KR20040044946A - Ｐｄｅ 억제제와 류코트리엔 수용체 길항제의 병용 - Google Patents
Ｐｄｅ 억제제와 류코트리엔 수용체 길항제의 병용 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 호흡 기도 장애의 치료를 위한 PDE4 또는 PDE3/4 억제제와 류코트리엔 수용체 길항제의 병행 투여에 관한 것이다.
Description
국제 특허 출원 WO 02/38155호에는, 기관지 및 호흡 장애의 치료용으로서 한편으로는 로플루밀라스트(Roflumilast), 로플루밀라스트-N-옥시드 또는 이의 약학적 허용염과 다른 한편으로는 류코트리엔 수용체 길항제의 병용이 개시되어 있다. 국제 특허 출원 WO 01/90076호에는 로플루밀라스트-N-옥시드 및 류코트리엔 수용체 길항제를 포함하는 약학 조성물이 청구되어 있다.
본 발명은 호흡 기도 장애의 치료에 사용하기 위한 약학적 활성 물질의 병용에 관한 것이다.
본 발명의 병용 요법에 사용되는 물질은 PDE4 및 PDE3/4 억제제 부류의 기지의 활성 화합물과 류코트리엔 수용체 길항제 부류의 활성 화합물이다.
도 1: SRS-A GP에서 OVA 유도된 기관지수축에 대한 ROFLUMILAST의 억제 효과(전도도).
도 2: SRS-A GP에서 OVA 유도된 기관지수축에 대한 ROFLUMILAST의 억제 효과(탄성).
도 3: SRS-A GP에서 OVA 유도된 기관지수축에 대한, 1시간 전에 경구 투여된 MONTELUKAST 나트륨염의 억제 효과(전도도)
도 4: SRS-A GP에서 OVA 유도된 기관지수축에 대한, 1시간 전에 경구 투여된 MONTELUKAST 나트륨염의 억제 효과(탄성)
도 5: SRS-A GP에서 OVA 유도된 기관지수축에 대한, 1시간 전에 경구 투여된 ROFLUMILAST + MONTELUKAST 나트륨염 0.018 mg/kg의 억제 효과(전도도)
도 6: SRS-A GP에서 OVA 유도된 기관지수축에 대한, 1시간 전에 경구 투여된 ROFLUMILAST + MONTELUKAST 나트륨염 0.018 mg/kg의 억제 효과(탄성)
천식은 호흡 기도의 일반적인 염증성 질환으로서, 미국에서 진료실을 찾은 모든 사람의 1∼3%를 차지하고, 매년 500,000명이 병원에 입원하며, 소아과 입원 환자의 수가 어떤 다른 단일 질병에서보다 많다. 매년, 미국에서 5000명 이상의 어린이 및 성인이 천식에 걸려 사망한다(William E. S.; Goodmann Gilmann A.:Thepharmacological Basis of Therapeutics, 9thEdition, pp. 152 & 659-682, Mc Graw Hill, New York 1996).
더 이상 천식을 단순히 가역적인 기도 폐쇄로 볼 수 없다. 그 보다는 주로 기관지 과다활성과 그 결과 기관지연축을 나타내는 염증성 질병으로 생각해야 한다. 알러지원 특이적 면역글로불린 E(IgE)는 Fc 수용체를 통하여 비만 세포에 결합한다. 이것은 면역글로불린 분자의 파파인 분해에 의해 얻어진 단편이며, 대부분의 항원성 결정인자를 포함한다. 알러지원이 IgE와 접촉하게 되면, 비만 세포가 활성화되어 다수의 염증성 매개인자, 예를 들어 과립 내용물, 예컨대 히스타민 프로테아제, 헤파린 및 종양 괴사 인자(TNF), 각종 지질막 유도된 분자, 예컨대 프로스타글라딘, 류코트리엔 및 혈소판 활성화 인자(PAF), 다수의 시토킨, 예컨대 인터루킨(IL)-1, 3, 4, 5, 6 및 8과 케모킨 등을 방출하게 된다. 기도 염증에 1 이상의 유효한 효과를 갖는 다수의 각종 매개인자가 방출된다.
혈관확장의 결과로서, 혈관침투성이 증가되고 백혈구에 대한 내피세포 부착성이 증가하여 백혈구, 호산구 및 대식세포와 같은 염증 세포가 순환 혈액으로부터 조직으로 추가 유입된다. 이것은 다시 추가의 염증 효과를 갖는 매개인자를 방출하게 된다(Rao A. R. et al. Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents, Pharmazie, 55, 7, 475-482, 2000).
따라서, 단일 매개인자에 영향을 주는 약물을 단독으로 사용하면 질병을 만족스럽게 치료할 수 없을 것으로 생각된다. 천식은 인류에게 영향을 미치는 주요 질병이기 때문에, 각종 매개인자에 영향을 줄 수 있는 약물 개발이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 조건을 만족하는 이용가능한 호흡 기도 치료제를 제조하는 것이다:
- 여러가지 염증성 매개인자에 대한 바람직한 동시 영향
- 현저한 기관지이완 및 기관지확장
- 양호한 경구 이용성
- 최소한의 부작용
- 장기간 치료를 위한 양호한 적합성
- 기관지 과다활성에 대한 바람직한 영향
PDE4 또는 PDE3/4 억제제와 류코트리엔 수용체 길항제의 병용은 상기 조건을 현저히 만족시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 호흡 기도 장애의 치료에 있어서 PDE4 또는 PDE3/4 억제제와 류코트리엔 수용체 길항제의 병용에 관한 것이다.
본 발명에 있어서 "병용"은 한편으로는 PDE4 또는 PDE3/4 억제제를 다른 한편으로는 류코트리엔 수용체 길항제를 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 의미한다.
동시 투여는, PDE4 또는 PDE3/4 억제제의 제형과 류코트리엔 수용체 길항제의 제형을 포함하는 2개의 별도의 제형을 동시에 섭취하는 것 외에도, 하나의 단일 제형 내에(고정된 단위 제형) 양 활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명에서 순차 투여는 한편으로는 PDE4 또는 PDE3/4 억제제를 다른 한편으로는 류코트리엔 수용체 길항제를 별도의 제형으로 12 시간 이내에, 더욱 바람직하게는 1 시간 이내에, 가장 바람직하게는 5분 이내에 투여하는 것을 의미한다.
본 발명에서 별도 투여는 한편으로는 PDE4 또는 PDE3/4 억제제를 다른 한편으로는 류코트리엔 수용체 길항제를 별도의 제형으로 12 시간 이상의 간격을 두고 투여하는 것을 의미한다.
또한 본 발명에서 "병용"은 고형의 분리된 제형 단위로, 바람직하게는 함께 섭취되거나 또는 1일 내에 섭취되는 제형 단위를 환자에게 편리한 방식으로 함께 분류한 형태로 2종의 약물을 함유하는 예컨대 블리스터 또는 별도의 용기 내에서 PDE4 또는 PDE3/4 억제제와 류코트리엔 수용체 길항제를 별도의 분리된 제형으로서 포함하는 약학 제품을 포함한다. 필요한 환자에게 분리된 별도의 제형 단위를 동시, 순차 또는 별도 투여하기 위한 설명서는 상기 약학 제품 자체에 또는 키트의 일부로서 포함될 수 있다.
