JPH11286447A - 気道流路および肺疾患の処置のためのモメタゾンフロエートの使用 - Google Patents

気道流路および肺疾患の処置のためのモメタゾンフロエートの使用

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JPH11286447A
JPH11286447A JP10340817A JP34081798A JPH11286447A JP H11286447 A JPH11286447 A JP H11286447A JP 10340817 A JP10340817 A JP 10340817A JP 34081798 A JP34081798 A JP 34081798A JP H11286447 A JPH11286447 A JP H11286447A
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エム． クス フランシス
Keith B Nolop
ビー． ノロプ ケイス
Imtiaz A Chaudry
エイ． チャウドライ イムティアズ
Nagamani Nagabhushan
ナガブフシャン ナガマニ
James E Patrick
イー． パトリック ジェイムズ
Mitchell Cayen
カエン ミッチェル
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 喘息のような気道流路および肺の疾患を処置
することにおいて治療上有効であって、かつ、鼻腔内投
与または経口吸入によって投与されたときに、低いバイ
オアベイラビリティと低い全身性副作用とを示すコルチ
コステロイドを提供すること。 【解決手段】 １日１回の経口吸入による服用により喘
息を初回処置または維持処置するためのエアゾル化薬剤
であって、モメタゾンフロエートを含有し、血流中に全
身的レベルの該モメタゾンフロエートが実質的にない、
エアゾル化薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、モメタゾンフロエ
ートの血流への全身性吸収およびそのような全身性吸収
に関連する副作用が実質的に存在することなく、上下気
道流路および肺のコルチコステロイド応答性疾患（例え
ば、喘息またはアレルギー性鼻炎）を１日１回の服用で
処置する薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの
使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】モメタゾンフロエートは、局所的な皮膚
への使用に対して認可されたコルチコステロイドであ
り、コルチコステロイド応答性皮膚病の炎症性および／
またはそう痒の発現を処置する。この化合物は、米国特
許第４，４７２，３９３号、同第４，７３１，４４７
号、および同第４，８７３，３３５号で開示される手順
により調製され得、これらの米国特許は、本明細書中に
参考として援用される。
【０００３】特定のコルチコステロイド（例えば、ジプ
ロピオン酸ベクロメタゾン）は、鼻炎および気管支喘息
のような気道流路および肺の疾患を処置するために市販
されている。しかし、これらの技術は、局所的抗炎症活
性を有する全てのコルチコステロイドが必ずしも鼻炎お
よび／または喘息を処置することにおいて活性ではない
ことを教示している。さらに、局所的に活性なコルチコ
ステロイドが、気管支喘息の処置時に活性を示し得ると
しても、このようなステロイドの長期間の使用は、重篤
な全身性の副作用（視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）
軸抑制を含む）の発症があるため、制限されている。計
量された用量（ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ）の吸入によ
って投与される局所的に活性なステロイドの導入は、喘
息処置時のステロイド療法の有害な全身性副作用をかな
り減少しているが、除去はしていない。しかし、残念な
ことに、吸入されたコルチコステロイド用量の大部分
を、患者は飲み込んでしまう。特定のコルチコステロイ
ドは、容易に生物学的に利用可能なので、服用量のうち
飲み込んだ部分は、胃腸管を通って全身性循環に達し
得、そして所望しない全身性副作用を引き起こし得る。
喘息を処置することに対して現在認可されているいくつ
かのコルチコステロイドは、吸入用量のうちの１０％を
超える（ブテソニド）またはちょうど２０％（トリアム
シノロンアセトニドおよびフルニソリド）の、経口摂取
後の全身性バイオアベイラビリティを有する。従って、
容易に生物学的に利用され得ない局所的に活性なステロ
イドは、より系統的に生物学的に利用可能である他の局
所的に活性なコルチコステロイドよりも治療上の利点を
提供し、そしてその局所的に活性なステロイドは、経口
嚥下（例えば、溶液、錠剤またはカプセル）によって経
口投与される任意のコルチコステロイドよりも優れてい
る。
【０００４】低い全身性副作用で、喘息のような疾患を
処置する効果的なコルチコステロイドを発見すること
は、予測できないことである。例えば、コルチコステロ
イドのチプレダンは、喘息に対して良好な初期抗炎症活
性だけではなく、低い全身性副作用も示した。しかし、
喘息処置のためのチプレダンの開発は中止されている。
なぜなら、臨床治験は、喘息の処置において、治療上有
用であると考えられるレベルの効力を示していないから
である。ブチキソコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）プロ
ピオネート（低い全身性副作用を有する別の強力な局所
抗炎症コルチコステロイドであることが報告されてい
る）は、慢性気管支喘息を処置するために、開発中であ
る（第ＩＩ相）ことが最近明らかにされている。第ＩＩ
相試験から現在得られる臨床結果は、ブチキソコートプ
ロピオネートが、いくらかの効力を有することを示す一
方で、喘息を処置する効力が、臨床開発を続けることを
正当化するに充分であるかどうかが依然として調べられ
ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、喘息のような
気道流路および肺の疾患を処置することにおいて治療上
有効であって、かつ、鼻腔内投与または経口吸入によっ
て投与されたときに、低いバイオアベイラビリティと低
い全身性副作用とを示すコルチコステロイドを見出すこ
とが望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、アレルギー性
鼻炎に対して効果的に１日１回の服用で鼻腔内を処置す
るための薬剤を調製するためのモメタゾンフロエート水
性懸濁液の使用を提供する。ここで、このモメタゾンフ
ロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在し
ない。
【０００７】本発明はまた、経口吸入による１日１回の
服用で喘息を処置するためのエアゾル化薬剤を調製する
ためのモメタゾンフロエートの使用を提供する。ここ
