaxvar tidsintervallet med plasmakonsentrasjoner over 7 5 % av Cmax.

Tmaxble sammenlignet mellom administrasjonsruter via ikke-parametriske metoder.

Undersøkende analyser utføres på de farmakokinetiske profiler og på andre farmakokinetiske parametre.

Medisin for analyse:

Vil bli pakket samtidig med testmedisinen, hvert fen-tanylpreparat ble pakket i separate bokser, og ble merket i samsvar med dette.

EKSEMPEL 5

5. 1 Løselighet av f entanylcitrat i PEG- vannblandinger ved 25°

Det ble funnet at løseligheten av FC reduserte med økende konsentrasjoner av PEG'er. Imidlertid varierte pH fra ca. 4 i 2,5% PEG til ca. 8 i 100% PEG. Løseligheten i 0,9% saltløsning var ca. 16 mg/ml.

Siden det ikke var mulig å holde pH ved et konstant nivå ble det avgjort å anvende en fosfatcitratbuffer (pH 6) for ytterligere forsøk.

Eksempel 5. 2

Løselighet av f entanylcitrat i PEG- bufferblandinger, pH 6 ved 25°C og 8°C

Da pH ble opprettholdt mellom 5,9 og 6,5 (og derfor fentanylcitrat omtrent fullstendig ionisert), ble løselig-heten redusert av FC fra ca. 27 mg/ml i ren buffer til ca. 10 mg/ml med 30% PEG ved 25°C. Ved 8°C var løseligheten i 2,5% PEG ca. 10 mg/ml og i 100% PEG ca. 3 mg/ml.

Eksempel 5. 3

Løselighet av fentanylcitrat i PEG- bufferblandinger, pH 6 ved 25°C. Modifisert metode

Løselighetsmetode a inkluderte en 5-minutters periode mellom påfølgende tilsetninger av løsemiddel, for å mulig-gjøre oppløsning. Pga. den økede viskositet i vehiklene som inneholder PEG'er, ble oppløsningshastigheten redusert. Dette ble utført for å undersøke om hastigheten for oppløsning i seg selv kunne forårsake reduksjon i løselig-het av FC observert i PEG-vehikler. Løseligheten av FC ble redusert fra 4 9 mg/ml med 2,5% PEG 300 til ca. 25 mg/ml med 30% PEG 300. De korresponderende tall for 3-minutters-metoden var 19 mg/ml og 8 mg/ml, respektivt.

Det var forventet at løseligheten generelt ville være høyere med denne modifiserte metode. Viktigere var det at kursen på kurven var omtrent identisk til den opprinnelige løselighetskurve, noe som dermed indikerer at den reduse-rende effekt av PEG'er på løselighet mest sannsynlig for-årsakes av løsemidlet selv og ikke av den analytiske metode.

Beregning av doseringer

Ved å anta et avgivelsesvolum på 100 (il krever en dosering på 1 mg fentanylbase, ekvivalent til ca. 1,6 mg fentanylcitrat, en formuleringskonsentrasjon på ca. 16 mg/ml. Ved romtemperatur er den korresponderende PEG-konsentrasjon ca. 5 vekt/vekt%.

Konklusjon

Fra dataene som er generert kan det konkluderes at PEG 200 og PEG 300 reduserer løseligheten av FC i vann og i buffer ved pH 6. Uten pH-regulering, økte PEG'er pH'en. Løseligheten av FC er lavere i PEG300 enn i PEG 200 og reduksjon av temperatur reduserer klart løseligheten av FC. Som konklusjon, nasale formuleringer av FC som avgir 1 mg fentanyl i 100 (il volumer, kan oppnås ved anvendelse av PEG-konsentrasjoner opp til 2,5 vekt/vekt%.

EKSEMPEL 6

Effekt av perioder

Data for de 2 dager med kirurgi ble sammenlignet for alle PK-variabler. Signifikante forskjeller ble funnet for AUCo-3, CmaxHVD (PP-populasjon) og MRTo-3(PP-populasjon) . Også SPID var forskjellig for den første og andre dag av inngrep. AUC0-3og Cmaxvar begge lavere i den første periode sammenlignet med den andre. For AUC0-3: 5% lavere for nasal, 14% lavere for i.v.; for Cmax: 5% for nasal, 42% lavere for i.v. I PP-populasjonen var denne periodeeffekt mer uttalt, sannsynligvis pga. færre pasienter. For variabler med signifikante periodeeffekter ble dette tatt hensyn til ved utføring av statistiske analyser, dvs. ved sammen-ligninger og doseringer.

Primært sluttpunkt

AUCp- 3

AUCo-3-nasai økte fra 34,9 ng x min./ml for 75 \ iq til 81,9 ng x min. /ml for 200 fig fentanyl. For i. v.-administrering var de korresponderende tall 28,0 og 88,3 ng x min./ml. Lineær dose-AUCo-3-forhold ble funnet for begge

administrasjonsruter og begge populasjoner.