"PDE4 억제제"는 다른 공지된 유형의 포스포디에스터라제, 예컨대 유형 1, 2, 3, 5 등과 비교하여 4형 포스포디에스터라제를 우선적으로 억제하는 선택적인 포스포디에스터라제 억제제를 의미하며, 이 화합물은 4형 포스포디에스터라제에 대한 IC50이 더 낮다(효능이 더 높음). 예를 들어 PDE4 억제제에 대한 IC50은 다른 공지된 유형의 포스포디에스터라제, 예컨대 유형 1, 2, 3, 5 등의 억제에 대한 IC50과 비교하여 약 10배 낮다.
유사하게, "PDE3/4 억제제"가 정의된다. 포스포디에스터라제 억제제의 활성 및 선택성을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이와 관련하여, Thompson등의 문헌[Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979], Giembycz 등의 문헌[Br J Pharmacol 118: 1945-1958, 1996]에 개시된 방법과 Amersham Pharmacia Biotech의 포스포디에스터라제 신틸레이션 근접 분석을 언급할 수 있다.
"류코트리엔 수용체 길항제"는 류코트리엔 C4, 류코트리엔 D4 및 류코트리엔 E4 수용체 길항제를 의미하며, 이중 류코트리엔 D4 수용체 길항제가 바람직하다.
본 발명에 적절한 PDE4 또는 PDE3/4 억제제로는, 예를 들면 하기 특허 출원 및 특허에 예로서 제시되거나, 또는 일반적으로 개시 또는 청구되는 PDE4 또는 PDE3/4 억제제가 있다: DE 1545687, DE 2028869, DE 2123328, DE 2315801, DE 2402908, DE 2413935, DE 3900233, EP 0103497, EP 0139464, EP 0158380, EP 0163965, EP 0335386, EP 0389282, EP 0393500, EP 0428302, EP 0435811, EP 0449216, EP 0459505, EP 0470805, EP 0490823, EP 0506194, EP 0510562, EP 0511865, EP 0527117, EP 0553174, EP 0557016, EP 0626939, EP 0664289, EP 0671389, EP 0685474, EP 0685475, EP 0685479, EP 0731099, EP 0736532, EP 0738715, EP 0748805, EP 0763534, EP 0816357, EP 0819688, EP 0819689, EP 0832886, EP 0834508, EP 0848000, JP 92234389, JP 94329652, JP 95010875, JP 98072415, JP 98147585, US 5703098, US 5739144, WO 9117991, WO 9200968, WO 9212961, WO 9307146, WO 9315044, WO 9315045, WO 9318024, WO 9319068, WO 9319720, WO 9319747, WO 9319749, WO 9319751, WO 9325517, WO 9402465, WO 9412461, WO 9420455, WO 9422852, WO 9427947, WO 9500516, WO 9501338, WO 9501980, WO 9503794, WO 9504045, WO 9504046, WO 9505386, WO 9508534, WO9509623, WO 9509624, WO 9509627, WO 9509836, WO 9514667, WO 9514680, WO 9514681, WO 9517392, WO 9517399, WO 9519362, WO 9520578, WO 9522520, WO 9524381, WO 9527692, WO 9535281, WO 9535283, WO 9535284, WO 9600218, WO 9601825, WO 9606843, WO 9603399, WO 9611690, WO 9611917, WO 9612720, WO 9631486, WO 9631487, WO 9635683, WO 9636595, WO 9636596, WO 9636611, WO 9636625, WO 9636626, WO 9636638, WO 9638150, WO 9639408, WO 9640636, WO 9703967, WO 9704779, WO 9705105, WO 9708143, WO 9709345, WO 9712895, WO 9718208, WO 9719078, WO 9720833, WO 9722585, WO 9722586, WO 9723457, WO 9723460, WO 9723461, WO 9724117, WO 9724355, WO 9725312, WO 9728131, WO 9730999, WO 9731000, WO 9732853, WO 9735854, WO 9736905, WO 9740032, WO 9743288, WO 9744036, WO 9744322, WO 9747604, WO 9748697, WO 9804534, WO 9805327, WO 9806692, WO 9806704, WO 9807715, WO 9808828, WO 9808830, WO 9808841, WO 9808844, WO 9809946, WO 9809961, WO 9811113, WO 9814448, WO 9818796, WO 9821207, WO 9821208, WO 9821209, WO 9822453, WO 9831674, WO 9840382, WO 9845268, WO 9855481, WO 9856756, WO 9905111, WO 9905112, WO 9505113, WO 9906404, WO 9918095, WO 9931071, WO 9931090, WO 9947505, WO 9957115, WO 9957118, WO 9964414, WO 0001695, WO 0012501, WO 0026208, WO 0042017, WO 0042018, WO 0042019, WO 0042020, WO 0042034, WO 0119818, WO 0130766, WO 0130777, WO 0151470, WO 0206239, WO 0206270, WO 0205616 및 WO 0206238.
예시적인 PDE 억제제가 하기에 화학식으로 개시되어 있다:
상기 화학식에서, 어떤 입체화학 정보나 수소 원자는 제시되어 있지 않다[따라서 -O는 -OH이고, >N은 >NH이며, -N은 NH2이다. 예컨대 산소 원자 상의 메틸기는 선으로 표시되어 있다].
하기 특허 출원 또는 특허에서 실시예로서 및/또는 일반적으로 청구되는 PDE4 또는 PDE3/4 억제제가 중요하다: EP 0163965, EP 0389282, EP 0393500, EP 0435811, EP 0482302, EP 0499216, EP 0506194, EP 0510562, EP 0528922, EP 0553174, EP 0731099, WO 9319749, WO 9500516, WO 9501338, WO 9600218, WO 9603399, WO 9611690, WO 9636625, WO 9636626, WO 9723457, WO 9728131, WO9735854, WO 9740032, WO 9743288, WO 9809946, WO 9807715, WO 9808841, WO 9821207, WO 9821208, WO 9821209, WO 9822453, WO 9831674, WO 9840382, WO 9855481, WO 9905111, WO 9905112, WO 9905113, WO 9931071, WO 9931090, WO 9947505, WO 9957115, WO 9957118, WO 9964414, WO 0001695, WO 0012501, WO 0042017, WO 0042018, WO 0042019, WO 0042020, WO 0042034, WO 0119818, WO 0130766, WO 0130777, WO 0151470 WO 0206239, WO 0206270, WO 0205616 및 WO 0206238 및 하기 리서치 코드를 갖는 화합물: CDC-998, SH-636, D-4396, SCH-351591, IC-485, CC-1088 및 KW-4490. 경구 이용성이 양호한 물질이 바람직하다.
