CN102711760A - 雾化抗生素用于治疗慢性阻塞性肺病的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗阻塞性肺部疾患的方法和组合物。尤其是本文描述的组合物和方法涉及雾化抗生素用于治疗阻塞性肺部疾患的用途，该阻塞性肺部疾患包括慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)。

Description

雾化抗生素用于治疗慢性阻塞性肺病的用途

相关申请

本申请要求各自题为“雾化左氧氟沙星用于治疗慢性阻塞性肺病的用途”的申请于2009年8月19日的美国临时申请61/235,319号、申请于2009年9月9日的美国临时申请61/240,749号和申请于2009年10月6日的美国临时申请61/249,228号的优先权，其通过引用其全文被在此合并。

发明领域

本发明涉及用于治疗阻塞性肺部疾患的方法和组合物。尤其是，本文描述的组合物和方法涉及雾化抗生素诸如左氧氟沙星或氧氟沙星用于治疗包括慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的阻塞性肺部疾患的用途。

背景

慢性阻塞性肺病(COPD)是以干扰正常呼吸的气流阻塞为特征的一种异质性组的缓慢进行性疾病(Rennard SI.COPD：overview of definitions，epidemiology，and factors influencing its development(COPD：定义综述、流行病学和影响其发展的因素).Chest 1998；113(增刊4)：235-41s)。COPD包括诸如肺气肿、慢性支气管炎(CB)和哮喘的疾患。在美国有近二十分之一的死亡以COPD作为根本原因。

COPD的急性加重是COPD症状的突然恶化，该症状诸如呼吸短促、咳嗽增加，痰的数量和颜色增加。COPD的周期性加重与庞大的医疗开支和显着的发病率，特别是与死亡风险的增加，肺部功能的下降和生活质量的显着改变相关。存在对减少急性加重及所造成的住院治疗的治疗的需要。

概述

本发明涉及用于治疗患者中阻塞性肺部疾患的方法和组合物。阻塞性肺部疾患可以包括慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)。一些方法和组合物涉及减少阻塞性肺部疾患的急性加重的发生率和/或严重性。一些方法和组合物涉及防止阻塞性肺部疾患的急性加重。一些实施方案涉及防止患者住院治疗的发生率和/或持续时间。

阻塞性肺部疾患的急性加重可以由症状指示，该症状可包括增加的痰的产生、更多脓痰、痰颜色的改变、咳嗽增加、喘息增加、胸闷、运动耐力减少、疲劳增加、液体潴留、急性精神错乱、恶化的呼吸困难及其组合。

一些实施方案包括用于治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的方法，其中该方法包括向需要其的人施用雾化的抗生素，诸如包括左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的雾化溶液，其中急性加重之间的间隔增加。

一些实施方案包括用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人群中减少所述疾患的急性加重率的方法。一些这样的实施方案包括向所述群体施用包括左氧氟沙星或氧氟沙星的溶液的气溶胶。在一些这样的实施方案中，所述人群中的所述加重率被减少到小于约6次加重/病人年、小于约2.9次加重/病人年、小于约1.4次加重/病人年、小于约1.3次加重/病人年、小于约1.2次加重/病人年、小于约1.1次加重/病人年和小于约0.5次加重/病人年。

一些实施方案包括包含左氧氟沙星或氧氟沙星的溶液的气溶胶用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人群中减少所述疾患的急性加重率的用途。在一些这样的实施方案中，所述群体中的所述加重率被减少到小于约2.9次加重/病人年、小于约1.4次加重/病人年、小于约1.3次加重/病人年、小于约1.2次加重/病人年和小于约1.1次加重/病人年。

一些实施方案包括用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人群中增加所述疾患的急性加重之间的时间间隔的方法。一些这样的方法包括向所述群体施用包括左氧氟沙星或氧氟沙星的溶液的气溶胶。在一些这样的实施方案中，中位数群体的急性加重之间的时间间隔被增加到大于约287天、大于约281天、大于约200天、大于约100天和大于约50天。

一些实施方案包括包含左氧氟沙星或氧氟沙星的溶液的气溶胶用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人群中增加所述疾患的急性加重之间的时间间隔的用途。在一些这样的实施方案中，中位数群体的急性加重之间的时间间隔被增加到大于约287天、大于约281天、大于约200天、大于约100天和大于约50天。

一些实施方案包括用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的疾患的人群中减少呼吸相关的住院治疗率的方法。一些这样的方法包括向所述群体施用包括左氧氟沙星或氧氟沙星的溶液的气溶胶。在一些这样的实施方案中，所述群体中呼吸相关的住院治疗率被减少到小于约0.45呼吸相关住院治疗/病人年、小于约0.35呼吸相关住院治疗/病人年、小于约0.42加重相关住院治疗/病人年、小于约0.27加重相关住院治疗/病人年。

一些实施方案包括包含左氧氟沙星的溶液的气溶胶用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的疾患的人群中减少呼吸相关的住院治疗率的用途。在一些这样的实施方案中，所述群体中的呼吸相关的住院治疗率被减少到小于约0.45呼吸相关住院治疗/病人年、小于约0.35呼吸相关住院治疗/病人年、小于约0.42加重相关住院治疗/病人年、小于约0.27加重相关住院治疗/病人年。

在一些前述的实施方案中，溶液还包括二价或三价的阳离子。

在一些前述的实施方案中，溶液主要由左氧氟沙星或氧氟沙星以及二价或三价阳离子组成。

在一些前述的实施方案中，溶液不包括乳糖。

在一些前述的实施方案中，溶液包括浓度从约50mM到约400mM的二价或三价阳离子，和浓度约50mg/ml到约200mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星。

在一些前述的实施方案中，溶液包括浓度从约100mM到约300mM的二价或三价阳离子，和浓度约75mg/ml到约150mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星。

在一些前述的实施方案中，溶液包括浓度从约150mM到约250mM的二价或三价阳离子，和浓度约90mg/ml到约125mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星。

在一些前述的实施方案中，溶液包括从约300mOsmol/kg到约500mOsmol/kg的摩尔渗透压浓度，和从约5到约8的pH。

权利要求1、7和14任一项所述的方法或权利要求2、8和15任一项所述的用途，其中所述溶液包括从约350mOsmol/kg到约425mOsmol/kg的摩尔渗透压浓度，和从约5到约6.5的pH。

在一些前述的实施方案中，溶液包括从约5.5到约6.5的pH。

在一些前述的实施方案中，溶液包括选自镁、钙、锌、铜、铝和铁的二价或三价阳离子。

在一些前述的实施方案中，溶液包括氯化镁。

在一些前述的实施方案中，溶液包括浓度在约90mg/ml到约110mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星，浓度在约175mM到约225mM之间的氯化镁，约5到约7之间的pH；约300mOsmol/kg到约500mOsmol/kg之间的摩尔渗透压浓度，并且缺少乳糖。

在一些前述的实施方案中，气溶胶包括从约2微米到约5微米的质量中值空气动力学直径，其具有小于或等于约2.5微米的几何标准偏差。

在一些前述的实施方案中，气溶胶包括从约2.5微米到约4.5微米的质量中值空气动力学直径，其具有小于或等于约1.8微米的几何标准偏差。

在一些前述的实施方案中，气溶胶包括从约2.8微米到约4.3微米的质量中值空气动力学直径，其具有小于或等于约2微米的几何标准偏差。

在一些前述的实施方案中，气溶胶用振动网孔雾化器产生。在一些这样的实施方案中，振动网孔雾化器是PARI E-

雾化器。

在一些前述的实施方案中，向人的肺施用至少约20mg的左氧氟沙星或氧氟沙星，向人的肺施用至少约100mg的左氧氟沙星或氧氟沙星，向人的肺施用至少约125mg的左氧氟沙星或氧氟沙星以及向人的肺施用至少约150mg的左氧氟沙星或氧氟沙星。

在一些前述的实施方案中，在小于约10分钟、小于约5分钟、小于约3分钟和小于约2分钟内向人的肺施用气溶胶。

一些前述的实施方案也包括共同施用附加的活性剂，该活性剂选自由抗生素、支气管扩张剂、抗胆碱能剂、糖皮质激素、类十二烷酸抑制剂及其组合组成的组，在一些这样的实施方案中，共同施用包括吸入附加活性剂。在更多这样的实施方案中，抗生素选自由妥布霉素(tobramycin)、氨曲南(aztreonam)、环丙沙星(ciprofloxacin)、阿奇霉素(azithromycin)、四环素(tetracycline)、奎奴普丁(quinupristin)、利奈唑胺(linezolid)、万古霉素(vancomycin)、和氯霉素(chloramphenicol)、粘菌素(colisitin)及其组合组成的组。在更多这样的实施方案中，支气管扩张剂选自由沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levosalbuterol)、特布他林(terbutaline)、非诺特罗(fenoterol)、特布他林(terbutlaine)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、比托特罗(bitolterol)、利米特罗(rimiterol)、卡布特罗(carbuterol)、妥洛特罗(tulobuterol)、瑞普特罗(reproterol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、阿福莫特罗(arformoterol)、班布特罗(bambuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、茚达特罗(indacterol)、茶碱(theophylline)、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)及其组合组成的组。在更多这样的实施方案中，抗胆碱能剂选自由异丙托溴铵(ipratropium)、噻托溴铵(tiotropium)及其组合组成的组。在更多这样的实施方案中，糖皮质激素选自由强的松(prednisone)、氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、倍氯米松(beclomethasone)及其组合组成的组。在更多的这样的实施方案中，类十二烷酸选自由孟鲁司特(montelukast)、普鲁司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、齐留通(zileuton)、雷马曲班(ramatroban)、塞曲司特(seratrodast)及其组合组成的组。

一些前述的实施方案包括每日一次施用气溶胶。

一些前述的实施方案包括每日两次施用气溶胶。

详细说明

本发明涉及用于治疗阻塞性肺部疾患的方法和组合物。阻塞性肺部疾患可以包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎(CB)和哮喘。在一些方法中，减少了急性加重的发生率和严重性。在更多方法中，防止了急性加重。

