CN1633295A - 噻唑类衍生物在制备可用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种有效的和高安全性的治疗慢性阻塞性肺病的药物，其包括至少一种选自如通式(1)所示的噻唑衍生物和其盐的化合物作为有效成分，其中R¹是可在苯环上有1－3个低级烷氧基基团作为取代基的苯基；R²是可在吡啶环上有1－3个羧基基团作为取代基的吡啶基。

Description

噻唑类衍生物在制备可用于 治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途

技术领域

本发明涉及一种治疗慢性阻塞性肺病的药物。

背景技术

慢性阻塞性肺病(COPD)的特征是气流限制的渐进性的发展(气道阻塞)(Pauwell R.A.，et al.：Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2001(163)，1256-1276)。

COPD是全世界慢性病的发病率和死亡率的一个主要原因，并且在亚太地区，也可以预见由于吸烟者和老龄人口的增长，COPD患者会从自现在起的二十年内迅速地增长。

具有这些临床症状和病症的吸烟者应该考虑可能诊断为COPD，例如渐进性的发展中的不正常呼吸短促，伴有气流阻塞。出于此原因，世界上的每一个国家都极为关注COPD的诊断和治疗。

目前，COPD治疗的药物疗法方面，某些具有支气管扩张作用的药物(例如β₂-兴奋剂，抗胆碱能药物等)被实验性地用来预防或抑制症状。然而，这些具有支气管扩张作用的药物不能长期显示出对肺功能恶化的改善作用，这是COPD的特性和最重要的临床指数。

类固醇对于细胞因子类的生产具有有效的抑制作用，它作为一种吸入剂在多个临床研究中已经大规模地评估过。然而，它们中的大部分也显示类固醇不能长期地改善肺功能的恶化(Pauwels R.A.，Lodahl C.G.，Laitinen L.A.，Schouten J.P.，Postma D.S.，Pride N.B.，et al：N.Engl.J.Med.，1999(340)，1948-1953；Vestbo J.，SorensenT.，Lange P.，Brix A.，Torre P.，Viskum  K.：Lancet，1999(353)，1819-1823；Burge P.S.，Calverley P.M.，Jones P.W.，Spencer S.，Anderson J.A.，MaslenI.K.：BMJ，2000(320)，1297-1303)。

至于对活性氧的生产有抑制作用的药物，还没有进行过任何可靠的临床研究。

N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂，它与对活性氧的生产有抑制作用的药物具有相似的作用。临床研究显示N-乙酰半胱氨酸会降低COPD的急性恶化速率(C.Stey，J.Steure，S.Bachmann，T.C.Medici，M.R.Tramer；Eur.Respir.J.，2000，(16)，253-262)。然而，根本没有报导说过N-乙酰半胱氨酸显示能长期地改善COPD病人的肺功能的恶化。

进一步，正在进行临床研究来试验抑制磷酸二酯酶IV活性的药物是否能够治疗COPD.然而，已有报导说这些药物也有不利的副作用，例如，恶心，呕吐和增加胃酸分泌(Peter J.Barnes：N.Engl.J.Med.，2000(343)No.4，269-280)。

如上所说明的，还没有对COPD的肺功能恶化有改善作用的药物，也没有具有足够的能力来治疗COPD的药物，这些药物还没有开发出来。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种有效的和高安全性的治疗COPD的药物。

本发明人已经制作了一种具有与COPD在临床上非常接近的病理特征的动物模型，并且利用此动物模型已经进行了广泛的研究工作。结果发明人发现了如下事实，即一些已知作为生产活性氧，生产细胞因子和细胞附着的抑制剂的噻唑衍生物(它们在JP-A-5-51318，JP-A-10-152437，EP 513387 Al和WO98/14191中公开)具有改善肺功能恶化(例如气流阻塞)的作用，因此，这些噻唑衍生物对于治疗COPD显示出极高的效果和较低的副作用(如恶心，呕吐和胃酸分泌)，并具有高安全性。最后，在这些发现的基础上完成了本发明。