바람직한 PDE4 또는 PDE3/4 억제제는 리서치 코드가 CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088인 화합물과 3,5-디클로로-4-[8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일카르복스아미도]피리딘-1-옥시드 [리서치 코드: SCH-351591], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-푸린 [리서치 코드: V-11294A], N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조-디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드 [리서치 코드: CI-1018], 4-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-2-카르복스아미드 옥심 [리서치 코드: ORG-20241], 3,7-디히드로-3-(4-클로로페닐)-1-프로필-1H-푸린-2,6-디온 [INN AROFYLLINE], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노]-1H-피라졸-4-메탄올, (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE], N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-281], N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[5-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-343], 8-아미노-1,3-비스(시클로프로필메틸)크산틴 [INN: CIPAMFYLLINE], 테트라히드로-5-[4-메톡시-3-[(1S,2S,4R)-2-노르보르닐옥시]페닐]-2(1H)-피리미돈 [INN: ATIZORAM], β-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 [리서치 코드: CDC-801], 메탄설폰산 2-(2,4-디클로로페닐카르보닐)-3-우레이도벤조-푸란-6-일 에스테르 [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-이미다조티아졸리딘-4-온 [INN: DARBUFELONE], 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산 [INN: CILOMILAST] 및 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST]이다.
특히 바람직한 PDE4 또는 PDE3/4 억제제는 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST] 및 (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE]이다.
본 발명에 속하는 적절한 류코트리엔 수용체 길항제로는, 예컨대 3(S)-[2-(카르복시에틸)티오]-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-프로피온산 [리서치 코드: SKF-S-106203], N-(에톡시카르보닐)-4-[3-[4-[1-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-페녹시메틸]벤질옥시]벤젠카르복스이미다미드 [리서치 코드: BIIL-284], 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5(E)헥세닐옥시]페녹시]펜탄산 [리서치 코드: ONO-4057], (2S,5S)-트랜스-2-(4-플루오로페녹시메틸)-5-(4-N-히드록시우레이딜-1-부티닐)-테트라히드로푸란 [리서치 코드: CMI-977], 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페닐티오)-프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 [리서치 코드: KCA-757], (R)-N-[3-[5-(4-플루오로벤질)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시-우레아 [INN: ATRELEUTON], 3-(1H-테트라졸-5-일)옥사닐산 [INN: ACITAZANOLAST], N-히드록시-N-[1-(벤조티오펜-2-일)에틸]우레아 [INN: ZILEUTON], 시클로펜틸-3-{2-메톡시-4-[(2-메틸페닐설포닐)카르바모일]벤질}-1-메틸인돌-5-카르바마트 [INN: ZAFIRLUKAST], 8-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 [INN: PRANLUKAST] 및 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST] 등을 언급할 수 있다.
바람직한 류코트리엔 수용체 길항제는 N-히드록시-N-[1-(벤조티오펜-2-일)에틸]우레아 [INN: ZILEUTON], 시클로펜틸-3-{2-메톡시-4-[(2-메틸페닐설포닐)카르바모일]벤질}-1-메틸인돌-5-카르바마트 [INN: ZAFIRLUKAST], 8-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 [INN: PRANLUKAST] 및 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST]이다.
2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST]이 특히 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없으면 활성 성분의 약학적 허용 유도체는 약학적 허용염 또는 용매화물(예, 수화물), 이러한 염의 약학적 허용 용매화물, 약학적 허용 N-옥시드 또는 이들 옥시드의 약학적 허용염 또는 용매화물을 의미한다.
약학적으로 용인되는 적절한 염은 한편으로는 산과의 수용성 및 수불용성 산부가염이고, 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 구연산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 1-히드록시-2-나프토산 등이 있으며, 1염기산 또는 다염기산인지 여부에 따라서 그리고 원하는 염에 따라서 동몰의 비율로 또는 서로 상이한 비율로 산을 염 제조에 사용할 수 있다. 또한, 언급된 활성 화합물은 순수한 에난티오머로서 또는 임의의 혼합비의 에난티오머 혼합물로서 존재할 수 있다.
한편, 염기와의 염도 적절하다. 언급할 수 있는 염기와의 염의 예로는 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨) 또는 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티탄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염이 있으며, 염기도 또한 동몰 비율로 또는 서로 상이한 비율로 염 제조에 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 일부 활성 성분은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 활성 성분의 모든 입체이성체 및 이의 혼합물, 예컨대 라세미체를 포함한다. 활성 성분의 호변이성체 및 이의 혼합물도 본 발명의 일부이다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, PDE4 억제제, PDE3/4 억제제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제1 활성 성분과 류코트리엔 수용체 길항제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제2 활성 성분의 혼합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
제1 측면의 구체예에 해당하는 제2 측면에 따르면, CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088 및 3,5-디클로로-4-[8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일카르복스아미도]피리딘-1-옥시드 [리서치 코드: SCH-351591], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-푸린 [리서치 코드: V-11294A], N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조-디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드 [리서치 코드: CI-1018], 4-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-2-카르복스아미드 옥심 [리서치 코드: ORG20241], 3,7-디히드로-3-(4-클로로페닐)-1-프로필-1H-푸린-2,6-디온 [INN AROFYLLINE], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노]-1H-피라졸-4-메탄올, (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE], N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-281], N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[5-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-343], 8-아미노-1,3-비스(시클로프로필메틸)크산틴 [INN: CIPAMFYLLINE], 테트라히드로-5-[4-메톡시-3-[(1S,2S,4R)-2-노르보르닐옥시]페닐]-2(1H)-피리미돈 [INN: ATIZORAM], β-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 [리서치 코드: CDC-801], 메탄설폰산 2-(2,4-디클로로페닐카르보닐)-3-우레이도벤조-푸란-6-일 에스테르 [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-이미다조티아졸리딘-4-온 [INN: DARBUFELONE], 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산 [INN: CILOMILAST], 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST] 및 이들의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제1 활성 성분과, 3(S)-[2-(카르복시에틸)티오]-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-프로피온산 [리서치 코드: SKF-S-106203], N-(에톡시카르보닐)-4-[3-[4-[1-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-페녹시메틸]벤질옥시]벤젠카르복스이미다미드 [리서치 코드: BIIL-284], 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5(E)헥세닐옥시]페녹시]펜탄산 [리서치 코드: ONO-4057], (2S,5S)-트랜스-2-(4-플루오로페녹시메틸)-5-(4-N-히드록시우레이딜-1-부티닐)-테트라히드로푸란 [리서치 코드: CMI-977], 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페닐티오)-프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 [리서치 코드: KCA-757], (R)-N-[3-[5-(4-플루오로벤질)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시-우레아 [INN: ATRELEUTON], 3-(1H-테트라졸-5-일)옥사닐산 [INN: ACITAZANOLAST], N-히드록시-N-[1-(벤조티오펜-2-일)에틸]우레아 [INN: ZILEUTON], 시클로펜틸-3-{2-메톡시-4-[(2-메틸페닐설포닐)카르바모일]벤질}-1-메틸인돌-5-카르바마트 [INN: ZAFIRLUKAST], 8-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 [INN: PRANLUKAST], 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제2 활성 성분의 혼합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
제1 측면의 또 다른 구체예에 해당하는 제3 측면에 따르면, (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE], 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제1 활성 성분과, 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제2 활성 성분의 혼합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 제4 측면에 따르면, PDE4 억제제, PDE3/4 억제제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제1 활성 성분의 조제물과, 류코트리엔 수용체 길항제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제2 활성 성분의 조제물을 함께 포함하는, 치료시 동시, 순차 또는 별도 사용하기 위한 약학 제품이 제공된다.