相应地，本发明涉及用于治疗阻塞性肺部疾患诸如COPD和CB的方法。一些方法包括施用抗生素气溶胶。在一些实施方案中，抗生素是氟喹诺酮，诸如左氧氟沙星或氧氟沙星，其与二价或三价阳离子配制。在一些实施方案中，急性加重的发生率和/或严重性可以被减少。在一些实施方案中，抗生素被施用于处于加重高危的COPD病人。在一些实施方案中，施用减小了那些急性加重的发生率。在一些实施方案中，施用降低慢性感染高危病人中的细菌负荷并且减少炎症。在一些实施方案中，施用减少可以导致急性加重的进一步感染的发生。

除了上述以外，一些实施方案包括减少急性加重的频率。在一些实施方案中，急性加重之间的时间间隔被增加。在一些实施方案中，住院治疗的频率被减小。

定义

术语“施用(administration)”和“施用(administering)”指向脊椎动物给出一种剂量的抗微生物药物组合物的方法。根据不同的因素，如药物组合物的成分、可能的或实际的细菌感染位置、涉及的微生物和实际微生物感染的严重性，优选的施用方法可以变化。

“载体”或“赋形剂”是一种化合物或材料，其用于促进化合物的施用，例如，增加化合物的溶解度。固体载体包括，如，淀粉、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖和高岭土。液体载体包括，如，无菌水、盐水、缓冲液、非离子表面活性剂和可食性油诸如油、花生和芝麻油。此外，诸如本领域通常使用的不同的佐剂可以被包括。这些和其他这样的化合物在文献中被描述，如，在Merck索引，Merck&Company，Rahway，NJ中。药物组合物中不同成分的加入的注意事项被描述，如在Gilman等人(编辑)(1990)，Goodman andGilman′s：The Pharmacological Basis of Therapeutics(Goodman和Gilman的：治疗剂的药理学基础)，第八版，Pergamon Press中，通过在本文引用其全文并入。

本文使用的“诊断”是协助健康或疾病状态的鉴定和表征的化合物、方法、系统或装置。诊断可以在本领域已知的标准测定中使用。

术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义被使用。因此，其具体包括人、牛、马、狗和猫，但是也包括很多其他物种。

术语“微生物感染”指在宿主生物体中病原微生物的不期望的增殖或入侵的存在。这包括通常在哺乳动物或其他生物体的机体之中或之上存在的微生物的过度生长。更普遍地，微生物感染可以是其中微生物群的存在有害于宿主哺乳动物的任何情况。因此，微生物感染在过度数量的微生物群在哺乳动物机体之中或之上存在的时候，或者在微生物群的存在的作用有害于哺乳动物的细胞或其他组织的时候发生。

术语“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂及类似物。用于药学活性物质的这样的介质和试剂的使用在本领域中是众所周知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况，其在治疗组合物中的使用是预期的。补充的活性成分也可以被纳入到组合物中。

术语“药学上可接受的盐”指保留本发明的化合物的生物有效性和性质的盐，并且其不是生物学或其他方面不期望的。在很多情况下，本发明的化合物可以凭借氨基和/或羧基基团或者与其类似的基团的存在而形成酸式盐和/或碱式盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。从其可以得到盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似物。从其可以得到盐的有机酸包括，例如醋酸、丙酸、萘甲酸、油酸、棕榈酸、帕莫酸(扑酸)、硬脂酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、乳酸、乳糖酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸及类似物。药学上可接受的碱加成盐可以用无机和有机碱形成。从其可以得到盐的无机碱包括，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝及类似物；尤其优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。从其可以得到盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺、碱性离子交换树脂及类似物，特别诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、苯明青霉素、N-甲基葡萄糖胺和乙醇胺。其他酸包括十二烷基硫酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸和糖精。

“溶剂化物”指通过溶剂与氟喹诺酮抗微生物剂、代谢物或其盐的相互作用形成的化合物。适合的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，包括水合物。

在微生物诸如细菌响应抗微生物剂的上下文中，术语“易感性”指微生物对抗微生物剂的存在的敏感性。所以，增加易感性意味着微生物将被微生物细胞周围的培养基中的较低浓度的抗微生物剂抑制。这相当于说，微生物对抗微生物剂更敏感。在多数情况下，该抗微生物剂的最低抑制浓度(MIC)将有所减少。MIC₉₀可以包括在90％的生物体中抑制生长的浓度。

“治疗有效量”或者“药学有效量”的意思是如本发明公开的、具有治疗作用的氟喹诺酮抗微生物剂。在治疗中有用的氟喹诺酮抗微生物剂的剂量是治疗有效量。因此，如在本文中使用的，治疗有效量的意思是以临床试验结果和/或模型动物感染研究判断的产生期望的治疗作用的氟喹诺酮抗微生物剂的那些量。在特定的实施方案中，氟喹诺酮抗微生物剂按预定的剂量施用，并且因此治疗有效量将是施用剂量的量。该量和氟喹诺酮抗微生物剂的量可以由本领域技术人员常规地测定，并且会根据若干因素诸如涉及的特定微生物菌株而变化。该量还可以取决于病人的身高、体重、性别、年龄和病史。对于预防性治疗，治疗有效量是会有效减少相关症状或疾患发生的量。

“治疗作用”，一定程度地缓解相关疾患的一种或多种症状，并且包括治愈疾患。“治愈”的意思是相关疾患的症状被消除，包括将那些涉及感染的存活微生物的过度的成员的总体或大量消除到传统测量的检测阈处或检测阈之下的点。然而，即使在已经得到治愈之后疾患的一定的长期或永久的作用仍可以存在(诸如广泛的组织损伤)。如本文使用的，“治疗作用”被定义为症状或者宿主中细菌负荷的统计学上显著的减少、抗性的出现、或者通过人的临床结果或动物研究测量的感染症状的改善。

如本文使用的“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指为预防和/或治疗目施用药物组合物。术语“预防性治疗”指对尚未患有相关疾患但是易患或者以其他方式处于疾患的风险的病人进行治疗，使得疾患的发生降低。术语“治疗性治疗”指向已经患相关疾患的病人施用治疗。因此，在优选的实施方案中，治疗是向哺乳动物(为预防和/或治疗目的之一)施用治疗有效量的氟喹诺酮抗微生物剂。

药代动力学(PK)涉及机体中抗微生物剂浓度的时间进程。药效动力学(PD)涉及体内药代动力学和抗微生物剂效力之间的关系。PK/PD参数使抗微生物剂暴露与抗微生物剂活性相关。抗微生物剂的杀死率取决于抗微生物剂作用模式并且通过或杀死所必需的时间长度(时间依赖)或增加浓度的作用(浓度依赖)测定。为预测具有多样的作用机制的抗微生物剂的治疗效力，可以使用不同的PK/PD参数。PK/PD参数可以被用于测定抗微生物剂组合物的生物利用率，例如，组合物在肺系统中的生物利用率和/或组合物在血浆/血清中的生物利用率。

“AUC/MIC比”是PK/PD参数的一种实例。AUC被定义为体内(动物或人中)抗微生物剂的血浆/血清或者感染位置的浓度-时间曲线下的面积。例如，感染位置和/或浓度被测量的位置可包括肺系统的部分，诸如支气管液和/或痰。相应地，AUC可以包括血清AUC和肺部AUC。AUC_(0-t)可以包括从零时到特定时间‘t’的曲线下的面积。AUC_(0-inf)可以包括从零时到无限的曲线下的面积。AUC/MIC比通过单个抗微生物剂的24小时AUC除以体外测定的相同抗微生物剂的MIC来测定。具有剂量依赖杀死的抗微生物剂(诸如氟喹诺酮)的活性通过AUC/MIC比的量级充分预测。

“C_max：MIC”比是另一PK：PD参数。它描述了血浆或组织中相对于MIC的最大药物浓度。氟喹诺酮和氨基糖苷是其中C_max：MIC可以预测抗性可以被抑制的体内细菌杀死的实例。

“MIC以上时间”(T＞MIC)是另一PK/PD参数。它以其中血浆或感染位置水平超过MIC的给药间隔的百分比表示。具有时间依赖杀死的抗微生物剂(诸如β-内酰胺或噁唑烷酮)的活性通过T＞MIC比的量级充分预测。

术语“给药间隔”指多重给药方案期间两剂相继药物的施用之间的时间。例如，在口服环丙沙星的情况下，其可以每日两次施用(400mg b.i.d的传统方案)，而口服左氧氟沙星可以一天施用一次(500mg或750mgq.d.)，给药间隔分别为12小时和24小时。

如本文使用的，药物的体内浓度“峰期”被定义为药物浓度不小于其最大血浆或感染位置浓度的50％时的药物给药间隔的时间。在一些实施方案中，“峰期”用于描述抗微生物剂给药的间隔。

“可呼吸递送的剂量”是在呼吸模拟器的吸入阶段期间吸入的药物的量，其在使用程序为每分钟15次呼吸的欧洲标准模式(European Standardpattern)且吸入呼出比1∶1的模拟器时等于或小于5微米。

治疗或预防的方法

在一些实施方案中，提供用于治疗阻塞性肺部疾患诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎(CB)和哮喘的方法。在一些这样的实施方案中，患有这样的阻塞性肺部疾患的动物，特别包括哺乳动物，使用抗生素治疗。此外，一些实施方案包括用于治疗阻塞性肺部疾患诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎(CB)和哮喘的雾化的抗生素的施用。在一些实施方案中，该抗生素为氟喹诺酮。在一些实施方案中，氟喹诺酮与二价或三价阳离子配制并且具有提高的肺部生物利用率。

在一些方法中，急性加重的发生率和/或严重性被降低。急性加重可以通过症状的存在来指示，该症状包括增加的痰的产生、更多脓痰、痰颜色的改变、咳嗽增加、喘息增加、胸闷、运动耐力减少、疲劳增加、液体潴留、急性精神错乱、恶化的呼吸困难及其组合。此外，急性加重可包括有症状的呼吸恶化，其需要抗生素药剂、全身性皮质类固醇治疗、住院治疗或这些治疗的组合来治疗。

在一些以上的方法中，抗生素可以包括喹诺酮类、四环素类、糖肽类、氨基糖苷类、β-内酰胺类、利福霉素类、大环内酯类/酮内酯类、噁唑烷酮类、香豆霉素类、氯霉素类、链阳性菌素类或者多粘菌素类。在特定的实施方案中，以上类别的抗生素可以例如是以下的一种。