で、このモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸
収は、実質的に存在しない。
【０００８】本発明はさらに、経口吸入による喘息処置
において作用の迅速な開始を生じるエアゾル化薬剤を調
製するためのモメタゾンフロエートの使用を提供する。
【０００９】本発明はさらになお、１日１回の服用で喘
息を処置するためのエアゾル化薬剤を調製するための乾
燥粉体の形態でのモメタゾンフロエートの使用を提供す
る。ここでこのモメタゾンフロエートの血流中への全身
的な吸収は、実質的に存在しない。
【００１０】本発明はさらに、アレルギー性鼻炎または
季節性鼻炎の処置における作用の迅速な開始を生じる薬
剤の調製のためのモメタゾンフロエートの水性懸濁液の
使用を提供する。ここで、このモメタゾンフロエートの
血流中への全身的な吸収は、実質的に存在しない。
【００１１】本発明は、コルチコステロイド応答性疾患
を患う患者における上気道流路または下気道流路および
／または肺のコルチコステロイド応答性疾患の処置方法
を提供する。これは、これらの患者の流路または肺へ、
１日１回の服用で実質的に非系統的に生物学的に利用可
能な、この疾患を処置するのに効果的な量のモメタゾン
フロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含す
る。
【００１２】本発明の好ましい局面において、アレルギ
ー性または非アレルギー性鼻炎を患う患者において、こ
の鼻炎を処置する方法が提供される。これは、これらの
患者の上気道流路表面へ、１日１回の服用で実質的にモ
メタゾンフロエートの全身的な吸収を実質的に最小限に
すると同時に、上気道流路におけるこの鼻炎の処置を最
大限にするのに効果的な量のモメタゾンフロエートのエ
アゾル化粒子を投与する工程を包含する。
【００１３】本発明の他の好ましい局面において、アレ
ルギー性および／または炎症性疾患のうち少なくとも１
つの疾患を患う患者における下気道流路および／または
肺のこの疾患を処置する方法が提供される。これは、こ
の患者の上気道流路および下気道流路の表面へ、１日１
回服用の経口吸入で、実質的にモメタゾンフロエートの
全身的な吸収を最小限にする一方、下気道流路および／
または肺におけるアレルギー性および／または炎症性疾
患の処置を局所的に最大限にするのに効果的な量のモメ
タゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包
含する。
【００１４】本発明はまた、喘息を患う患者の喘息処置
において、作用の迅速な開始を生じる方法を提供する。
これは、患者の下気道流路および肺の表面へ、経口吸入
で、実質的に全身的なモメタゾンフロエートの吸収を最
小限にする一方、喘息の処置において、同時に作用の迅
速な開始を生じるのに効果的な量のモメタゾンフロエー
トのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。
【００１５】
【発明の実施の形態】コルチコステロイドは喘息のよう
な気道流路疾患の処置に効果的であったが、このような
コルチコステロイドでの処置は、コルチコトロピン（Ａ
ＣＴＨ）産生を低下させることにより視床下部−下垂体
−副腎皮質（「ＨＰＡ」）軸機能の抑制のような全身性
の副作用をしばしば引き起こし得るが、これは次に副腎
によるコルチゾル分泌の低下に至る。
【００１６】本発明者らは、驚くべきことに、モメタゾ
ンフロエートが、上下気道流路および肺の表面で作用す
ることにより、実質的に最小の全身効果を有す一方で、
喘息およびアレルギー性鼻炎のような気道流路疾患の処
置に優れた抗炎症効果を示すことを発見した。鼻腔内ま
たは経口吸入により投与されるモメタゾンフロエートの
全身効果の実質的な最小限化は、モメタゾンフロエート
の血漿中放射能の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）による代謝産物のプロファイルによって、肝臓にお
けるその実質的に完全な（＞９８％）一次代謝、および
コルチゾル分泌レベルにおける最小の低下により測定し
た。
【００１７】モメタゾンフロエートが経口的に（すなわ
ち、経口懸濁液として飲み込まれる）または経口吸入も
しくは鼻腔吸入により投与される場合、モメタゾンフロ
エートの全身的な血流中への吸収は実質的に存在しな
い、すなわち、胃腸管から血流へ到達する親薬物は本質
的に存在しない（実質的に１％未満のモメタゾンフロエ
ート）。経口または鼻腔吸入投与後、血流中に認められ
るいずれのモメタゾンフロエートも、既に肺および／ま
たは気道流路組織を通過している。それゆえ、「無駄
な」薬物（すなわち、血流を通じてのみ肺および／また
は気道中の関連組織に達する薬物）はない。従って、モ
メタゾンフロエートは、喘息およびアレルギー性鼻炎の
ような気道流路および肺の疾患を処置するため理想的な
である。
【００１８】喘息患者の気道表面へのモメタゾンフロエ
ートの投与により、処置指標は最大になる。本明細書で
使用される用語「処置指標」は、全身的な安全性に対す
る局所効力の割合を意味する。モメタゾンフロエートの
ようなコルチコステロイドの喘息における局所効力は、
肺機能および症状の頻度および重篤度の低下の測定によ
り評価される。このようなコルチステロイドの全身的な
安全性は、通常、ＨＰＡ−軸機能により測定され；全身
的な効果の他の測定としては、例えば、成長抑制、骨密
度、および皮膚の厚さの測定が挙げられる。
【００１９】本発明に従って、喘息およびアレルギー性
鼻炎を患う患者へ投与されたモメタゾンフロエートによ
り示される優れた安全性プロファイルに加えて、モメタ
ゾンフロエートはまた、喘息およびアレルギー性鼻炎処
置に、優れた安全性プロファイルが示唆するよりも予想
以上に高いレベルの効力を示す。
【００２０】本明細書で使用される用語「喘息を患う患
者の喘息処置における作用の迅速な開始」は、本発明に
よるモメタゾンフロエートの初回投与の７日、３日以内
および１日以内でさえ、喘息患者の肺機能に顕著な臨床
上有効な改善があることを意味する。これらの予想外の
結果は、安全性および実験的効力（ｐｉｌｏｔ ｅｆｆ
ｉｃａｃｙ）に関するプラセボコントロールを用いたパ
ラレルグループ第Ｉ相試験で得られた。この試験では、
モメタゾンフロエートが、計量用量吸入器により、１日
に２回、軽度の喘息を患う４８名の患者（それぞれの処
置グループに１２名の患者）に投与された。モメタゾン
フロエートで処置された３つのグループの患者は、肺機
能において臨床上有効な改善を示し、これは１秒間の努
力呼気肺活量（ＦＥＶ1）の改善により測定された。
【００２１】モメタゾンフロエートは優れた安全性プロ
ファイルを示すが、これらのＦＥＶ 1の増加は予想以上
に優れている。その上、喘息を処置するために利用可能
な他のコルチコステロイドについての公知の臨床データ
に基づく増加については予測できなかった。
【００２２】本明細書中で使用される用語「気道流路お
よび肺のコルチコステロイド応答性疾患」は、モメタゾ
ンフロエートのようなコルチコステロイドを投与するこ