Når administrasjonsrutene ble sammenlignet, dvs. de fire doser ble samlet, var AUCo-3-nasaihøyere enn AUCo-3-i.v. med biotilgjengeligheter av 107% og 110% for prøve- og PP-populas j onene, respektivt. Forskjellene mellom AUCo-3-nasai og AUCo-3-i.v. var ikke signifikant (p=0,14 og p=0, 085).

Sekundært sluttpunkt

AUCp- ao

AUCo-æ-nasai økte fra 67,7 ng x min./ml for 75 jig til 138,6 ng x min./ml for 200 \ ig fentanyl. For i .v.-administrering var de korresponderende tall 47,0 og 137,0 ng x min./ml (f orsøkspopulas jon) . Lineær dosering-AUC0-«>-f orhold ble funnet for begge administrasjonsruter og begge populasjoner .

Ved sammenligning av administrasjonsruter, dvs. resultatene for de fire doseringer ble samlet, var AUCo-»-nasai høyere enn AUCo-æ-i.v. med biotilgjengeligheter av 116% og 119% for forsøk- og PP-populasjoner, respektivt. Forskjellen mellom AUCo-æ-nasai og AUCo-æ-i.v. var signifikant for PP, men ikke for forsøkspopulasjonen (p=0,045 og p=0,071).

^-■max

Cmax-nasai i f orsøkspopulas j onen økte fra 0,7 ng/ml for 75 \ ig til 1,7 ng/ml for 200 fig fentanyl. De korrespon-derende resultater for i.v.-formuleringen var 0,9 og 2,6 ng/ml. Lineære doseringskonsentrasjonsforhold ble funnet for i.v.-administrering i begge populasjoner og for nasal administrering i forsøkspopulasjonen.

Ved sammenligning av administrasjonsruter, dvs. resultatene for de 4 doseringer var samlet, var toppkonsentrasjonen for nasal versus i.v.-fentanyl 71% for forsøkspopulasjonen (p=0,016). For PP-populasjonen var dette tall 67%

(p=0,013).

-I- max

Ved sammenligning av administrasjonsruter, dvs. resultatene for de 4 doseringer var samlet, var gjennomsnittlig Tmax12,8 min. for nasal, og 6,0 min. for i.v.-administrering. De korresponderende verdier for PP-populasjonen var 13,0 og 5,8 min. (p«0, 0001 for begge populasjoner).

MRTp- 3

MRT0-3varierte mellom 61,8 og 69,7 min. Det var ingen dose-MRTo-3-forhold for noen andre populasjoner. MRT0-3-nasai synes å være høyere enn MRT0-3-i,v. for PP-populasjonen (p=0, 054), men dette var ikke tilfellet for forsøkspopulasjonen (P=0,17).

MRTp- ap

MRTo-æ varierte mellom 125,6 og 257, 4 min. Det var ingen doseforhold og ingen forskjell mellom de to formuleringer.

HVD

HVDnasaivarierte mellom 19,0 og 4 6,4 min. mens resultatene for i.v.-administrering var mellom 10,6 og 30,3 min. Ingen doserelasjoner fremkom (p=0,34 forsøk, p=0,17 PP). HVD var 15,2 min. i i.v.-PP-gruppen, dvs. 13 min. kortere enn i den nasale gruppe (p=0,0002). For forsøkspopulasjonen var denne forskjell 8 min.(p=0,12).

5Cmax

T>75cmaxvarierte mellom 8,2 og 16,6 min. etter den nasale administrering og mellom 3,4 og 7,7 min. etter i.v.-administrering. Det var ingen doseforhold (p=0,20). T>75Cmaxvar 6 min. kortere etter i.v. enn etter nasal administrering (p=0,0005). For PP-populasjonen var doseforholdene signifikante og lineære for nasalformuleringen (p=0,045) mens det ikke var noen dose for i.v.-formuleringen (p=0,81). T>75Cmaxvar 7 min. kortere etter i.v. enn etter nasal administrering (p=0,001) i PP-populasjonen.

Ke

Ke varierte mellom 0,0052 og 0,0073 etter nasal administrering og mellom 0,0047 og 0,0076 etter i.v.-administrering. Ingen forskjeller mellom administrasjonsrutene eller doseringene ble observert for noen av populasjonene .

Smerteintensitet- PI

For alle 8 behandlingsgrupper var bunn-nivået for smerten ved 15 eller 30 min. For de minste doseringer var den laveste verdi generelt registrert 1 gang, for de høy-este doseringer opp til 3 ganger.

