ES2249596T3 - Utilizacion de derivados de tiazol para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la bronconeumopatia cronica obstructiva. - Google Patents

Utilizacion de derivados de tiazol para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la bronconeumopatia cronica obstructiva.

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ES2249596T3
ES2249596T3 ES02746098T ES02746098T ES2249596T3 ES 2249596 T3 ES2249596 T3 ES 2249596T3 ES 02746098 T ES02746098 T ES 02746098T ES 02746098 T ES02746098 T ES 02746098T ES 2249596 T3 ES2249596 T3 ES 2249596T3
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Kazuo Sekiguchi
Katsumi Ikezono
Kazuhide Ohta
Takashi Maeda
Hisashi Nagamoto
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Abstract

Utilización de al menos un compuesto seleccionado entre derivados de tiazol y sus sales representado por la fórmula general (1) donde R1 es un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 grupos alcoxilo inferior como sustituyentes en el anillo fenilo; R2 es un grupo piridilo que puede tener 1 a 3 grupos carboxilo como sustituyentes sobre el anillo de piridina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Description

Utilización de derivados de tiazol para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la bronconeumopatía crónica obstructiva.
Agente para curar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Antecedentes de la invención
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) se caracteriza por el progresivo desarrollo de una limitación del flujo de aire (obstrucción de vías respiratorias) (Pauwell R.A., y col.: Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001 (163), 1256-1276).
La COPD es una de las principales causas de morbilidad crónica y de mortalidad en todo el mundo, y en la zona Asia-Pacífico, se prevé un aumento rápido del número de pacientes de COPD de aquí a 20 años, debido al crecimiento de fumadores y al envejecimiento de la población.
En los fumadores que tienen signos y síntomas clínicos, tales como un desarrollo progresivo de acortamiento anormal del ritmo respiratorio asociado a la obstrucción del flujo de aire deberá ser considerado un diagnóstico de COPD. Por esta razón, todos los países del mundo han ido dedicando mucha atención al diagnóstico y tratamiento de COPD.
Actualmente, como terapia con fármacos para el tratamiento de COPD, se han utilizado, como intento, ciertos fármacos tales como estimulantes \beta_{2}, agentes anticolinérgicos y similares, que tienen acción broncodilatadora, para prevenir o suprimir los síntomas. Sin embargo, estos fármacos que tienen acción broncodilatadora no han demostrado mejorar el deterioro de la función pulmonar durante un largo período de tiempo, que es la característica de la enfermedad COPD y el índice clínico más importante.
En relación con el efecto de esteroides, que tienen potente efecto inhibidor sobre la producción de citocinas, hay muchos estudios clínicos a gran escala en los que se han valorado como inhalantes. Sin embargo, la mayoría de estos estudios ha mostrado también que los esteroides no mejoran el deterioro de la función pulmonar durante un largo período de tiempo (Pauwels R.A., Lodahl C.G., Laitinen L. A., Schouten J.P., Postma D.S., Pride N.B. y col.: N. Engl. J. Med., 1999 (340), 1948-1953; Vestbo J., Sorensen T., Lange P., Brix A., Torre P., Viskum K.: Lancet, 1999 (353), 1819-1823; Burge P.S., Calverley P.M., Jones P.W., Spencer S., Anderson J.A., Maslen T.K.: BMJ, 2000 (320), 1297-1303)).
Respecto a los fármacos que tienen efecto inhibidor de la producción de oxígeno activo, no se ha visto aún ningún estudio clínico fiable.
La N-acetilcisteína es un antioxidante que tiene un efecto similar al de agentes que tienen acción inhibidora sobre la producción de oxígeno activo. Un estudio clínico ha mostrado además que la N-acetilcisteína podría reducir la velocidad de exacerbación aguda de la COPD (C. Stey, J. Steure, S. Bachmann, T.C. Medici, M.S. Tramer; Eur. Respir J., 2000, (16), 253-262). Sin embargo, no hay ningún informe en el que se demuestre que la N-acetilcisteína mejore el deterioro de la función pulmonar en pacientes de COPD durante un largo período de
tiempo.
Además, hay estudios clínicos en los que se examina si los fármacos que inhiben la actividad de fosfodiesterasa IV pueden servir de tratamiento de COPD. Sin embargo, hay informes de que estos fármacos tienen efectos secundarios adversos como, por ejemplo, náuseas, vómitos y aumento de la secreción de ácido en el estómago) Peter J. Barnes: N. Engl. J. Med., 2000 (343) No. 4, 269-280).