とにより処置可能な上気道流路もしくは下気道流路また
は肺のアレルギー性、非アレルギー性および／または炎
症性疾患を意味する。代表的なコルチコステロイド応答
性疾患としては、喘息、アレルギー性および非アレルギ
ー性鼻炎、ならびに気道流路および肺の非悪性増殖性お
よび炎症性疾患が挙げられる。
【００２３】本明細書中で使用される用語「喘息」は、
気管支の痙攣収縮（いわゆる「気管支痙攣」）によるぜ
ん鳴を伴う発作性の呼吸困難（すなわち、「可逆性閉塞
性気道流路疾患」）の再発性発作を特徴とする喘息病態
を意味する。本発明により処置され得るかまたは予防さ
れ得る喘息の病態には、運動、特に激しい運動（「運動
誘導性気管支痙攣」）、刺激性粒子（花粉、塵、綿、猫
の鱗屑）を包含する種々の要因により誘発される感作さ
れたヒトにおける発現を特徴とするアレルギー性喘息お
よび気管支アレルギー、ならびに軽度から中度の喘息、
慢性喘息、重度の慢性喘息、重度かつ不安定性の喘息、
夜行性喘息、および心理的ストレスが挙げられる。本発
明の方法は、哺乳類（例えば、下気道流路および肺の可
逆性閉塞性疾患、ならびに運動誘導性気管支痙攣を患う
ヒト）の喘息の開始を予防するのに特に有用である。
【００２４】本発明の方法はまた、気道流路および肺の
アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ならびに非悪
性増殖性および／または炎症性疾患の処置においても有
用である。
【００２５】本明細書中で使用される用語「アレルギー
性鼻炎」は、鼻腔粘膜の任意のアレルギー性反応を意味
し、そして季節性または永続性のくしゃみ、鼻漏、鼻腔
充血、かゆみ、ならびに眼のかゆみ、充血および流涙を
特徴とする花粉症（季節性アレルギー性鼻炎）および永
続性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）を含む。
【００２６】本明細書中で使用される用語「非アレルギ
ー性鼻炎」は、皮膚試験でネガティブの患者および鼻腔
分泌物中に多くの好酸球を有する患者に見出される好酸
性非アレルギー性鼻炎を意味する。
【００２７】本明細書中で肺系に関して使用される用語
「非悪性増殖性および／または炎症性疾患」は、以下の
うち１つ以上を意味する。（１）例えば、外因性アレル
ギー性肺胞炎ような肺胞炎、および例えば、細胞障害剤
および／またはアルキル化剤により引き起こされるよう
な薬物毒性；（２）Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、アレルギ
ー性肉芽腫症、肺血管腫症ならびに特発性肺線維腫、慢
性好酸性肺炎、好酸性肉芽腫およびサルコドーシスのよ
うな脈管炎。
【００２８】下気道流路および／または上気道流路およ
び／または肺の疾患を処置するために、例えば、経口吸
入または鼻腔内に投与されるモメタゾンフロエートは、
単一療法として、または例えば、クロモリンナトリウム
またはネドクロミルナトリウム（Ｆｉｓｏｎｓから販
売）；メトトレキセートナトリウム（Ａｓｔｒａ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎ
ｃ．から販売）のような免疫抑制剤、経口用金、または
シクロスポリンＡ（ＳａｎｄｏｚからＳＡＮＤＩＭＭＵ
ＮＥ（登録商標）の商標で販売）；アルブテロール（Ｓ
ｃｈｅｒｉｎｇ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰＲＯＶ
ＥＮＴＩＬ（登録商標）の商標で販売）またはテオフィ
リン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＫ
ｅｙ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＴｈｅｏ−
Ｄｕｒ（登録商標）の商標で販売）のような気管支拡張
剤とのアジュバント療法として使用され得る。
【００２９】測定された、実質的に非系統的な生物学的
に利用可能な量のエアゾル化されたモメタゾンフロエー
トまたはエアゾル化されたその薬学的組成物を提供する
ために有用であることが見出された、経口吸入または鼻
腔内吸入による経口気道流路および肺への送達のための
装置としては、界面活性剤および適切な架橋剤を伴うか
または伴わない、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２のような
クロロフルオロカーボン噴射剤、または非クロロフルオ
ロカーボン、またはフルオロカーボンであるＨＦＣ−１
３４ＡまたはＨＦＣ−２２７のような代用噴射剤中に懸
濁されるエアゾル化される粒子を送達する加圧型用量吸
入器（「ＭＤＩ」）；１９９３年１月７日に公開された
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの国際特許
出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５２２５に開示される乾
燥粉末吸入器、並びにエアロゾル化されるモメタゾンフ
ロエートを全体的に粉砕された粉末として、単独または
いくつかの薬学的に受容可能なキャリア（例えば、ラク
トース）と組み合わせるかのいずれかで送達するために
使用され得る、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲTM（Ａｓｔｒａ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉ
ｎｃ．から販売）、またはＲＯＴＡＨＡＬＥＲTM（Ａｌ
ｌｅｎ ＆ Ｈａｎｂｕｒｙｓから販売）のような、呼
吸により活性化されるか、または空気圧またはガス圧に
より送達されるかいずれかの乾燥粉末吸入器；ネブライ
ザーが挙げられる。ＶＡＮＣＥＮＡＳＥ（登録商標）
（ジプロピオン酸ベクロメタソンの商標）吸入エアロゾ
ル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅ
ｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪから販売）を送達するために使
用されるようなネブライザーおよび計量用量吸入器の使
用によるエアゾル化された薬物の吸入は、Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．
Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ、第１５版、第９９章、１９１０〜
１９１２頁に開示される。
【００３０】モメタゾンフロエートはまた、特定の、測
定された量、水性懸濁液の形態で、ＶＡＮＣＥＮＡＳＥ
ＡＱ（登録商標） Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙを送達す
るために使用されるボトル並びにＨａｇｕｅ Ｕｎｉｏ
ｎにより１９９３年６月１日に登録されたＳｃｈｅｒｉ
ｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ
Ｄｅｓｉｇｎ Ｄｅｐｏｓｉｔ ＤＭ／０２６３０４