β-内酰胺抗生素

β-内酰胺抗生素包括但不限于亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢羟唑(cefamandole)、头孢曲嗪(cefatrizine)、头孢西酮(cefazedone)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢克肟(cefixime)、头孢甲肟(cefmenoxime)、头孢地嗪(cefodizime)、头孢尼西(cefonicid)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢雷特(ceforanide)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢替安(cefotiam)、头孢咪唑(cefpimizole)、头孢匹胺(cefpiramide)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢磺啶(cefsulodin)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢特伦(cefteram)、头孢替唑(ceftezole)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(cefiizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢唑喃(cefuzonam)、头孢乙腈(cephaacetrile)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢来星(cephaloglycin)、头孢噻啶(cephaloridine)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢匹林(cephapirin)、头孢拉啶(cephradine)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢替坦(cefotetan)、氨曲南、卡芦莫南(carumonam)、氟氧头孢(flomoxef)、拉氧头孢(moxalactam)、美西林(amidinocillin)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄西林(carbenicillin)、苄基青霉素(benzylpenicillin)、卡非西林(carfecillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、甲氧西林(methicillin)、美洛西林(mezlocillin)、奈夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素G(penicillin G)、哌拉西林(piperacillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、头孢托仑(cefditoren)、SC004、KY-020、头孢地尼(cefdinir)、头孢布烯(ceftibuten)、FK-312、S-1090、CP-0467、BK-218、FK-037、DQ-2556、FK-518、头孢唑兰(cefozopran)、MEl228、KP-736、CP-6232、Ro 09-1227、OPC-20000和LY206763。

大环内酯类

大环内酯类包括但不限于阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素(erythromycin)、竹桃霉素(oleandomycin)、罗他霉素(rokitamycin)、罗沙米星(rosaramicin)、罗红霉素(roxithromycin)和醋竹桃霉素(troleandomycin)。

酮内酯类

酮内酯类包括但不限于泰利霉素(telithromycin)和噻霉素(cethrimycin)。

喹诺酮类

喹诺酮类包括但不限于安氟沙星(amifloxacin)、西诺沙星(cinoxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、氟甲喹(flumequine)、洛美沙星(lomefloxacin)、萘啶酸(nalidixic acid)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星、左氧氟沙星、噁喹酸(oxolinic acid)、培氟沙星(pefloxacin)、罗索沙星(rosoxacin)、替马沙星(temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)；吉米沙星(gemifloxacin)；盖伦氧氟沙星(garenofloxacin)；PD131628、PD138312、PD140248、Q-35、AM-1155、NM394、T-3761、芦氟沙星(rufloxacin)、OPC-17116、DU-6859a(参见，如，Sato K等人，1992年，Antimicrob Agents Chemother.37：1491-98)和DV-7751a(参见，如，Tanaka M等人，1992年，Antimicrob Agents Chemother.37：2212-18)。

四环素类、甘氨酰环素类和噁唑烷酮类

四环素类、甘氨酰环素类和噁唑烷酮类包括但不限于金霉素(chlortetracycline)、地美环素(demeclocycline)、强力霉素(doxycycline)、赖甲环素(lymecycline)、甲烯土霉素(methacycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素、替加环素(tigecycline)、利奈唑胺和艾培唑烷(eperozolid)。

氨基糖苷类

氨基糖苷类包括但不限于阿米卡星(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)、布替罗星(butirosin)、地贝卡星(dibekacin)、健霉素(fortimicin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(meomycin)、奈替米星(netilmicin)、核糖霉素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)、壮观霉素(streptomycin)、链霉素(streptomycin)和妥布霉素(tobramycin)。

林可酰胺类

林可酰胺类包括但不限于克林霉素(clindamycin)和林可霉素(lincomycin)。

链阳性菌素类

链阳性菌素类包括但不限于奎奴普丁(quinupristin)。

糖肽类

糖肽类包括但不限于万古霉素。

多粘菌素类

多粘菌素类包括但不限于粘菌素。

更多实例包括磷霉素(fosfomycin)、青霉素、头孢菌素(cephalosporin)、碳青霉烯(carbapenem)、青霉烯(penem)和碳头孢烯(carbacephem)。

在一些实施方案中，抗生素可以在气溶胶形成和吸入之后被施用。因此，该治疗方法特别适合治疗包括肺部感染的阻塞性肺部疾患，其中这样的感染包括由于需要高的胃肠外剂量水平(其可以导致不期望的副作用)或者由于缺少任何临床有效的抗微生物剂而难以使用胃肠外递送的药剂治疗的微生物菌株。在一种这样的实施方案中，该方法可以被用于向感染的位置直接施用抗生素。这样的实施方案可以减少全身性暴露并使感染位置的抗生素的量最大化。该方法作为减少抗性微生物的选择频率的方法也适用于治疗涉及易受抗微生物剂影响的微生物的感染。该方法作为增加微生物感染位置处的抗微生物剂的量的方法也适用于治疗涉及以其他方式抵抗抗生素药剂的微生物的感染。通过诊断患者患有特征为被已知具有抗性菌株的细菌菌种或是已知具有抗性菌株的组的成员的细菌的细菌感染的症状，患者被鉴定为感染了可以发展出抗性的细菌。可选地，细菌可以被培养并鉴定为已知具有抗性菌株的菌种，或者是已知具有抗性菌株的组的成员的细菌。

在一些实施方案中，气溶胶抗生素以足以克服细菌中出现的抗性或者增加杀死效力的水平施用，以致没有机会发展出抗性。

在一些实施方案中，抗生素疗法可以作为治疗或预防与其他气溶胶、口服或胃肠外的抗生素组合或者或交替的治疗顺序施用。作为非限制性实例，其可以包括以上描述的任何抗生素类别和药剂。

此外，本文提供的组合物和方法可以包括气溶胶抗生素疗法，该疗法作为治疗或预防与其他活性剂组合或交替治疗顺序施用。如以上讨论的，一些这样的其他药剂可以包括抗生素。更多的其他药剂可以包括支气管扩张剂、抗胆碱能剂、糖皮质激素、类十二烷酸抑制剂及其组合。支气管扩张剂的实例包括沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、比托特罗、利米特罗、卡布特罗、妥洛特罗、瑞普特罗、沙美特罗、福莫特罗、阿福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、茶碱、罗氟司特、西洛司特。抗胆碱能剂的实例包括异丙托溴铵和噻托溴铵。糖皮质激素的实例包括强的松、氟替卡松、布地奈德、莫米松、环索奈德和倍氯米松。类十二烷酸的实例包括孟鲁司特、普鲁司特、扎鲁司特、齐留通、雷马曲班和塞曲司特。更多其他药剂可以包括百慕时(pulmozyme)、高渗盐水、在CF中恢复氯通道功能的药剂、吸入的β-激动剂、吸入的抗毒蕈碱剂、吸入的皮质类固醇和吸入磷酸二酯酶抑制剂。其他药剂的另一实例包括舒利迭(seretide)。在一些实施方案中，作为治疗或预防的气溶胶抗生素疗法可以以与其他活性剂组合或者交替的治疗顺序施用。在更多实施方案中，其他活性剂可以作为治疗被单独地、共配制地施用或者与气溶胶抗生素疗法一起施用。

一些实施方案包括用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人群中减少所述疾患的急性加重频率的方法。一些这样的实施方案包括向群体施用雾化的抗生素，其中该群体的急性加重的频率小于患有未用气溶胶治疗的COPD或CB的急性加重的群体中的急性加重频率。在一些实施方案中，急性加重包括EXAPT PRO分数的增加。例如，急性加重可以包括在至少1天、至少连续2天和至少连续3天的EXACT PRO分数基线以上至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9、至少约10、至少约11、至少约12、至少约13、至少约14、至少约15分的增加。

在一些实施方案中，急性加重的频率减少至少约50％、至少约40％、至少约30％、至少约20％、至少约10％。在一些实施方案中，急性加重的频率减少至少约15％、至少约14％、至少约13％、至少约12％、至少约11％、至少约10％、至少约9％、至少约8％、至少约7％、至少约6％、至少约5％、至少约4％、至少约3％、至少约2％和至少约1％。

一些实施方案包括用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人群中增加所述疾患的急性加重之间的时间间隔的方法。在一些实施方案中，该方法包括向所述群体施用雾化的抗生素。在一些实施方案中，群体的急性加重之间的时间间隔大于患有未用气溶胶治疗的COPD或CB的急性加重的群体的急性加重之间的时间间隔。

在一些实施方案中，急性加重包括EXAPT PRO分数的增加。例如，急性加重可以包括在至少1天、至少连续2天和至少连续3天的EXACTPRO分数基线以上至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9、至少约10、至少约11、至少约12、至少约13、至少约14和至少约15分的增加。

在一些实施方案中，急性加重之间的间隔的增加是至少约200天、至少约150天、至少约140天、至少约130天、至少约120天、至少约10天、至少约90天、至少约80天、至少约70天、至少约60天、至少约50天、至少约40天、至少约30天、至少约20天、至少约10天。在一些实施方案中，急性加重之间的间隔的增加是至少约10天、至少约9天、至少约8天、至少约7天、至少约6天、至少约5天、至少约4天、至少约3天、至少约2天和至少约1天。

一些实施方案包括用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人群中减少与所述疾患的急性加重相关的住院治疗的频率的方法。一些这样的方法包括向所述群体施用雾化的抗生素，其中群体的与急性加重相关的住院治疗的频率小于患有未用气溶胶治疗的COPD急性加重的群体的与急性加重相关的住院治疗的频率。

在一些实施方案中，住院治疗的频率减少至少约50％、至少约40％、至少约30％、至少约20％和至少约10％。在一些实施方案中，住院治疗的频率减少至少约15％、至少约14％、至少约13％、至少约12％、至少约11％、至少约10％、至少约9％、至少约8％、至少约7％、至少约6％、至少约5％、至少约4％、至少约3％、至少约2％和至少约1％。

一些实施方案包括雾化抗生素用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人群中减少所述疾患的急性加重的频率的用途，其中群体的急性加重的频率小于患有未用气溶胶治疗的COPD或CB的急性加重的群体的急性加重的频率。

一些实施方案包括雾化抗生素用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人群中增加所述疾患的急性加重之间的时间间隔的用途，其中群体的急性加重之间的时间间隔大于患有未用气溶胶治疗的COPD或CB的急性加重的群体的急性加重之间的时间间隔。