Tal como se ha explicado antes, no han sido desarrollado aún fármacos que presenten mejoras en el deterioro de la función pulmonar en COPD, así como que tengan suficiente capacidad como fármaco para el tratamiento de COPD.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un fármaco útil y muy seguro para tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Los autores de la presente invención han preparado un modelo animal con características patogénicas clínicamente muy cercanas a COPD, y han llevado a cabo estudios de investigación exhaustivos empleando este modelo animal- Como resultado de ello, los autores de la presente invención han encontrado que algunos derivados de tiazol, que están descritos en las patentes JP-A-5-51318, JP-A-10-152437, EP 512387 A1 y WO98/14191, conocidos como inhibidores de la producción de oxígeno activo, producción de citocinas y adherencia de células, poseen efectos de mejora sobre el deterioro de la función pulmonar, tal como obstrucción del flujo de aire, de manera que estos derivados de tiazol presentan un efecto extraordinariamente alto de curación de COPD, tienen menos efectos secundarios tales como náuseas, vómitos y secreción de ácido en el estómago, y son al mismo tiempo muy seguros. Por último, la presente invención ha sido completada basándose en estos hallazgos.
(1) La presente invención se refiere a la utilización de al menos un compuesto seleccionado entre derivados de tiazol y sus sales, representados por la fórmula general (1),
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donde R^{1} es un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 grupos alcoxi inferior sobre el anillo de fenilo; y R^{3} es un grupo piridilo que puede tener 1 a 3 grupos carboxilo sobre el anillo de piridina, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
(2) La presente invención se refiere a la utilización según lo mencionado en el anterior (1), donde el derivado de imidazol es ácido 6-[2-(3,4-dietoxidifenil)tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico.
La patente WO98/08830 describe tiazolil-piridinas cicloalcoxi-metoxifenil sustituidas para el tratamiento de enfermedades respiratorias obstructivas.
El mejor modo de llevar a cabo la invención
Los derivados de tiazol representados por la fórmula general (1) de la presente invención son compuestos conocidos, y se pueden preparar por métodos como el descrito en la Patente JP-A-5-51318.
Cada uno de los grupos de la fórmula general antes mencionada (1) se describe específicamente como sigue:
Como grupo fenilo que puede tener 1 a 3 grupos alcoxi inferior como sustituyentes sobre el anillo fenilo, puede servir de ejemplo un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 6 átomos de carbono como los sustituyentes del anillo fenilo, tal como grupos fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-pentiloxifenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo, 4-hexiloxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3-propoxi-4-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dipentiloxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-metoxi-4-etoxifenilo y simila-
res.
Como grupo piridilo que puede tener 1 a 3 grupos carboxilo como sustituyentes sobre el anillo de piridina, puede servir como ejemplo un grupo piridilo con 1 a 3 grupos carboxilo como los sustituyentes en el anillo de piridina, tal como piridilo, 2-carboxilpiridilo, 3-carboxilpiridilo, 4-carboxilpiridilo, 2,3-dicarboxilpiridilo, 3,4-dicarboxilpiridilo, 2,4-dicarboxilpiridilo, 3,5-dicarboxilpiridilo, 3,6-dicarboxilpiridilo, 2,6-dicarboxilpiridilo, 2,4,6-tricarboxilpiridilo, y similares.
Entre los derivados de tiazol representados por la fórmula general (1) de la presente invención, un compuesto que tiene grupos básicos puede formar una sal de él con ácidos farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales ácidos son los ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido p-toluensulfónico, ácido etanosulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido benzoico y similares.
Entre los derivados de tiazol representados por la fórmula general (1) de la presente invención, un compuesto que tiene grupos ácidos puede formar una sal del mismo con compuestos básicos farmacológicamente aceptables. Como tales compuestos básicos, pueden servir de ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio y similares.
Los derivados de tiazol de la presente invención incluyen sus isómeros ópticos.
Por lo general, un compuesto representado por la fórmula general (1) se utiliza en las formas de preparaciones farmacéuticas comunes.
Las preparaciones farmacéuticas se preparan con diluyentes convencionales o excipientes tales como cargas, diluyentes, aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, agentes superficialmente activos, lubricantes y similares.