に開示されるスプレーボトル（それぞれＳｃｈｅｒｉｎ
ｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから販売）のようなポンプ
スプレーボトルの使用により投与され得る。本発明の水
性懸濁液組成物は、モメタゾンフロエートまたはモメタ
ゾンフロエート一水和物（好ましくはモメタゾンフロエ
ート一水和物）を水および他の薬学的に受容可能な賦形
剤と混合することにより調製され得る。国際出願番号Ｐ
ＣＴ／ＵＳ９１／０６２４９、特にモメタゾンフロエー
ト一水和物およびそれを含有する水性懸濁液の調製に関
する実施例１〜５を参照のこと。本発明の水性懸濁液
は、懸濁液１ｇあたり約０．０１〜１０．０ｍｇ、好ま
しくは０．１〜１０．０ｍｇのモメタゾンフロエート一
水和物を含有する。本発明による水性懸濁液組成物は、
特に、水、補助剤および／または１つ以上の賦形剤（例
えば、懸濁剤（例えば、微結晶性セルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキプロピル−メ
チルセルロース）；湿潤剤（例えば、グリセリンおよび
プロピレングリコール）；ｐＨを調節するための酸、塩
基または緩衝物質（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリ
ウム、リン酸、リン酸ナトリウム、およびクエン酸とリ
ン酸緩衝液との混合物）；界面活性剤（例えば、Ｐｏｌ
ｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）；ならびに抗微生物的保存剤
（例えば、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアル
コール、およびソルビン酸カリウム））を含有し得る。
【００３１】付き添い医師の判断に基づき、使用される
モメタゾンフロエートの量および処置レジュメは、当
然、処置される患者の年齢、性別および医療歴、特定の
喘息または非悪性の肺疾患症状の重篤度、および局所毒
性（例えば、鼻腔炎症および／または出血）および全身
的な副作用（例えば、コルチゾルレベル）により明示さ
れる患者の処置レジュメに対する耐性に依存する。コル
チゾル（また、ヒドロコルチゾンともいう）は、副腎皮
質により同化される主要な天然のグルココルチコステロ
イドである。
【００３２】例えば、喘息またはアレルギー性または非
アレルギー性鼻炎を処置するための上気道流路または下
気道流路のアレルギー性、非アレルギー性および／また
は炎症性疾患の処置のために、水性懸濁液または乾燥粉
末として投与され得る、実質的に非系統的な生物学的に
利用可能なモメタゾンフロエートの量は、単回または分
割用量において、約１０〜５０００マイクログラム
（「ｍｃｇ」）／日、１０〜４０００ｍｃｇ／日、１０
〜２０００ｍｃｇ／日、２５〜１０００ｍｃｇ／日、２
５〜４００ｍｃｇ／日、２５〜２００ｍｃｇ／日、２５
〜１００ｍｃｇ／日、または２５〜５０ｍｃｇ／日の範
囲である。
【００３３】アレルギー性および非アレルギー性鼻炎を
処置する場合、モメタゾンフロエートの水性懸濁液は適
切な装置（例えば、Ｖａｎｃｅｎａｓｅ ＡＱ（登録商
標）Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙを送達するために使用され
るポンプスプレーボトル並びに１９９３年６月１日に登
録されたＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｄｅｓｉｇｎ Ｄｅｐｏｓｉｔ
ＤＭ／０２６３０４に開示されるスプレーボトル）を
それぞれの外鼻孔へ挿入することにより鼻腔内投与し得
る。次に、活性な薬物を噴出するか（鼻腔スプレー装
置）、または粉末として鼻腔内へ吸入してもよい（鼻か
ら吸い込まれる）。効力は、一般的に、鼻腔の症状（例
えば、くしゃみ、かゆみ、充血、および鼻汁）の減少に
よって二重盲検の様式で評価される。他の客観的な測定
（例えば、鼻腔の最大流量および抵抗）が、効力の補助
的な指標として使用され得る。
【００３４】下気道および肺実質のアレルギー性および
／または炎症性疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患
（「ＣＯＰＤ」）、肺および下気道流路の肉芽腫性疾
患、肺の非悪性増殖性疾患（例えば、特発性肺線維症、
過敏性肺炎および気管支肺形成不全）のような疾患の処
置のために、以下の用量の範囲のモメタゾンフロエート
が使用され得る。（１）標準的なＣＦＣまたは代用噴射
剤を伴う計量用量吸入器については、約１０〜５０００
ｍｃｇ／日または１０〜４０００ｍｃｇ／日または１０
〜２０００ｍｃｇ／日、または５０〜１０００ｍｃｇ／
日または２５〜１００ｍｃｇ／日、または２５〜４００
ｍｃｇ／日、または２５〜２００ｍｃｇ／日、または２
５〜５０ｍｃｇ／日；好ましい用量の範囲は、１日に５
０〜１０００マイクログラムであり、そして好ましい用
量は、２５、１００、２００、および２５０ｍｃｇ／日
であり、１〜４回吸入（ｐｕｆｆ）で投与される；好ま
しくは、１日１回の服用で１〜３回吸入である；（２）
乾燥粉末吸入器については約１０〜５０００ｍｃｇ／日
または１０〜４０００ｍｃｇ／日または１０〜２０００
ｍｃｇ／日または２５〜１０００ｍｃｇ／日または２５
〜４００ｍｃｇ／日または２５〜２００ｍｃｇ／日また
は５０〜２００ｍｃｇ／日または２５〜５０ｍｃｇ／日
の無水モメタゾンフロエート；乾燥粉末吸入器中の無水
モメタゾンフロエートの好ましい用量の範囲は、１日に
５０〜６００マイクログラムであり、さらに好ましくは
１日に１００〜６００ｍｃｇであり、そして好ましい用
量は、５０、１００、２００、および２５０ｍｃｇであ
り、１日１回の服用で１〜３回吸入投与される；代表的
には計量用量吸入器ユニットは、１２０用量を含む；
（３）吸入のための水性懸濁液については、単回投与ま
たは分割投与において、好ましい用量は２５〜８００ｍ
ｃｇ／１００μの範囲であり、そして用量は、２５、５
０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２
５、２５０、３００、４００、５００、および８００ｍ
ｃｇ／１００μのモメタゾンフロエートである。モメタ
ゾンフロエートの水性懸濁液は、１日１回の服用で２５
マイクログラムから１６００マイクログラムまでが投与
されて、アレルギー性鼻炎（例えば、季節性アレルギー
性鼻炎）を処置するのに安全かつ効果的であることが見
出されており；代表的には、１日に４００マイクログラ
ムを超えると、処置における改善は見出されないが、好
ましい用量の範囲は、１日に２５〜８００マイクログラ
ムである。最も好ましい用量は、２５、５０、および１
００マイクログラムであり、１００、２００、および４
００ｍｃｇの１日１回服用の総用量に対して、１日１回
の服用でそれぞれの外鼻孔へ２度、投与される。代表的
には、２〜４ｍＬのモメタゾンフロエート一水和物の水
性懸濁液をプラスティックネブライザー容器に入れ得、
そして患者は２〜１０分間吸入する。このような容器に