一些实施方案包括雾化抗生素用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人群中减少与所述疾患的急性加重相关的住院治疗的频率的用途，其中群体的与急性加重相关的住院治疗的频率小于患有未用气溶胶治疗的COPD的急性加重的群体的与急性加重相关的住院治疗的频率。

一些实施方案包括用于在患有所述疾患的人群中减少选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的急性加重率的方法。一些这样的实施方案包括向该群体施用雾化的抗生素。在一些这样的实施方案中，群体中加重率小于约12次加重/病人年、小于约11次加重/病人年、小于约10次加重/病人年、小于约9次加重/病人年、小于约8次加重/病人年、小于约7次加重/病人年、小于约6次加重/病人年、小于约5次加重/病人年、小于约4次加重/病人年、小于约3次加重/病人年、小于约2次加重/病人年和小于约1次加重/病人年。在一些这样的实施方案中，群体中加重率小于约3.0次加重/病人年、小于约2.9次加重/病人年、小于约2.8次加重/病人年、小于约2.7次加重/病人年、小于约2.6次加重/病人年、小于约2.5次加重/病人年、小于约2.4次加重/病人年、小于约2.3次加重/病人年、小于约2.2次加重/病人年、小于约2.1次加重/病人年、小于约2.0次加重/病人年、小于约1.9次加重/病人年、小于约1.8次加重/病人年、小于约1.7次加重/病人年、小于约1.6次加重/病人年、小于约1.5次加重/病人年、小于约1.4次加重/病人年、小于约1.3次加重/病人年、小于约1.2次加重/病人年、小于约1.1次加重/病人年或小于约1.0次加重/病人年。在一些这样的实施方案中，群体中的加重率小于约1.0次加重/病人年、小于约0.9次加重/病人年、小于约0.8次加重/病人年、小于约0.7次加重/病人年、小于约0.6次加重/病人年、小于约0.5次加重/病人年、小于约0.4次加重/病人年、小于约0.3次加重/病人年、小于约0.2次加重/病人年和小于约0.1次加重/病人年。

在人群的背景下，“病人年”指一年进程内群体中的人的数量。因此，例如，加重次数/病人年指在一年期间群体中的加重总数除以群体中的病人数。换言之，2次加重/病人年将表明平均地群体中的每个病人每年经历了2次加重。

一些实施方案包括用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人群中增加所述疾患的急性加重之间的时间间隔的方法。一些这样的方法包括向该群体施用雾化的抗生素。在一些实施方案中，群体的急性加重之间的中值时间间隔大于约300天、大于约250天、大于约200天、大于约150天、大于约100天或大于约50天。在一些实施方案中，群体的急性加重之间的中值时间间隔大于约287天或大于约281天。

在一些前述的实施方案中，急性加重包括EXAPT PRO分数的增加。在一些实施方案中，急性加重包括至少连续2天的单个病人平均基线分数以上至少2的标准偏差的增加，并且以最初的两天作为发生日。

在一些实施方案中，急性加重包括连续两天的基线以上的约12分的EXACT PRO分数的增加。在一些实施方案中，急性加重包括约12分/天的EXACT PRO分数的基线以上的增加或约6分/天的EXACT PRO分数的基线以上的增加。在一些实施方案中，急性加重包括1天中约12分的EXACT PRO分数的基线以上的增加。在一些实施方案中，急性加重包括1天中约6分的EXACT PRO分数的基线以上的增加。在一些实施方案中，急性加重包括连续3天约6分/天的平均EXACT PRO分数的基线以上的增加，或者连续3天约12分/天的平均EXACT PRO分数的增加。

在一些实施方案中，急性加重包括1天的EXACT PRO分数的基线以上的至少约2分、至少约3分、至少约4分、至少约5分、至少约6分、至少约7分、至少约8分、至少约9分、至少约10分、至少约11分和至少约12分的增加。在一些实施方案中，急性加重包括连续两天的EXACTPRO分数的基线以上的至少约分点、至少约3分、至少约4分、至少约5分、至少约6分、至少约7分、至少约8分、至少约9分分、至少约10分、至少约11分和至少约12分的增加。在一些实施方案中，急性加重包括连续三天的EXACT PRO分数的基线以上的至少约2分、至少约3分、至少约4分、至少约5分、至少约6分、至少约7分、至少约8分、至少约9分、至少约10分、至少约11分和至少约12分的增加。在一些实施方案中，急性加重包括连续四天的EXACT PRO分数的基线以上的至少约2分、至少约3分、至少约4分、至少约5分、至少约6分、至少约7分、至少约8分、至少约9分、至少约10分、至少约11分和至少约12分的增加。在一些实施方案中，急性加重包括连续五天的EXACT PRO分数的基线以上的至少约2分、至少约3分、至少约4分、至少约5分、至少约6分、至少约7分、至少约8分、至少约9分、至少约10分、至少约11分和至少约12分的增加。

一些实施方案包括用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的疾患的人群中减少呼吸相关的住院治疗率的方法。一些这样的方法包括向该群体施用雾化的抗生素。在一些实施方案中，群体中的呼吸相关的住院治疗率小于约0.80次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.75次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.70次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.65次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.60次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.55次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.50次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.45次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.40次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.35次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.30次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.25次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.20次呼吸相关的住院治疗/病人年、小于约0.15次呼吸相关的住院治疗/病人年或小于约0.10次呼吸相关的住院治疗/病人年。

在一些实施方案中，呼吸相关的住院治疗率包括加重相关的住院治疗率。在一些实施方案中，加重相关的住院治疗率小于约0.5次加重相关的住院治疗/病人年、小于约0.4次加重相关的住院治疗/病人年、小于约0.3次加重相关的住院治疗/病人年、小于约0.2次加重相关的住院治疗/病人年或小于约0.1次加重相关的住院治疗/病人年。在一些实施方案中，加重相关的住院治疗率小于约0.42次加重相关的住院治疗/病人年或小于约0.27次加重相关的住院治疗/病人年。

在本文提供的方法、组合物和用途的一些实施方案中，雾化的抗生素和/或抗生素疗法包括溶液的气溶胶，该溶液包括左氧氟沙星或氧氟沙星以及二价或三价阳离子。

在本文提供的方法、组合物和用途的一些实施方案中，群体如人群可以包括最近经历肺部疾患的急性加重的病人。例如，群体可以包括在接受本文提供的雾化的抗生素疗法或其他疗法之前的至少约1天、5天、10天、15天、20天、25天和30天内经历肺部疾患的急性加重的病人。在一些实施方案中，群体可以包括在接受本文提供的抗生素疗法或其他疗法之前的至少约1周、2周、3周、4周、5周和6周内经历肺部疾患的急性加重的病人。在一些实施方案中，群体可以包括在接受本文提供的抗生素疗法或其他疗法之前的至少约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月和12个月内经历肺部疾患的急性加重的病人。

在本文提供的方法、组合物和用途的一些实施方案中，群体如人群可以包括最近接受肺部疾患的急性加重的治疗的病人。例如，群体可以包括在接受本文提供的抗生素疗法或其他疗法之前的至少约1天、5天、10天、15天、20天、25天和30天内接受肺部疾患的急性加重的治疗的病人。在一些实施方案中，群体可以包括在接受本文提供的抗生素疗法或其他疗法之前的至少约1周、2周、3周、4周、5周和6周内接受肺部疾患的急性加重的治疗的病人。在一些实施方案中，群体可以包括在接受本文提供的抗生素疗法或其他疗法之前的至少约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月和12个月内接受肺部疾患的急性加重的治疗的病人。

在本文提供的方法、组合物和用途的一些实施方案中，如雾化的抗生素疗法的疗法的持续时间可以包括至少约1天/月、至少约2天/月、至少约3天/月、至少约4天/月、至少约5天/月、至少约6天/月、至少约7天/月、至少约8天/月、至少约9天/月、至少约10天/月、至少约11天/月、至少约12天/月、至少约13天/月、至少约14天/月、至少约15天/月、至少约16天/月、至少约17天/月、至少约18天/月、至少约19天/月、至少约20天/月、至少约21天/月、至少约22天/月、至少约23天/月、至少约24天/月、至少约25天/月、至少26天/月、至少约27天/月、至少约28天/月、至少约29天/月、至少约30天/月和至少约31天/月。

药物组合物

为本文描述的方法的目的，具有改善的肺部生物利用率的与二价或三价阳离子配制的氟喹诺酮药剂可以使用吸入器被施用。在一些实施方案中，本文公开的氟喹诺酮作为药物组合物生产，该药物组合物适于气溶胶形成、具有好的味道、贮存稳定性以及病人安全性和耐受性。在一些实施方案中，所制造的氟喹诺酮的同种型含量可以按耐受性、抗微生物活性和稳定性优化。

制剂可以包括二价或三价阳离子。二价或三价阳离子可以包括例如镁、钙、锌、铜、铝和铁。在一些实施方案中，溶液包括氯化镁、硫酸镁、氯化锌或氯化铜。在一些实施方案中，二价或三价阳离子的浓度可以从约25mM到约400mM、从约50mM到约400mM、从约100mM到约300mM、从约100mM到约250mM、从约125mM到约250mM、从约150mM到约250mM、从约175mM到约225mM、从约180mM到约220mM和从约190mM到约210mM。在一些实施方案中，氯化镁、硫酸镁、氯化锌或氯化铜可以具有从约5％到约25％、从约10％到约20％和从约15％到约20％的浓度。在一些实施方案中，氟喹诺酮与二价或三价阳离子的比可以是1∶1到2∶1或者1∶1到1∶2。

如本文描述使用的非限制性的氟喹诺酮包括左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、吉米沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、培氟沙星、司帕沙星、加雷沙星(garenoxacin)、西他沙星和DX-619。

制剂可以具有大于约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml、约150mg/ml、约160mg/ml、约170mg/ml、约180mg/ml、约190mg/ml和约200mg/ml的例如左氧氟沙星或氧氟沙星的氟喹诺酮的浓度。在一些实施方案中，制剂可以具有从约50mg/ml到约200mg/ml、从约75mg/ml到约150mg/ml、从约80mg/ml到约125mg/ml、从约80mg/ml到约120mg/ml、从约90mg/ml到约125mg/ml、从约90mg/ml到约120mg/ml和从约90mg/ml到约110mg/ml的例如左氧氟沙星或氧氟沙星的氟喹诺酮的浓度。