Sum av smerteintensitetsforskjell- SPID

Ingen signifikante forskjeller mellom administrasjonsruter ble funnet for noen av populasjonene eller mellom doseringer. De høye standard-avvik for SPID0-4forklares med beregningsmetoden etter inntak av unnsetningsmedisinering. Når dette forekom, dvs. ca. 1 time etter inntak av fentanyl, var den høyeste smerteintensitets-score (enten baselinje eller minste verdi før unnsetningsmedisinering) opprettholdt i inntil 4 timer. For å redusere standard-avvik, ble SPID for 60 min. beregnet. Ingen signifikante forskjel ler ble imidlertid funnet etter redusering av perioden for observasjon til 60 min.

« Tid- til- start» for analgetisk effekt

Gjennomsnittlig tid til start for effekt var 1 min. for i.v. og 7 min. for nasal administrering med 4 doseringer samlet (p=0,0001). Intet doseresponsforhold ble funnet (p=0,75 og 0,55). For forsøkspopulasjonen var gjennomsnittstid til start 2 min. for i.v. og 7 min. for nasal administrering (p=0,0001).

Resultatene er illustrert i Fig. 5.

Varighet av analgetisk effekt

Gjennomsnittlig varighet av effekten var 49 min. for i.v. og 56 min. for nasal administrering med de 4 doseringer samlet (p=0,61). En trend mot signifikant doserespons-relasjon for nasal administrering fremkom (p=0,098). For forsøkspopulasjonen var doseresponsforholdet signifikant med en gjennomsnittlig varighet av 47 min. for 75 \ ig og 89 min. for 200 (ig (p=0,04).

Gjennomsnittlig score for smerteintensitet ved start og slutt av analgetisk effekt var ved tidspunktet 1,7 og 2,3 for start, 4,1 og 4,7 for slutt av effekt etter i.v. og nasal administrering, respektivt.

Unnsetningsmedisinering

Mengden av analgetisk unnsetningsmedisinering, i.e. Ibuprofen 600 mg og andre analgetika er summert nedenfor.

I løpet av de 4 første timer etter inngrep ble Ibuprofen inntatt i alle tilfeller unntatt ett. Gjennomsnittlig dosering var 1.1 Ibuprofen-tablett. Pasientene mottok totalt 10 Ibuprofen-tabletter for supplementær analgetisk behandling i løpet av uken etter tanntrekningen. Gjennomsnittlig inntak var 8,2 tabletter. Andre analgetika ble også tatt. Paracetamol var det analgetikum som mest hyppig ble inntatt.

Antall Ibuprofen-tabletter tatt pr. dosering og rute i løpet av uken etter inngrep, var 1,8 tabletter mindre etter nasal (gjennomsnittlig inntak) enn etter i.v.-administrering (doser samlet) (p<0,005).

Tid til unnsetningsmedisinering

Gjennomsnittlig tid til unnsetningsmedisinering var 63 min. for i.v. og 68 min. for nasal administrering (0=0,87). For den nasale rute var doseresponsen nær signifikant i begge populasjoner (p=0,081 og 0,051, respektivt).

Generelt inntrykk

Score for generelt inntrykk økte med dosering, dvs. tilfredsheten med testbehandlingen var mer uttalt med de høyere doseringer. Score synes å være høyere for i.v.

enn for nasal administrering.

Effektivitetskonklusjoner

Farmakokinetiske variabler

Presentasjon av farmakokinetiske variabler er basert på forsøkspopulasjonen. Lineær dose av-AUC-relasjoner ble funnet for begge administrasjonsruter. Ved sammenligning av nasal og i .v.-administrasjoner var forskjellene på AUC0-3og AUCo-æikke signifikante. Biotilgjengeligheten av den nasale formulering ble således tolket til å være 100%.

Et lineært forhold mellom dose og Cmaxble funnet for begge administrasjonsruter. Med de 4 doseringer samlet, var toppkonsentrasjon for nasal versus i.v.-fentanyl 71%, mens gjennomsnitts-Tmaxvar 12,8 min. for nasal og 6,0 for i.v.-administrering.

Farmakodynamiske variabler

Presentasjon av farmakodynamiske variabler er basert på PP-populas j onen . Som reflektert i SPID ble ingen signifikante forskjeller i analgetika mellom administrasjonsruter funnet for noen av populasjonene eller mellom doseringer.

Gjennomsnittlig tid til start for betydningsfull effekt var 1 min. for i.v. og 7 min. for nasal administrering med de 4 doseringer samlet. Intet doseresponsforhold ble funnet. For forsøkspopulasjonen var den gjennomsnittlige tid til start 2 min. for i.v. og 7 min. for nasal administrering. I.v.-formuleringen gir en hurtigere start av smertereduksjon. Denne forskjell ble ikke reflektert i smerteintensitets-profilene siden smerte ble registrert kun etter 15- og 30 min. etter administrering.