入れる総用量は３００〜３０００ｍｃｇの範囲である。
【００３５】本発明の好ましい局面において、無水モメ
タゾンフロエートは、乾燥賦形剤（例えば、乾燥粉末吸
入器での使用のための乾燥ラクトース）と混合し得る。
モメタゾンフロエート：乾燥ラクトースの割合は広く変
化し、１：１９〜１：０であり、そして好ましくは１：
１９〜１：４である。代表的には、適切な無水モメタゾ
ンフロエートの用量の範囲は２５〜６００マイクログラ
ムで、１日１回投与される。乾燥ラクトースとの混合物
に対する好ましいモメタゾンフロエートの用量は、２
５、１００、２００および２５０マイクログラムであ
り、これは１日に１〜３回吸入で投与される。好ましい
混合されたモメタゾンフロエート：ラクトースの用量
は、各用量について５００マイクログラムである。例え
ば、好ましい１：１９の割合について、２５マイクログ
ラムの無水モメタゾンフロエートが４７５マイクログラ
ムの無水ラクトースと混合され、そして好ましい１：４
の割合については、１００マイクログラムの無水モメタ
ゾンフロエートが４００マイクログラムの無水ラクトー
スと混合されて５００マイクログラムの用量のモメタゾ
ンフロエート：ラクトース混合物を生成する。
【００３６】喘息のような下気道疾患に対する投薬レジ
ュメは１日４回から１日２回、１日１回へと変化する。
一旦、喘息の制御が達成されると、１日１回（例えば、
午前８時）維持療法が適切である。しかし、モメタゾン
フロエートの優れた処置指数は、本発明の方法の開始時
でさえ、１日１回の投与により患者の効果的な処置を生
じさせることが予期される。
【００３７】下気道流路および／または肺の他の疾患に
ついては、疾患の適切な制御が達成される場合、投与は
１日２回〜４回であるようであり、好ましくは２回〜３
回、そして最も好ましくは１日１回である。
【００３８】任意の投与経路について、分割投与または
単回投与が使用され得る。例えば、計量用量吸入器が送
達のために使用される場合、例えば、５００ｍｃｇのエ
アゾル化モメタゾンフロエートの１日１回服用（２５０
ｍｃｇの２回吸入）が、エアロゾル化薬物を送達するた
めに通常使用される。例えば、１日に２００マイクログ
ラムのモメタゾンフロエートの水性懸濁液を送達するた
めにプラスティックネブライザーの容器を使用する場
合、それぞれの鼻孔への５０マイクログラムの２回絞り
分（ｓｑｕｅｅｚｅ）が薬物の送達のために通常使用さ
れる。例えば、２００ｍｃｇの無水モメタゾンフロエー
トを送達するために計量用量吸入器を使用する場合、１
００ｍｃｇのモメタゾンフロエートと４００ｍｃｇのラ
クトースとの５００マイクログラムの混合物の２噴霧が
エアゾル化薬物を送達するために通常使用される。
【００３９】本発明の方法の効果はまた、哺乳類（例え
ば、特発性肺線維症のような非悪性増殖性疾患および／
または炎症性疾患を患っているかまたはその疑いのある
ヒト）において、または特に以下の登録基準を満たす患
者を用いて臨床的に示され得る：（１） Ｋａｒｎｏｆ
ｓｋｙパフォーマンス状態の改善；（２）（ａ）努力呼
気肺活量（ＦＥＶ）の改善および（ｂ）努力肺活量（Ｆ
ＶＣ）の改善により明示される、必要とされる吸入処置
を満足に受けるための適切な肺機能、および（３）重篤
な全身性感染症および／または発熱を有さないこと。
【００４０】喘息の処置において達成される結果と同様
の結果が予想される。
【００４１】
【実施例】以下は、喘息および喘息の病態の処置におい
て得られる結果の要旨である。
【００４２】登録の前に、すべての患者を、医療歴、身
体検査、胸部Ｘ線、心電図、および血液検査および血液
化学検査により徹底的に評価する。最大呼気流速度（Ｐ
ＥＦ）、１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ1）、および
努力肺活量（ＦＶＣ）およびコルチゾルレベルを含む肺
機能もまた測定され得る。咳の発作の回数および重篤
度、息切れ、胸部圧迫、およびぜん鳴を含む自覚的およ
び他覚的症状を通常評価する。
【００４３】いくつかの第Ｉ相試験を、加圧型計量用量
吸入器（ＭＤＩ）中の懸濁液としての送達のために処方
されたモメタゾンフロエートを使用して行った。無作為
抽出、第三者盲検、プラセボコントロールを用いる、上
昇単回用量の安全性および耐性研究において、エアゾル
化モメタゾンフロエートを計量用量吸入器により８名の
健康な男性ボランティアに投与した。投薬は午後１１時
に行い、そして血漿中コルチゾル濃度をその後２４時間
の間測定した。プラセボと比較して、１０００ｍｃｇ、
２０００ｍｃｇ、および４０００ｍｃｇ用量のモメタゾ
ンフロエートは、血漿中コルチゾルプロファイル曲線の
２４時間領域（ＡＵＣ ０−２４）をそれぞれ１３％、
２３％、および３６％減少させた。等用量のジプロピオ
ン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）は、ＡＵＣ ０−２４を
それぞれ３０％、３８％、および６５％減少させた。
【００４４】続くプラセボコントロールを用いる並行グ
ループの安定性および実験的効力の第Ｉ相試験において
は、モメタゾンフロエートを、ＭＤＩにより、５００ｍ
ｃｇの用量を毎日２回（「ＢＩＤ」）で、１ｍｇをＢＩ
Ｄで、そして２ｍｇをＢＩＤで軽度の喘息を患う４８名
の患者（処置グループあたり１２名の患者）に２８日間
与え、そしてプラセボもＭＤＩによりＢＩＤで与えた。
モメタゾンフロエートを用いた処置は良好に耐性があ
り、そしてすべての患者は処置を完了した。連日１００
０ｍｃｇのモメタゾンフロエートで処置した患者は、午
前８時の血漿中コルチゾルについて、連日２０００ｍｃ
ｇのモメタゾンフロエートで処置した患者のあらゆる時
点の値と同様の値を有し；１５日目および２１日目にベ
ースラインからの少量の減少が認められ、これはプラセ
ボに比較して統計上有意であった。連日４０００ｍｃｇ
のモメタゾンフロエートで処置した患者は、血漿中コル
チゾルのより大きな減少を有し、これは３日目から２８
日目の間、統計上プラセボとは異なった。尿中コルチゾ
ルの平均値は、２０００ｍｃｇおよび４０００ｍｃｇグ
ループについては、研究の経過中減少する傾向があり；
１０００ｍｃｇグループの尿中コルチゾルの平均値はプ
ラセボと変わらなかった。処置後（３０日目）のＡＣＴ
Ｈ注入に対する応答に関しては、すべての処置グループ
が、８時間の注入直後および注入開始２４時間後（すな
わち正常な応答）の両方で、血漿中コルチゾルにおける
ベースラインからの有意な増加を示した。このプラセボ
コントロールを用いる第Ｉ相試験において、モメタゾン
フロエートで処置した喘息患者は、ＦＥＶ1値の予想外
の臨床的に重要な増加を示した。これは大部分の時点で
ベースラインより１５％を超えた。１ｍｇ／日、２ｍｇ
／日、および４ｍｇ／日の処置グループについてのＦＥ
Ｖ1の平均上昇値は、３日目〜２８日目の各時点におけ
るプラセボグループについての平均上昇値より統計上有
意に大きかった。１ｍｇ／日の処置グループは、プラセ
ボグループのＦＥＶ1値に比較して、１日目でさえ、統
計上有意な臨床的に重要なＦＥＶ1値の改善を示した。
【００４５】最近完了した、無作為抽出、２重盲検、多
