ES2249596T3 - Utilizacion de derivados de tiazol para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la bronconeumopatia cronica obstructiva. - Google Patents
Utilizacion de derivados de tiazol para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la bronconeumopatia cronica obstructiva.Info
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Abstract
Utilización de al menos un compuesto seleccionado entre derivados de tiazol y sus sales representado por la fórmula general (1) donde R1 es un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 grupos alcoxilo inferior como sustituyentes en el anillo fenilo; R2 es un grupo piridilo que puede tener 1 a 3 grupos carboxilo como sustituyentes sobre el anillo de piridina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Description
Utilización de derivados de tiazol para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
bronconeumopatía crónica obstructiva.
Agente para curar la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
La presente invención se refiere a un agente para
el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD) se caracteriza por el progresivo desarrollo de una limitación
del flujo de aire (obstrucción de vías respiratorias) (Pauwell R.A.,
y col.: Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001 (163),
1256-1276).
La COPD es una de las principales causas de
morbilidad crónica y de mortalidad en todo el mundo, y en la zona
Asia-Pacífico, se prevé un aumento rápido del número
de pacientes de COPD de aquí a 20 años, debido al crecimiento de
fumadores y al envejecimiento de la población.
En los fumadores que tienen signos y síntomas
clínicos, tales como un desarrollo progresivo de acortamiento
anormal del ritmo respiratorio asociado a la obstrucción del flujo
de aire deberá ser considerado un diagnóstico de COPD. Por esta
razón, todos los países del mundo han ido dedicando mucha atención
al diagnóstico y tratamiento de COPD.
Actualmente, como terapia con fármacos para el
tratamiento de COPD, se han utilizado, como intento, ciertos
fármacos tales como estimulantes \beta_{2}, agentes
anticolinérgicos y similares, que tienen acción broncodilatadora,
para prevenir o suprimir los síntomas. Sin embargo, estos fármacos
que tienen acción broncodilatadora no han demostrado mejorar el
deterioro de la función pulmonar durante un largo período de tiempo,
que es la característica de la enfermedad COPD y el índice clínico
más importante.
En relación con el efecto de esteroides, que
tienen potente efecto inhibidor sobre la producción de citocinas,
hay muchos estudios clínicos a gran escala en los que se han
valorado como inhalantes. Sin embargo, la mayoría de estos estudios
ha mostrado también que los esteroides no mejoran el deterioro de la
función pulmonar durante un largo período de tiempo (Pauwels R.A.,
Lodahl C.G., Laitinen L. A., Schouten J.P., Postma D.S., Pride N.B.
y col.: N. Engl. J. Med., 1999 (340),
1948-1953; Vestbo J., Sorensen T., Lange P., Brix
A., Torre P., Viskum K.: Lancet, 1999 (353),
1819-1823; Burge P.S., Calverley P.M., Jones P.W.,
Spencer S., Anderson J.A., Maslen T.K.: BMJ, 2000 (320),
1297-1303)).
Respecto a los fármacos que tienen efecto
inhibidor de la producción de oxígeno activo, no se ha visto aún
ningún estudio clínico fiable.
La N-acetilcisteína es un
antioxidante que tiene un efecto similar al de agentes que tienen
acción inhibidora sobre la producción de oxígeno activo. Un estudio
clínico ha mostrado además que la N-acetilcisteína
podría reducir la velocidad de exacerbación aguda de la COPD (C.
Stey, J. Steure, S. Bachmann, T.C. Medici, M.S. Tramer; Eur.
Respir J., 2000, (16), 253-262). Sin embargo, no
hay ningún informe en el que se demuestre que la
N-acetilcisteína mejore el deterioro de la función
pulmonar en pacientes de COPD durante un largo período de
tiempo.
tiempo.
Además, hay estudios clínicos en los que se
examina si los fármacos que inhiben la actividad de fosfodiesterasa
IV pueden servir de tratamiento de COPD. Sin embargo, hay informes
de que estos fármacos tienen efectos secundarios adversos como, por
ejemplo, náuseas, vómitos y aumento de la secreción de ácido en el
estómago) Peter J. Barnes: N. Engl. J. Med., 2000 (343) No.