Gjennomsnittlig varighet av effekt var 49 min. for i.v. og 56 min. for nasal administrering. For forsøks-populasjonen var doseresponsforholdet signifikant med en gjennomsnittlig varighet på 47 min. for 75 \ ig og 89 min. for 200 \ ig.

Det at gjennomsnittlig tid for unnsetningsmedisineringen var 63 min. for i.v. og 68 min. for nasal administrering støtter inntrykket at den analgetiske effekt er sammenlignbar for de 2 administrasjonsruter.

Score for generelt inntrykk økte med dosering, dvs. tilfredshet med testbehandlingen var mer uttalt med høyere doseringer. Score synes å være høyere for i.v. enn for na-sal administrering.

EKSEMPEL 7

Uheldige hendelser

Ingen uheldige hendelser ble registrert i dette forsøk.

Prosentandelen av pasienter som rapporterer uheldige hendelser synes å være likt fordelt over de tre laveste doseringer, mens antallet hendelser var høye i 200 \ ig-doseringsgruppen. Vertigo var den hyppigst rapporterte, og de fleste var i forbindelse med intravenøs administrering. Respiratorisk depresjon ble registrert 6 ganger, og 5 av disse var i forhold til intravenøs administrering. Uheldige hendelser ble kodet i samsvar med WHO Adverse Reaction Version 1999.

Ved intravenøs administrering vil uheldige hendelser så som smerte og inflammasjon ved injiseringsstedet naturligvis ikke observeres for intravenøs administrering. Ved 150 |ig intravenøst administrert, var respiratorisk depresjon observert 3 ganger, mens ved nevnte dosering ble respiratorisk depresjon ikke observert for intranasal administrering .

Toleranse, nasal

Nasal toleranse, dvs. sårhet, kløe eller sviende nese, sår eller sviende hals, tørr eller tett nese, rennende nese og smaksforstyrrelser var identiske for nasal- og intravenøs administrering.

Toleranse, CNS- effekter. Beroligelse og kvalme

Funn for de 2 CNS-toleransevariablene beroligelse og kvalme indikerte at beroligelse fremkom for alle med unntak av 2 molare ekstråksjoner. Forverring med hensyn til kvalme ble rapportert i 3 pasienter som mottok nasal administrering og 6 pasienter som mottok i.v.-fentanyl. Kvalme-score var høyere i 150 og 200 ng doseringsgrupper. Konklusjonene var tilsvarende for avslutningstidspunktene 60 og 240 min.

Toleranse. Mental form

For spørsmålene: Føler du deg «høy»? Er din tale like høy som vanlig? Er dine omgivelser hyggeligere enn vanlig? På dette svarte ca. 1 av 4 av pasientene JA på. Det synes ikke å være noen forskjell mellom formuleringer. Det var en tendens mot doseresponsforhold for å føle seg «høy». Kun noen få pasienter responderte til spørsmålet «Føler du deg mer drømmende enn våken?».

Det var ingen død eller alvorlige/signifikante skadelige hendelser.

EKSEMPEL 8

Oksygenmetning

Oksygenmetning var den ene laboratorievariabel som ble testet. Det synes ikke å være noen forskjell mellom administrasjonsruter, men en tendens mot lavere oksygenmetning som varte lenger med økende fentanyldoseringer.

Baselinjeverdier i området fra 94 til 100%. Kun én pasient hadde 94% som baselinje, og denne verdi var den laveste som ble registrert for denne pasient. Med unntak av denne pasient var baselinjeverdiene i området fra 96 til 100%. Den laveste verdi for individuelle pasienter fremkom under 240 min. perioden og varierte mellom 92 og 98%. Disse lave verdier fremkom straks de respektive pasienter som mottok 150/200 \ ig i.v., og 100/150/200 \ ig nasale doseringer, respektivt. De siste oksygenmetningsverdier ved 240 min. varierte mellom 96 og 100%.

Oksygenmetning

Det synes å ikke være forskjell mellom administrasjonsruter men en tendens mot lavere oksygenmetning som varte lenger med økende fentanyldoseringer. Dette er på linje med forventningene. Det kan konkluderes at for denne gruppe for friske pasienter forble oksygenmetning tilfredsstillende under forsøksperioden.

Diskusj on

Forsøksmodell, konstruksjon og GCP- overensstemmelse

Smertemodellen - fjerning av impacted mandibular third molar - er en standardisert modell for undersøkelse av analgetisk potensiale av opioider og andre analgetika. Modellen er godt dokumentert. Den har den fordel at den er egnet for anvendelse på begge sider av den nedre kjede, noe som muliggjør en kryssoverkonstruksjon og dermed reduserer variansen i farmakokinetikk og farmakodynamiske responser. Enkeltdoseringsdesignet anvendt reflekterer den terapeutiske forsøksnatur for dette forsøk. Randomisering og dobbeltblindet administrering av testbehandling ble anvendt for å unngå bias. Av etiske grunner var en placebogruppe ikke inkludert. I.v.-fentanyl ble valgt som sammenligning siden biotilgjengelig av fenta-nylformuleringer skulle sammenlignes.