施設の、第ＩＩ相試験において、吸入されるコルチコス
テロイドでの処置を必要とする３９５名の喘息患者を、
次の５つの処置グループに無作為に分けた：モメタゾン
フロエート（ＭＤＩ）１１２ｍｃｇ／日、４００ｍｃｇ
／日、または１００ｍｃｇ／日、ジプロピオン酸ベクロ
メタゾン（ＢＤＰ）３３６ｍｃｇ／日、またはプラセ
ボ。すべての処置レジュメは４週間のＢＩＤ投与からな
った。ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ吸入エアゾル（アルブテロー
ル、ＵＳＰ）を救済薬剤として供給した。
【００４６】効力の評価 肺活量測定により、そして医師および患者の喘息の徴候
および症状に関する評価により効力を評価した。１秒間
の努力呼気肺活量（ＦＥＶ1）、努力肺活量（ＦＶ
Ｃ）、および２５％〜７５％の努力呼気流量（ＦＥＦ
25%-75%）を、各来院時に測定者が測定した。最大呼気
流速度（ＰＥＦＲ）は、患者が連日２回（午前および午
後）測定した。処置のエンドポイント（最後の評価可能
な来院時）におけるＦＥＶ1が効力の基本的な尺度であ
った。測定者（すべての来院時）および患者（連日２
回）は、０（なし）〜６（許容不可）のスケールで、ぜ
い鳴、胸部圧迫、息切れ、および咳を評価した。さら
に、測定者は各来院時に同じスケールで喘息の総合的な
病態を評価し、そして患者は毎日の喘息発作の総回数、
喘息により夜に目を覚ました回数、および使用したＰｒ
ｏｖｅｎｔｉｌ（プロトコル許容の救済薬物処置）の吸
入総回数の日記をつけた。各来院についての、実際値お
よびベースラインからの変化を分析した。
【００４７】すべての処置は良好に耐性であった；最も
頻繁に報告された有害作用は、発声障害、咽頭炎、咳、
および頭痛であり、これらは一般的に軽度から中度の重
篤度であった。すべての４つの積極的処置は、ＦＥＶ1
（ｐ＜０．０１）の改善に関して、この変数の平均的な
減少を経験したプラセボ処置グループと比較すると、す
べての来院時において統計上プラセボよりも優れてい
た。２つのより高用量のモメタゾンフロエートは、１４
日目、２１日目、および２８日目でジプロピオン酸ベク
ロメタゾン（ＢＤＰ）より優れていた。２１日目および
２８日目において、２つのより高用量のモメタゾンフロ
エートは、低いモメタゾンフロエート用量より有意に優
れていた。連日の午前および午後におけるＰＥＦＲのデ
ータはＦＥＶ1と同様であった。処置の最終週の間、す
べてのモメタゾンフロエート用量は、午前のＰＥＦＲの
改善において３３６ｍｇ用量のＢＤＰより有意に優れて
いた。総喘息スコア、総合的な病態の評価、および処置
に対する治療応答により、プラセボに対してすべてのモ
メタゾンフロエート用量が優れていること、および積極
的処置グループ間の関係を確認した。
【００４８】モメタゾンフロエート（モメタゾンフロエ
ート一水和物の水性懸濁液の形態で鼻腔内投与される）
を、季節性アレルギー性鼻炎の患者を処置するのに使用
した。本明細書中で使用される用語「季節性アレルギー
性鼻炎」は、鼻腔粘膜の炎症、鼻汁、くしゃみ、および
充血を特徴とする、季節性花粉に反応性の過敏症を意味
する。
【００４９】いくつかの第Ｉ相試験は、モメタゾンフロ
エート一水和物の水性鼻腔スプレー懸濁液処方物を用い
て完了した。無作抽出、第三者盲検、プラセボコントロ
ールを用いる、上昇単回用量の安全性および耐性研究に
おいて、水性鼻腔スプレー懸濁液処方物を８名の健康な
男性ボランティアに投与した。投薬を午後１１時に行
い、そして以後２４時間の間、血漿中コルチゾル濃度を
測定した。プラセボと比較して、１０００ｍｃｇ、２０
００ｍｃｇ、および４０００ｍｃｇ用量におけるモメタ
ゾンフロエートは、血漿中コルチゾルプロファイル曲線
下の２４時間領域（ＡＵＣ ０−２４）に有意な影響を
与えなかった。
【００５０】追跡多用量研究において、４８名の正常な
男性ボランティアを、無作為抽出、第三者盲検、プラセ
ボおよび活性コントロールを用いるパラレルグループ研
究に登録した。それぞれの４つのグループの１２名のボ
ランティアは、２８日間以下の処置の１つを受けた：
Ａ）モメタゾンフロエート一水和物の水性鼻腔内スプレ
ー懸濁液処方物、４００ｍｃｇ／日；Ｂ）モメタゾンフ
ロエート一水和物の水性鼻腔内スプレー懸濁液処方物、
１６００ｍｃｇ／日；Ｃ）鼻腔内へのプラセボ；Ｄ）経
口用プレドニソン、１０ｍｇ／日。すべての処置を毎朝
１回の投与として行った。モメタゾンフロエート水性鼻
腔スプレー処方物は良好に耐性であり、そしてすべての
患者は研究を完了した。プラセボと比較して、２つの用
量のモメタゾンフロエート水性鼻腔スプレー処方物は、
いずれもコルチゾル分泌における何らの変化とも関連し
なかった。
【００５１】さらに、鼻腔スプレー処方物として２００
ｍｃｇの3Ｈ−モメタゾンフロエートを用いる単回用量
の吸収、排泄および代謝研究を６名の正常な男性ボラン
ティアで行った。全身的な吸収（尿排泄に基づく）を3
Ｈ−モメタゾンフロエートの静脈内投与された用量と比
較した場合、８％であった。血漿中放射能のレベルが定
量限界より低かったため、代謝物プロファイリングによ
って親薬物の血漿中濃度を決定できなかった。これらの
データは、モメタゾンフロエートの実質的に１％未満の
バイオアベイラビリティに一致する。本明細書中下記の
表２および表３を参照のこと。
【００５２】用量変化の、安全性および効力研究におい
て、モメタゾンフロエート水性鼻腔スプレー処方物を、
５０ｍｃｇ／日、１００ｍｃｇ／日、２００ｍｃｇ／
日、８００ｍｃｇ／日の用量で、またはプラセボを、季
節性アレルギー性鼻炎の４８０名の患者へ４週間投与し
た。すべての処置は良好に耐性であり；統計的分析の結
果は、すべての用量のモメタゾンフロエートはプラセボ
と比較して効果的であることを示した。これらの結果
は、季節性アレルギー鼻炎の患者への鼻腔スプレーとし
てのモメタゾンフロエートの水性懸濁液の投与は有効で
あり、全身的な副作用の能力をほとんど有さず良好に耐
性であることを示し、そしてこれらの結果は、モメタゾ
ンフロエートの低い経口バイオアベイラビリティと一致
する。
【００５３】本明細書中で使用される用語「アレルギー
性鼻炎または季節性アレルギー性鼻炎の処置における作
用の迅速な開始」は、中程度の開始でモメタゾンフロエ
ート鼻腔スプレーで処置したアレルギー性鼻炎の患者
は、プラセボ鼻腔スプレーで処置したアレルギー性鼻炎
患者の７２時間と比較して、総鼻腔症状スコアが約３日
（３５．９時間）でベースラインから中度のあるいは完
全寛解へ臨床的かつ統計的に有意に減少することを意味
する。これらの結果は、無作為抽出、二重盲検、多施設
の、プラセボコントロールを用いる、パラレルグループ
試験において得られ、モメタゾンフロエート鼻腔スプレ
ーの投与の開始と、季節性アレルギー性鼻炎の症状があ
る患者の総鼻腔症状スコアにより測定される臨床的効力
の開始との間の期間を特徴付けた。研究は１４日間継続
した。２０１名の患者からのデータを分析に使用した。
【００５４】Ａ． 臨床的評価 １． 季節性アレルギー性鼻炎 ａ． 徴候および症状については、患者が個人的に日記