4, 269-280).
Tal como se ha explicado antes, no han sido
desarrollado aún fármacos que presenten mejoras en el deterioro de
la función pulmonar en COPD, así como que tengan suficiente
capacidad como fármaco para el tratamiento de COPD.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un fármaco útil y muy seguro para tratamiento de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Los autores de la presente invención han
preparado un modelo animal con características patogénicas
clínicamente muy cercanas a COPD, y han llevado a cabo estudios de
investigación exhaustivos empleando este modelo animal- Como
resultado de ello, los autores de la presente invención han
encontrado que algunos derivados de tiazol, que están descritos en
las patentes
JP-A-5-51318,
JP-A-10-152437, EP
512387 A1 y WO98/14191, conocidos como inhibidores de la producción
de oxígeno activo, producción de citocinas y adherencia de células,
poseen efectos de mejora sobre el deterioro de la función pulmonar,
tal como obstrucción del flujo de aire, de manera que estos
derivados de tiazol presentan un efecto extraordinariamente alto de
curación de COPD, tienen menos efectos secundarios tales como
náuseas, vómitos y secreción de ácido en el estómago, y son al mismo
tiempo muy seguros. Por último, la presente invención ha sido
completada basándose en estos hallazgos.
(1) La presente invención se refiere a
la utilización de al menos un compuesto seleccionado entre derivados
de tiazol y sus sales, representados por la fórmula general (1),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es un grupo fenilo
que puede tener 1 a 3 grupos alcoxi inferior sobre el anillo de
fenilo; y R^{3} es un grupo piridilo que puede tener 1 a 3 grupos
carboxilo sobre el anillo de piridina, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva
crónica.
(2) La presente invención se refiere a la
utilización según lo mencionado en el anterior (1), donde el
derivado de imidazol es ácido
6-[2-(3,4-dietoxidifenil)tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico.
La patente WO98/08830 describe
tiazolil-piridinas
cicloalcoxi-metoxifenil sustituidas para el
tratamiento de enfermedades respiratorias obstructivas.
Los derivados de tiazol representados por la
fórmula general (1) de la presente invención son compuestos
conocidos, y se pueden preparar por métodos como el descrito en la
Patente
JP-A-5-51318.
Cada uno de los grupos de la fórmula general
antes mencionada (1) se describe específicamente como sigue:
Como grupo fenilo que puede tener 1 a 3 grupos
alcoxi inferior como sustituyentes sobre el anillo fenilo, puede
servir de ejemplo un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 grupos
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 6 átomos de
carbono como los sustituyentes del anillo fenilo, tal como grupos
fenilo, 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo,
4-etoxifenilo, 4-isopropoxifenilo,
4-pentiloxifenilo,
3-etoxi-4-metoxifenilo,
4-hexiloxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3,4-dietoxifenilo,
2,3-dimetoxifenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
3-propoxi-4-metoxifenilo,
3,5-dimetoxifenilo,
3,4-dipentiloxifenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo,
3-metoxi-4-etoxifenilo
y simila-
res.
res.
Como grupo piridilo que puede tener 1 a 3 grupos
carboxilo como sustituyentes sobre el anillo de piridina, puede
servir como ejemplo un grupo piridilo con 1 a 3 grupos carboxilo
como los sustituyentes en el anillo de piridina, tal como piridilo,
2-carboxilpiridilo,
3-carboxilpiridilo,
4-carboxilpiridilo,
2,3-dicarboxilpiridilo,
3,4-dicarboxilpiridilo,
2,4-dicarboxilpiridilo,
3,5-dicarboxilpiridilo,
3,6-dicarboxilpiridilo,
2,6-dicarboxilpiridilo,
2,4,6-tricarboxilpiridilo, y similares.
Entre los derivados de tiazol representados por
la fórmula general (1) de la presente invención, un compuesto que
tiene grupos básicos puede formar una sal de él con ácidos
farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales ácidos son los
ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
clorhídrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y similares; y
ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
p-toluensulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido benzoico y
similares.
