TWI302456B - Agent for curing chronic obstructive pulmonary - Google Patents

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1302456 A7 B7 五、發明説明（’） 技術範圍 本發明係關於一種用於治療慢性阻塞性肺病之藥劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 技藝背景 慢性阻塞性肺病（COPD)之特徵是持續發展氣流限制（ 氣道阻塞）（Pauwell R. A·，et al·: Am. J· Respir. Crit. Care Med.，2001 ( 1 63)，1 256- 1 276) ° COPD在整個世界是慢性病態及致死率之主要原因之 一，且在亞太地區，因爲吸菸人數增加及老化人口，預計 COPD病人在從現在開始之約20年內將快速增力口。 COPD之診斷必須考量吸薛者與氣道阻塞相關之臨床 症狀及徵候，例如持續發展不正常地縮短呼吸，基於此原 因，世界上的每個國家都非常注意COPD之診斷及治療。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 目前，用於治療COPD之醫藥治療，具有支氣管擴張 活性之部份藥劑例如/3 2-刺激劑、抗膽鹼能藥劑等，暫時 用於預防或抑制此症狀，但是這些具有支氣管擴張活性之 藥劑無法改進長期惡化之肺功能，此係COPD之特徵及最 重要的臨床指標。 關於類固醇對於製造細胞活素具有有效抑制效應而作 爲吸入劑之效果，經大規模地在肺臨床硏究中評估，但是 其大部分也顯示類固醇無法改進長期惡化之肺功能 (Pauwell R. A., Lodahl C. G.? Laitinen L. A., Schouten J. P·，Postma D. S·，Pride N. B·，et al: N. Engl. J. Med·，1999 (340)，1 948- 1 95 3; Vestbo J·，Sorensen T·，Lange P” Brix A·， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ~ — -4- 1302456 A7 B7 五、發明説明（2 )

Torre P.., Viskum K.: Lancet, 1999 (353), 1919-1823; Burge P. S” Calverley P· M·，Jones P. W., Spencer S,, Anderson J. A.，Maslen T. K.: BMJ，2000 (320)，1 297- 1 303))。 關於對活化氧之製造有抑制效應之藥劑，任何可信賴 的臨床硏究都未經檢查。 N -乙醯基半光胺酸是一種具有與對製造活化氧有抑制 效應之藥劑類似效應之抗氧化劑，同時臨床硏究顯示N-乙醯基半光胺酸可降低C0PD之急性惡化速率（C· Stey，J· Steure, S. Bachmann, T. C. Medici, M. R. Tramer; Eur.

Respir. J.，2000,（16)，253-262)，但是完全沒有報導 N-乙 醯基半光胺酸顯示可改進COPD病人長期的肺功能惡化。 而且，經進行臨床硏究以檢查抑制磷酸二酯酶IV活 性之藥劑是否可治療C0PD，但是經報導這些藥劑具有副 作用例如噁心、嘔吐及增加胃中酸的分泌（Peter J. Barnes: N. Engl. J. Med.，2000 (343) No· 4，269-280)。 根據上文之解釋，目前還沒有硏發出藥劑可改進 C0PD肺功能之惡化，以及具有足夠的能力作爲藥劑用於 治療C0PD。 發明說明 本發明之一個目的是提供一種有用且非常安全的藥劑 用於治療COPD。 本發明準備一種具有病原特色之動物模式，其臨床上 非常接近C0PD，並經由使用此動物模式進行深入的硏究 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ~ ~— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1302456 7 A 7 B7 五、發明説明（3) ，最後，本發明者發現的事實是部份噻唑衍生物，其揭示 在 JP-A-5-51318、 JP_A-10-152437、 EP 513387 A1 及 W0 98/14191，已知是活性氧製造、細胞活素製造及細胞 黏附之抑制劑，對於肺功能惡化例如氣道阻塞具有改進的 效應，所以此噻唑衍生物顯示非常高的效應用於治療 COPD,並有較低的副作用例如噁心、嘔吐及增加胃中酸 的分泌且非常安全，最後，本發明基於這些發現而完成。 1)本發明係關於一種用於治療COPD之藥劑，其特徵 是含至少一種選自包括通式（I)代表之噻唑衍生物及其鹽 類作爲活性成份 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1是可含1-3個低碳烷氧基作爲苯環上的取代 基之苯基；且R2是可含1-3個羧基作爲吡啶環上的取代 基之吡啶基。 