カードにスコアを記録し、そして測定者または被指名人
により、スクリーニング（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）および
ベースライン（１日目）、処置後４日目、８日目および
１５日目にスコアを記録した。
【００５５】
【表１】
【００５６】すべての症状（鼻腔および非鼻腔）を、以
下のスケールに従って測定者または被指名人により評価
した： ０＝なし：徴候／症状が認められない １＝軽度：徴候／症状は明らかに存在するが、極微に認
める程度；容易に耐え得る ２＝中度：徴候／症状が明らかに認められ、苦痛である
が耐え得る ３＝重度：徴候／症状が激しく耐え得ない；日常生活の
活動および／または睡眠に障害を引き起こし得る。
【００５７】２． 季節性アレルギー性鼻炎の総合的な
病態 鼻炎の総合的な病態を、症状が現ると同時に測定者また
は被指名人および患者により評価され、そして以下の基
準に従って記録した： ０＝なし：徴候／症状が認められない １＝軽度：徴候／症状は明らかに存在するが、極微に認
める程度；容易に耐え得る ２＝中度：徴候／症状が明らかに認められ、苦痛である
が耐え得る ３＝重度：徴候／症状が激しく耐え得ない；日常生活の
活動および／または睡眠に障害を引き起こし得る。
【００５８】無作為抽出により適格化するために、患者
は以下のことを満たさなければならなかった： １． 鼻腔充血が、スクリーニングおよびベースライン
の両方において、２（中度）以上である ２． ４つの鼻腔症状の総スコアが、スクリーニングお
よびベースラインの両方において７以上である ３． 総合的な病態が、スクリーニングおよびベースラ
インの両方において２（中度）以上である。
【００５９】ベースライン後の来院において、評価は前
回の来院から最新の観察の時間まで、および最新の観察
の時間を含む全体の時間を含んだ。
【００６０】３． 薬物−各患者に、モメタゾンフロエ
ートの水性懸濁液またはプラセボのいずれかを含む計量
鼻腔ポンプスプレーボトルを与えた。ボトルの投与説明
書により、患者に薬物（モメタゾンフロエート５０ｍｃ
ｇ／スプレー）またはプラセボをそれぞれの外鼻孔へ１
日１回２スプレーずつ、毎朝送達するように通知した。
【００６１】４． 臨床的効力 １． パラメーター ベースラインとなる来院の後、各患者に、鼻腔の寛解の
開始時間について、および、寛解せず、やや寛解、中度
の寛解、かなりの寛解、または完全寛解の鼻腔症状の寛
解のレベルについての情報を彼／彼女の日記へ書き込む
よう指示した。
【００６２】ベースラインおよび各追跡のための来院時
に、医師は以下のアレルギー性鼻炎の徴候および症状を
評価し、０＝なし、１＝軽度、２＝中度、３＝重度とし
てスコアを記録した： ａ． 鼻腔症状 鼻汁 充血／鼻づまり くしゃみ かゆみ ｂ．鼻腔総スコア：４個体の鼻腔スコアの総計 ｃ．混成総スコア：８つの鼻腔および非鼻腔スコアの総
計。
【００６３】同じスコアシステムを用いて、医師および
患者の両方により鼻炎の総合的な病態もまた評価され
た。
【００６４】ベースライン後の各追跡来院時に、医師お
よび患者が、５＝寛解せず、４＝やや寛解、３＝中度の
寛解、２＝かなりの寛解、１＝完全寛解として治療応答
を評価した。
【００６５】ベースラインとなる来院の後、毎朝そして
毎晩、患者は日記を完成させ、上記のようにアレルギー
性鼻炎の８つの徴候および症状を評価した。
【００６６】結果 主要な効力の結果は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレ
ーグループおよびプラセボグループについての寛解の開
始時間（患者が少なくも鼻腔症状の中度の寛解を経験し
た最初の時間と定義される）の生存分析（ｓｕｒｖｉｖ
ａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づく。この分析におい
て、処置後の最初の３日間にやや寛解または寛解せずと
報告する患者を３日目に検診した。また、患者の定期的
な日記（１５日間の平均による）のデータからの結果を
評価した。
【００６７】２０１名の患者からのデータを生存分析に
用いた。モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループに
は１０１名の患者、およびプラセボグループには１００
名の患者がいた。個々の患者の開始（ｏｎｓｅｔ）の日
記のデータから、３日目においてモメタゾンフロエート
鼻腔スプレーグループにはやや寛解または寛解せずを記
録した（すなわち検診を受けた）患者が合計２４名お
り、これに比較してプラセボグループには同様にやや寛
解または寛解せずを記録した（すなわち検診を受けた）
患者が５０名いたことが見出された。
【００６８】生存分析の結果は、プラセボグループの７
２時間に比較して、モメタゾンフロエート鼻腔スプレー
グループは３５．９時間の寛解の中央の開始時間を有し
たことを示唆した（このグループのさらなる検診による
観察による）。２つのグループの生存分布のプロットか
ら、プラセボグループにおいて増加する期間を伴う（合
計時間において）やや寛解または寛解せずと報告した割
合は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループと比
較してより高かったことが認められた。対数−ランク
（ｌｏｇ−ｒａｎｋ）を使用すると、データは、２つの
処置グループの間の統計上の有意な差異を示した（ｐ値
＜０．００１）。
【００６９】朝および夜の平均した日記データの分析
は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループについ
てのベースラインからの鼻腔症状の総スコアの減少（１
５日間の平均について）は、プラセボグループでの減少
よりも統計上有意に高いことを示した。
【００７０】モメタゾンフロエート乾燥粉末吸入器（Ｄ
ＰＩ）の最初の第Ｉ相治験において、８名の正常なボラ
ンティアに、１日１回、４００、８００、１６００、３
２００ｍｃｇおよびプラセボの単回投与でモメタゾンフ
ロエート−ＤＰＩを投与した。パラレルグループのボラ
ンティアは、ブデソンディー（ｂｕｄｅｓｏｎｄｉｅ）
乾燥粉末（４００、８００、１６００、３２００ｍｃ
ｇ、およびプラセボ）またはプレドニソン（５ｍｇ、１
０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、またはプラセボ）のいず
れかを服用した。すべての投薬を午後１１時に行い、そ
して次の２４時間にわたって血漿中コルチゾルレベルを
モニターした。
【００７１】薬物代謝／臨床的薬理学的研究 各グループに６名の正常な男性ボランティアを有する６
つのグループに、トリチウム標識モメタゾンフロエート
（「3Ｈ−ＭＦ」）を（種々の経路で）投与することに
よって薬物代謝および臨床的薬理学的研究を実施した。
血液および尿サンプルを、全薬物（代謝物を含む）の測
定のために回収した。
【００７２】男性ボランティアにおけるこれらの研究の
目的は、溶液としておよび一水和物の水性懸濁液として
経口嚥下による投与後、標準計量用量吸入器（ＭＤＩ）