1)本发明涉及一种可用于治疗COPD的药物，其特征在于包括选自如通式(1)所示的噻唑衍生物和其盐组成之组的至少一种化合物作为有效成分，

其中R¹是苯基，可在苯环上有1到3个低级烷氧基；R²是吡啶基，可在吡啶环上有1-3个羧基。

(2)本发明涉及如上面1)中提及的治疗COPD的药物，其中的噻唑衍生物是6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸。

实施本发明的最佳方式

本发明的如通式(1)所示的噻唑衍生物是已知的化合物，可以以JP-A-5-51318中公开的方法为例来制备。

在上面提及的通式(1)中的每一个基团在下面逐一地说明。

至于在苯环上可能有1到3个低级烷氧基作为取代基的苯基，可以是例如可能有1到3个直链或支链烷氧基(有1-6个碳原子)作为苯环上的取代基的苯基，例如苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，4-异丙氧基苯基，4-戊氧基苯基，3-乙氧基-4-甲氧基苯基，4-己氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4-二乙氧基苯基，2，3-二甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3-丙氧基-4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二戊氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-甲氧基-4-乙氧基苯基等。

至于可能在吡啶环上有1到3个羧基作为取代基的吡啶基，可以是例如可能在吡啶环上有1到3个羧基作为取代基的吡啶基，例如吡啶基，2-羧基吡啶基，3-羧基吡啶基，4-羧基吡啶基，2，3-二羧基吡啶基，3，4-二羧基吡啶基，2，4-二羧基吡啶基，3，5-二羧基吡啶基，3，6-二羧基吡啶基，2，6-二羧基吡啶基，2，4，6-三羧基吡啶基等。

在本发明的通式(1)所示的噻唑衍生物中，具有碱性基团的化合物可以和药学上可接受的酸形成其盐。至于这种酸，可以是例如无机酸，如硫酸，硝酸，盐酸，磷酸，氢溴酸或类似物；和有机酸，如醋酸，对甲苯磺酸，乙烷磺酸，草酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，苯甲酸等。

在本发明的如通式(1)所示的噻唑衍生物中，具有酸性基团的化合物可以和药学上可接受的碱性化合物形成其盐。至于这种碱性化合物，可以是例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠，碳酸氢钾等。

本发明的噻唑衍生物包括它们的光学异构体。

通常，如通式(1)所示的化合物以普通药物制剂的形式使用。

药物制剂用常规的稀释剂或赋形剂来制备，例如填充剂，稀释剂，粘合剂，润湿剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂等。

至于药物制剂，希望的单位剂型可以根据治疗目的来选择。典型的单位剂型包括片剂，丸剂，粉剂，液体制剂，混悬剂，乳剂，颗粒剂，胶囊，栓剂，注射剂(液体，混悬液，等)，吸入剂等。

为了制成片剂形式的制剂，本领域广泛使用的任何载体都可以使用。载体的例子包括赋形剂，例如乳糖，白糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，微晶纤维素和硅酸；粘合剂，例如水，乙醇，丙醇，单糖浆(simple syrup)，葡萄糖，淀粉溶液，明胶溶液，羧甲基纤维素，紫胶，甲基纤维素，磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如干淀粉，藻酸钠，琼脂-琼脂粉，海带多糖粉(laminaran)，碳酸氢钠，碳酸钙，聚氧乙烯山梨聚糖的脂肪酸酯，月桂基硫酸钠，硬脂酸单甘油酯，淀粉和乳糖；崩解抑制剂，例如白糖，硬脂酸甘油酯，可可油和氢化油；吸收促进剂，例如季氨碱和月桂基硫酸钠；润湿剂，例如甘油和淀粉；吸收剂例如淀粉，乳糖，高岭土，膨润土和胶体硅酸；润滑剂，例如精制的滑石粉，硬脂酸盐，硼酸粉末和聚乙二醇。如果必要的话，片剂可以进一步用常用的包衣材料来包衣使它们成为糖衣片，明胶薄膜衣片，肠溶衣包衣片，薄膜包衣片，双层片和多层片。