2)本發明係關於一種用於治療在上述1)提到的COPD 之藥劑，其中該噻唑衍生物是6_[2-(3,4-二乙氧基苯基）噻 唑-4-基]吡啶-2-羧酸。 進行本發明之最佳模式 本發明通式（I)代表之噻哇衍生物是已知的化合物， 且可經由例如揭示在JP-A-5-51318之方法製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） -6- 1302456 A7 B7 五、發明説明（4 ) 在上述通式（I)中的各基具體說明如下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於可含1 -3個低碳烷氧基作爲苯環上的取代基之苯 基，可舉例的可含丨至3個含1至6個碳原子之直鏈或支 鏈烷氧基作爲苯環上的取代基之苯基是例如苯基、2、甲氧 基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、 3 -乙氧基苯基、4 -乙氧基苯基、4 -異丙氧基苯基、4 ·戊氧 基本基、3 -乙氧基-4-甲氧基苯基、4 -己氧基苯基、3,4 -二 甲氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3-丙氧基-4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯 基、3,4-二戊氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3-甲氧基-4-乙氧基苯基等.。 對於可含1-3個羧基作爲吡啶環上的取代基之吡啶基 ，可以舉例的可含丨_3個羧基作爲吡啶環上的取代基之吡 啶基是例如吡啶基、2-羧基吡啶基、3-羧基吡啶基、4-羧 基吡啶基、2,3-二羧基吡啶基、3,4-二羧基吡啶基、2,4-二 羧基吡啶基、3,5-二羧基吡啶基、3,6-二羧基吡啶基、2,6-二羧基吡啶基、2,4,6-三羧基吡啶基等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明通式（I)代表的噻唑衍生物中，含鹼性基的 化合物可與藥學上可接受的酸形成其鹽類，至於此種酸， 可舉例的是無機酸例如硫酸、硝酸、氫氯酸、磷酸、氫溴 酸等；及有機.酸例如醋酸、對甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、 馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、苯 甲酸等。 在本發明通式（I)代表的噻唑衍生物中，含酸性基的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -7- 1302456 A7 B7 五、發明説明（5) 化合物可與藥學上可接受的鹼形成其鹽類，至於此種鹼性 化合物，可舉例的是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化與、碳 酸鈉、碳酸氫鉀等。 本發明之噻唑衍生物包括其光學異構物。 通常，通式（I)代表的化合物是使用常見醫藥製劑之 形式。 此醫藥製劑可用傳統的稀釋劑或賦形劑製備，例如塡 充劑、稀釋劑、黏著劑、溼化劑、分解劑、表面活性劑、 潤滑劑等。 至於醫藥製劑所要的單元形式可根據治療目的選擇， 可以舉例的典型單元形式包括片劑、九劑、粉劑、液體、 懸浮液、乳化液、粒劑、膠囊劑、栓劑、注射液（液體、 懸浮液等）、吸入劑等。 對於成形片劑形式製劑之目的，可以使用廣泛用在此 領域之任何載劑，載劑實例包括例如乳糖、白糖、氯化鈉 、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、晶狀纖維素及 矽酸；黏著劑例如水、乙醇、丙醇、單純糖漿、葡萄糖、 澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素 、磷酸鉀及聚乙烯基吡咯酮；分解劑例如乾燥的澱粉、藻 酸鈉、瓊脂粉、海帶粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山 梨聚糖之脂肪酸酯類、硫酸月桂酯鈉、硬脂酸之單酸甘油 酯澱粉及乳糖；分解抑制劑例如白糖、硬脂、可可奶油及 氫化油；吸收加速劑例如四級銨驗及硫酸月桂酯鈉；溼化 劑例如甘油及澱粉；吸附劑例如澱粉、乳糖、高嶺土、膨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8 - 1302456 A7 A7 B7 五、發明説明（6) 潤土及膠質矽酸；潤滑劑例如精練滑石、硬脂酸鹽、硼酸 粉及聚乙二醇，如果需要時，還可用一般的塗料物質將片 劑包衣，將其製成包覆糖的片劑、包覆明膠膜的片劑、包 覆食用塗料的片劑、包覆膜的片劑、雙層片劑及多層片劑 〇 對於成形九劑形式醫學組成物之目的，可以使用已知 且廣泛用在此領域之任何賦形劑，例如載劑例如葡萄糖、 乳糖、澱粉、可可奶油、硬化植物油、高嶺土、滑石等； 黏著劑例如阿拉伯膠粉、粉化西黃蓍膠、明膠、乙醇等； 分解劑例如海帶、瓊脂等。 