제4 측면의 구체예에 해당하는 제5 측면에 따르면, 본 발명은 CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088 및 3,5-디클로로-4-[8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일카르복스아미도]피리딘-1-옥시드 [리서치 코드: SCH-351591], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-푸린 [리서치 코드:V-11294A], N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조-디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드 [리서치 코드: CI-1018], 4-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-2-카르복스아미드 옥심 [리서치 코드: ORG-20241], 3,7-디히드로-3-(4-클로로페닐)-1-프로필-1H-푸린-2,6-디온 [INN AROFYLLINE], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노]-1H-피라졸-4-메탄올, (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE], N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-281], N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[5-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-343], 8-아미노-1,3-비스(시클로프로필메틸)크산틴 [INN: CIPAMFYLLINE], 테트라히드로-5-[4-메톡시-3-[(1S,2S,4R)-2-노르보르닐옥시]페닐]-2(1H)-피리미돈 [INN: ATIZORAM], β-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 [리서치 코드: CDC-801], 메탄설폰산 2-(2,4-디클로로페닐카르보닐)-3-우레이도벤조-푸란-6-일 에스테르 [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-이미다조티아졸리딘-4-온 [INN: DARBUFELONE], 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산 [INN: CILOMILAST], 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제1 활성 성분의 조제물과, 3(S)-[2-(카르복시에틸)티오]-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-프로피온산 [리서치 코드: SKF-S-106203], N-(에톡시카르보닐)-4-[3-[4-[1-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-페녹시메틸]벤질옥시]벤젠카르복스이미다미드 [리서치 코드: BIIL-284], 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5(E)헥세닐옥시]페녹시]펜탄산 [리서치 코드: ONO-4057], (2S,5S)-트랜스-2-(4-플루오로페녹시메틸)-5-(4-N-히드록시우레이딜-1-부티닐)-테트라히드로푸란 [리서치 코드: CMI-977], 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페닐티오)-프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 [리서치 코드: KCA-757], (R)-N-[3-[5-(4-플루오로벤질)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시-우레아 [INN: ATRELEUTON], 3-(1H-테트라졸-5-일)옥사닐산 [INN: ACITAZANOLAST], N-히드록시-N-[1-(벤조티오펜-2-일)에틸]우레아 [INN: ZILEUTON], 시클로펜틸-3-{2-메톡시-4-[(2-메틸페닐설포닐)카르바모일]벤질}-1-메틸인돌-5-카르바마트 [INN: ZAFIRLUKAST], 8-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 [INN: PRANLUKAST], 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제2 활성 성분의 조제물을 함께 포함하는, 치료시 동시, 순차 또는 별도 사용하기 위한 약학 제품을 제공한다.
제4 측면의 또 다른 구체예에 해당하는 제6 측면에 따르면, 본 발명은 (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE], 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제1 활성 성분의 조제물과, 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제2 활성 성분의 조제물을 함께 포함하는, 치료시 동시, 순차 또는 별도 사용하기 위한 약학 제품을 제공한다.
제7 측면에서, 본 발명은 PDE4 억제제, PDE3/4 억제제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제1 활성 성분의 조제물, 류코트리엔 수용체 길항제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제2 활성 성분의 조제물과, 필요로 하는 환자에게 상기 조제물들을 동시, 순차 또는 별도 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
제7 측면의 구체예에 해당하는 제8 측면에서, 본 발명은 CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088 및 3,5-디클로로-4-[8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일카르복스아미도]피리딘-1-옥시드 [리서치 코드: SCH-351591], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-푸린 [리서치 코드: V-11294A], N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조-디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드 [리서치 코드: CI-1018], 4-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-2-카르복스아미드 옥심 [리서치 코드: ORG-20241], 3,7-디히드로-3-(4-클로로페닐)-1-프로필-1H-푸린-2,6-디온 [INN AROFYLLINE], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노]-1H-피라졸-4-메탄올, (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE], N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-281], N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[5-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-343], 8-아미노-1,3-비스(시클로프로필메틸)크산틴 [INN: CIPAMFYLLINE], 테트라히드로-5-[4-메톡시-3-[(1S,2S,4R)-2-노르보르닐옥시]페닐]-2(1H)-피리미돈 [INN: ATIZORAM], β-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 [리서치 코드: CDC-801], 메탄설폰산 2-(2,4-디클로로페닐카르보닐)-3-우레이도벤조-푸란-6-일 에스테르 [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-이미다조티아졸리딘-4-온 [INN: DARBUFELONE], 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산 [INN: CILOMILAST], 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제1 활성 성분의 조제물, 3(S)-[2-(카르복시에틸)티오]-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-프로피온산 [리서치 코드: SKF-S-106203], N-(에톡시카르보닐)-4-[3-[4-[1-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-페녹시메틸]벤질옥시]벤젠카르복스이미다미드 [리서치 코드: BIIL-284], 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5(E)헥세닐옥시]페녹시]펜탄산 [리서치 코드: ONO-4057], (2S,5S)-트랜스-2-(4-플루오로페녹시메틸)-5-(4-N-히드록시우레이딜-1-부티닐)-테트라히드로푸란 [리서치 코드: CMI-977], 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페닐티오)-프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 [리서치 코드: KCA-757], (R)-N-[3-[5-(4-플루오로벤질)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시-우레아 [INN: ATRELEUTON], 3-(1H-테트라졸-5-일)옥사닐산 [INN: ACITAZANOLAST], N-히드록시-N-[1-(벤조티오펜-2-일)에틸]우레아 [INN: ZILEUTON], 시클로펜틸-3-{2-메톡시-4-[(2-메틸페닐설포닐)카르바모일]벤질}-1-메틸인돌-5-카르바마트 [INN: ZAFIRLUKAST], 8-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 [INN: PRANLUKAST], 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제2 활성 성분의 조제물과, 필요로 하는 환자에게 조제물들을 동시, 순차 또는 별도 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
제7 측면의 또 다른 구체예에 해당하는 제9 측면에 따르면, 본 발명은 (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE], 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제1 활성 성분의 조제물, 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제2 활성 성분의 조제물과, 필요로 하는 환자에게 조제물들을 동시, 순차 또는 별도 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 활성 성분의 투여는, PDE4 및 PDE3/4 억제제 또는 류코트리엔 수용체 길항제 부류로부터 선택된 단일 활성 성분의 투여와 비교하여, 조기 알러지 반응 및 후기 염증성 기도 반응을 줄이기 때문에 유리한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 약학 조성물은 제1 활성 성분과 제2 활성 성분을 혼합하여 제조할 수 있다.