Las formas unitarias deseadas de las preparaciones farmacéuticas se pueden seleccionar dependiendo de los propósitos de curación. Las formas unitarias típicas incluyen tabletas, píldoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones (líquidos, suspensiones, etc.), inhalante y similares
Para dar forma de tableta a la preparación se pueden utilizar los vehículos ampliamente utilizados en este campo. Ejemplos de estos vehículos incluyen excipientes tales como lactosa, azúcar blanco, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico; aglutinante tal como agua, etanol, propanol, jarabe simple, glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metil celulosa, fosfato de potasio y polivinil pirrolidona, disgregantes tales como almidón desecado, alginato de sodio, agar-agar en polvo, polvo de laminarano, hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, almidón y lactosa; inhibidores de disgregación tales como azúcar blanco, estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; aceleradores de la absorción tales como base de amonio cuaternario y laurilsulfato de sodio; agentes humectantes tales como glicerina y almidón; agentes adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal; lubricantes tales como talco refinado, sales de ácido esteárico, polvo de ácido bórico y polietilen glicol. Si es necesario, las tabletas se pueden recubrir además con materiales de recubrimiento habituales para hacerlas en forma de tabletas recubiertas de azúcar, tabletas recubiertas de película de gelatina, tabletas recubiertas de recubrimiento entérico, tabletas recubiertas con películas, tabletas de doble capa y tabletas de capas múltiples.
Con el propósito de dar forma a la composición farmacéutica en la forma de píldoras, se pueden utilizar cualquiera de los excipientes conocidos y ampliamente utilizados en este campo, por ejemplo, vehículos tales como por ejemplo glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales endurecidos, caolín, talco y similares; aglutinantes tales como polvo de goma arábiga, tragacanto pulverizado, gelatina, etanol, y similares; agentes disgregantes tales como laminaria, agar-agar y similares.
Para los propósitos de dar forma de supositorio a la composición farmacéutica, se puede utilizar cualquiera de los excipientes conocidos y ampliamente utilizados en este campo, por ejemplo polietilen glicoles, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos semi-sintéticos y similares.
Para los propósitos de dar forma de cápsulas a la preparación farmacéutica, éstas se preparan según un método convencional por mezclado del ingrediente efectivo con los diversos vehículos antes mencionados, después se introduce en cápsulas de gelatina dura o en cápsulas de gelatina blanda.
Para los propósitos de dar forma de preparación inyectable a la composición farmacéutica, se esterilizan soluciones, emulsiones y suspensiones y se hacen preferiblemente isotónicas con la sangre. En la obtención de las preparaciones inyectables, se puede utilizar cualquiera de los diluyentes utilizados habitualmente en este campo, por ejemplo agua, alcohol etílico, polietilen glicol, propilen glicoles, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano y similares. En estos casos, se puede añadir una cantidad adecuada de cloruro de sodio, glucosa o glicerina a las preparaciones inyectables deseadas para hacerlas isotónicas con la sangre. Además, se pueden añadir los habituales auxiliares de disolución, agentes tampón, agentes analgésicos. Además, si es necesario, se pueden añadir agentes colorantes, conservantes, perfumes, agentes de sabor, edulcorantes, y otras medicinas, a las preparaciones farmacéuticas deseadas.
Las composiciones para inhalación se preparan según los métodos habituales. Es decir, los ingredientes efectivos se emplean en polvo o en forma líquida y se formulan con un impulsor y/o vehículo de inhalación, después se introducen en un recipiente de inhalación apropiado. Además, se pueden aplicar los inhaladores de polvo mecánicos de los que se utilizan convencionalmente, en el caso de que los ingredientes eficaces estén en forma de polvo, y se pueden emplear inhaladores como un nebulizador en el caso de que los ingredientes efectivos estén en forma líquida. Como impulsor de inhalación, se puede emplear cualquiera de los conocidos en este campo, por ejemplo, compuestos tipo hidrocarburo fluorado tal como flon-11, flon-12, flon-21, flon-22, flon-113, flon-114, flon-123, flon-142c, flon-134a, flon-227, flon-C318, 1,1,1,2-tetrafluoroetano y similares; hidrocarburos tales como propano, isobutano, n-butano y similares; éteres tales como éter dietílico y similares; gases comprimidos, tales como gas nitrógeno, gas dióxido de
carbono.