對於成形栓劑形式醫學組成物之目的，可以使用已知 且廣泛用在此領域之任何賦形劑，例如聚乙二醇、可可奶 油、高碳醇類、高碳醇類之酯類、明膠、半合成的甘油酯 等。 對於成形膠囊劑形式醫學姐成物之目的，其製備是裉 據慣用方法經由將有效成份與上述不同的載劑混合，然後 塡入硬質明膠膠囊或軟質明膠膠囊內。 對於成形注射製劑形式醫學組成物之目的，將溶液、 乳液及懸浮液殺菌且較宜使其與血液等滲，製備注射製劑 時，可以使用慣甩於此領域之任何稀釋劑，例如水、乙醇 、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化的異十八烷醇、聚氧化的 異十八烷醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯類等。在這些實 例中，適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油可添加至所要的注射 製劑中使其與血液等滲，而且可以加入常用的溶解輔劑、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9 - 1302456 A7 _____ B7 _____ 五、發明説明（7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 緩衝劑、止痛劑，另外如果需要時，可將染劑、防腐劑、 香料、調味劑、甜化劑及其他藥劑添加至所要的醫藥製劑 中。 吸入劑組成物是根據慣用的方法製備，也就是將有效 成份製成粉末或液體形式，並用吸入拋射劑及/或載劑調 製，然後塡入適當的吸入容器內，而且，傳統使用的機械 粉末吸入劑可在效成份是粉末形式之情形下使用，且吸入 器例如噴霧器可在效成份是液體形式之情形下使用，至於 吸入拋射劑，可以使用在此領域中已知的任一種，例如氟 碳型化合物例如 fl〇n-ll、flon-12、flon-21、flon-22、 flon-113、flon-114、flon-123、flon-142c、flon-134a、 flon-227、flon-C318、1，1，1，2·四氟乙烷等；烴類例如丙烷 、異丁烷、正丁烷等；醚類例如乙醚等；壓縮氣體例如氮 氣、二氧化碳氣體等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如果需要時，本發明之吸入劑製劑可用表面活性劑、 油、調味劑、環糊精或其衍生物等調製，至於表面活性劑 ，可以舉例的是油酸、卵磷脂、二油酸二乙二醇酯、油酸 四氫糠酯、油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、三油酸甘油酯、單 月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻 酸甘油酯、臟鱲醇、硬脂醇、聚乙二醇400、鯨鱲基氯化 嘧啶鑰、三油酸山梨糖醇酯（商品名稱：Span 85)、單油酸 山梨糖醇酯（商品名稱：Span 80)、單月桂酸山梨糖醇酯（ 商品名稱：Span 20)、聚氧乙烯硬化蓖麻油（商品名稱·· HCO-60)、聚氧乙烯（20)單月桂酸山梨糖醇酯（商品名稱： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1302456 a7 B7 五、發明説明（8)

Tween 20)、聚氧乙烯（20)單油酸山梨糖醇酯（商品名稱： T w e e η 8 0 )、從天然來源衍生的卵碟脂（茼品名稱： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Epikuron)、油基聚氧乙烯（2)醚（商品名稱：Brij 92)、硬脂 基聚氧乙烯(2)醚（商品名稱：BTij 72)、月桂基聚氧乙烯（4) 醚（商品名稱：Brij 30)、油基聚氧乙烯（2)醚（商品名稱： Genapol 0-020)、氧乙烯與氧丙烯之嵌狀共聚物（商品名稱 :Synperonic)等，至於油類，可舉例的是玉米油、橄欖油 、棉籽油、蓖麻油等。 在製造本發明有效成份爲液體形式製劑之情形時，該 有效成份可溶解在液體形式之載劑中，至於液體形式之載 劑，可舉例的是水、氯化鈉水溶液、有機溶劑等,在這些 載劑中，以水較佳，而且溶解之情形下，可在其中添加表 面活性劑例如分子量是200至5000之聚氧乙二醇、聚氧 乙烯（20)單油酸山梨糖醇酯等、羧甲基纖維素鈉、甲基纖 維素、聚乙烯基吡咯酮、·聚乙烯醇等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在製造本發明有效成份爲粉末形式製劑之情形時，可 根據慣用方法將成份粉碎，例如將成份粉碎成微細粉末， 經由混合乳糖、澱粉等將其製成均勻的混合物。 在本發明醫療藥劑中所含的有效成份之量沒有特定的 限制，其可在大範圍內選擇，在所要的醫學組成物中通常 可含約1至T0重量％。 