Ved anvendelse av universitetsklinikker som er spe-sialisert i å kjøre denne modell, hadde man videre den fordel at den ble anvendt for å håndtere, informere og behandle pasienter på en uniform måte. Staben hadde svært god erfaring i datainnsamling og ICH-GCP-krav fra et betydelig antall forsøk med denne modell.

Diskusjon om data som ble oppnådd

Anvendelsen av fentanyl bør monitoreres ved klinisk undersøkelse. Anvendelsen av plasmakonstruksjoner av fentanyl kan være klinisk nyttige, imidlertid vil plasmanivåene ikke reflektere pasientens sensitivitet til fentanyl og derfor kan dette ikke anvendes som en eneste bestemmende faktor for effektivitet eller toksisitet.

Fentanylkonsentrasjonsnivåer

I opioid-naive pasienter er analgetika blitt oppnådd i området 0,2 til 1,2 ng/ml (16), noe som bekrefter at dette forsøk nådde terapeutisk analgetiske plasmakonsentrasjoner av fentanyl.

Cmax-nasai i f orsøkspopulas j onen økte fra 0,7 ng/ml for 75 |ig til 1,7 ng/ml for 200 (ig fentanyl. De korresponde-rende resultater for i.v.-formuleringen var 0,9 og 2,6 ng/ml. Lineære doseringskonsentrasjonsforhold ble funnet for i.v.-administrering i begge populasjoner og for nasal administrering i f orsøkspopulas j onen . Den mindre Cmax-nasai kan synes å en mer gunstig bieffektprofil for nasalt administrert fentanyl med hensyn til bieffekter relatert til plasmakonsentrasj on.

Gjennomsnittlig Tmaxi forsøkspopulasjonen var 12,8 min. for nasal og 6,0 min. for i.v.-administrering. De korresponderende verdier for PP-populasjonen var 13,0 og 5,8 min. Det er rapportert i litteraturen at tid til toppkonsentrasjoner etter et standardisert inntak på 15 min. for doseringer av 200, 400, 800 og 1600 (ig oralt transmukosalt fentanyl produserte toppkonsentrasjoner etter 20 til 40 min. (16). Videre, idet 3 doseringer av oralt transmukosalt f entanylcitrat 800 \ ig ble gitt med 6 timers mellom til 12 friske frivillige, var gjennomsnittstider til toppkonsentrasjon 24, 22 og 23,5 min. for de respektive doseringer. Tmax-nasaifremkommer derfor som tilfredsstillende med hensyn til sammenlignbare alternative fentanylbehandlinger. Det nasalt administrerte fentanyl i dette forsøk nådde anerkjent terapeutiske medikamentnivå og demonstrerte en kortere tid til toppkonsentrasjon enn for Actiq.

Biotilgjengelighet

Ved sammenligning av administrasjonsruter er forskjellene mellom AUC0-3-nasal Og AUCo-3-i.v. t respektivt AUCo-æ-nasal Og AUCo-æ-i.v. ikke signifikante. Biotilgjengeligheten av den nasale formulering er derfor tolket til å være 100%. Man har vært noe opptatt med den periodiske effekt. Det har ikke vært mulig å forklare den åpenbare forskjell mellom perioder med hensyn til administrering av fentanyl for øvrig.

I publikasjoner er biotilgjengelighet av andre nasale formuleringer i forskjellige avleveringssystemer blitt demonstrert til å være ca. 70%. En forskjellig anordning som avgir dråper av forskjellig størrelse kanskje på en mindre presis måte, kan forklare den svært lave biotilgjengeligheten med hensyn til det som oppnås i dette forsøk. Videre, andre forsøk administrerer doseringer flere ganger og introduserer mulighet for tap ved hver dosering. Et annet aspekt er evnen av fentanyl til å addere til sudden overflater. Det er ikke klart om det blir tatt hensyn til dette faktum i publiserte forsøk.

Orale transmukosale formuleringer rapporteres til å ha en biotilgjengelighet på 50% (16).

Start av effekt

For å oppnå analgetika er en hurtig start av effekten viktig. Gjennomsnittstid til start i foreliggende forsøk var 1 min. etter i.v. og 7 min. etter nasal administrering. I reelle livssituasjoner tar det noen tid før en i.v.-injisering kan fremstilles og gis av en sykepleier eller lege, mens nasal administrering kan behandles av pasienten selv umiddelbart etter at behovet for analgetika er er-kjent. Således kan den hurtigste smertelindring like godt oppnås etter nasal selvadministrering av fentanyl.