Entre los derivados de tiazol representados por
la fórmula general (1) de la presente invención, un compuesto que
tiene grupos ácidos puede formar una sal del mismo con compuestos
básicos farmacológicamente aceptables. Como tales compuestos
básicos, pueden servir de ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, hidrógeno
carbonato de potasio y similares.
Los derivados de tiazol de la presente invención
incluyen sus isómeros ópticos.
Por lo general, un compuesto representado por la
fórmula general (1) se utiliza en las formas de preparaciones
farmacéuticas comunes.
Las preparaciones farmacéuticas se preparan con
diluyentes convencionales o excipientes tales como cargas,
diluyentes, aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, agentes
superficialmente activos, lubricantes y similares.
Las formas unitarias deseadas de las
preparaciones farmacéuticas se pueden seleccionar dependiendo de los
propósitos de curación. Las formas unitarias típicas incluyen
tabletas, píldoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones,
gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones (líquidos,
suspensiones, etc.), inhalante y similares
Para dar forma de tableta a la preparación se
pueden utilizar los vehículos ampliamente utilizados en este campo.
Ejemplos de estos vehículos incluyen excipientes tales como lactosa,
azúcar blanco, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato
de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico;
aglutinante tal como agua, etanol, propanol, jarabe simple, glucosa,
solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa,
goma laca, metil celulosa, fosfato de potasio y polivinil
pirrolidona, disgregantes tales como almidón desecado, alginato de
sodio, agar-agar en polvo, polvo de laminarano,
hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácido
graso de polioxietilen sorbitano, laurilsulfato de sodio,
monoglicérido de ácido esteárico, almidón y lactosa; inhibidores de
disgregación tales como azúcar blanco, estearina, manteca de cacao y
aceite hidrogenado; aceleradores de la absorción tales como base de
amonio cuaternario y laurilsulfato de sodio; agentes humectantes
tales como glicerina y almidón; agentes adsorbentes tales como
almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal;
lubricantes tales como talco refinado, sales de ácido esteárico,
polvo de ácido bórico y polietilen glicol. Si es necesario, las
tabletas se pueden recubrir además con materiales de recubrimiento
habituales para hacerlas en forma de tabletas recubiertas de azúcar,
tabletas recubiertas de película de gelatina, tabletas recubiertas
de recubrimiento entérico, tabletas recubiertas con películas,
tabletas de doble capa y tabletas de capas múltiples.
Con el propósito de dar forma a la composición
farmacéutica en la forma de píldoras, se pueden utilizar cualquiera
de los excipientes conocidos y ampliamente utilizados en este campo,
por ejemplo, vehículos tales como por ejemplo glucosa, lactosa,
almidón, manteca de cacao, aceites vegetales endurecidos, caolín,
talco y similares; aglutinantes tales como polvo de goma arábiga,
tragacanto pulverizado, gelatina, etanol, y similares; agentes
disgregantes tales como laminaria, agar-agar y
similares.
Para los propósitos de dar forma de supositorio a
la composición farmacéutica, se puede utilizar cualquiera de los
excipientes conocidos y ampliamente utilizados en este campo, por
ejemplo polietilen glicoles, manteca de cacao, alcoholes superiores,
ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos
semi-sintéticos y similares.
Para los propósitos de dar forma de cápsulas a la
preparación farmacéutica, éstas se preparan según un método
convencional por mezclado del ingrediente efectivo con los diversos
vehículos antes mencionados, después se introduce en cápsulas de
gelatina dura o en cápsulas de gelatina blanda.
Para los propósitos de dar forma de preparación
inyectable a la composición farmacéutica, se esterilizan soluciones,
emulsiones y suspensiones y se hacen preferiblemente isotónicas con
la sangre. En la obtención de las preparaciones inyectables, se
puede utilizar cualquiera de los diluyentes utilizados habitualmente
en este campo, por ejemplo agua, alcohol etílico, polietilen glicol,
propilen glicoles, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol
isoestearílico polioxilado, ésteres de ácido graso de polioxietilen
sorbitano y similares. En estos casos, se puede añadir una cantidad
adecuada de cloruro de sodio, glucosa o glicerina a las
preparaciones inyectables deseadas para hacerlas isotónicas con la
sangre. Además, se pueden añadir los habituales auxiliares de
disolución, agentes tampón, agentes analgésicos. Además, si es
necesario, se pueden añadir agentes colorantes, conservantes,
perfumes, agentes de sabor, edulcorantes, y otras medicinas, a las
preparaciones farmacéuticas deseadas.