本發明醫療藥劑之用藥方法沒有特定的限制，本發明 醫療藥劑可根據使用方法、病人年齡、性別區分、其他情 形、症狀情形等用藥，例如片劑、九劑、液體、懸浮液、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）"""" ' _ — -11 - 1302456 A7 B7 五、發明説明（9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乳液、粒劑、及膠囊劑可口服用藥，注射製劑是單獨或結 合注射灌注液例如葡萄糖溶液、胺基酸溶液等在靜脈內用 藥，且如果需要時，注射製劑可單獨在肌肉內、皮膚內、 皮下或腹膜內用藥，栓劑是用藥至直腸，吸入劑適用藥至 口腔內。 本發明醫療藥劑之給藥量是根據使用方法、病人年齡 、性別區分、其他情形、症狀情形等適當地選擇，且通常 每天可以用藥之有效成份是約0.2至200毫克/公斤體重 〇 用於治療COPD之本發明藥劑對於肺功能惡化例如氣 道阻塞具有極佳的改進效應，且顯示對COPD有非常高的 治癒效應。 用於治療COPD之本發明藥劑是非常安全的藥劑，有 較低的副作用，例如噁心、嘔吐、胃中酸分泌。 實例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明將經由說明下列藥物製備實例及藥理測試實例 而詳細解釋，但是本發明不受限於這些實例。 在下列實例中，”化合物A”係指6-[2-(3,4-二乙氧基苯 基）噻唑_4_基]吡啶-2-羧酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 1302456 B7 、發明説明（1()) 藥物製備實例1 化合物A 150克 A vie el (商品名稱，Asahi Chemical Industry，Co·，Ltd 製造） 40克 玉米澱粉 30克 硬脂酸鎂 2克 羥丙基甲基纖維素 10克 聚乙二醇-6000 3克 蓖麻油 40克 乙醇 40克 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物A、Avicel、玉米澱粉及硬脂酸鎂混合在一 起並粉碎，經由使用1〇毫米直徑沖壓機之片劑製造器將 所得的混合物形成片劑，經由塗上羥丙基甲基纖維素、聚 乙二醇-6000、蓖麻油及乙醇組成的膜塗料劑製備成包膜 的片劑。 訂 Ι 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） -13- 1302456 A7 B7 五、發明説明（Μ) 藥物製備實例2 化合物A 150克 檸檬酸 1·〇克 乳糖 33.50 克 磷酸二鈣 70·0 克 Pluronic F-68 30_0 克 硫酸月桂酯鈉 15.0 克 聚乙烯基吡咯酮 15·0 克 聚乙二醇（Carbowax 1 500) 4.5克 聚乙二醇（Carbowax 6000) 45·0 克 玉米澱粉 30‘0 克 無水硬脂酸鈉 3.0克 無水硬脂酸鎂 3.0克 乙醇 q. s. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物A、檸檬酸、乳糖、磷酸 二銘、Pluronic F-6 8及硫酸月桂酯鈉混合在一起，將所得的混合物經由6 0 號網篩選，然後經由使用含聚乙烯基吡咯酮、Carbowax 1 500及6000之醇溶液進行溼粒化，如果需要時，將乙醇 加入混合物中使其成爲糊狀，在其中加入玉米澱粉並持續 混合操作直到得到均勻的粒子，將所得的混合物經由10 號網篩選，然後將篩選後的混合物放在盤上並在10CTC之 烤爐中乾燥.1 2至14小時，將如此所得的乾燥粒子經由 1 6號網篩選，在攪拌下加入無水硫酸月桂酯鈉及無冰硬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — -14- 1302456 A 7 B7 五、發明説明（12) 脂酸鎂，經由使用片劑製造器將所得的物質壓製成所要的 形狀。 將所的片劑之核心部份用淸漆處理，在片劑表面撒上 滑石粉防止其吸收水氣，圍繞核心部份塗覆底層，進行足 夠時間之淸漆塗覆，製造用於口服用藥之片劑，爲了使製 造的片劑形成具有光滑表面之完全球形，進行進一步的塗 覆操作而得到底層及光滑表面之塗覆，進行顏料塗覆直到 所得的片劑具有所要的表面顏色，乾燥後，將塗覆的片劑 拋光使具有均勻的光澤。 藥物製備實例3 化合物A 5.0克 聚乙二醇（分子量：4000) 0.3克 氯化鈉 〇·9克 聚氧乙烯單油酸山梨糖醇酯 0.4克 焦亞硫酸鈉 0.1克 對羥基苯甲酸甲酯 0·18克 對羥基苯甲酸丙酯 0.02克 聚乙烯基吡咯酮 15.0克 注射用的蒸餾水 1〇.〇毫升 將上述對羥基苯甲酸酯類、焦亞硫酸鈉及氯化鈉溶解 在一半體積在8 0 °C並攪拌的上述蒸餾水中，將如此所得 的溶液冷卻至40°C，依序將化合物A、其次是聚乙二醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1302456 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（13) 及聚氧乙烯單油酸山梨糖醇酯溶解在上述溶液中。 