상기 언급한 혼합 과정에서 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분은,
a) 제1 단계에서 혼합한 후, 약학적 허용 보조제 및/또는 부형제와 함께 가공하여, 결국 정제 또는 캐플릿으로 압착하거나, 또는
b) 제1 단계에서 별도로 약학적 허용 보조제 및/또는 부형제와 함께 처리하여 2가지 활성 성분 중 각각 하나만을 함유하는 과립 또는 펠렛으로 가공할 수 있으며; 후속 과정에서 이들 펠렛 또는 과립을 적절한 비율로, 경우에 따라 약학적 허용 보조제 및/또는 부형제와 함께 혼합하고 압착하여, 정제 또는 캐플렛을 형성하거나, 또는 캡슐 내에 다소 느슨한 형태로 충전할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제10 측면에 따르면, PDE4 억제제, PDE3/4 억제제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제1 활성 성분을 류코트리엔 수용체 길항제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제2 활성 성분과 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다.
제10 측면의 구체예에 해당하는 제11 측면에 따르면, CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088 및 3,5-디클로로-4-[8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일카르복스아미도]피리딘-1-옥시드 [리서치 코드: SCH-351591], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-푸린 [리서치 코드: V-11294A], N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조-디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드 [리서치 코드: CI-1018], 4-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-2-카르복스아미드 옥심 [리서치 코드: ORG-20241], 3,7-디히드로-3-(4-클로로페닐)-1-프로필-1H-푸린-2,6-디온 [INN AROFYLLINE], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노]-1H-피라졸-4-메탄올, (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE], N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-281], N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[5-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-343], 8-아미노-1,3-비스(시클로프로필메틸)크산틴 [INN: CIPAMFYLLINE], 테트라히드로-5-[4-메톡시-3-[(1S,2S,4R)-2-노르보르닐옥시]페닐]-2(1H)-피리미돈 [INN: ATIZORAM], β-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 [리서치 코드: CDC-801], 메탄설폰산 2-(2,4-디클로로페닐카르보닐)-3-우레이도벤조-푸란-6-일 에스테르 [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-이미다조티아졸리딘-4-온 [INN: DARBUFELONE], 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산 [INN: CILOMILAST], 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제1 활성 성분을 3(S)-[2-(카르복시에틸)티오]-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-프로피온산 [리서치 코드: SKF-S-106203], N-(에톡시카르보닐)-4-[3-[4-[1-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-페녹시메틸]벤질옥시]벤젠카르복스이미다미드 [리서치 코드: BIIL-284], 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5(E)헥세닐옥시]페녹시]펜탄산 [리서치 코드: ONO-4057], (2S,5S)-트랜스-2-(4-플루오로페녹시메틸)-5-(4-N-히드록시우레이딜-1-부티닐)-테트라히드로푸란 [리서치 코드: CMI-977], 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페닐티오)-프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 [리서치 코드: KCA-757], (R)-N-[3-[5-(4-플루오로벤질)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시-우레아 [INN: ATRELEUTON], 3-(1H-테트라졸-5-일)옥사닐산 [INN: ACITAZANOLAST], N-히드록시-N-[1-(벤조티오펜-2-일)에틸]우레아 [INN: ZILEUTON], 시클로펜틸-3-{2-메톡시-4-[(2-메틸페닐설포닐)카르바모일]벤질}-1-메틸인돌-5-카르바마트 [INN: ZAFIRLUKAST], 8-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 [INN: PRANLUKAST] 및 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제2 활성 성분과 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다.
제10 측면의 또 다른 구체예에 해당하는 제12 측면에 따르면, (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE], 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제1 활성 성분을 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST] 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제2 활성 성분과 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다.
또한 본 발명은 호흡 기도 장애의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 약학 조성물 또는 약학 제품의 용도를 제공한다.
언급할 수 있는 호흡 기도 장애는 특히 알러지원 유도형 및 염증 유도형 기관지 장애(기관지염, 폐쇄성 기관지염, 경직성 기관지염, 알러지성 기관지염, 알러지성 천식, 기관지 천식, COPD, 알러지성, 계절성 및 무계절 비염)이며, 본 발명의 병용 요법을 장기간 실시하여 치료할 수 있다(필요에 따라, 시기에 맞는 치료를 요하는 피험체, 예를 들어 계절에 따라 변화를 겪는 피험체에 대한 개개 성분의 투여량을 적절히 조정할 수 있다).
본 발명의 추가의 측면에 따르면, i) PDE4 또는 PDE3/4 억제제의 제1 양과 ii) 류코트리엔 수용체 길항제의 제2 양을 별도, 순차 또는 동시 투여하는 것을 포함하고 상기 제1 양과 제2 양의 총량은 치료 유효량인 PDE4 억제제, PDE3/4 억제제또는 류코트리엔 수용체 길항제로 치료할 수 있는 호흡 기도 장애의 효과적인 치료 방법이 제공된다.
상기 방법은 또한 PDE4 또는 PDE3/4 억제제; 및 PDE4 억제제, PDE3/4 억제제 또는 류코트리엔 수용체 길항제로 치료할 수 있는 호흡 기도 장애의 치료를 위해서 PDE4 또는 PDE3/4 억제제를 류코트리엔 수용체 길항제와 함께 투여할 수 있음을 개시한 설명서를 포함하는 약학 제품 또는 키트를 포함한다. 마찬가지로, 상기 방법은 류코트리엔 수용체 길항제; 및 PDE4 억제제, PDE3/4 억제제 또는 류코트리엔 수용체 길항제로 치료할 수 있는 호흡 기도 장애의 치료를 위해서 류코트리엔 수용체 길항제를 PDE4 또는 PDE3/4 억제제와 함께 투여할 수 있음을 개시한 설명서를 포함하는 약학 제품 또는 키트를 포함한다.
활성 성분은 약학 조성물, 약학 제품 또는 조제물의 일부로서, 하나 이상의 약학적 허용 보조제 및/또는 부형제와의 혼합물로 사용될 수 있으며, 실제로 그렇게 사용될 것이다.
당업자는 그의 전문 지식을 근거로 하여 목적하는 약학 조성물, 제품 또는 조제물에 적합한 부형제 또는 보조제를 알 것이다. 용매, 겔 형성제, 정제 부형제 및 기타 활성 화합물 담체 외에도, 예를 들어 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 풍미 교정제, 보존제, 가용화제, 착색제 또는 침투 증진제 및 착화제(예, 시클로덱스트린)를 사용할 수 있다.