Las composiciones para inhalación se preparan
según los métodos habituales. Es decir, los ingredientes efectivos
se emplean en polvo o en forma líquida y se formulan con un impulsor
y/o vehículo de inhalación, después se introducen en un recipiente
de inhalación apropiado. Además, se pueden aplicar los inhaladores
de polvo mecánicos de los que se utilizan convencionalmente, en el
caso de que los ingredientes eficaces estén en forma de polvo, y se
pueden emplear inhaladores como un nebulizador en el caso de que los
ingredientes efectivos estén en forma líquida. Como impulsor de
inhalación, se puede emplear cualquiera de los conocidos en este
campo, por ejemplo, compuestos tipo hidrocarburo fluorado tal como
flon-11, flon-12,
flon-21, flon-22,
flon-113, flon-114,
flon-123, flon-142c,
flon-134a, flon-227,
flon-C318, 1,1,1,2-tetrafluoroetano
y similares; hidrocarburos tales como propano, isobutano,
n-butano y similares; éteres tales como éter
dietílico y similares; gases comprimidos, tales como gas nitrógeno,
gas dióxido de
carbono.
carbono.
Si es necesario, las preparaciones para
inhalación, según la presente invención, se pueden formular con
agentes superficialmente activos, aceites, agentes saborizantes,
ciclodextrina o sus derivados y similares. Como ejemplos de agentes
superficialmente activos se pueden citar ácido oleico, lecitina,
dioleato de dietilen glicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato
de etilo, miristato de isopropilo, trioleato de glicerilo,
monolaurato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinoato
de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polietilen
glicol 400, cloruro de cetil piridinio, trioleato de sorbitano
(nombre comercial Span 85), monooleato de sorbitano (nombre
comercial: Span 80), monolaurato de sorbitano (nombre comercial:
Span 20); aceite de ricino endurecido polioxietilenado (nombre
comercial: HCO-60), monolaurato de polioxietilen
(20) sorbitano (nombre comercial: Tween 20), monooleato de
polioxietilen (20) sorbitano (nombre comercial: Tween 80), lecitina
derivada de fuentes naturales (nombre comercial: Epikuron), éter
polioxietilen (2) oleílico (nombre comercial: Brij 92), éter
polioxietilen (2) estearílico (nombre comercial: Brij 72), éter
polioxietilen (4) laurílico (nombre comercial: Brij 30), éter
polioxietilen (2) oleílico (nombre comercial: Genapol
0-020), copolímero de bloque de oxietileno con
oxipropileno (nombre comercial; Synperonic) y similares. Como
ejemplos de aceites se pueden citar aceite de maíz, aceite de oliva,
aceite de semilla de algodón, aceite de ricino y similares.
En el caso de que el ingrediente efectivo de la
presente invención forme parte de una preparación líquida, el citado
ingrediente eficaz se puede disolver en un vehículo en forma
líquida. Como vehículos en forma líquida se pueden citar agua, una
solución acuosa de cloruro de sodio, un disolvente orgánico y
similares. Entre estos vehículos, el preferible es el agua. Además,
en el caso de disolución, se puede añadir un agente superficialmente
activo tal como polioxietilen glicol que tiene peso molecular de 200
a 5000, monooleato de polioxietilen (20) sorbitano y similares; se
puede añadir también carboximetilcelulosa sódica, metil celulosa,
polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico o
similares.
similares.
En el caso en que el ingrediente efectivo de la
presente invención se obtenga en forma de polvo, el ingrediente se
puede pulverizar según métodos convencionales, por ejemplo se
pulveriza el ingrediente efectivo hasta polvo refinado por mezclado
con lactosa, almidón o similar para obtener una mezcla uniforme.