为了形成丸剂形式的药物组合物，任何本领域已知的和广泛使用的赋形剂都能被使用，举例来说，载体例如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可油，硬化的植物油，高岭土，滑石等；粘合剂例如阿拉伯胶粉末，粉末状的西黄蓍胶，明胶，乙醇等；崩解剂，例如昆布(laminaria)，琼脂-琼脂等。

为了形成栓剂形式的药物组合物，任何本领域已知的和广泛使用的赋形剂都能被使用，例如聚乙二醇，可可油，高级醇类，高级醇类的酯，明胶，半合成的甘油酯等。

为了形成胶囊形式的药物组合物，依照常规的方法通过混合有效成分和上述提及的各种载体，然后将其填充入硬明胶胶囊壳或软明胶胶囊壳来制备。

为了形成注射剂剂型的药物组合物，可以将溶液、乳剂和混悬液灭菌，并优选地制成与血液等渗。在制造注射剂过程中，本领域通常使用的任何稀释剂都可以使用，例如水，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，乙氧基化异硬脂醇，多氧基化(polyoxylated)异硬脂醇，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯等。在这些情况中，可将适量的氯化钠，葡萄糖或甘油加入到想要的注射剂中来使它们与血液等渗。更进一步，常用的溶解辅料，缓冲剂，止痛剂也可以被加入其中。更进一步，如果必需的话，也可将着色剂，防腐剂，香料，调味剂，甜味剂和其它药物加入到想要的药物制剂中。

吸入剂组合物可用常规的方法来制备。就是说，将有效成分制成粉末或液体形式，并与吸入推进剂和/或载体混合，然后填充入合适的吸入容器中。更进一步，当有效成分是粉末形式时，可以应用常规使用的机械性粉末吸入器；当有效成分是液体形式时，可以使用像雾化器一样的吸入器。至于吸入推进剂，任何本领域已知的都可以使用，例如碳氟类型的化合物，如flon-11，flon-12，flon-21，flon-22，flon-113，flon-114，flon-123，flon-142c，flon-134a，flon-227，flon-C318，1，1，1，2-四氟乙烷等；烃类例如丙烷，异丁烷，正丁烷等；醚，例如二醚等；压缩气体，例如氮气，二氧化碳等。

如果必需的话，本发明的吸入剂可以相应的加入表面活性剂，油，调味剂，环糊精或其衍生物等来制备。至于表面活性剂，可以是例如油酸，卵磷脂，二油酸二甘醇酯，油酸四氢化糠酯，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，三油酸甘油酯，月桂酸甘油酯，单油酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，glyceryl monoricinoate，鲸蜡醇，硬脂醇，聚乙二醇400，鲸蜡基吡啶氯化物，山梨聚糖三油酸酯(商标名：Span 85)，山梨聚糖单油酸酯(商标名：Span 80)，山梨聚糖单月桂酸酯(商标名：Span20)，聚氧乙烯化硬化蓖麻油(商标名：HCO-60)，聚氧乙烯(20)山梨聚糖单月桂酸酯(商标名：吐温20)，聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(商标名：吐温80)，从天然来源衍生的卵磷脂(商标名：Epikuron)，油基聚氧乙烯(2)醚(商标名：Brij 92)，硬脂基聚氧乙烯(2)醚(商标名：Brij 72)，月桂基聚氧乙烯(4)醚(商标名：Brij30)，油基聚氧乙烯(2)醚(商标名：Genapol 0-020)，氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物(商标名：Synperonic)等。至于油类，可以举例的有玉米油，橄榄油，棉籽油，蓖麻油等。

在将本发明的有效成分制成液体形式制剂的情况下，所述的有效成分可以被溶解在液体形式的载体中。至于液体形式的载体，可以举例的有水，氯化钠水溶液，有机溶剂等。在这些载体中，水是优选的。更进一步，在溶解的情况下，例如具有200-5000分子量的聚氧乙烯二醇、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯等的表面活性剂；羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇等也可以被加入其中。