制剂可以具有从约300mOsmol/kg到约500mOsmol/kg、从约325mOsmol/kg到约450mOsmol/kg、从约350mOsmol/kg到约425mOsmol/kg和从约350mOsmol/kg到约400mOsmol/kg的摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，制剂的摩尔渗透压浓度大于约300mOsmol/kg、约325mOsmol/kg、约350mOsmol/kg、约375mOsmol/kg、约400mOsmol/kg、约425mOsmol/kg、约450mOsmol/kg、约475mOsmol/kg和约500mOsmol/kg。

制剂可以具有从约4.5到约8.5、从约5.0到约8.0、从约5.0到约7.0、从约5.0到约6.5、从约5.5到约6.5和从约6.0到约6.5的pH。

制剂可以包括常规的药物载体、赋形剂或类似物(如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠，滑石粉，纤维素，交联羧甲基纤维素钠，葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁及类似物)，或者辅助物质诸如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂及类似物(如，醋酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三羟乙胺醋酸酯、三羟乙胺油酸酯及类似物)。在一些实施方案中，制剂可以缺少常规的药物载体、赋形剂或类似物。一些实施方案包括缺少乳糖的制剂。一些实施方案包括浓度小于约10％、5％、1％或0.1％的乳糖。在一些实施方案中，制剂可以主要由左氧氟沙星或氧氟沙星以及二价或三价阳离子组成。

在一些实施方案中，制剂可以包括浓度在约75mg/ml到约150mg/ml之间的左氧氟沙星、浓度在约150mM到约250mM之间的氯化镁、约5到约7之间的pH；约300mOsmol/kg到约500mOsmol/kg之间的摩尔渗透压浓度，并且缺少乳糖。

在一些实施方案中，制剂包括浓度约100mg/ml的左氧氟沙星、浓度约200mM的氯化镁、约6.2的pH和约383mOsmol/kg的摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，制剂主要由浓度约100mg/ml的左氧氟沙星、浓度约200mM的氯化镁、约6.2的pH和约383mOsmol/kg的摩尔渗透压浓度组成。在一些实施方案中，制剂由浓度约100mg/ml的左氧氟沙星、浓度约200mM的氯化镁、约6.2的pH和约383mOsmol/kg的摩尔渗透压浓度组成。

施用

雾化的抗微生物剂可以以治疗有效的剂量施用，如足以提供本文描述的治疗结果的剂量。施用的活性化合物的量可以取决于受治患者、受累的严重性、施用的方式和日程以及处方医师的判断；例如，左氧氟沙星气溶胶施用的可能的剂量范围可以是约20到300mg BID(每日两次)，活性剂分别按较长或较短的肺部半衰期选择。

本文公开的抗微生物剂或其药学上可接受的盐的施用可以经由气溶胶吸入。递送的方法、装置和组合物在美国专利申请公布第2006-0276483号中描述，通过引用其全文并入。

药学上可接受的组合物包括固体、半固体、液体和气溶胶剂型，诸如，例如，粉末、液体、悬浮液、络合物、脂质体、颗粒或类似物。优选地，组合物以适于精确剂量的单一施用的单位剂量形式提供。

雾化的抗微生物剂可以单独地或在一些替代方案中与常规的药物载体、赋形剂或类似物(如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁及类似物)组合施用。如果期望，药物组合物也可以包含少量的无毒的辅助物质，诸如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂及类似物(如，醋酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三羟乙胺醋酸酯、三羟乙胺油酸酯及类似物)。一般来说，药物制剂将包含按重量计约0.005％到95％、优选地约0.5％至50％的本发明的化合物。制备这样的剂型的实际方法对本领域的技术人员是已知的或将是明显的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania。

在一种优选的实施方案中，组合物将采取单位剂量形式形式，诸如装有液体、待悬浮的固体、干粉、冻干剂(lyophilate)或者其他组合物的小瓶。

液体药学可施用的组合物可以例如通过使以上定义的活性化合物和任选的药物佐剂溶解、分散(等)于载体(如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇或类似物)中以形成溶液或悬浮液来制备。待雾化的溶液可以以常规的形式制备，如液体溶液或悬浮液，如乳化液，或者以在气溶胶生产和吸入之前适于在液体中溶解或悬浮的固体形式制备。包含在这样的气溶胶组合物中的活性化合物的百分比高度地取决于其具体的性质，以及化合物的活性和患者的需要。然而，溶液中0.01％到90％的百分比的活性成分是可使用的，并且在组合物是固体时将会更高，其随后将会稀释到以上的百分比。在一些实施方案中，组合物将包括在溶液中的1.0％-50.0％的活性剂。

本文描述的组合物可以以每日约1、2、3、4或更多次、每周1、2、3、4、5、6、7或更多次、每月1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次的频率施用。在特定的实施方案中，组合物每日两次施用。

气溶胶递送

为了肺部施用，上气道被避免而偏向中间和下气道。肺部药物递送可以通过经过口腔和喉咙的气溶胶的吸入实现。具有大于约5微米的质量中值空气动力学直径(MMAD)的颗粒一般不会到达肺部；相反，他们趋于冲击喉咙的后部并被吞咽并可能口服吸收。具有约2到约5微米的直径的颗粒足够小能到达上部至中部肺部区域(传导气道)，但是其太大不能到达肺泡。更小的颗粒，即约0.5到约2微米，能够到达肺泡区域。虽然很小的颗粒可以被呼出，但是具有小于约0.5微米的直径的颗粒也可以通过沉降沉积在肺泡区域。

在一种实施方案中，雾化器以允许本文公开的具有主要约2到约5微米之间的MMAD的氟喹诺酮抗微生物剂的气溶胶的形成为基础来选择。在一种实施方案中，氟喹诺酮抗微生物剂的递送的量为呼吸感染提供治疗作用。雾化器可以递送包括具有小于或等于约2.5微米的几何标准偏差的从约2微米到约5微米的质量中值空气动力学直径、具有小于或等于约1.8微米的几何标准偏差的从约2.5微米到约4.5微米的质量中值空气动力学直径和具有小于或等于约2微米的几何标准偏差的从约2.8微米到约4.3微米的质量中值空气动力学直径的气溶胶。在一些实施方案中，气溶胶可以使用振动网孔雾化器生产。振动网孔雾化器的实例包括PARI E-

雾化器。雾化器的更多实例在美国专利4,268,460号；4,253,468号；4,046,146号；3,826,255号；4,649,911号；4,510,929号；4,624,251号；5,164,740号；5,586,550号；5,758,637号；6,644,304号；6,338,443号；5,906,202号；5,934,272号；5,960,792号；5,971,951号；6,070,575号；6,192,876号；6,230,706号；6,349,719号；6,367,470号；6,543,442号；6,584,971号；6,601,581号；4,263,907号；5,709,202号；5,823,179号；6,192,876号；6,644,304号；5,549,102号；6,083,922号；6,161,536号；6,264,922号；6,557,549和6,612,303号中提供，其所有在此通过引用其全文并入。可以与本文描述的制剂一起使用的雾化器的更多商业实例包括Aerogen生产的Respirgard

Pro知

Go；Aradigm生产的

和AERx Essence^TM；Respironics公司生产的Porta-

FreewayFreedomr^TM、Sidestream、Ventstream和I-neb；以及PARI，GmbH生产的ARI LC-

PARI LC-

作为其他非限制性实例，美国专利6,196,219号在此通过引用其全文并入。

可以向肺部施用的抗生素的量可以包括至少约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg和约800mg。

气溶胶可以在少于约10分钟、约5分钟、约4分钟、约3分钟、约2分钟和约1分钟内向肺部施用。

适应症

本文描述的方法和组合物可以被用于治疗阻塞性肺部疾患，例如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎(CB)和一些哮喘。

在一些实施方案中，急性加重的发生率和/或严重性可以通过本文提供的方法减小。急性加重可以通过症状的出现指示，该症状包括增加的痰的产生、更多脓痰、痰颜色的改变、咳嗽增加、喘息增加、胸闷、运动耐力减少、疲劳增加、液体潴留、急性精神错乱、恶化的呼吸困难及其组合。此外，急性加重可以包括需要用抗生素药剂、全身性皮质类固醇、住院治疗或这些治疗的组合来治疗的有症状的呼吸恶化。

在一些实施方案中，患者中的急性加重的发生率被减小。急性加重之间的间隔可以增加约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天和10天，将会增加约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周和10周，将会增加约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月和12个月，将会增加1年和2年。在一些实施方案中，病人中的急性加重会被防止。

在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物可以减少患有急性加重的病人的平均住院治疗时间。平均住院治疗时间可以测量，例如，按从在医院中治疗发生的时间到急性加重被充分减弱或消除使得病人出院的时间。在这样的实施方案中，病人的平均住院治疗时间小于患有未用抗生素治疗的急性加重的病人的平均住院治疗时间。患有急性加重的病人的平均住院治疗时间可以减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％和90％。患有急性加重的病人的平均住院治疗时间可以减少至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天和10天。患有急性加重的病人的平均住院治疗时间可以小于约1天、5天和10天。

急性加重的严重性和/或持续时间可以通过多种方法测量。一种实例是加重的慢性阻塞性肺病工具(EXACT)，伴有14-项病人报告结果(PRO)测量，其被设计使测量手段标准化用于评价临床试验中COPD急性加重的频率、严重性和持续时间(Jones，P等人，(2007)“Quantifying of severityof exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease：adaptations to thedefinition to allow quantification(量化慢性阻塞性肺病加重的严重性：改写定义以允许量化)”Proc Am Thorac Soc.4：597-601，通过引用其全文并入)。EXACT PRO可以包括病人完成的每日问卷以报告任何症状和加重。病人可以使用关于气促、咳嗽和痰、胸部症状、全身症状、医疗干预和一天药物的变化的问卷中的标准定义和项目。在这样的方法中，加重可以包括至少连续2天的单个病人平均基线分数以上至少2个标准偏差的增加，并且以最初的两天作为发生日。PRO可以评估病人健康状况的任何方面，其直接来自病人(即，不需要由医师或其他任何人解释病人的反应)并且可以被用于测量干预对病人健康状况的一个或多个方面的影响。在COPD或CB中，PRO可以量化在加重期间记录的症状，不论病人是否寻求医疗关注。EXACT PRO分数的增加可以与加重相关，并且以慢性症状的恶化为特征，该症状包括但不限于气促、咳嗽、胸闷和夜间醒来。在更多实例中，EXACT PRO可以包括关于症状的存在的项和分数，该症状包括增加的痰的产生、更多脓痰、痰颜色的改变、咳嗽增加、喘息增加、胸闷、运动耐力减少、疲劳增加、液体潴留、急性精神错乱、恶化的呼吸困难及其组合。此外，EXACT可以包括关于需要用抗生素药剂、全身性皮质类固醇、住院治疗或这些治疗的组合来治疗的有症状的呼吸恶化的项和分数。