La cantidad de ingrediente efectivo contenida en
el fármaco terapéutico de la presente invención no está restringida
específicamente. Puede seleccionarse en un amplio intervalo,
normalmente el contenido puede ser de aproximadamente 1 a 70% en
peso de la deseada composición farmacéutica.
Los métodos de administración del fármaco
terapéutico de la presente invención no están específicamente
restringidos. El fármaco terapéutico de la presente invención se
puede administrar según el método que se usa, la edad del paciente,
el sexo y otras condiciones, estado de los síntomas y similares. Por
ejemplo, las tabletas, píldoras, líquidos, suspensiones, emulsiones,
gránulos y cápsulas se administran por vía oral. Las preparaciones
inyectables se administran por vía intravenosa solas o mezcladas con
soluciones de transfusión tales como soluciones de glucosa,
soluciones de amino ácido o similares; y si es necesario, las
preparaciones inyectables se administran solas por inyección
intramuscular, intracutánea, subcutánea, o intraperitoneal. Los
supositorios se administran en el recto. Los inhalantes se
administran en la cavidad bucal.
La dosificación de los fármacos terapéuticos de
la presente invención se seleccionan según el método de uso, edad
del paciente, sexo, otras condiciones, estado de los síntomas y
similares, y se pueden administrar habitualmente de aproximadamente
0,2 a 200 mg/kg de peso corporal por día del ingrediente eficaz.
El agente para el tratamiento de la COPD de la
presente invención posee un excelente efecto de mejora actuando
sobre el deterioro de la función pulmonar tal como obstrucción del
flujo de aire, y presenta un efecto de curado extraordinariamente
alto frente a COPD.
El agente para el tratamiento de COPD de la
presente invención es un fármaco muy seguro, tiene menos efectos
secundarios adversos tales como náuseas, vómitos, secreción de ácido
en el estómago.
La presente invención se explicará con detalle
con los Ejemplos de Preparación Farmacéutica y los Ejemplos de
Ensayo Farmacológico que se dan a continuación, sin que quede
limitada la invención a estos ejemplos.
En los siguientes ejemplos, "Compuesto A"
significa
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 de Preparación
Farmacéutica
| Compuesto A | 150 g | |
| Avicel (nombre comercial, fabricado por Asahi Chemical Industry, Co., Ltd.) | 40 g | |
| Almidón de maíz | 30 g | |
| Estearato de magnesio | 2 g | |
| Hidroxipropilmetil celulosa | 10 g | |
| Polietilen glicol-6000 | 3 g | |
| Aceite de ricino | 40 g | |
| Etanol | 40 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron juntos el Compuesto A, el Avicel,
almidón de maíz, y el estearato de magnesio y se pulverizaron. A la
mezcla resultante se le dió forma de tabletas utilizando una máquina
de tabletas con un troquel de 10 mm de diámetro. Se prepararon
entonces tabletas recubiertas de película por recubrimiento con un
agente de recubrimiento de película consistente en
hidroxipropilmetil celulosa, polietilen glicol-6000,
aceite de ricino y etanol.
Ejemplo 2 de Preparación
farmacéutica
| Compuesto A | 150 g | |
| Ácido cítrico | 1,0 g | |
| Lactosa | 33,5 g | |
| Fosfato dicálcico | 70,0 g | |
| Pluronic F-68 | 30,0 g | |
| Laurilsulfato de sodio | 15,0 g | |
| Polivinilpirrolidona | 15,0 g | |
| Polietilen glicol (Carbowax 1500) | 4,5 g | |
| Polietilen glicol (Carbowax 6000) | 45,0 g | |
| Almidón de maíz | 30,0 g | |
| Estearato de sodio secado | 3,0 g | |
| Estearato de magnesio secado | 3,0 g | |
| Etanol | c.s. |
Se mezclaron juntos el Compuesto A, ácido
cítrico, la lactosa, el fosfato dicálcico, el Pluronic
F-68 y el laurilsulfato de sodio. La mezcla
resultante se tamizó a través de tamiz No. 60, se sometió luego a
granulación en húmedo utilizando una solución de alcohol que
contenía polivinilpirrolidona, Carbowax 1500 y 6000. Cuando se
requirió, se añadió etanol a la mezcla para unirlo en forma una
pasta. Se añadió entonces almidón de maíz a lo anterior y se
continuó la operación de mezclado hasta obtener partículas
uniformes. La mezcla resultante se tamizó a través de tamiz No. 10,
la mezcla tamizada se colocó entonces en una bandeja y se secó en
una estufa a 100ºC durante 12 a 14 horas. Las partículas secas así
obtenidas se tamizaron a través de tamiz No. 16 y se le añadieron,
mientras se agitaba, el laurilsulfato de sodio seco y estearato de
magnesio seco. Lo resultante se comprimió para darle la forma
deseada utilizando una máquina de hacer tabletas.