在所得的溶液中加入剩餘體積注射用的蒸餾水以調整 最終體積，使用合適的濾紙將所得的溶液過濾並殺菌，以 製備所要的注射製劑。 藥理測試實例 根據 Fuchikami, et al. (Japanese Journal of Pharmacology, 2000,（82)，p· 247)之方法，進行下列藥理 測試。 使用MuensterCo.生產的流通型（flow-past type)只經 過鼻子的吸入腔將Hartley種天竺鼠（5週大，體重：300 至379.5克）暴露在香煙下（商品名稱：Hi-Light，Japan Tobacco Inc.生產）經1小時/天，一星期5天，共經4星期 ，暴露在大氣中而不是香煙下的正常組作爲對照組。 將化合物A懸浮在0.5%西黃蓍膠水溶液，並將此懸 浮液強迫口服用藥至天竺鼠（化合物A用藥組），劑量是每 天一次10毫克/公斤，分別是暴露當天在香煙暴露前1小 時，及非暴露當天之早晨。 在媒劑用藥組之天竺鼠，口服用藥不含化合物A之 0.5%西黃蓍膠水溶液代替化合物A之懸浮液。 同時，在對照組之天竺鼠中，沒有用藥不含化合物A 之0.5%西黃蓍膠水溶液或化合物A之懸浮液。 使用D 〇 u b 1 e - c h a m b e r P1 e t h y m 〇 g r a p h法以呼吸功能測 試設備（Pulmos-I，M.I.P.S· Co.生產）在有知覺的情形下， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 • Γ— · -16- 1302456 A7 «7 五、發明説明（14) 每週一次非侵入性評估天竺鼠在香煙暴露前及4週暴露期 間之呼吸功能（特定氣道阻力及最高呼吸流動）。 呼吸功能（也就是特定氣道阻力及最高呼吸流動之値） 是以該功能之100次測量値之平均獲得，且以香煙暴露前 測量的各呼吸功能値之變化百分比表示。 結果列在下表1及表2。 表1.特定氣道阻力値之變化 ---------裝 I-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 測試組 暴露後1 暴露後2 暴露後3 暴露後4 週（％ ) 週（％ ) 週（％) 週（％ ) 對照組 -3.23土 -10.60土 -4·35土 7.61± 21.57 16.20 17.94 17.82 媒劑用藥 202.35+ 188.64土 2 3 1.34土 216.57土 組 65.10* 58.07* 67.33** 55.91** 化合物A 12.75土 41.82土 61.08土 51.26土 用藥組 7.45# 26.91# 29.27# 24.28# (*: Ρ<0·05, Ρ<0·01:明顯差異於對照組（Student，s_測試） 訂 g 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 #： P<〇.〇5:明顯差異於媒劑用藥組（Student，s·測試） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 1302456 A7 B7 五、發明説明（15) 表2.最高呼吸流動之變化 測試組 暴露後1週(％) 暴露後2週(％) 暴露後3週(％) 暴露後4週(％) 對照組 10.31± 5.63 8.26± 10.15 17.33± 12.99 53.57± 21.32 媒劑用藥組 -22.57± 4.83** -10·44± 6.90 -2.09± 4.48 26.26± 5.54 化合物Α用藥組 9.67± 8.48## 15.67± 14.98# 14.08± 8.48 37.06± 11.33 **: P<0.01:明顯差異於對照組（Student’s-測試） ##: P<0.01]明顯差異於媒劑用藥組（Student’s-測試） 上述表1及表2淸楚地指出，與媒劑用藥所得的結果 比較，化合物A.同時在特定氣道阻力及最高呼吸流動之 參數中都顯示極佳的改進效應，因此，淸楚地顯示化合物 在肺功能惡化上具有改進的效應。 I--------^4裝 I-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18-

Claims (1)

1302456 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍1 1. 一種用於治療慢性阻塞性肺病之醫學組成物，其包 含有效量之至少一種選自如通式（I)所示之噻唑衍生物及 其鹽類作爲活性成份

其中R1是可含1-3個低級烷氧基作爲苯環上的取代 基之苯基；且R2是可含1-3個羧基作爲吡啶環上的取代 基之吡啶基。 2.根據申請專利範圍第1項之醫學組成物，其中該噻 唑衍生物是6-[2-(3,4-二乙氧基苯基）噻唑-4-基]吡啶-2-羧 酸0 ----^----裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19-