I det foreliggende forsøk ble fentanyl gitt til «friske» pasienter. Det antas imidlertid at PK og analgetiske variabler vil være tilsvarende i andre, f.eks. cancer, pasienter. Start av effekt etter nasal administrering var minst like god som resultater funnet etter i.m. (7-8 min. (16)) og p.o.-transmukosal administrering (innen 15 min. (16)).

Varighet av effekt

Varighet av analgetisk effekt her ble funnet til å være 49 min. etter i.v. og 56 min. etter nasal administrering. Varighet av analgetika etter en enkelt i.v.-dosering (opp til 100fig) er funnet å være 30-60 min. (16). Etter i.m.-administrering kan varigheten være 1-2 timer (16).

En nylig publikasjon undersøkte gjennombruddssmerte (BTP) i sykehuspasienter hvor 72% av BTP-episodene varte mindre enn 30 min. (16). I disse pasienter kan morfintabletter med en varighet på flere timer forårsake bieffekter, f.eks. kvalme og mental inkapasitet, i mye lengre perioder enn smertelindringen oppnådd med tablettene. I disse pasienter kan fentanyl ved nasal administrering gi den nødvendige smertelindring uten å forårsake forlengede bi-effekter. Effekten av nasalfentanyl i BTP i cancerpasienter er nylig blitt vist (15).

En rekke sykdommer og tilstander som forårsaker akutt smerte gir ingen enkel antagelse med hensyn til optimal varighet for analgetisk middel. Et antall kliniske tilstander som eksisterer, men hvor selvadministrert effektivt smertelindring kan oppnås hurtig som med nasalt fentanyl, kan være nyttig. Nasalt fentanyl kan enten gis alene eller som et supplement til smerteterapi. Eksempler er smerte i forbindelse med post-operativ mobilisering, hurtigvirkende prosedyrer som forandring av bandasje, angina pectoris, gallestein og traume. For episoder som krever smertelindring for en lengre periode enn det som kan forsynes med en enkelt dosering av fentanyl, kan nasal administrering repeteres .

De analgetiske egenskaper av de to formuleringer ble presentert som smerteintensitet, smerteintensitetsforskjell og sum av smerteintensitetsforskjell. Resultatene indikerte at totalt analgesia oppnådd med de to formuleringer ikke var forskjellig.

Score for generelt inntrykk økte med dosering, dvs. tilfredsheten med testbehandlingen var mer uttalt med de høyere doseringer. Scoren synes å være høyere for i.v. enn for nasal administrering. De høyere scores for i.v. kan reflektere det faktum at begge medisineringer er mottatt idet dosene mottas.

Sikkerhet

Sikkerhetskonklusjoner basert på en enkel doseeksponering har kun begrenset verdi pga. steady-state plasmakonsentrasjoner og at mulig akkumulering av medikament vil forekomme. Således var fullstendig uheldig hendelsesprofil for fentanyl ikke undersøkt. I fremtidige forsøk bør man ha spesiell fokus på risikoen for respiratorisk depresjon siden hypoventilering kan forekomme gjennom det terapeutiske området til fentanyl. Risikoen øker imidlertid med plasmanivåer over 2 ng/ml i ikke-opioide tolerante pasienter, spesielt pasienter med underliggende lungetilstand eller som mottar andre medikamenter som forårsaker respiratorisk depresjon (16). Signifikant respiratorisk depresjon er blitt utviklet med plasma-fentanylkonsentrasjoner 1-3 nl/ml, mens respiratoriske effekter ikke var signifikante under 0,7 nl/ml. Det er intet predikerbart forhold mellom plasma fentanylkonsentrasjoner og PC02(16) . I opioidnaive pasienter forekom en økning i CNS-effekter med plasma-fentanylnivåer over 3 ng/ml (16).

Profilen over uheldige hendelser for fentanyl, var imidlertid i samsvar med uheldige hendelser forventet for denne forbindelse.

Fordeler med nasal administrering

Nasal administrering av fentanyl muliggjør en rekke fordeler. Det er ideelt for pasienter med kvalme eller oppkast, forstopping eller nedsatt gastrointestinal absorpsjon. Enkel administrering vil fremme overensstemmelse i mindre motiverte pasienter som barn og mentalt forvirrede/uføre pasienter.

Nasalt fentanyl kan tas av pasientene selv, noe som muliggjør en behagelig uavhengighet fra medisinsk perso-nell. Det psykologiske aspekt av å være uavhengig og kjenne at effektivt analgetika kan oppnås hurtig, kan redusere behovet for medisinering. Nasal administrering er ikke-invasiv og derfor kan den redusere risikoen for infek-sjoner. Nasalt fentanyl kan også være et kostnadseffektivt alternativ i pasientregulerte analgetika.