Si es necesario, las preparaciones para inhalación, según la presente invención, se pueden formular con agentes superficialmente activos, aceites, agentes saborizantes, ciclodextrina o sus derivados y similares. Como ejemplos de agentes superficialmente activos se pueden citar ácido oleico, lecitina, dioleato de dietilen glicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, trioleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinoato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polietilen glicol 400, cloruro de cetil piridinio, trioleato de sorbitano (nombre comercial Span 85), monooleato de sorbitano (nombre comercial: Span 80), monolaurato de sorbitano (nombre comercial: Span 20); aceite de ricino endurecido polioxietilenado (nombre comercial: HCO-60), monolaurato de polioxietilen (20) sorbitano (nombre comercial: Tween 20), monooleato de polioxietilen (20) sorbitano (nombre comercial: Tween 80), lecitina derivada de fuentes naturales (nombre comercial: Epikuron), éter polioxietilen (2) oleílico (nombre comercial: Brij 92), éter polioxietilen (2) estearílico (nombre comercial: Brij 72), éter polioxietilen (4) laurílico (nombre comercial: Brij 30), éter polioxietilen (2) oleílico (nombre comercial: Genapol 0-020), copolímero de bloque de oxietileno con oxipropileno (nombre comercial; Synperonic) y similares. Como ejemplos de aceites se pueden citar aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino y similares.
En el caso de que el ingrediente efectivo de la presente invención forme parte de una preparación líquida, el citado ingrediente eficaz se puede disolver en un vehículo en forma líquida. Como vehículos en forma líquida se pueden citar agua, una solución acuosa de cloruro de sodio, un disolvente orgánico y similares. Entre estos vehículos, el preferible es el agua. Además, en el caso de disolución, se puede añadir un agente superficialmente activo tal como polioxietilen glicol que tiene peso molecular de 200 a 5000, monooleato de polioxietilen (20) sorbitano y similares; se puede añadir también carboximetilcelulosa sódica, metil celulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico o
similares.
En el caso en que el ingrediente efectivo de la presente invención se obtenga en forma de polvo, el ingrediente se puede pulverizar según métodos convencionales, por ejemplo se pulveriza el ingrediente efectivo hasta polvo refinado por mezclado con lactosa, almidón o similar para obtener una mezcla uniforme.
La cantidad de ingrediente efectivo contenida en el fármaco terapéutico de la presente invención no está restringida específicamente. Puede seleccionarse en un amplio intervalo, normalmente el contenido puede ser de aproximadamente 1 a 70% en peso de la deseada composición farmacéutica.
Los métodos de administración del fármaco terapéutico de la presente invención no están específicamente restringidos. El fármaco terapéutico de la presente invención se puede administrar según el método que se usa, la edad del paciente, el sexo y otras condiciones, estado de los síntomas y similares. Por ejemplo, las tabletas, píldoras, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas se administran por vía oral. Las preparaciones inyectables se administran por vía intravenosa solas o mezcladas con soluciones de transfusión tales como soluciones de glucosa, soluciones de amino ácido o similares; y si es necesario, las preparaciones inyectables se administran solas por inyección intramuscular, intracutánea, subcutánea, o intraperitoneal. Los supositorios se administran en el recto. Los inhalantes se administran en la cavidad bucal.
La dosificación de los fármacos terapéuticos de la presente invención se seleccionan según el método de uso, edad del paciente, sexo, otras condiciones, estado de los síntomas y similares, y se pueden administrar habitualmente de aproximadamente 0,2 a 200 mg/kg de peso corporal por día del ingrediente eficaz.
El agente para el tratamiento de la COPD de la presente invención posee un excelente efecto de mejora actuando sobre el deterioro de la función pulmonar tal como obstrucción del flujo de aire, y presenta un efecto de curado extraordinariamente alto frente a COPD.
El agente para el tratamiento de COPD de la presente invención es un fármaco muy seguro, tiene menos efectos secundarios adversos tales como náuseas, vómitos, secreción de ácido en el estómago.
Ejemplos
La presente invención se explicará con detalle con los Ejemplos de Preparación Farmacéutica y los Ejemplos de Ensayo Farmacológico que se dan a continuación, sin que quede limitada la invención a estos ejemplos.
En los siguientes ejemplos, "Compuesto A" significa 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico.
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Ejemplo 1 de Preparación Farmacéutica
Compuesto A 150 g
Avicel (nombre comercial, fabricado por Asahi Chemical Industry, Co., Ltd.) 40 g
Almidón de maíz 30 g
Estearato de magnesio 2 g
Hidroxipropilmetil celulosa 10 g
Polietilen glicol-6000 3 g
Aceite de ricino 40 g
Etanol 40 g 
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Se mezclaron juntos el Compuesto A, el Avicel, almidón de maíz, y el estearato de magnesio y se pulverizaron. A la mezcla resultante se le dió forma de tabletas utilizando una máquina de tabletas con un troquel de 10 mm de diámetro. Se prepararon entonces tabletas recubiertas de película por recubrimiento con un agente de recubrimiento de película consistente en hidroxipropilmetil celulosa, polietilen glicol-6000, aceite de ricino y etanol.