La porción del núcleo de las tabletas resultantes
se trató con barniz, y se espolvoreó polvo de talco encima de la
superficie de las tabletas para evitar la absorción de humedad. Se
recubrió el núcleo todo alrededor con la capa de recubrimiento
inferior. El recubrimiento con barniz se realizó las suficientes
veces para hacer una tableta para administración por vía oral. Para
completar la forma esférica de las tabletas con la superficie lisa,
se llevaron a cabo otras operaciones de recubrimiento para obtener
capas de recubrimiento inferiores y recubrimientos de superficie
lisos. Se recubrió con recubrimiento de color hasta que las tabletas
obtenidas tenían la superficie del color deseado. Después de secar,
se pulieron las tabletas recubiertas dejándolas con un lustre
uniforme.
Ejemplo 3 de Preparación
Farmacéutica
| Compuesto A | 5,0 g | |
| Polietilen glicol (peso molecular: 4000) | 0,3 g | |
| Cloruro de sodio | 0,9 g | |
| Monooleato de polioxietilen sorbitano | 0,4 g | |
| Metabisulfito de sodio | 0,1 g | |
| Metil parabeno | 0,18 g | |
| Propilparabeno | 0,02 g | |
| Agua destilada para inyección | 10,0 g |
Los parabenos antes mencionados, metabisulfito de
sodio y cloruro de sodio se disolvieron en un volumen mitad del agua
destilada antes mencionada a 80ºC con agitación. La solución así
obtenida se enfrió a 40ºC, se disolvieron a continuación el
Compuesto A, a continuación el polietilen glicol y el monooleato de
polioxietilen sorbitano en la solución antes mencionada,
El volumen que queda del agua destilada para
inyección se añadió a la solución obtenida para ajustar al volumen
final, y la solución resultante se filtró y esterilizó empleando un
papel de filtro adecuado, para obtener la deseada preparación para
inyección.
El ensayo farmacológico siguiente se realizó
siguiendo el método de Jun-ichi Fuchikami y col.
(Japanese Journal of Pharmacology, 2000, (82), pagina
247).
Se expusieron cobayas de la estirpe Hartley (de
cinco semanas y un peso corporal de 300 a 379,5 g) al humo de
cigarrillos (nombre comercial Hi-Light, fabricado
por Japan Tobacco Inc.) durante 1hora/día, 5 días a la semana,
durante 4 semanas, utilizando una cámara de inhalación solo por la
nariz del tipo paso de flujo, fabricada por Muenster Co. El grupo de
control como grupo normal se expuso al aire atmosférico en lugar de
a humo de cigarrillo.
Se suspendió el Compuesto A es solución aguosa de
goma de tragacanto al 5%, y esta suspensión se administró por vía
oral por compulsión a los cobayas (grupo al que se administra el
Compuesto A), en una cantidad de 10 mg/kg una vez al día, 1 hora
antes de la exposición al humo de cigarrillos en el día de la
exposición, y en la mañana del día de no exposición,
respectivamente.
A los cobayas del grupo al que se administró
vehículo, se les administró por vía oral solución acuosa de goma de
tragacanto al 0,5% sin contener Compuesto A en lugar de la
suspensión de compuesto A.