Indikasjoner

Hovedindikasjonene på nasalt fentanyl synes å bære BTP i cancerpasienter, terapi ved sengekanten ved post-operativ smerte, benigne akutte smerte-episoder som angina pectoris, gallestein, traume og forandring av bandasje. Også pediatriske pasienter kan ha nytte av enkel administrering av nasalt fentanyl. Et bredt spekter av organisasjoner som behandler nødsituasjoner/akutte smertesituasjoner, f.eks. militære, flåten, fly, redningsteam og sportsarrangementer, kan finne den effektive, hurtigvirkende og enkle bruk av fentanyl interessant.

De farmakokinetiske resultater stemmer godt overens med farmakokinetiske karakteristika kjent for fentanyl. Biotilgjengeligheten av nasalt fentanyl er ikke forskjellig fra i.v.-fentanyl.

Start av analgetisk effekt innen minutter slik det fremkommer av dette forsøk er en viktig egenskap ved behandling av smerte. Den begrensede varighet av virkning av nasalt fentanyl på ca. 1 time kan også være nyttig i flere kliniske scenarier.

De analgetiske egenskaper av de to formuleringer ble presentert som smertelindring, smerteintensitetsforskjell og sum av smerteintensitetsforskjell. Resultatene indikerte at totalt analgetika oppnådd med de to formuleringer ikke var forskjellig. Disse observasjoner og nytten av den nasale rute for administrering gjør nasalfentanyl til en ny lovende måte å behandle smerte på, enten anvendt alene eller som supplementær smerteterapi.

Referanser

1. World Medical Association Declaration of Helsinki. Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects. 2. MICROMEDEX Healthcare Series NEW Integrated IndexTM, Drugdex. Drug Evaluation: Fentanyl, latest up-date 06/98, Internet version. 3. C.N. Shannon, A.P. Baranowski. Use of oioids in non-cancer pain. Br. J. Hosp. Med. 1997, vol 58, pp 459-463. 4. R. Schwagmeier, T. Oelmann, T. Dannappel, H.W.

Striebel. Patient acceptance of patient-controlled intranasal analgesia (PCINA). Anaesthesist 1996, vol 45 pp 231-234. 5. H.W. Striebel, D. Koenigs, J. Kramer. Postoperative pain management by intranasal demand-adapted fentanyl titration. Anesthesiology 1992, vol 77, pp 281-285. 6. H.W. Striebel, J. Kramer, I. Luhmann, I Rohierse-Hohler, A. Rieger. Pharmakokinetische Studie zur intranasalen Gabe von Fentanyl. Der Schmertz,

1993, vol 7, pp 122-125.

7. G. 0'Neill, M. Paech, F. Wood. Preliminary clinical use of a patient-controlled intranasal analgesia (PCINA) device. Anaesth. Intensive

Care, 1997, vol 25, pp 408-412.

8. Personal communication from Høgskilde S. Safety and efficacy experience from fentanyl usage at

«Lægeambulancen», april 2000.

9. A.M. Taburet, J.L. Steimer, D. Douchet, E. Singlas. Le temps de présence moyen dans 1'organisme. Un nouveau paramétre pharmaco-cinétique? Therapie, 1986, vol 41, pp 1-10. 10. K. Yamaoka, T. Nakagawa, T. Uno. Statistical moments in pharmacokinetics. J. Pharmacokin.

Biopharm., 1978, vol 6, pp 547-58.

11. J. Meier, E. Nuesch, R. Schmidt. Pharmacokinetic criteria for the evaluation of retard formula-tions. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1974, vol 7, pp

429-32.

12. H.W. Striebel, et al. Intranasal fentanyl titration for postoperative pain management in an unselected population. Anaesthesia, 1993, vol 48. pp 753-7. 13. H.W. Striebel, et al. Patient-controlled intranasal analgesia: a method for non-invasive postoperative pain management. Anesth. Analg.,

1996, vol 83, pp 548-51. 6228/a/80-g.

14. G. Zeppetella. An assessment of the safety, efficacy, and acceptability of intranasal fentanyl citrate in the management of cancer related breakthrough pain: a pilot study. J. Pain

Symptom Manage, 2000, vol 20(4), pp 253-258.

15. G. Zeppetella. Nebulized and intranasal fentanyl in the management of cancerrelated breakthrough pain. Palliat Med. 2000, vol 14(1), pp 57-58. 16. MicroMedex Healthcare Services 2001; vol 108.

Claims (19)

1. Medikament omfattende en løsning av et fentanylsalt i et egnet løsemiddel i et konsentrasjonsområde tilsvarende 0,5 til 20 mg/ml fentanyl for anvendelse i behandling, lindring eller redusering av smerte i et pattedyr, hvori medikamentet skal administreres intranasalt ved hjelp av en nesespray i en mengde tilsvarende 70 til 500 pg fentanyl i én administrasjon.