测量急性加重的严重性和/或持续时间的方法的更多实例包括诸如圣乔治呼吸问卷(St.George′s Respiratory Questionnaire，SGRQ)、体征和症状问卷(Meguro等人，(2007)，″Development and validation of an improved，COPD-specific version of the St George′s Respiratory Questionnaire(改进的慢性阻塞性肺病的特异版本的圣乔治呼吸问卷的开发和确认)″Chest132：456-63，通过引用其全文并入)的指标的使用。SGRQ是疾病-特异性仪器，其被设计用于测量对总体健康、日常生活和感知良好的影响，并且已被开发供有固定并可逆的气道阻塞的病人使用。这些组成部分的分数和总分基于100-分评分来打分。在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包括在有阻塞性肺部疾患的病人中达到更有利的SQRQ指标。

在更多实施方案中，本文提供的方法和组合物包括在有阻塞性肺部疾患的病人中达到更有利的BODE指标。BODE指标是评估COPD的呼吸、感知和全身性方面的多维评级系统，其将更好对疾病进行归类。该指标有关体重指数(B)、气流阻塞程度(O)、功能性呼吸困难(D)和运动能力(E)(Celli BR等人，The body-mass index，airflow obstruction，dyspnea，andexercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease(慢性阻塞性肺病的体重指数、气流阻塞、呼吸困难和运动能力指数)，N Engl J Med.2004Mar 4；350(10)：1005-12，通过引用其全文并入)。

在甚至更多实施方案中，本文提供的方法和组合物包括在有阻塞性肺部疾患的病人中达到更有利的指标，其中该指标包括改进的医学研究委员会(MMRC)量表、基线呼吸困难指标(BDI)和耗氧图解(OCD)(Chhabra等人(2009)″Evaluation of three scales of dyspnea in chronic obstructivepulmonary disease(慢性阻塞性肺病中呼吸困难的三种量表的评价)″AnnThorac Med 4：128-32，通过引用其全文并入)。

更多实施方案包括治疗包括一种或多种细菌的感染，该细菌可以包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单孢菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、亲水气单胞菌(Aeromonashydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetellabronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(Haemophilushaemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、出血败血性巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)、溶血性巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholera)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisellatularensis)、金氏菌(Kingella)和莫拉氏菌(Moraxella)。在一些实施方案中，肺部感染可以包括革兰氏阴性厌氧细菌。在更多实施方案中，肺部感染可以包括一种或多种细菌，该细菌选自由脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源群、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)和内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)组成的组。在一些实施方案中，肺部感染可以包括革兰氏阳性细菌。在一些实施方案中，肺部感染可以包括一种或多种细菌，该细菌选自由白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacteriumulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、米氏链球菌(Streptococcus milleri)；链球菌(G群)；链球菌(C/F群)；粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、金黄色葡萄球菌支原体(Staphylococcus hominis)和解糖葡萄球菌(Slaphylococcussaccharolyticus)组成的组。在一些实施方案中，肺部感染可以包括革兰氏阳性厌氧细菌。在一些实施方案中，肺部感染可以包括一种或多种细菌，该细菌选自由艰难梭菌(Clostridium difficile)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、破伤风梭菌(Clostridium tetini)和肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)组成的组。一些实施方案中，肺部感染可以包括抗酸细菌(acid-fast bacteria)。在一些实施方案中，肺部感染可以包括一种或多种细菌，该细菌选自由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)和麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)组成的组。在一些实施方案中，肺部感染可以包括非典型的细菌。在一些实施方案中，肺部感染可以包括一种或多种细菌，该细菌选自由肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)和肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)组成的组。

实施例

实施例1-向CB病人施用左氧氟沙星与MgCl ₂ 的1b阶段临床研究

实施1b阶段、多中心、随机、单盲、安慰剂对照研究以评价与MgCl₂配制的左氧氟沙星的两种剂量方案(240mg QD和240mg BID)，与MgCl₂配制的左氧氟沙星通过气溶胶路径向稳定的CB病人施用5天。用于研究药物的配方在表1中示出。

表1

左氧氟沙星和MgCl2100mg/ml

安慰剂

左氧氟沙星，mg/ml(mM)	100(272)	0
			镁，mg/ml(mM)	4.9(200)	0
氯化物，mg/ml(mM)	14.2(400)	0
			pH	6-8	6-8
摩尔渗透压浓度，mOsm/kg	300-500	300-500
			盐水	n/a	0.9％

研究药物使用改进的PARI装置(由PARJ GmbH Moosstrasse 3，D-82319，Starnberg Germany制造)通过气溶胶施用。PARI

雾化器使用振动网孔来雾化药物并且递送粒度大约3.5-4.0μm的药物。如果病人患有与CB一致的症状，但是没有记录在案的需要在第1天之前的60天之内治疗的CB的急性加重的发作，则病人被包括在研究中。如果病人现在使用的口服皮质类固醇超过相当于10mg强的松/天或每隔一天20mg强的松的剂量则病人从试验排除。表2总结了研究之前6个月病人的皮质类固醇的使用。

表2

肺部功能评价

使所有病人经历肺部功能测试以测定参数，该参数包括根据美国胸科协会(American Thoracic Society)的呼吸量测量法标准(Pellegrino R等人，2005，Interpretative strategies for lung function tests(肺功能测试的解释性策略).Eur Respir J 26：948-968，通过引用其全文并入)的他们的FVC(用力肺活量)和FEV₁(1秒的用力呼出体积)。表3总结了第1天和第5天给药前的变化的FEV₁数据，其中基线值是给药前第1天。

表3

在基线处，平均和中值FEV₁值相比于安慰剂组在左氧氟沙星与MgCl₂治疗组中略大。在基线处观察到的区别可能是由于安慰剂组的小样本量。在FEV₁中观察到变化和其他肺部感染测试的结果(数据未示出)并不显著并且不是临床相关的。

安全性评价

所有的不良事件在严重性上都是轻微或温和的并且一般是自身限制的，除了一例严重不良事件。在240mg QD的左氧氟沙星与MgCl₂和240mg BID的左氧氟沙星与MgCl₂之间的所报告的不良事件的概况是相似的。用左氧氟沙星与MgCl₂治疗的11名病人(64.7％)经历了至少一次不良事件：在240mg QD组中有6/9名病人(66.7％)且在240mg BID组中有5/8名病人(62.5％)。意外地，安慰剂组中没有病人被报告为不良事件或严重不良事件。最普遍报告的不良事件是味觉障碍，在240mg QD组中有2名病人(22.2％)报告味觉障碍而在240mg BID组中有4名病人(50.0％)。评价研究药物的安全性的其他指标诸如临床实验结果、体检、生命体征测量、脉搏血氧测量、肺部功能测试和ECG说明与MgCl₂配制的左氧氟沙星的两种剂量方案是充分耐受的。总的来说，与MgCl₂配制的左氧氟沙星是充分耐受的，并在240mg QD和240mg BID的与MgCl₂配制的左氧氟沙星施用5天的两种剂量方案中观察到相似的安全性概况。来自本研究的安全性结果支持阶段2临床研究中的与MgCl₂配制的左氧氟沙星(左氧氟沙星吸入溶液)的进一步的评价，该阶段2临床研究评估COPD病人中急性加重的防止中的与MgCl₂配制的左氧氟沙星的安全性和效力。

实施例2-阶段2临床研究：向COPD病人施用与MgCl ₂ 配制的左 氧氟沙星

对COPD病人实施评价与MgCl₂配制的左氧氟沙星的安全性、耐受性和效力的临床研究。该研究是阶段2、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。病人被施用240mg BID的与MgCl₂配制的左氧氟沙星或者安慰剂。本研究药物和安慰剂的配方在表4中示出。

表4

研究药物和安慰剂使用改进的PARI

雾化器施用。本研究包括一系列至少六个但不多于12个治疗周期。每个治疗周期为28天。在每个治疗周期中，病人被施用240mg BID的与MgCl₂配制的左氧氟沙星或安慰剂连续5天。

病人群体

近300名病人被研究。用于使病人参与到本研究中的标准包括具有以下的那些病人：(1)在多数时期甚至在没有加重的时候伴随粘脓性痰(黄色、绿色或棕色/棕褐色)产生的COPD历史；(2)在基于使用Hankinson和N.Hanes标准，使用年龄、身高、性别预测值的筛选中测量到FEV₁＜70％的预测的FEV₁(支气管扩张剂之后的施用)且FEV₁/FVC＜0.7(支气管扩张剂之后)；(3)在周期1的第1天之前的先前的12个月期间患有至少2次记录在案的急性加重发作，急性加重发作包括需要抗生素药剂、全身性皮质类固醇、住院治疗或这些治疗的组合的发作；(4)在周期1的第1天之前的30天内不患有需要治疗的急性加重发作；(5)如果病人接受吸入的长效的支气管扩张剂和/或吸入的或全身性的类固醇的慢性疗法，则在周期1的第1天之前的30天有稳定的治疗史；和(6)至少10包年(pack-year)的终生吸烟史。用于使病人从本研究排除的标准包括那些患有被认为是临床相关的任何呼吸道疾患而不是COPD的病人，例如，有最初诊断为哮喘、支气管癌、肺结核、囊性纤维化或弥漫性支气管扩张的历史。

病人群体包括效力可评价(EE)群体、改进意图治疗(MITT)群体和药代动力学(PK)群体。EE群体包括完成他们治疗周期的80％而没有重大的协议违规的参与本研究的所有病人。EE群体包括没有重大协议违规的所有参与的病人，并且他们确实完成从基线到最终就诊的2个或更多连续治疗周期。治疗周期的完成包括在每个周期接受至少80％的研究药物(MP-376/安慰剂)。MITT群体包括接受至少一剂研究药物的参与本研究的所有病人。PK人群包括接受至少一剂研究药物并且使至少一个PK样品被收集的所有病人。表5和表6分别总结了MITT群体和EE群体的人口统计和基线特征。