在将本发明有效成分制成粉剂的情况下，该成分可以根据常用的方法来研磨成粉，例如，该成分被研磨成精细的粉，通过与乳糖、淀粉等混合来制成均一的混合物。

包含在本发明治疗药物中的活性成分的量没有特别的限制。可以从一个宽的范围里选择，通常它会占目的药物组合物重量的约1到70％。

本发明治疗性药物的给药方式没有特别的限制。本发明的治疗药物可以依据使用方法，病人的年龄，性别，其他状况，症状的情况等来选择施用。例如，片剂，丸剂，液体制剂，混悬剂，乳剂，颗粒剂和胶囊通过口服施用。注射剂被单独地或与注射输液(例如葡萄糖溶液，氨基酸溶液等)混合地静脉内注射；如果需要的话，注射剂可单独地肌肉内注射，皮内注射，皮下注射或腹膜内注射。栓剂在直肠内施用。吸入剂在口腔施用。

本发明的治疗药物的剂量依据使用方法，病人的年龄，性别，其他状况，症状的情况等来选择，每天施用的有效成分通常约为0.2-200mg/kg体重。

本发明用于治疗COPD的药物具有极好的改善肺功能恶化(例如气流阻塞)的作用，并显示出极高的治愈COPD的效果。

本发明用于治疗COPD的药物是一种有高安全性的药物，其副作用(例如恶心，呕吐，胃酸分泌)很低。

实施例

本发明通过下述的药物制备实施例和药理学试验实施例来详细地解释。然而，本发明不限于这些实施例。

在下述实施例中，“化合物A”指6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸。

药物制备实施例1

化合物A                                        150g

Avicel(商标名，由Asahi化学工业有限公司生产)    40g

玉米淀粉                                       30g

硬脂酸镁                                       2g

羟丙基甲基纤维素                               10g

聚乙二醇-6000                              3g

蓖麻油                                     40g

乙醇                                       40g

将化合物A，Avicel，玉米淀粉和硬脂酸镁一起混合并研磨成粉。将得到的混合物用具有10mm直径冲头的压片机来压片。薄膜包衣片用包含羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇6000，蓖麻油和乙醇的薄膜包衣剂来包衣制得。

药物制备实施例2

化合物A                                    150g

柠檬酸                                     1.0g

乳糖                                       33.5g

磷酸二钙                                   70.0g

Pluronic F-68                              30.0g

月桂基硫酸钠                               15.0g

聚乙烯吡咯烷酮                             15.0g

聚乙二醇(Carbowax 1500)                    4.5g

聚乙二醇(Carbowax 6000)                    45.0g

玉米淀粉                                   30.0g

干硬脂酸钠                                 3.0g

干硬脂酸镁                                 3.0g

乙醇                                       q.s.

将化合物A，柠檬酸，乳糖，磷酸二钙，Pluronic F-68和月桂基硫酸钠混合。将得到的混合物过60号筛，然后利用包含聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1500和6000的醇溶液来湿法制粒。如果需要的话，在混合物中加入乙醇使糊剂形式的混合物能够结块。然后向其中加入玉米淀粉并继续混合操作直到获得均一的颗粒。将得到的混合物过10号筛，然后将过了筛的混合物放在托盘中并在100℃的烘箱中烘12-14小时。将得到的颗粒过16号筛，并在搅拌下加入干硬脂酸钠和硬脂酸镁。利用压片机将产物压片来形成想要的形状。

所得药片的片芯部分用清漆(varnish)来处理，将滑石粉涂在药片的表面以防止它吸潮。将内衣层包裹在片芯周围。将清漆包被进行足够的时间，以使片剂能够口服。为了使药片形成有光滑表面的完全球形，可进行进一步的包衣操作来包内衣层和光滑表面衣层。进行着色包衣直到得到的药片具有想要的表层颜色。在干燥后，将包衣后的药片抛光使其具有均一的光泽。

药物组合物实施例3

化合物A                                    5.0g

聚乙二醇(分子量：4000)                     0.3g

氯化钠                                     0.9g

聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯                   0.4g

偏亚硫酸氢钠                               0.1g

对羟基苯甲酸甲酯                           0.18g

对羟基苯甲酸丙酯                           0.02g

注射用蒸馏水                               10.0ml

在80℃及搅拌条件下，将上面提及的对羟基苯甲酸酯，偏亚硫酸氢钠和氯化钠溶解在一半体积的蒸馏水中。将得到的溶液冷却至40℃，然后将化合物A、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯溶解在上述的溶液中。