Ejemplo 2 de Preparación farmacéutica
Compuesto A 150 g
Ácido cítrico 1,0 g
Lactosa 33,5 g
Fosfato dicálcico 70,0 g
Pluronic F-68 30,0 g
Laurilsulfato de sodio 15,0 g
Polivinilpirrolidona 15,0 g
Polietilen glicol (Carbowax 1500) 4,5 g
Polietilen glicol (Carbowax 6000) 45,0 g
Almidón de maíz 30,0 g
Estearato de sodio secado 3,0 g
Estearato de magnesio secado 3,0 g
Etanol c.s.
Se mezclaron juntos el Compuesto A, ácido cítrico, la lactosa, el fosfato dicálcico, el Pluronic F-68 y el laurilsulfato de sodio. La mezcla resultante se tamizó a través de tamiz No. 60, se sometió luego a granulación en húmedo utilizando una solución de alcohol que contenía polivinilpirrolidona, Carbowax 1500 y 6000. Cuando se requirió, se añadió etanol a la mezcla para unirlo en forma una pasta. Se añadió entonces almidón de maíz a lo anterior y se continuó la operación de mezclado hasta obtener partículas uniformes. La mezcla resultante se tamizó a través de tamiz No. 10, la mezcla tamizada se colocó entonces en una bandeja y se secó en una estufa a 100ºC durante 12 a 14 horas. Las partículas secas así obtenidas se tamizaron a través de tamiz No. 16 y se le añadieron, mientras se agitaba, el laurilsulfato de sodio seco y estearato de magnesio seco. Lo resultante se comprimió para darle la forma deseada utilizando una máquina de hacer tabletas.
La porción del núcleo de las tabletas resultantes se trató con barniz, y se espolvoreó polvo de talco encima de la superficie de las tabletas para evitar la absorción de humedad. Se recubrió el núcleo todo alrededor con la capa de recubrimiento inferior. El recubrimiento con barniz se realizó las suficientes veces para hacer una tableta para administración por vía oral. Para completar la forma esférica de las tabletas con la superficie lisa, se llevaron a cabo otras operaciones de recubrimiento para obtener capas de recubrimiento inferiores y recubrimientos de superficie lisos. Se recubrió con recubrimiento de color hasta que las tabletas obtenidas tenían la superficie del color deseado. Después de secar, se pulieron las tabletas recubiertas dejándolas con un lustre uniforme.
Ejemplo 3 de Preparación Farmacéutica
Compuesto A 5,0 g
Polietilen glicol (peso molecular: 4000) 0,3 g
Cloruro de sodio 0,9 g
Monooleato de polioxietilen sorbitano 0,4 g
Metabisulfito de sodio 0,1 g
Metil parabeno 0,18 g
Propilparabeno 0,02 g
Agua destilada para inyección 10,0 g
Los parabenos antes mencionados, metabisulfito de sodio y cloruro de sodio se disolvieron en un volumen mitad del agua destilada antes mencionada a 80ºC con agitación. La solución así obtenida se enfrió a 40ºC, se disolvieron a continuación el Compuesto A, a continuación el polietilen glicol y el monooleato de polioxietilen sorbitano en la solución antes mencionada,
El volumen que queda del agua destilada para inyección se añadió a la solución obtenida para ajustar al volumen final, y la solución resultante se filtró y esterilizó empleando un papel de filtro adecuado, para obtener la deseada preparación para inyección.
Ejemplo de Ensayo Farmacológico
El ensayo farmacológico siguiente se realizó siguiendo el método de Jun-ichi Fuchikami y col. (Japanese Journal of Pharmacology, 2000, (82), pagina 247).
Se expusieron cobayas de la estirpe Hartley (de cinco semanas y un peso corporal de 300 a 379,5 g) al humo de cigarrillos (nombre comercial Hi-Light, fabricado por Japan Tobacco Inc.) durante 1hora/día, 5 días a la semana, durante 4 semanas, utilizando una cámara de inhalación solo por la nariz del tipo paso de flujo, fabricada por Muenster Co. El grupo de control como grupo normal se expuso al aire atmosférico en lugar de a humo de cigarrillo.