表5

表6

研究终点

使用：(1)加重事件的发生率、持续时间和严重性；(2)痰微生物学；(3)肺部功能测试；(4)生命质量/症状和体征；和(5)BODE指标来评价效力。

加重

包括两治疗组之间的COPD的急性加重率的COPD的急性加重是本研究的主要终点。急性加重包括需要用抗生素药剂、全身性皮质类固醇、住院治疗或这些治疗的组合治疗的有症状的呼吸恶化。此外，加重以增加的痰的产生、更多脓痰、痰颜色的改变、咳嗽增加、喘息增加、胸闷、运动耐力减少、疲劳增加、液体潴留、急性精神错乱、恶化的呼吸困难及其组合为特征。

急性加重的特征使用包括例如所需需要的观察来测量。初级效力分析包括左氧氟沙星治疗组和安慰剂治疗组之间加重率的比较。次级效力分析包括左氧氟沙星治疗组和安慰剂治疗组之间任何加重的特征的比较。被测量的进一步观察也包括所需要的药物的剂量、急性加重发生日期和急性加重的持续时间。

从周期1到最终就诊分析第一次急性加重的持续时间和严重性。急性加重的持续时间包括从用抗生素和/或全身性皮质类固醇治疗开始到用抗生素和/或全身性皮质类固醇治疗结束的时间。急性加重的严重性被测量，例如，当需要使用抗生素和/或全身性皮质类固醇时为‘中度’，且当需要住院治疗时为‘严重’。

此外，病人完成每日问卷以报告任何症状和加重。病人使用关于气促、咳嗽和痰、胸部症状、全身症状、医疗干预和一天的药物的变化的问卷中的标准定义和项目。标准定义由加重的慢性阻塞性肺病工具(EXACT)提供。EXACT提供了14-项病人报告结果(PRO)测量，其被设计使测量手段标准化以用于评价临床试验中COPD急性加重的频率、严重性和持续时间(Jones，P等人，(2007)“Quantifying of severity of exacerbations in chronicobstructive pulmonary disease：adaptations to the definition to allowquantification(量化慢性阻塞性肺病加重的严重性：改写定义以允许量化)”Proc Am Thorac Soc.4：597-601，通过引用其全文并入)。加重可以包括至少连续2天的单个病人平均基线分数以上的至少2个标准偏差的增加，并且以最初的两天作为发生日。EXACT PRO分数的增加可以涉及加重并且与慢性症状的恶化相关，其可以包括但不限于气促、咳嗽、胸闷和夜间醒来。在更多实例中，EXACT PRO可以包括关于症状的存在的项和分数，该症状包括增加的痰的产生、更多脓痰、痰颜色的改变、咳嗽增加、喘息增加、胸闷、运动耐力减少、疲劳增加、液体潴留、急性精神错乱、恶化的呼吸困难及其组合。此外，EXACT可以包括关于需要用抗生素药剂、全身性皮质类固醇、住院治疗或这些治疗的组合来治疗的有症状的呼吸恶化的项和分数。

在左氧氟沙星和安慰剂组中的加重率用负二项回归模型比较。初级分析使用显著性在5％水平的单侧检验实施。使用Kaplan-Meier方法评价和总结第一次急性加重的时间分布和第一次EXACT-PRO加重的时间分布。时序检验(单侧)被用于比较左氧氟沙星治疗组别对比安慰剂治疗组的分布。在中止本研究之前未患有加重的病人在中止时间被检查。其他次级终点使用两样本t检验和Wilcoxon-Mann-Whitney检验分析。两治疗组之间的加重率使用风险比来比较。

表7和表8分别总结了MITT和EE群体中的加重率。加重率包括研究参加者每病人年的加重次数。急性加重包括需要抗生素药剂、全身性皮质类固醇、住院治疗或这些治疗的组合治疗的有症状的呼吸恶化。每种治疗的比率和标准误、估计的比(MP-376/安慰剂)，比的90％置信区间和单侧p值从负二项回归模型计算。模型1包括治疗组、年龄、基线吸烟状态(是/否)、在过去12个月中的加重次数和基线百分比预测FEV₁(按四分位分类)的项。模型2仅包括治疗组的项。模型3包括模型1中的所有项以及附加的项：吸入的或全身性的皮质类固醇的基线使用(是/否)、长效的β激动剂的基线使用(是/否)、长效的抗毒蕈碱剂的基线使用(是/否)和基线痰细菌病原菌定殖(是/否)。

表7

表8

表9和表10分别总结了MITT和EE群体中的EXACT-PRO加重率。EXACT-PRO加重率包括每病人年的加重次数，其通过每日EXACT-PRO分数的变化评估。加重包括至少连续2天的基线以上至少12分的增加或者至少连续3天的基线以上至少9分的增加，并且以最初的两(或三)天作为发生日。每种治疗的比率和标准误(SE)、估计的比(MP-376/安慰剂)，比的90％置信区间(CI)和单侧p值从负二项回归模型计算。模型1包括治疗组、年龄、基线吸烟状态(是/否)、在过去12个月中的加重次数和基线百分比预测FEV₁(按四分位分类)的项。模型2仅包括治疗组的项。模型3包括模型1中的所有项以及附加的项：吸入的或全身性的皮质类固醇的基线使用(是/否)、长效的β激动剂的基线使用(是/否)、长效的抗毒蕈碱剂的基线使用(是/否)和基线痰细菌病原菌定殖(是/否)。EXACT-PRO加重率(滚动平均)使用滚动3天的平均而非单个的每日分数计算。EXACT-PRO事件率(6分增加)使用6分增加而非12分增加计算。EXACT-PRO加重率(重置基线)使用12分增加计算，除了基线值在每个周期的第1天之前重置。如用EXACT-PRO模型(加重的慢性阻塞性肺病工具(EXACT)伴有14-项病人报告结果(PRO))测量，与施用安慰剂的COPD病人相比在施用雾化的与MgCl₂配制的左氧氟沙星的COPD病人的EE群体中观察到加重率减少的趋势。

表9

表10

表11和12分别总结了MITT和EE群体中的第一次急性加重的时间。

表11

表12

表13和14分别总结了MITT和EE群体中的第一次急性EXACT-PRO加重的时间。加重包括至少连续2天的基线以上至少12分的增加或者至少连续3天的基线以上至少9分的增加，并且以最初的两(或三)天作为发生日。第一次急性EXACT-PRO加重的时间(滚动平均)使用滚动3天加重平均而非单个的每日分数计算。第一次急性EXACT-PRO事件的时间(6分增加)使用6分增加而非12分增加计算。第一次急性EXACT-PRO加重的时间(重置基线)使用12分增加计算，除了基线值在每个周期的第1天之前重置。如用EXACT-PRO模型测量，与施用安慰剂的COPD病人相比在施用雾化的与MgCl₂配制的左氧氟沙星的COPD病人中观察到第一次急性加重的时间增加的趋势。

表13

表14

表15和16分别总结了MITT和EE群体中基于初级终点的单个成分的加重率。每种治疗的比率和标准误、估计的比(MP-376/安慰剂)，比的90％置信区间(CI)和单侧p值从负二项回归模型计算，该模型包括治疗组、年龄、基线吸烟状态(是/否)、在过去12个月中的加重次数和基线百分比预测FEV₁(按四分位分类)的项。与施用安慰剂的COPD病人相比在施用雾化的与MgCl₂配制的左氧氟沙星的COPD病人中观察到需要住院治疗的病人中的急性加重率减少的趋势。这样的趋势与减少急性加重严重性的治疗一致。

表15

表16

表17和18分别总结了MITT和EE群体中的住院治疗和非计划性的医疗就诊。单侧p值使用关于比例比较的皮尔森卡方检验(Pearson′schi-square test)，并从有治疗组的主效应的负二项回归模型计算用于比率比较。与施用安慰剂的COPD病人相比在施用雾化的与MgCl₂配制的左氧氟沙星的COPD病人中观察到呼吸相关住院治疗次数减少的趋势。此外，与施用安慰剂的COPD病人相比在施用雾化的与MgCl₂配制的左氧氟沙星的COPD病人中观察到加重相关住院治疗次数减少的趋势。

表17

表18

微生物学评价

在病人的痰中鉴定和量化细菌，包括肺炎链球菌、B型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌(M.catarrhalis)、铜绿假单胞菌和其他肠杆菌。此外，特定细菌对左氧氟沙星的MIC被测量。

来自被施用与MgCl₂配制的左氧氟沙星的COPD病人的痰具有较低的细菌密度，该细菌包括肺炎链球菌、B型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌、铜绿假单胞菌和其他肠杆菌。此外，细菌诸如金黄色葡萄球菌对用左氧氟沙星治疗的病人中的左氧氟沙星的MIC₅₀和MIC₉₀在研究进程期间并未显著变化(数据未示出)。这表明细菌在研究进程期间并未发展出对左氧氟沙星的抗性。

表19总结了MITT群体中在周期内具体的生物体的细菌密度的变化。P值使用单侧Wilcoxon-Mann-Whitney检验计算。平均、中值、最小和最大细菌密度单位为log₁₀CFU/g痰。

表19

肺部功能评价

使所有病人经历肺部功能测试以测定他们的用力肺活量(FVC)和1秒中的用力呼吸体积(FEV₁)、FEV₁/FVC比、预测的FVC百分比和预测的FEV₁百分比。肺部功能测试根据通过引用其全文并入的美国胸科协会/欧洲呼吸协会(ATS/ERS)呼吸量测量法标准(Spirometry Standards)(2005)实施。

表20总结了从MITT群体中的肺部功能测试获得的数据。平均值、中值、最小值、最大值和最小二乘平均值用于基线和最终周期的最终就诊之间的百分比变化。估算值从具有治疗、就诊、治疗×就诊、基线和就诊×基线的项的重复测量模型确定。P值是单侧的。

表20

在通过引用并入本文的出版物和专利或者专利申请与本说明书中包含的公开矛盾的情况下，本说明书旨在取代和/或优先于任何这样的矛盾的材料。

除非另外定义，所有术语(包括技术术语和科学术语)对本领域普通技术人员是其普通和习惯的含义，并且除非本文明确地定义，其并没有被限制到一个特殊的或定制的含义。

本申请中使用的术语和短语和其变体，除非另外明确规定，应该被解释为开放边界而非限制性。如上述内容中的例子，术语‘包括(including)’应该被解读为意思‘包括，而不限制’或类似的含义；本文使用的术语‘包括(comprising)’与‘包括(including)’、‘包含(containing)’、或‘以...为特征(characterize by)’同义，并且是包含的或具有开放的边界的，并且不排除附加的、未引述的元素或方法步骤；术语‘实例(example)′是用提供讨论项目的示范性实例，而不是其穷尽的或者限制性的列举；诸如‘已知(known)′、‘正常(normal)′、‘标准(standard)′的形容词和具有相似含义的术语不应被解释为使所描述的项目限制到给定的时间期间或者限制为给定的时间可用的项目，而替代地应被解读为包括在现在或将来的任何时间可用或已知的已知、正常或标准技术；并且类似‘优选地(preferably)′、‘优选的(preferred)′、‘期望的(desired)′或‘令人期望的(desirable)′的术语和具有相似含义的词语的使用不应被理解为暗示对本发明的结构或功能来说某些特点是关键的、必要的或者甚至是重要的，而是替代地被看作仅仅是为了突出在本发明的一种特定实施方案中可以利用或可以不利用的替代或附加特征。同样地，除非另外明确地规定，以连词‘和(and)′联系的一组项目不应被解读为要求每一个项目存在于该组中，而是应该被解读为‘和/或(and/or)′。相似地，除非另外明确地规定，以连词‘或(or)′联系的一组项目不应被解读为要求在该组中相互排斥，而是应该被解读为‘和/或(and/or)′。此外，如在本申请中使用的，冠词‘一(a)′和‘一(an)′应解释为是指一个或多于一个(即至少一个)的冠词的语法对象。举例来说，‘一种元素(an element)’是指一种元素或一种以上的元素。

一些情况下诸如‘一个或更多’、‘至少’、‘但不限于’或其他类似的短语的扩展单词和短语的存在不应被解读为意味着在可能不存在这种扩展短语的情况中有意或需要较缩窄的情况。

而且，虽然上述内容已经为清楚和理解目的而作为说明和实例在一定程度上详细的描述过了，但是很显然对本领域的技术人员来说，可以实行某些变化和修改。因此，说明书和实施例不应该被解释为使本发明的范围限定到本文描述的具体实施方案和实施例，而是还包括具有本发明的真正范围和精神的所有的修改和改变。

Claims (54)

1.一种用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人的群体中减少所述疾患的急性加重率的方法，所述方法包括向所述群体施用包括左氧氟沙星或氧氟沙星的溶液的气溶胶，其中所述群体中的加重率被减少到小于约6次加重/病人年。

2.包括左氧氟沙星或氧氟沙星的溶液的气溶胶用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人的群体中减少所述疾患的急性加重率的用途，其中所述群体中的加重率被减少到小于约6次加重/病人年。

3.如权利要求1所述的方法或如权利要求2所述的用途，其中所述群体中的加重率被减少到小于约3次加重/病人年。

4.如权利要求1所述的方法或如权利要求2所述的用途，其中所述群体中的加重率被减少到小于约1.4次加重/病人年。

5.如权利要求1所述的方法或如权利要求2所述的用途，其中所述群体中的加重率被减少到小于约1.3次加重/病人年。

6.如权利要求1所述的方法或如权利要求2所述的用途，其中所述群体中的加重率被减少到小于约1.2次加重/病人年。

7.如权利要求1所述的方法或如权利要求2所述的用途，其中所述群体中的加重率被减少到小于约1.1次加重/病人年。

8.如权利要求1所述的方法或如权利要求2所述的用途，其中所述群体中的加重率被减少到小于约1.0次加重/病人年。

9.如权利要求1所述的方法或如权利要求2所述的用途，其中所述群体中的加重率被减少到小于约0.5次加重/病人年。

10.一种用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人的群体中增加所述疾患的急性加重之间的时间间隔的方法，所述方法包括向所述群体施用包括左氧氟沙星或氧氟沙星的溶液的气溶胶，其中中位数群体中的急性加重之间的时间间隔被增加到大于约287天。

11.包括左氧氟沙星或氧氟沙星的溶液的气溶胶用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的肺部疾患的人的群体中增加所述疾患的急性加重之间的时间间隔的用途，其中中位数群体中的急性加重之间的时间间隔被增加到大于约287天。

12.如权利要求10所述的方法或如权利要求11所述的用途，其中所述时间间隔被增加到大于约281天。

13.如权利要求10所述的方法或如权利要求11所述的用途，其中所述时间间隔被增加到大于约200天。

14.如权利要求10所述的方法或如权利要求11所述的用途，其中所述时间间隔被增加到大于约100天。

15.如权利要求10所述的方法或如权利要求11所述的用途，其中所述时间间隔被增加到大于约50天。

16.一种用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的疾患的人的群体中减少呼吸相关的住院治疗率的方法，所述方法包括向所述群体施用包括左氧氟沙星或氧氟沙星的溶液的气溶胶，其中所述群体中的呼吸相关的住院治疗率被减少到小于约0.45次呼吸相关的住院治疗/病人年。

17.包括左氧氟沙星或氧氟沙星的溶液的气溶胶用于在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(CB)的疾患的人的群体中减少呼吸相关的住院治疗率的用途，其中所述群体中的呼吸相关的住院治疗率被减少到小于约0.45次呼吸相关的住院治疗/病人年。

18.如权利要求16所述的方法或如权利要求17所述的用途，其中所述呼吸相关的住院治疗率被减少到小于约0.35次呼吸相关的住院治疗/病人年。

19.如权利要求16所述的方法或如权利要求17所述的用途，其中所述呼吸相关的住院治疗率包括被减少到小于约0.42次加重相关的住院治疗/病人年的加重相关的住院治疗率。

20.如权利要求16所述的方法或如权利要求17所述的用途，其中所述呼吸相关的住院治疗率包括被减少到小于约0.27次加重相关的住院治疗/病人年的加重相关的住院治疗率。

21.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述溶液还包括二价或三价阳离子。

22.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述溶液主要由左氧氟沙星或氧氟沙星以及二价或三价阳离子组成。

23.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述溶液不包括乳糖。

24.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述溶液包括浓度从约50mM到约400mM的二价或三价阳离子以及浓度从约50mg/ml到约200mg/ml的左氧氟沙星或氧氟沙星。

25.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述溶液包括浓度从约100mM到约300mM的二价或三价阳离子以及浓度从约75mg/ml到约150mg/ml的左氧氟沙星或氧氟沙星。

26.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述溶液包括浓度从约150mM到约250mM的二价或三价阳离子以及浓度从约90mg/ml到约125mg/ml的左氧氟沙星或氧氟沙星。

27.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述溶液包括从约300mOsmol/kg到约500mOsmol/kg的摩尔渗透压浓度和从约5到约8的pH。

28.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述溶液包括从约350mOsmol/kg到约425mOsmol/kg的摩尔渗透压浓度和从约5到约6.5的pH。

29.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述溶液包括从约5.5到约6.5的pH。

30.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述溶液包括选自镁、钙、锌、铜、铝和铁的二价或三价阳离子。

31.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述溶液包括氯化镁。

32.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述溶液包括浓度在约90mg/ml到约110mg/ml之间的左氧氟沙星或氧氟沙星，浓度在约175mM到约225mM之间的氯化镁，约5到约7之间的pH；约300mOsmol/kg到约500mOsmol/kg之间的摩尔渗透压浓度，并缺少乳糖。

33.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述气溶胶包括具有小于或等于约2.5微米的几何标准偏差的从约2微米到约5微米的质量中值空气动力学直径。

34.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述气溶胶包括具有小于或等于约1.8微米的几何标准偏差的从约2.5微米到约4.5微米的质量中值空气动力学直径。

35.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述气溶胶包括具有小于或等于约2微米的几何标准偏差的从约2.8微米到约4.3微米的质量中值空气动力学直径。

36.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中所述气溶胶用振动网孔雾化器产生。

37.如权利要求36所述的方法、用途或气溶胶，其中所述振动网孔雾化器是PARI E-

雾化器。

38.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中向人的肺施用至少约20mg的左氧氟沙星或氧氟沙星。

39.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中向人的肺施用至少约100mg的左氧氟沙星或氧氟沙星。

40.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中向人的肺施用至少约125mg的左氧氟沙星或氧氟沙星。

41.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中向人的肺施用至少约150mg的左氧氟沙星或氧氟沙星。

42.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中在小于约10分钟内向人的肺施用所述气溶胶。

43.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中在小于约5分钟内向人的肺施用所述气溶胶。

44.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中在小于约3分钟内向人的肺施用所述气溶胶。

45.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，其中在小于约2分钟内向人的肺施用所述气溶胶。

46.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，还包括共同施用附加的活性剂，所述附加的活性剂选自由抗生素、支气管扩张剂、抗胆碱能剂、糖皮质激素、类十二烷酸抑制剂及其组合组成的组。

47.如权利要求46所述的方法或用途，其中共同施用包括吸入所述附加的活性剂。

48.如权利要求46所述的方法或用途，其中所述抗生素选自由妥布霉素、氨曲南、环丙沙星、阿奇霉素、四环素、奎奴普丁、利奈唑胺、万古霉素、和氯霉素、粘菌素以及其组合组成的组。

49.如权利要求46所述的方法或用途，其中所述支气管扩张剂选自由沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、比托特罗、利米特罗、卡布特罗、妥洛特罗、瑞普特罗、沙美特罗、福莫特罗、阿福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、茶碱、罗氟司特、西洛司特及其组合组成的组。

50.如权利要求46所述的方法或用途，其中所述抗胆碱能剂选自由异丙托溴铵、噻托溴铵及其组合组成的组。

51.如权利要求46所述的方法或用途，其中所述糖皮质激素选自由强的松、氟替卡松、布地奈德、莫米松、环索奈德、倍氯米松及其组合组成的组。

52.如权利要求46所述的方法或用途，其中所述类十二烷酸选自由孟鲁司特、普鲁司特、扎鲁司特、齐留通、雷马曲班、塞曲司特及其组合组成的组。

53.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，包括每日一次施用所述气溶胶。

54.如权利要求1、10和16中任一项所述的方法或如权利要求2、11和17中任一项所述的用途，包括每日两次施用所述气溶胶。