본 발명에서 "사용"은 양 활성 성분의 경구 투여를 의미하는 것으로 이해하는 것이 좋다. 언급할 수 있는 또 다른 투여 방법으로는 활성 성분의 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여가 있다. 활성 성분은 또한 흡입 또는 통기로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 조제물은 정제, 코팅된 정제, 환제, 캡슐, 캐플릿, 산제, 과립, 에멀젼, 현탁액 또는 (멸균 비경구용) 용액, 계량형 에어로졸 또는 액체 스프레이, 액적 앰플 경피 패치, 자동주사 장치 또는 좌약 등과 같은 단위 제형인 것이 바람직하며, 활성 성분 함량이 0.1∼95%이고 부형제 및 보조제는 적절히 선택하는 것이 유리하며, 활성 성분(들) 및/또는 목적하는 작용의 개시(예, 서방형 또는 장형)에 정확하게 맞춘 약학적 투여 형태를 실현할 수 있다.
상기 언급한 치료 용도를 위해서 투여되는 투여량은 사용된 제1 및 제2 활성 성분, 투여 방식, 목적하는 치료 및 제시된 장애에 따라 달라지는 것은 물론이다.
그러나, 일반적으로 제1 활성 성분(들), 즉 PDE4, PDE3/4 억제제가 경구 섭취될 때 이의 일일 총 투여량이 체중 1 kg당 1∼2,000 ㎍이면 만족할만한 결과를 얻을 수 있다. 특히 바람직한 PDE4 억제제인 ROFLUMILAST의 경우에는, 일일 투여량이 체중 1 kg당 1∼20 ㎍이다. 특히 바람직한 PDE3/4 억제제인 PUMAFENTRINE의 일일 투여량은 체중 1 kg당 300∼1,500 ㎍이다.
제2 활성 성분(들)인 류코트리엔 수용체 길항제의 일일 총 투여량은 다양하게 할 수 있다. 특히 바람직한 류코트리엔 수용체 길항제인 MONTELUKAST를 경구 섭취한 경우 일일 투여량은 체중 1 kg당 50∼400 ㎍이다.
약리 실험
목적:
선택적 포스포디에스터라제-4 억제제인 ROFLUMILAST를 류코트리엔 수용체 길항제인 MONTELUKAST와 병용할 때의 부가적 또는 상승적 억제 효과를 평가하기 위해서, 마취되어 기계적으로 산소를 공급받는 기니 피그에서 조기에, 주로 류코트리엔 매개된(SRS-A = 느리게 반응하는 아나필락시스 물질) 기관지수축에 대해 난알부민(OVA)으로 자극(challenge)하기 1시간 전에 양 물질을 경구 투여하였다.
동물:
수컷 Dunkin Hartley 기니 피그: 감작화시 체중 200∼250 g, 실험 수행시 350∼500 g.
약물, 물질 및 실험 절차:
난알부민(OVA)을 활성 감작화에 대한 알러지원으로서 사용하였다. 따라서, 0.5 ㎖ 0.9% NaCl-용액(=식염수) 중에 현탁된 20 ㎎ Al(OH)3와 함께 OVA 20 ㎍을 2일 연속 각 동물의 복강내 투여하였다. 2∼3주 후에, 식염수 중에 현탁된 OA 0.15 ㎎/kg을 1회 정맥내 투여하여 동물을 자극하였다. 약물을 4% 메토셀-용액에 현탁시킨 뒤, OVA로 자극하기 1시간 전에 의식이 있는 동물(n=투여량당 10 마리 동물)에게 위관을 통해 경구 투여하였다:
1) 0.01, 0.1, 1.0, 및 3.0 μmol/kg (0.004, 0.04, 0.4, 및 1.2 mg/kg) 투여량의 ROFLUMILAST (3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드)
2) 0.03, 0.10, 0.17, 및 0.5 μmol/kg (0.018, 0.06, 0.1, 및 0.3 mg/kg)투여량의 MONTELUKAST 나트륨염(2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 나트륨염)
3) 0.1, 0.3, 및 1 μmol/kg (0.04, 0.12, 및 0.4 mg/kg) 투여량의 ROFLUMILAST와 0.03 μmol/kg (0.018 mg/kg) 투여량의 MONTELUKAST 나트륨염의 병용.
대조군에게 OVA 자극을 가하기 1 시간 전에 위약으로서 약물 무함유 메토셀-용액을 투여하였다(n=12). 마취되어 기계적으로 산소를 공급받는 동물에게 OVA 자극 및 폐 기능 측정을 실시하였다. 마취에우레탄을 사용하였으며, OVA 자극 약 50분 전에 12.5% 용액으로서 1.5 g/kg의 투여량으로 우레탄을 복강내 주사하였다. 자발적인 호흡을 없애기 위해서, OVA 자극을 가하기 약 14분 전에 근육 이완제인판쿠로늄 브로마이드1.5 ㎎/kg을 정맥내 투여하였다. SRS-A 매개된 기관지수축을 증가시키기 위해서, OVA 자극 20분 전에인도메타신10 ㎎/kg의 정맥태 투여로 동물을 전처리하여 시클로옥시게나제 경로를 차단하고 리폭시게나제 매개제, 주로 류코트리엔의 생성을 향상시켰다.피릴라민2 ㎎/kg을 OVA 자극 6분 전에 정맥내 투여하여 내인적으로 방출되는 히스타민의 기관지수축 효과를 억제하였다. OVA 자극 5분 전에프로프라놀올0.1 ㎎/kg을 정맥내 투여하여 내인적인 아드레날린성 긴장을 없앴다. 정맥내 주사된 모든 화합물에 대한 투여 부피는 1 ㎖/kg이었다.
SRS-A-매개된 기관지수축의 측정:
근육 이완제 주사 후에, 동물용의 작은 호흡기를 사용하여 60 호흡/분, 7㎖/kg의 일회 호흡량 및 40/60% 들숨/날숨 비율로 동물에게 산소를 공급하였다. 분석, 데이타 획득과 호흡 및 심혈관 매개변수의 파일보관에 대한 PC형 소프트웨어 프로그램을 사용하여, 각각 일회 호흡량 및 폐 팽창압과 유량 및 폐 팽창압으로부터의 호흡 대 호흡으로 동적 폐 탄성 및 기도 전도도(=1/저항)를 계산하였다. SRS-A-매개된 기관지수축은 OVA의 정맥내 주사로 유도하였다. 이는 탄성 및 전도도 감소를 특징으로 하며, OVA 주사후 약 1분에서 시작하여 4∼6분 후에 70∼90% 감소에서 최고부에 도달하였다. 탄성 및 전도도의 델타-%-감소에 대한 시간-효과 곡선을 자극 후 최대 12분 내에 측정하였다. 혈압 및 심박을 모니터링하여 생명력을 조절하였다.