Se suspendió el Compuesto A es solución aguosa de goma de tragacanto al 5%, y esta suspensión se administró por vía oral por compulsión a los cobayas (grupo al que se administra el Compuesto A), en una cantidad de 10 mg/kg una vez al día, 1 hora antes de la exposición al humo de cigarrillos en el día de la exposición, y en la mañana del día de no exposición, respectivamente.
A los cobayas del grupo al que se administró vehículo, se les administró por vía oral solución acuosa de goma de tragacanto al 0,5% sin contener Compuesto A en lugar de la suspensión de compuesto A.
Mientras tanto, a los cobayas del grupo control no se les administró ni solución acuosa de tragacanto al 0,5% ni suspensión del Compuesto A.
Antes de la exposición y durante un período de 4 semanas de exposición al humo de cigarrillos, se comprobaron las funciones respiratorias (resistencia de vía respiratoria específica y flujo de expiración del máximo) de los cobayas de forma no invasiva, una vez a la semana en condiciones de consciencia, utilizando un método de Pletimógrafo de doble cámara con un equipo de medida de la función respiratoria (Pulmos-I, fabricado por M.I.P.S. Co.)
Las funciones respiratorias (es decir, valores de la resistencia de la vía respiratoria específica y flujo de expiración del máximo) se obtuvieron como media de valores de las funciones medidos 100 veces, y se expresaron como los cambios en porcentajes respecto al correspondiente valor de la función respiratoria medida antes de la exposición al humo de cigarrillos.
Los resultados se muestran en la Tabla 1 y la Tabla 2 que siguen.
TABLA 1 Cambios en el valor de la resistencia de la vía respiratoria específica
Grupos de ensayo 1 semana tras la 2 semanas tras la 3 semanas tras la 4 semanas tras la
exposición (%) exposición (%) exposición (%) la exposición (%)
Grupo control -3,23 \pm 16,20 -10,60 \pm 17,94 -4,35 \pm 17,82 -7,61 \pm 21,57
Grupo al que se ha 202,35 \pm 65,10* 188,64 \pm 58,07* 231,34 \pm 67,33** 216,57 \pm 55,91**
administrado vehículo
Grupo al se ha administrado 12,75 \pm 7,45# 41,82 \pm 26,91# 61,08 \pm 29,27# 51,26 \pm 24,28#
Compuesto A
(*: p<0,05, **< 0,01: diferencia significativa respecto a grupo control (ensayo de Student)
#: p<0,05: diferencia significativa respecto al grupo al que se ha administrado vehículo (ensayo de Student)
TABLA 2 Cambios en el flujo de expiración del máximo
Grupos de ensayo 1 semana tras la 2 semanas tras la 3 semanas tras la 4 semanas tras la
exposición (%) exposición (%) exposición (%) la exposición (%)
Grupo control 10,31 \pm 5,63 8,26 \pm 10,15 17,33 \pm 12,99 53,57 \pm 21,32
Grupo al que se ha -22,57 \pm 4,83** -10,44 \pm 6,90 -2,09 \pm 4,48 26,26 \pm 5,54
administrado vehículo
Grupo al se ha administrado 9,67 \pm 8,48\alm{2} 41,82 \pm 26,91# 61,08 \pm 29,27# 37,06 \pm 11,33
Compuesto A
**< 0,01: diferencia significativa respecto al grupo control (ensayo de Student)
\alm{2}: p<0,01: diferencia significativa respecto al grupo al que se ha administrado vehículo (ensayo de Student)
Como queda claramente indicado en las anteriormente mencionadas Tabla 1 y Tabla 2, el Compuesto A presentaba excelentes efectos de mejora en ambos parámetros: resistencia de vía respiratoria específica y flujo de expiración del máximo, al compararlos con los obtenidos en el grupo al que se ha administrado vehículo. Según esto, se muestra claramente que el Compuesto A posee el efecto de mejorar el deterioro de la función pulmonar.

Claims (2)

1. Utilización de al menos un compuesto seleccionado entre derivados de tiazol y sus sales representado por la fórmula general (1)
1
donde R^{1} es un grupo fenilo que puede tener 1 a 3 grupos alcoxilo inferior como sustituyentes en el anillo fenilo; R^{2} es un grupo piridilo que puede tener 1 a 3 grupos carboxilo como sustituyentes sobre el anillo de piridina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
2. La utilización según la reivindicación 1, donde el derivado de tiazol es ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)-tiazol-4-il]piridina-2-carboxílico.
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