Mientras tanto, a los cobayas del grupo control
no se les administró ni solución acuosa de tragacanto al 0,5% ni
suspensión del Compuesto A.
Antes de la exposición y durante un período de 4
semanas de exposición al humo de cigarrillos, se comprobaron las
funciones respiratorias (resistencia de vía respiratoria específica
y flujo de expiración del máximo) de los cobayas de forma no
invasiva, una vez a la semana en condiciones de consciencia,
utilizando un método de Pletimógrafo de doble cámara con un equipo
de medida de la función respiratoria (Pulmos-I,
fabricado por M.I.P.S. Co.)
Las funciones respiratorias (es decir, valores de
la resistencia de la vía respiratoria específica y flujo de
expiración del máximo) se obtuvieron como media de valores de las
funciones medidos 100 veces, y se expresaron como los cambios en
porcentajes respecto al correspondiente valor de la función
respiratoria medida antes de la exposición al humo de
cigarrillos.
Los resultados se muestran en la Tabla 1 y la
Tabla 2 que siguen.
| Grupos de ensayo | 1 semana tras la | 2 semanas tras la | 3 semanas tras | la 4 semanas tras la |
| exposición (%) | exposición (%) | exposición (%) | la exposición (%) | |
| Grupo control | -3,23 \pm 16,20 | -10,60 \pm 17,94 | -4,35 \pm 17,82 | -7,61 \pm 21,57 |
| Grupo al que se ha | 202,35 \pm 65,10* | 188,64 \pm 58,07* | 231,34 \pm 67,33** | 216,57 \pm 55,91** |
| administrado vehículo | ||||
| Grupo al se ha administrado | 12,75 \pm 7,45# | 41,82 \pm 26,91# | 61,08 \pm 29,27# | 51,26 \pm 24,28# |
| Compuesto A | ||||
| (*: p<0,05, **< 0,01: diferencia significativa respecto a grupo control (ensayo de Student) | ||||
| #: p<0,05: diferencia significativa respecto al grupo al que se ha administrado vehículo (ensayo de Student) |
| Grupos de ensayo | 1 semana tras la | 2 semanas tras la | 3 semanas tras | la 4 semanas tras la |
| exposición (%) | exposición (%) | exposición (%) | la exposición (%) | |
| Grupo control | 10,31 \pm 5,63 | 8,26 \pm 10,15 | 17,33 \pm 12,99 | 53,57 \pm 21,32 |
| Grupo al que se ha | -22,57 \pm 4,83** | -10,44 \pm 6,90 | -2,09 \pm 4,48 | 26,26 \pm 5,54 |
| administrado vehículo | ||||
| Grupo al se ha administrado | 9,67 \pm 8,48\alm{2} | 41,82 \pm 26,91# | 61,08 \pm 29,27# | 37,06 \pm 11,33 |
| Compuesto A | ||||
| **< 0,01: diferencia significativa respecto al grupo control (ensayo de Student) | ||||
| \alm{2}: p<0,01: diferencia significativa respecto al grupo al que se ha administrado vehículo (ensayo de Student) |
Como queda claramente indicado en las
anteriormente mencionadas Tabla 1 y Tabla 2, el Compuesto A
presentaba excelentes efectos de mejora en ambos parámetros:
resistencia de vía respiratoria específica y flujo de expiración
del máximo, al compararlos con los obtenidos en el grupo al que se
ha administrado vehículo. Según esto, se muestra claramente que el
Compuesto A posee el efecto de mejorar el deterioro de la función
pulmonar.
Claims (2)
1. Utilización de al menos un compuesto
seleccionado entre derivados de tiazol y sus sales representado por
la fórmula general (1)
donde R^{1} es un grupo fenilo
que puede tener 1 a 3 grupos alcoxilo inferior como sustituyentes en
el anillo fenilo; R^{2} es un grupo piridilo que puede tener 1 a 3
grupos carboxilo como sustituyentes sobre el anillo de piridina para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad
pulmonar obstructiva
crónica.
2. La utilización según la
reivindicación 1, donde el derivado de tiazol es ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)-tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico.
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