데이타 분석:
시간-델타-%-감소 곡선하의 면적(AUC)을 각 동물에 대해 측정하였다. AUC 값을 기초로, SRS-A-유도된 탄성 및 전도도 감소의 억제를 위약군과 비교하여 계산하였다. 드롭아웃(Grubb 시험)을 제거한 후에, 주로 로그 선형 회귀 분석에 기초하여 용량 반응 곡선을 만들어 ED50값을 측정하였다. MONTELUKAST 나트륨과 병용된 ROFLUMILAST의 약역학적 효과를 측정하고, G. Poch[1]에 따라 계산된 효과와 비교하였다. 측정 및 계산된 ED50값을 통계학적 유의차에 대해 언페어드 t-테스트로 비교하였다.
결과:
1) ROFLUMILAST는 0.69 mg/kg (1.73 μmol/kg)의 ED50으로 기도 전도도 감소를 억제하고 0.58 μmol/kg (1.45 mg/kg)의 ED50으로 기도 탄성 감소를 억제하였다(도 1 및 2).
2) MONTELUKAST 나트륨염은 0.055 mg/kg (0.090 μmol/kg)의 ED50으로 기도 전도도 감소를 억제하고, 0.053 μmol/kg (0.086 mg/kg)의 ED50으로 기도 탄성 감소를 억제하였다(도 3 및 4).
3) 0.018 mg/kg (0.030 μmol/kg)의 MONTELUKAST 나트륨염과 병용된 ROFLUMILAST는 각각 0.07 mg/kg (0.18 μmol/kg)의 ED50으로 기도 전도도 감소를 억제하고, 0.08 μmol/kg (0.19 mg/kg)의 ED50으로 기도 탄성 감소를 억제하였다(도 5 및 6).
4) 상기 1) 및 2)에 제시된 값을 기초로 하여 0.018 mg/kg (0.030 μmol/kg)의 MONTELUKAST 나트륨염과 병용된 ROFLUMILAST에 대해 G.Poch[1]에 개시된 방법에 따라 ED50을 계산한 경우, ED50값은 다음과 같다: 기도 전도도에 대해 ED50= 0.15 mg/kg (0.38 μmol/kg) 및 기도 탄성에 대해 ED50= 0.11 (0.28 μmol/kg)(도 5 및 6).
5) 측정된 ED50은 계산된 ED50과 유의적인 차이가 없었다.
요약:
SRS-A-유도된 기관지수축에 대한 ROFLUMILAST 및 MONTELUKAST 나트륨염의 억제 효과는 부가적이다.
참조 문헌:
G. Poch. Quantitative Ermittlung potenzierender oder hemmender Kombinations-wirkungen gleichsinnig wirkender Pharmaka. 1981, Arzneim. Forsch. / Drug Res. 31 (II), No. 7, 1135-1140
Claims (26)
- PDE4 억제제, PDE3/4 억제제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제1 활성 성분과, 류코트리엔 수용체 길항제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제2 활성 성분의 혼합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 제1 및/또는 제2 활성 성분이 약학적 허용염, 용매화물, N-옥시드 또는 염이나 N-옥시드의 용매화물의 형태로 존재하는 것인 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구용의 고정된 조합인 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 활성 성분이 CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088 및 3,5-디클로로-4-[8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일카르복스아미도]피리딘-1-옥시드 [리서치 코드: SCH-351591], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-푸린 [리서치 코드: V11294A], N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조-디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드 [리서치 코드: CI-1018], 4-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-2-카르복스아미드 옥심 [리서치 코드: ORG-20241], 3,7-디히드로-3-(4-클로로페닐)-1-프로필-1H-푸린-2,6-디온 [INN AROFYLLINE], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노]-1H-피라졸-4-메탄올,(-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE], N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-281], N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[5-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-343], 8-아미노-1,3-비스(시클로프로필메틸)크산틴 [INN: CIPAMFYLLINE], 테트라히드로-5-[4-메톡시-3-[(1S,2S,4R)-2-노르보르닐옥시]페닐]-2(1H)-피리미돈 [INN: ATIZORAM], β-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 [리서치 코드: CDC-801], 메탄설폰산 2-(2,4-디클로로페닐카르보닐)-3-우레이도벤조-푸란-6-일 에스테르 [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-이미다조티아졸리딘-4-온 [INN: DARBUFELONE], 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산 [INN: CILOMILAST] 및 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST]로부터 선택되고, 제2 활성 성분이 3(S)-[2-(카르복시에틸)티오]-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-프로피온산 [리서치 코드: SKF-S-106203], N-(에톡시카르보닐)-4-[3-[4-[1-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-페녹시메틸]벤질옥시]벤젠카르복스이미다미드 [리서치 코드: BIIL-284], 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5(E)헥세닐옥시]페녹시]펜탄산 [리서치 코드: ONO-4057], (2S,5S)-트랜스-2-(4-플루오로페녹시메틸)-5-(4-N-히드록시우레이딜-1-부티닐)-테트라히드로푸란 [리서치 코드: CMI-977], 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페닐티오)-프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 [리서치 코드: KCA-757], (R)-N-[3-[5-(4-플루오로벤질)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시-우레아 [INN: ATRELEUTON], 3-(1H-테트라졸-5-일)옥사닐산 [INN: ACITAZANOLAST], N-히드록시-N-[1-(벤조티오펜-2-일)에틸]우레아 [INN: ZILEUTON], 시클로펜틸-3-{2-메톡시-4-[(2-메틸페닐설포닐)카르바모일]벤질}-1-메틸인돌-5-카르바마트 [INN: ZAFIRLUKAST], 8-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 [INN: PRANLUKAST] 및 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST]으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 활성 성분이 (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE] 및 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST]로부터 선택되고, 제2 활성 성분이 (R)-N-[3-[5-(4-플루오로벤질)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시-우레아 [INN: ATRELEUTON], 3-(1H-테트라졸-5-일)옥사닐산 [INN: ACITAZANOLAST], N-히드록시-N-[1-(벤조티오펜-2-일)에틸]우레아 [INN: ZILEUTON], 시클로펜틸-3-{2-메톡시-4-[(2-메틸페닐설포닐)카르바모일]벤질}-1-메틸인돌-5-카르바마트 [INN:ZAFIRLUKAST], 8-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 [INN: PRANLUKAST] 및 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST]으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 제1 활성 성분이 (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE] 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, N-옥시드 또는 염이나 N-옥시드의 용매화물인 것인 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 제1 활성 성분이 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST] 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, N-옥시드 또는 염이나 N-옥시드의 용매화물인 것인 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 제2 활성 성분이 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST] 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, N-옥시드 또는 염이나 N-옥시드의 용매화물인 것인 약학 조성물.
- 호흡 기도 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제1항에 기재된 약학 조성물의 용도.
- 제1 활성 성분을 제2 활성 성분과 혼합하는 것을 포함하는, 제1항에 기재된 약학 조성물의 제조 방법.
- PDE4 억제제, PDE3/4 억제제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택된 제1 활성 성분의 조제물과 류코트리엔 수용체 길항제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제2 활성 성분의 조제물을 함께 포함하는, 치료시 동시, 순차 또는 별도 사용하기 위한 약학 제품.