将剩余量的注射用蒸馏水加入到获得的溶液中以便调整到最终的容积，并利用一种合适的滤纸来过滤并除菌，由此制备目的注射剂。

药理学试验实施例

接下来的药理学试验依照Jun-ichi Fuchikami，et al.(JapaneseJournal of Pharmacology，2000，(82)，p.247)的方法来进行。

使Hartley品系豚鼠(5星期大，体重：300到379.5g)通过利用一流过型仅经鼻的吸入室(由Muenster Co.生产)暴露在香烟烟雾中(商标名：Hi-Light，由日本烟草有限公司制造)每天1小时，每星期5天，共四星期。对照组作为正常组被暴露在空气中而不是香烟烟雾。

将化合物A混悬在0.5％的西黄蓍胶水溶液中，并将这一混悬液强迫地口服施用给豚鼠(化合物A给药组)，给药量为每天一次10mg/kg，给药时间是在暴露于烟雾中的那天在暴露于烟雾之前的一小时进行，并且在不暴露的那天早上给药。

向载体给药组的豚鼠口服给予不含化合物A的0.5％西黄蓍胶水溶液，而不是化合物A的混悬液。

而对照组的豚鼠既不给0.5％的西黄蓍胶水溶液也不给化合物A的混悬液。

在暴露于香烟烟雾之前和在暴露于香烟烟雾的四周期间，每星期在豚鼠有意识的情况下利用使用呼吸功能测量仪器(Pulmos-I，M.I.P.S.Co.制造)的双室体积描记法非侵入性地测量它的呼吸功能(特定气道阻力和峰值呼气通量)。

呼吸功能(也就是特定气道阻力值和峰值呼气通量值)以功能的100次测量值的平均值表示，并且显示为暴露在香烟烟雾之前测量的呼吸功能相应值的变化百分率。

结果列在下面的表1和表2中。

表1.特定气道阻力值变化

实验组       暴露后            暴露后            暴露后             暴露后

             1星期(％)         2星期(％)         3星期(％)          4星期(％)

对照组       -3.23±16.20      -10.60±17.94     -4.35±17.82       7.61±21.57

载体给药组   202.35±65.10^*   188.64±58.07^*  231.34±67.33^**   216.57±55.91^**

化合物A      12.75±7.45#      41.82±26.91#     61.08±29.27#      51.26±24.28#

给药组

*：P＜0.05，**：P＜0.01：与对照组有显著性差异(Student’s检验)

#：P＜0.05：与载体给药组有显著性差异(Student’s检验)

表2.峰值呼气通量变化

实验组         暴露后            暴露后          暴露后            暴露后

               1星期(％)         2星期(％)        3星期(％)        4星期(％)

对照组         10.31±5.63       8.26±10.15      17.33±12.99     53.57±21.32

载体给药组     -22.57±4.83^**   -10.44±6.90     -2.09±4.48      26.26±5.54

化合物A        9.67±8.48##      15.67±14.98#    14.08±8.48      37.06±11.33

给药组

**：P＜0.01：与对照组有显著性差异(Student’s检验)

##：P＜0.01：与载体给药组有显著性差异(Student’s检验)

上面提及的表1和2已经清楚地说明了，化合物A在特定气道阻力和峰值呼气通量参数方面都显示出极好的改善效果(与载体给药组获得的那些参数相比)。因此，很明显化合物A对肺功能恶化有改善作用。

Claims (2)

1.一种化合物在制备治疗慢性阻塞性肺病的药物中的应用，此药物包括至少一种选自如通式(1)所示的噻唑衍生物和其盐的化合物作为有效成分，

其中R1是可在苯环上有1到3个低级烷氧基作为取代基的苯基；R2是可在吡啶环上有1-3个羧基作为取代基的吡啶基。

2.根据权利要求1的应用，其中所述噻唑衍生物是6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸。