KR100566709B1

KR100566709B1 - 만성 폐색성 폐질환 치료제의 제조를 위한 티아졸유도체의 용도

Info

Publication number: KR100566709B1
Application number: KR1020037014359A
Authority: KR
Inventors: 세끼구찌가즈오; 이께조노가쯔미; 오오따가즈히데; 마에다다까시; 나가모또히사시
Original assignee: 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2001-07-24
Filing date: 2002-07-16
Publication date: 2006-04-03
Also published as: CN1633295A; US20080081828A1; HK1077216A1; ES2249596T3; EP1411936B1; ATE305299T1; WO2003009844A1; AR090619A2; US20040147563A1; KR20040028749A; TWI302456B; CA2441804C; DK1411936T3; BR0208719A; DE60206391D1; DE60206391T2; MXPA04000620A; CA2441804A1; EP1411936A1; CN1267097C

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (1) 의 티아졸 유도체 및 그 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 유용하고 매우 안전한 만성 폐색성 폐질환 치료제를 제공한다:

[식 중, R¹은 페닐 고리 상 치환체로 1 내지 3 개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기이고; R² 는 피리딘 고리 상 치환체로 1 내지 3 개의 카르복실기를 가질 수 잇는 피리딜기임].

Description

만성 폐색성 폐질환 치료제의 제조를 위한 티아졸 유도체의 용도 {USE OF THIAZOLE DERIVATIVES FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE}

본 발명은 만성 폐색성 폐질환 치료제에 관한 것이다.

만성 폐색성 폐질환 (COPD) 은 기류 제한 (기도 폐색) 의 진행성 발달이 특징이다 (Pauwell R. A. 등: Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001 (163), 1256-1276).

COPD 는 전세계적으로 만성 질병률 및 사망률의 주요한 원인 중 하나이며, 또한 아시아-태평양 지역에서는 흡연자와 노인 인구의 증가에 기인하여 약 20년 이내에 COPD 환자가 급격히 증가할 것으로 예견된다.

COPD 의 진단은 기도 폐색과 관련된 비정상적인 호흡곤란의 진행성 발달과 같은 임상적 증상 및 표시를 가지는 흡연자 중 고려되어야 한다. 이러한 이유로, 세계 모든 나라는 COPD 의 진단 및 치료에 많은 관심을 가져 왔다.

현재, COPD 치료를 위한 약물 치료법으로, 기관지 확장작용을 가지는 β₂-자극제, 항콜린성 약제 등의 약물이 임시적으로 증상의 완화 또는 예방을 위해 사용 된다. 그러나, 기관지 확장작용을 가지는 이러한 약물은 COPD 의 특징이며 가장 중요한 임상적 지표인 장기간의 폐기능 손상을 개선시킬 수가 없다.

사이토카인의 생성에 대하여 강한 억제 효과를 가지는 스테로이드의 흡입제로서의 효과와 관련하여 다수의 임상 연구가 대규모로 행해졌다. 그러나, 대부분의 결과는 스테로이드가 장기간의 폐기능 손상을 개선할 수 없는 것으로 나타났다 (Pauwels R. A., Lodahl C. G., Laitinen L. A., Schouten J. P., Postma D. S., Pride N. B. 등: N. Engl. J. Med., 1999 (340), 1948-1953; Vestbo J., Sorensen T., Lange P., Brix A., Torre P., Viskum K.: Lancet, 1999 (353), 1819-1823; Burge P.S., Calverley P. M., Jones P.W., Spencer S,. Anderson J. A., Maslen T. K.: BMJ, 2000 (320), 1297-1303)).

활성산소 생성 억제 효과를 가지는 약물에 대하여는 아직 신뢰할 수 있는 임상 연구가 행해지지 아니하였다.

N-아세틸시스테인은 활성산소 생성 억제 작용을 가지는 약제와 유사한 효과를 가지는 항산화제이다. 반면, 임상 연구는 N-아세틸시스테인이 COPD 의 급성 악화율을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다 (C. Stey, J. Steure, S. Bachmann, T. C. Medici, M. R. Tramer; Eur. Respir. J., 2000, (16), 253-262). 그러나, N-아세틸시스테인이 COPD 환자에 있어서 장기간의 폐기능 손상을 개선할 수 있음을 보여주는 보고는 전혀 없다.

또한, 포스포디에스테라아제 Ⅳ 활성을 억제하는 약물이 COPD 를 치료할 수 있는 지에 대해 조사하기 위해 임상 연구가 수행되었다. 그러나, 이러한 약물은 예를 들면 오심, 구토 및 위에서의 산 분비의 증가 등의 부작용을 가지는 것이 보고되었다 (Peter J. Barnes: N. Engl, J. Med., 2000 (343) No. 4, 269-280).

위에서 살펴본 바와 같이, COPD 에서 폐 기능 손상을 개선함은 물론 COPD 의 치료제로 충분한 능력을 가지는 약물은 현재까지 개발된 것이 없다.

발명의 개시

본 발명의 목적은 유용하고 매우 안전한 COPD 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 임상적으로 COPD 와 매우 유사한 병원성 특징을 가지는 동물 모델을 만들고, 이 동물 모델을 사용하여 광범위한 연구작업을 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 JP-A-5-51318, JP-A-10-152437, EP 513387 A1 및 WO98/14191 에 개시되어 있으며, 세포 유착, 사이토카인 생성 및 활성산소 생성 억제제로 알려진 몇몇 티아졸 유도체가 기류 폐색과 같은 폐기능 손상에 대해 개선 효과를 가지며, 따라서 이러한 티아졸 유도체가 오심, 구토 및 위에서의 산 분비 등의 부작용이 더욱 적고 높은 안전성을 가지며 매우 높은 COPD 치료 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다. 결국, 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.

1) 본 발명은 하기 일반식 (1) 로 표시되는 티아졸 유도체 및 그 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 COPD 치료제에 관한 것이다.

[식 중, R¹은 페닐 고리 상에 1 내지 3 개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기이고; R² 는 피리딘 고리 상에 1 내지 3 개의 카르복실기를 가질 수 있는 피리딜기임].

(2) 본 발명은 상기 1) 에서 언급한 바와 같이 COPD 치료제에 관한 것으로, 티아졸 유도체는 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산이다.

발명을 수행하기 위한 최선의 형태

본 발명의 일반식 (1) 로 표시되는 티아졸 유도체는 공지 화합물로 JP-A-5-51318 에 개시된 방법, 실시예의 방법으로 제조될 수 있다.

상기 일반식 (1) 중 각각의 기는 구체적으로 하기와 같다:

페닐고리 상의 치환체로서 1 내지 3 개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기에 대하여, 페닐고리 상의 치환체로서 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐, 4-헥실옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3-프로폭시-4-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디펜틸옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-메톡시-4-에톡시페닐 기 등의 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지는 1 내지 3 개의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시기일 수 있는 페닐기로 예시될 수 있다.

피리딘 고리 상의 치환체로서 1 내지 3 개의 카르복실기를 가질 수 있는 피리딜기에 대하여, 피리딘 고리 상의 치환체로서 피리딜, 2-카르복실피리딜, 3-카르복실피리딜, 4-카르복실피리딜, 2,3-디카르복실피리딜, 3,4-디카르복실피리딜, 2,4-디카르복실피리딜, 3,5-디카르복실피리딜, 3,6-디카르복실피리딜, 2,6-디카르복실피리딜, 2,4,6-트리카르복실피리딜 등의 1 내지 3 개의 카르복실기를 가질 수 있는 피리딜기로 예시될 수 있다.

본 발명의 일반식 (1) 로 표시되는 티아졸 유도체 중, 염기성 기를 가지는 화합물은 약리학적으로 허용가능한 산과 그 염을 형성할 수 있다. 이러한 산에 대하여, 황산, 질산, 염산, 인산, 히드로브롬산 등의 무기산; 및 아세트산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 벤조산 등의 유기산이 예시될 수 있다.

본 발명의 일반식 (1) 로 표시되는 티아졸 유도체 중, 산성 기를 갖는 화합물들은 약리학적으로 허용가능한 염기성 화합물과 그 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 나트륨, 탄산수소칼륨 등이 예시될 수 있다.

본 발명의 티아졸 유도체는 그 광학 이성질체도 포함한다.

일반식 (1) 로 표시되는 화합물은 일반적으로 통상적인 약제학적 제제의 형태로 사용된다.

약제학적 제제는 통상적인 희석제 또는 부형제, 예컨대, 충전재, 희석제, 결 합제, 보습제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제 등을 사용하여 제조된다.

약제학적 제제에 관하여 치료 목적에 따라 목적하는 단위 형태가 선택될 수 있다. 통상적인 단위 형태로는 정제, 환제, 산제, 액제, 서스펜션, 에멀션, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제 (액제, 서스펜션 등), 흡입제 등이 예시될 수 있다.

정제를 제조할 때에는, 당 기술 분야에서 광범위하게 사용되는 모든 담체가 사용될 수 있다. 담체의 예로는 하기를 들 수 있다: 부형제, 예컨대, 락토스, 백당, 염화 나트륨, 글루코스, 우레아, 전분, 탄산 칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로오스 및 규산 등; 결합제, 예컨대, 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 글루코스, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 쉘락, 메틸 셀룰로스, 인산 칼륨 및 폴리비닐 피롤리돈 등; 붕해제, 예컨대, 건조 전분, 알긴산 나트륨, 분말 한천, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산 칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴술페이트, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분 및 락토스 등; 붕해 저해제, 예컨대, 백당, 스테아린, 카카오 버터 및 수소화 오일 등; 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 암모늄 염기 및 소듐 라우릴술페이트 등; 보습제, 예컨대, 글리세린 및 전분 등; 흡착제, 예컨대, 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 규산 등; 윤활제, 예컨대, 정제된 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜 등. 필요하다면, 정제는 추가적으로 통상적인 코팅 재료로 코팅되어 당의정, 젤라틴 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 필름 코팅정, 이중정 및 다층정의 형태로 제조될 수 있다.

약제학적 조성물을 환제 형태로 하기 위해서는, 당 기술 분야에 공지되고 광 범위하게 사용되는 모든 부형제를 사용할 수 있으며, 그 예는 하기와 같다:

담체, 예컨대, 글루코스, 락토스, 전분, 카카오 버터, 경화 식물성 오일, 카올린, 탈크 등; 결합제, 예컨대, 아카시아 분말, 분말 트라가칸트, 젤라틴, 에탄올 등; 붕해제, 예컨대, 라미나리아, 한천 등.

약제학적 조성물을 좌제 형태로 하기 위해서는, 당 기술 분야에 공지되고 광범위하게 사용되는 모든 부형제를 사용할 수 있으며, 그 예로 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세라이드를 들 수 있다.

약제학적 조성물을 캡슐 형태로 하기 위해서는, 유효 성분과 상기 각종 담체를 혼합하고, 그 후 이를 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐 등에 충전시키는 통상적인 방법에 따라 캡슐제가 제조된다.

약제학적 조성물을 주사제 형태로 하기 위해서는, 용액 에멀션 또는 서스펜션을 멸균하고, 바람직하게는 혈액과 등장이 되게 한다. 주사용 제제를 제조할 때에는, 당 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 하기와 같은 모든 희석제가 사용될 수 있다: 물, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등. 이 경우, 충분한 양의 염화 나트륨, 글루코스 또는 글리세린을 첨가하여 목적하는 주사용 제제를 혈액과 등장으로 만들 수 있다. 또한, 용해 보조제, 완충액, 진통제 등이 추가적으로 첨가될 수 있다. 나아가, 필요하다면, 착색제, 방부제, 방향제, 풍미제, 감미제 및 기타 약제를 목적하는 약제학적 제제에 첨가할 수 있다.

흡입제 조성물은 통상의 방법에 따라 제조된다. 즉, 유효 성분은 분말 또는 액체 형태로 제조되고, 흡입 추진체 (propellant) 및/또는 담체와 함께 제형화 된 후, 적합한 흡입 용기에 충전된다. 나아가, 유효 성분이 분말 형태인 경우에는 통상적으로 사용되는 기계적 분말 흡입기가 적용될 수 있으며, 유효 성분이 액체 형태인 경우에는 분무기 (neblizer) 와 같은 흡입기가 사용될 수 있다. 흡입 추진체 에 관하여, 당업자라면 누구나 사용할 수 있는 것으로, 하기의 것이 예시될 수 있다: 플루오로카본 유형 화합물, 예컨대 플론-11, 플론-12, 플론-21, 플론-22, 플론-113, 플론-114, 플론-123, 플론-142c, 플론-134a, 플론-227, 플론-C318, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 등; 탄화수소, 예컨대 프로판, 이수부탄, n-부탄 등; 에테르, 예컨대 디에틸에테르 등; 압축가스, 예컨대 질소가스, 이산화탄소 가스 등.

필요하다면, 본 발명의 흡입제는 계면활성제, 오일, 풍미제, 시클로덱스트린 또는 그 유도체 등과 함께 제형화될 수 있다. 계면활성제로는 하기의 것이 예시될 수 있다: 올레산, 레시틴, 디에틸렌 글리콜 디올레이트, 테트라하이드로푸르푸릴 올레이트, 에틸 올레이트, 이소프로필미리스테이트, 글리세릴 트리올레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시노에이트, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 400, 세틸 피리디늄 클로라이드, 소르비탄 트리올레이트(상품명: Span 85), 소르비탄 모노올레이트(상품명: Span 80), 소르비탄 모노라우레이트(상품명: Span 20), 폴리옥 시에틸렌화 경화 캐스터 오일 (상품명: HCO-60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (상품명: Tween 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트 (상품명: Tween 80), 천연 근원으로부터 유래된 레시틴 (상품명: Epikuron), 올레일 폴리옥시에틸렌 (2) 에테르 (상품명: Brij 92), 스테아릴 폴리옥시에틸렌 (2) 에테르 (상품명: Brij 72), 라우릴 폴리옥시에틸렌 (4) 에테르 (상품명: Brij 30), 올레일 폴리옥시에틸렌 (2) 에테르 (상품명: Genapol 0-020), 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 공중합체 (상품명: Synperonic) 등. 오일에 관하여는 콘 오일, 올리브 오일, 면실유, 캐스터 오일 등이 예시될 수 있다.

본 발명의 유효성분을 액체 형태로 제조하는 경우에는, 상기 유효 성분을 액체 형태의 담체에 용해시킬 수 있다. 액체 형태의 담체로는 물, 염화나트륨 수용액, 유기 용매 등이 예시될 수 있다. 이러한 담체 중, 물이 바람직하다. 또한, 용해시, 계면활성제, 예컨대, 분자량 200 내지 5000 의 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트 등; 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 등을 첨가할 수 있다.

본 발명의 유효성분을 분말 형태로 제조하는 경우에는, 통상의 방법에 따라 성분을 분쇄하여, 예를 들면, 성분을 분쇄하여 정제 분말을 만들고 락토스, 전분 등과 혼합하여 균일한 혼합물을 만든다.

본 발명의 치료제 중에 포함되는 유효 성분의 양은 특별히 제한되지 않는다. 이는 넓은 범위에서 선택될 수 있으며, 일반적으로, 목적하는 약제학적 조성물 중 약 1 내지 70 중량% 로 포함될 수 있다.

본 발명의 치료제의 투여 방법은 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 치료제는 사용방법, 제형, 환자의 연령, 성별, 기타 조건, 증상 상태 등에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 액제, 서스펜션, 에멀션, 과립제 또는 캡슐제는 경구로 투여된다. 주사제는 단독으로, 또는 글루코스 용액, 아미노산 용액 등의 주사용 수액과 혼합하여 정맥내 투여되거나; 필요하다면 단독으로 근육내, 경피, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제는 직장내로 투여된다. 흡입제는 구강내로 투여된다.

본 발명 치료제의 투여량은 사용방법, 환자의 연령, 성별, 기타 조건, 증상 상태 등에 따라 적합하게 선택되며, 일반적으로, 1 일 체중 1 ㎏ 당 약 0.2 내지 200 ㎎ 의 유효 성분이 투여될 수 있다.

본 발명의 COPD 치료제는 기류 폐색과 같은 폐기능 손상에 대해 뛰어난 개선 효과를 가지며, COPD 에 대한 매우 높은 치료 효과를 나타낸다.

본 발명의 COPD 치료제는 오심, 구토, 위에서의 산 분비 등의 부작용이 더욱 적은 매우 안전한 약물이다.

본 발명은 하기 약제학적 제제예 및 약리학적 시험예에 의해 더욱 상세히 설명된다. 그러나, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 제한되지 아니한다.

하기 실시예에서, "화합물 A" 는 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산을 의미한다.

약제학적 제제예 1

화합물 A 150 g

아비셀(상품명, Asahi Chemical Industry, Co., Ltd. 제조) 40 g

옥수수 전분 30 g

마그네슘 스테아레이트 2 g

하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 10 g

폴리에틸렌 글리콜-6000 3 g

캐스터 오일 40 g

에탄올 40 g

화합물 A, 아비셀, 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 함께 혼합하고 분쇄하였다. 생성되는 혼합물을 직경 10 mm 의 펀더 (punder) 를 가지는 정제기를 사용하여 정제로 만들었다. 그 후 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜-6000, 캐스터 오일 및 에탄올로 이루어진 필름 코팅제로 코팅하여 필름 코팅 정제를 제조하였다.

약제학적 제제예 2

화합물 A 150 g

시트르산 1.0 g

락토스 33.5 g

디칼슘 포스페이트 70.0 g

플루로닉 F-68 30.0 g

소듐 라우릴술페이트 15.0 g

폴리비닐 피롤리돈 15.0 g

폴리에틸렌 글리콜 (카르보왁스 1500) 4.5 g

폴리에틸렌 글리콜 (카르보왁스 6000) 45.0 g

옥수수 전분 30.0 g

건조 소듐 스테아레이트 3.0 g

건조 마그네슘 스테아레이트 3.0 g

에탄올 q.s.

화합물 A, 시트르산, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 플루로닉 F-68 및 소듐 라우릴술페이트를 함께 혼합하였다. 생성되는 혼합물을 60 번 스크린으로 체질하고, 그 후 폴리비닐 피롤리돈, 카르보왁스 1500 및 6000 을 포함하는 알코올 용액을 사용하여 습식 과립화시켰다. 필요하면, 에탄올을 혼합물에 첨가하여 페이스트 형태의 덩어리를 만들었다. 그 후, 여기에 옥수수 전분을 첨가하고 혼합조작을 계속하여 균일한 입자를 수득하였다. 생성되는 혼합물을 10 번 스크린으로 체질하고, 그 후 체를 통과한 혼합물을 트레이에 얹은 다음 오븐에서 100℃ 하, 12 내지 14 시간 동안 건조시켰다. 그 후 수득된 건조 입자를 16 번 스크린으로 체질하고, 건조 소듐 라우릴술페이트 및 건조 마그네슘 스테아레이트를 교반하 첨 가하였다. 정제기를 사용하여 생성물을 압축하여 목적하는 형태를 생성하였다.

생성된 정제의 코어 부분을 바니시로 처리하고, 탈크 분말을 정제 표면에 뿌려서 수분 흡수를 방지하였다. 코트층 아래 코어 부분 주위를 코팅하였다. 충분한 시간동안 바니시 코팅을 수행하여, 경구 투여용 정제를 제조하였다. 매끈한 표면을 가지는 완전한 구형의 정제를 제조하기 위해, 추가의 코팅조작을 수행하여 코트층 아래 및 매끈한 표면 코팅을 만들었다. 칼라 코팅을 수행하여 수득된 정제가 목적하는 표면 칼라를 가지도록 하였다. 건조 후, 코팅 정제를 연마하고 균일한 윤이 나게 했다.

약제학적 제제예 3

화합물 A 5.0 g

폴리에틸렌 글리콜 (분자량: 4000) 0.3 g

염화 나트륨 0.9 g

폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 0.4 g

소듐 메타바이술파이트 0.1 g

메틸 파라벤 0.18 g

프로필 파라벤 0.02 g

주사용 증류수 10.0 ml

상기 파라벤, 소듐 메타바이술파이트 및 염화 나트륨을 교반하 80℃ 에서 상 기 증류수의 1/2 부피 중에 용해시켰다. 그 후, 생성된 용액을 40℃ 로 냉각시킨 다음, 화합물 A, 다음으로 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 상기 용액에 용해시켰다.

남은 부피의 주사용 증류수를 생성된 용액에 첨가하여 최종 부피로 조정하고, 생성되는 용액을 적합한 여과지를 사용하여 여과 및 멸균하여, 목적하는 주사용 제제를 제조하였다.

약리학적 시험예

Jun-ichi Fuchikami 등의 방법 (Japanese Journal of Pharmacology, 2000, (82), p.247) 에 따라, 하기 약리학적 시험을 수행하였다.

Hartley 계 기니아 피그 (guinea pig) (5 주령, 체중: 300 내지 379.5 g) 를 flow-past 유형 코 단독 흡입 챔버 [Muenster Co.사 제조] 를 사용하여 하루 1 시간씩, 1 주일에 5일, 4 주 동안 담배 (상품명: Hi-Light, Japan Tobacco Inc. 제조) 연기에 노출시켰다. 정상군으로서의 대조군은 담배 연기 대신 대기에 노출시켰다.

화합물 A 를 0.5% 트라가칸트 검 수용액 중에 현탁시키고, 이 서스펜션을 기니아 피그 (화합물 A 투여군) 에 하루에 한번 10mg/kg 의 양으로, 노출일에 담배연기에 노출되기 1시간 전, 및 비노출일 아침에 강제로 각각 경구투여하였다.

매체 투여군의 기니아 피그에게는 화합물 A 의 서스펜션 대신 화합물 A 를 포함하지 아니하는 0.5% 트라가칸트 검 수용액을 투여하였다.

반면, 대조군의 기니아 피그에게는 0.5% 트라가칸트 수용액도 화합물 A 서스펜션도 투여하지 아니하였다.

담배 연기에 노출 전 및 4 주간의 노출 기간 동안, 기니아 피그의 호흡 기능 [비(specific)기도 저항 및 최대 호기 유량] 을 의식 상태하에서 1 주일에 한번 호흡 기능 측정 기구 (Pulmos-I, M.I.P.S. Co. 제조) 로 이중 챔버 플레티모그래프 (Plethymograph) 방법을 사용하여 침해없이 측정하였다.

호흡 기능 (즉, 비기도 저항 및 최대 호기 유량값) 을 측정된 기능값의 평균 100배로 얻었으며, 담배 연기에 노출 전에 측정된 호흡 기능의 각각의 값에 대한 퍼센트의 변화로 나타내었다.

결과를 하기 표 1 및 표 2 에 나타내었다.

비기도 저항값 변화

시험군	노출 1주후(%)	노출 2주후(%)	노출 3주후(%)	노출 4주후(%)
대조군	-3.23±16.20	-10.60±17.94	-4.35±17.82	7.61±21.57
매체투여군	202.35±65.10^*	188.64±58.07^*	231.34±67.33^**	216.57±55.91^**
화합물 A 투여군	12.75±7.45 #	41.82±26.91 #	61.08±29.27 #	51.26±24.28 #

(^*: P< 0.05, ^**: P< 0.01: 대조군과 현저한 차이 (Student's-test)

#: P< 0.05: 매체 투여군과 현저한 차이 (Student's-test))

최대 호기 유량의 변화

시험군	노출 1주후(%)	노출 2주후(%)	노출 3주후(%)	노출 4주후(%)
대조군	10.31±5.63	8.26±10.15	17.33±12.99	53.57±21.32
매체투여군	-22.57±4.83^**	-10.44±6.90	-2.09±4.48	26.26±5.54
화합물 A 투여군	9.67±8.48 ##	15.67±14.98 #	14.08±8.48	37.06±11.33

(** : P< 0.01: 대조군과 현저한 차이 (Student's-test)

##: P< 0.01: 매체 투여군과 현저한 차이 (Student's-test))

표 1 및 표 2 에서 명확히 알 수 있는 바와 같이, 화합물 A 는 매체 투여군에서 얻은 값들과 비교시 비기도 저항 및 최대 호기 유량 둘 다에서 현저한 개선 효과를 나타내었다. 따라서, 화합물 A 가 폐 기능 손상에 대한 개선 효과를 가짐을 명백히 나타내 주고 있다.

Claims

하기 일반식 (1) 로 표시되는 티아졸 유도체 및 그 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 만성 폐색성 폐질환 치료용 약제학적 조성물:

[식 중, R¹은 페닐 고리 상 치환체로 1 내지 3 개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기이고; R² 는 피리딘 고리 상 치환체로 1 내지 3 개의 카르복실기를 가질 수 잇는 피리딜기임].
제 1 항에 있어서, 티아졸 유도체가 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)-티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산인 약제학적 조성물.