- 제11항에 있어서, 제1 및/또는 제2 활성 성분이 약학적 허용염, 용매화물, N-옥시드 또는 염이나 N-옥시드의 용매화물 형태로 존재하는 것인 약학 제품.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 제1 활성 성분이 CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, CC-1088 및 3,5-디클로로-4-[8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일카르복스아미도]피리딘-1-옥시드 [리서치 코드: SCH-351591], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-푸린 [리서치 코드: V-11294A], N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조-디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드 [리서치 코드: CI-1018], 4-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-2-카르복스아미드 옥심 [리서치 코드: ORG-20241], 3,7-디히드로-3-(4-클로로페닐)-1-프로필-1H-푸린-2,6-디온 [INN AROFYLLINE], 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노]-1H-피라졸-4-메탄올, (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE], N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-281], N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[5-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 [리서치 코드: AWD-12-343], 8-아미노-1,3-비스(시클로프로필메틸)크산틴 [INN: CIPAMFYLLINE], 테트라히드로-5-[4-메톡시-3-[(1S,2S,4R)-2-노르보르닐옥시]페닐]-2(1H)-피리미돈 [INN: ATIZORAM], β-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 [리서치 코드: CDC-801], 메탄설폰산 2-(2,4-디클로로페닐카르보닐)-3-우레이도벤조-푸란-6-일 에스테르 [INN: LIRIMILAST], (Z)-5-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-이미다조티아졸리딘-4-온 [INN: DARBUFELONE], 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산 [INN: CILOMILAST] 및 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST]로부터 선택되고, 제2 활성 성분이 3(S)-[2-(카르복시에틸)티오]-3-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-프로피온산 [리서치 코드: SKF-S-106203], N-(에톡시카르보닐)-4-[3-[4-[1-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-페녹시메틸]벤질옥시]벤젠카르복스이미다미드 [리서치 코드: BIIL-284], 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5(E)헥세닐옥시]페녹시]펜탄산 [리서치 코드: ONO-4057], (2S,5S)-트랜스-2-(4-플루오로페녹시메틸)-5-(4-N-히드록시우레이딜-1-부티닐)-테트라히드로푸란 [리서치 코드: CMI-977], 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페닐티오)-프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산 [리서치 코드: KCA-757], (R)-N-[3-[5-(4-플루오로벤질)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시-우레아 [INN: ATRELEUTON], 3-(1H-테트라졸-5-일)옥사닐산 [INN: ACITAZANOLAST], N-히드록시-N-[1-(벤조티오펜-2-일)에틸]우레아 [INN: ZILEUTON], 시클로펜틸-3-{2-메톡시-4-[(2-메틸페닐설포닐)카르바모일]벤질}-1-메틸인돌-5-카르바마트 [INN: ZAFIRLUKAST], 8-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 [INN: PRANLUKAST] 및 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST]으로부터 선택되는 것인 약학 제품.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 제1 활성 성분이 (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE] 및 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST]로부터 선택되고, 제2 활성 성분이(R)-N-[3-[5-(4-플루오로벤질)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시-우레아 [INN: ATRELEUTON], 3-(1H-테트라졸-5-일)옥사닐산 [INN: ACITAZANOLAST], N-히드록시-N-[1-(벤조티오펜-2-일)에틸]우레아 [INN: ZILEUTON], 시클로펜틸-3-{2-메톡시-4-[(2-메틸페닐설포닐)카르바모일]벤질}-1-메틸인돌-5-카르바마트 [INN: ZAFIRLUKAST], 8-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 [INN: PRANLUKAST] 및 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST]으로부터 선택되는 것인 약학 제품.
- 제11항에 있어서, 제1 활성 성분이 (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE] 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, N-옥시드 또는 염이나 N-옥시드의 용매화물인 것인 약학 제품.
- 제11항에 있어서, 제1 활성 성분이 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST] 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, N-옥시드 또는 염이나 N-옥시드의 용매화물인 것인 약학 제품.
- 제11항에 있어서, 제2 활성 성분이 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST] 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, N-옥시드 또는 염이나 N-옥시드의 용매화물인 것인 약학 제품.
- 호흡 기도 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제11항에 기재된 약학 제품의 용도.
- PDE4 억제제, PDE3/4 억제제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제1 활성 성분의 조제물, 류코트리엔 수용체 길항제 및 이의 약학적 허용 유도체로부터 선택되는 제2 활성 성분의 조제물과, 필요로 하는 환자에게 동시, 순차 또는 별도 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
- 제19항에 있어서, 제1 및/또는 제2 활성 성분이 약학적 허용염, 용매화물, N-옥시드 또는 염이나 N-옥시드의 용매화물의 형태로 존재하는 것인 키트.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 제1 활성 성분이 (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE] 및 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST]로부터 선택되고, 제2 활성 성분이(R)-N-[3-[5-(4-플루오로벤질)티엔-2-일]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시-우레아 [INN: ATRELEUTON], 3-(1H-테트라졸-5-일)옥사닐산 [INN: ACITAZANOLAST], N-히드록시-N-[1-(벤조티오펜-2-일)에틸]우레아 [INN: ZILEUTON], 시클로펜틸-3-{2-메톡시-4-[(2-메틸페닐설포닐)카르바모일]벤질}-1-메틸인돌-5-카르바마트 [INN: ZAFIRLUKAST], 8-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온 [INN: PRANLUKAST] 및 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST]으로부터 선택되는 것인 키트.
- 제21항에 있어서, 제1 활성 성분이 (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조-[c][1,6]나프티리딘 [INN: PUMAFENTRINE] 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, N-옥시드 또는 염이나 N-옥시드의 용매화물인 것인 키트.
- 제17항에 있어서, 제1 활성 성분이 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-벤즈아미드 [INN: ROFLUMILAST] 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, N-옥시드 또는 염이나 N-옥시드의 용매화물인 것인 키트.
- 제17항에 있어서, 제2 활성 성분이 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필설파닐메틸]시클로프로필]아세트산 [INN: MONTELUKAST] 또는 이의 약학적 허용염, 용매화물, N-옥시드 또는 염이나 N-옥시드의 용매화물인 것인 키트.
- i) PDE4 또는 PDE3/4 억제제의 제1 양과 ii) 류코트리엔 수용체 길항제의 제2 양을 별도, 순차 또는 동시 투여하는 것을 포함하고, 상기 제1 양과 제2 양의 총량은 치료 유효량인 PDE4 억제제, PDE3/4 억제제 또는 류코트리엔 수용체 길항제로 치료할 수 있는 호흡 기도 장애의 효과적인 치료 방법.
- i) PDE3/4 억제제의 제1 양과 ii) 류코트리엔 수용체 길항제의 제2 양을 별도, 순차 또는 동시 투여하는 것을 포함하고, 상기 제1 양과 제2 양의 총량은 치료 유효량인 PDE3/4 억제제 또는 류코트리엔 수용체 길항제로 치료할 수 있는 호흡 기도 장애의 효과적인 치료 방법.
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