2. Medikament omfattende en løsning av et fentanylsalt i et egnet løsemiddel i et konsentrasjonsområde tilsvarende 0,5 til 20 mg/ml fentanyl for anvendelse i behandling, lindring eller redusering av smerte i et pattedyr ved nasal levering av en doseringsenhet omfattende en mengde tilsvarende 70 til 500 pg fentanyl i én administrasjon av en nesespray.

3. Medikament ifølge krav 1 eller 2, hvori medikamentet omfatter et konsentrasjonsområde tilsvarende 0,6 til 15 mg/ml, fortrinnsvis 0,7 til 12 mg/ml, mer foretrukket 0,75 til 10 mg/ml, mest foretrukket 0,75 til 8 mg/ml av nevnte fentanyl.

4. Medikament ifølge krav 1-3, hvori medikamentet omfatter en konsentrasjon tilsvarende 0,7 mg/ml, 0,75 mg/ml, 1 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 2,5 mg/ml, 3 mg/ml, 3,5 mg/ml, 4 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5 mg/ml, 5,5 mg/ml, 6 mg/ml, 6,5 mg/ml, 7 mg/ml, 7,5 mg/ml, 8 mg/ml eller 10 mg/ml fentanyl.

5. Medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvori medikamentet er formulert for den intranasale administrasjon ved hjelp av en nesespray i en doseringsenhet omfattende et fentanylsalt tilsvarende 75 til 300 pg fentanyl.

6. Medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, hvori medikamentet er formulert for intranasal administrasjon av en doseringsenhet omfattende et fentanylsalt i en mengde tilsvarende 70 pg, 80 ug, 90 pg, 100 pg, 125 pg, 150 pg, 200 pg, 250 pg, eller 300 pg, 400 pg, 450 pg eller 500 pg fentanyl.

7. Medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 for behandling, lindring eller redusering av akutt eller gjennombruddssmerte, slik som akutte benigne smerteepisoder som angina pectoris, kolikk-/biliærsmerte, traume, postoperativ smerte, tannverk, orofacial smerte, sympatetisk smertesyndrom, pankreatisk smerte, hjerteinfarktsmerte, cancersmerte, ryggsmerte, smerte under eller etter skifte av bandasje og preoperativ anestesi.

8. Medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 for behandling, lindring eller redusering av gjennombruddssmerte.

9. Medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 for anvendelse i en pasient som ytterligere mottar et analgetikum oralt, ved den transdermale rute eller ved depotanordninger.

10. Medikament ifølge krav 9, hvori analgetikumet som leveres oralt, ved den transdermale rute eller ved depotanordinger, er fentanyl, eller salter derav.

11. Nesespray for levering av et farmasøytisk materiale omfattende en løsning av et fentanylsalt i et egnet løsemiddel i et konsentrasjonsområde tilsvarende 0,5-20 mg/ml fentanyl.

12. Nesespray ifølge krav 11, hvori konsentrasjonen er tilsvarende 0,6 til 15 mg/ml, slik som 0,7 til 12 mg/ml, mer foretrukket 0,75 til 10 mg/ml, mest foretrukket 0,75 til 8 mg/ml fentanyl.

13. Nesespray ifølge krav 11 eller 12, hvori konsentrasjonen er tilsvarende 0,7 mg/ml, 0,75 mg/ml, 1 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 2,5 mg/ml, 3 mg/ml, 3,5 mg/ml, 4 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5 mg/ml, 5,5 mg/ml, 6 mg/ml, 6,5 mg/ml, 7 mg/ml, 7,5 mg/ml, 8 mg/ml eller 10 mg/ml fentanyl.

14. Nesespray ifølge et hvilket som helst av kravene 11-13, hvori nesesprayen er formulert for levering av en doseringsenhet tilsvarende 70 til 500 pg, fortrinnsvis tilsvarende 75 til 300 pg fentanyl.

15. Nesespray ifølge et hvilket som helst av kravene 11 til 14, hvori nesesprayen er formulert for levering aven doseringsenhet tilsvarende 70, 80, 90,100,125, 150, 200, 250, 300,400, 450 eller 500 pg.

16. Nesespray ifølge et hvilket som helst av kravene 11 til 15 eller et medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, hvori fentanylsaltet er fentanylcitrat.

17. Nesespray ifølge et hvilket som helst av kravene 11 til 16 eller et medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, hvori løsemidlet omfatter løsemidler valgt fra gruppen omfattende isoton saltløsning, polyetylenglykol, eller kombinasjoner derav.

18. Nesespray ifølge et hvilket som helst av kravene 11 til 17 eller et medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, hvori løsemidlet omfatter 95 -100 % vann.

19. Nesespray ifølge et hvilket som helst av kravene 11-18 eller et medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 som ytterligere omfatter et polysakkarid.