および間欠装置を含有する計量用量吸入器（Ｇｅｎｔｌ
ｅｈａｌｅｒ）からの懸濁液として経口吸入による投与
後、鼻腔スプレーユニットからのモメタゾンフロエート
一水和物の懸濁液として鼻腔吸入による投与後、および
溶液として静脈内注入による投与後の3Ｈ標識モメタゾ
ンフロエート（「3Ｈ−ＭＦ」）の吸収、代謝、および
排泄を測定することであった。
【００７３】集団 現行の保険統計表（ｃｕｒｒｅｎｔ ａｃｔｕａｒｉａ
ｌ ｔａｂｌｅ）に一致する体重（＋１０％）を有する
１９歳と４０歳との間（平均２９歳）の３６名（処置グ
ループあたりｎ＝６）の正常な健康な男性ボランティア
を、これらの単回用量研究に登録した。全ての被検体
は、それらの医療歴、身体検査、臨床的試験および臨床
検査により健康であることが決定された。
【００７４】研究デザイン ６つの処置グループのそれぞれにおける６名のボランテ
ィアは、表２に列挙される以下の3Ｈ−ＭＦ投与形態の
１つを服用する。
【００７５】
【表２】
【００７６】血漿、尿、期限を経過したエアフィルタ
ー、レスピルガード（Ｒｅｓｐｉｒｇａｒｄ）、および
糞便のサンプルを回収し、そして放射能含量についてア
ッセイした。血漿中放射能についての定量限界値（ＬＯ
Ｑ）は、ＬＯＱが０．０２５ｎｇ ｅｑ／ｍｌであった
鼻腔スプレー処置を除いて、０．１０３〜０．１３８ｎ
ｇ ｅｑ／ｍｌ．の範囲であった。選択された血漿、
尿、および糞便サンプルを、代謝物プロファイルを対象
に分析した。
【００７７】結果 臨床的概要−モメタゾンフロエートは、安全であり、そ
して全ての投与形態の投与後の全てのボランティアによ
り、良好に耐性であることが見い出された。
【００７８】薬物動態学−総放射能の平均血漿中濃度
（ｎ＝６）を、まとめて図１に示し、そして総血漿中放
射能に由来する平均薬物動態学パラメータ（ｎ＝６）
は、表３に示される。黒丸（●）でプロットした曲線
は、経口懸濁液による放射標識薬物投与後の血漿中濃度
の時間変化を表し；白丸（○）でプロットした曲線は、
鼻腔スプレーによる薬物の投与後の血漿濃度の時間変化
を表し；黒四角（■）でプロットした曲線は、計量用量
吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ）
による投与後の血漿濃度の時間変化を表し；白四角
（□）でプロットした曲線は、Ｇｅｎｔｌｅｈａｌｅｒ
による薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表し；黒三
角（▲）でプロットした曲線は、静脈内経路による薬物
投与後の血漿中濃度の時間変化を表し、そして白三角
（△）でプロットした曲線は、経口溶液による放射標識
薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表す。以後、結果
の表を参照のこと。
【００７９】血漿中放射能を有する種々処方後の図１お
よび／または尿の排泄データに説明され、そして表３に
示される血漿中放射能と静脈内への処置後の血漿中放射
能との比較は、3Ｈ−ＭＦを溶液として経口投与した場
合に、薬物由来の放射能が完全に吸収されることを示し
た。対照的に、経口の懸濁液として、または鼻腔スプレ
ーの懸濁液としての3Ｈ−ＭＦ投与後の薬物由来放射能
の全身的な吸収は、用量の約８％であった。ＭＤＩ（３
０％）およびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒTM（６７％）によ
る3Ｈ−ＭＦ投与後の薬物由来放射能の全身的な吸収
は、鼻腔スプレーまたは経口懸濁液後の吸収よりも高か
った。放射能の最高血漿中濃度は、ＭＤＩおよびＧｅｎ
ｔｌｅｈａｌｅｒの両方について１ｎｇ ｅｑ／ｍｌよ
りも少なかったが、比較用量で標準化したＡＵＣ放射能
データおよび尿の排泄データは、ＭＤＩおよびＧｅｎｔ
ｌｅｈａｌｅｒからの薬物由来放射能の吸収が、それぞ
れ約２３〜３０％および６７〜６９％であることを示唆
した。薬物由来放射能データは、全身バイオアベイラビ
リティが、ＭＤＩ投与と比較してＧｅｎｔｌｅｈａｌｅ
ｒTMを用いる投与の後の方がより大きいことを示唆し
た。これは、ＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒTMの間欠装置の使
用によって増強した薬物の肺への沈着の結果であり得
る。ＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒTM装置は、米国特許第４，
９７２，８３０号に記載のＭＤＩ作動装置である。
【００８０】放射能は、用量形態および投与の経路に関
わりなく、糞便中に優先的に排泄される。尿中の放射能
の排泄はそれぞれ、静脈および経口溶液処方物について
約２５％であり、ＭＤＩについて７％であり、Ｇｅｎｔ
ｌｅｈａｌｅｒについて１６％、そして鼻腔スプレーお
よび経口懸濁処方物の両方について２％以下であった。
従ってこれらのデータは、溶液処方物として経口投与さ
れた場合、薬物が良好に吸収されるが、懸濁処方物とし
て経口または鼻腔内に投与後は、僅かしか吸収されない
ことを示す。
【００８１】
【表３】
【００８２】選択された血漿、尿、および糞便抽出物
を、代謝産物プロファイルを決定するための放射線フロ
ーモニタリングを伴う高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）により分析した。これらの分析の結果は、経口
用溶液の投与後、血漿中放射能のほとんどは、入手可能
なスタンダードよりもより極性の代謝産物と関連してい
ることを示した。３時間の血漿中放射能の約１．５％
は、広範な初回通過代謝、および肝臓による迅速な不活
性化を示す親薬物に関連していた。対照的に、静脈内投
与後、３時間の血漿中放射能の約３９％は、親薬物に関
連していた。３時間の血漿中放射能の約１２％および３
３％は、それぞれＭＤＩおよびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒ
投与後の親薬物に関連していた。一般に、鼻腔および経
口経路による懸濁液投与後の放射能の血漿中濃度は、低
過ぎて代謝産物の性質付けは成し得なかった。
【００８３】静脈内および経口用溶液の両方の投与後の
尿および糞便抽出物の両方のＨＰＬＣ／放射線フロー分
析は、放射能の全てが、親薬物よりも極性の高い代謝産
物に結合していることを示した。Ｇｅｎｔｅｌｈａｌｅ
ｒにより3Ｈ−ＭＦを服用した被検体から得られた尿検
体の分析もまた、放射能の全てが、親薬物よりも極性の
高い代謝産物と結合していることを示した。しかし、鼻
腔スプレー、経口懸濁液、および吸入（ＭＤＩおよびＧ
ｅｎｔｌｅｈａｌｅｒ）処方物の投与後の糞便抽出物の
分析は、おそらく嚥下された未吸収の薬物に起因するモ
メタゾンフロエートが主に存在することを示した。血漿
および尿の加水分解を、βグルクロニダーゼおよびアリ
ルスルファターゼの両方を含有する酵素調製物で実施し
た。これらの実験は、抱合された代謝産物の加水分解放
出に一致するＨＰＬＣ代謝産物プロファイルのそれ程大
きくない変化を生じた。
【００８４】身体中のトリチウム化水として用量のパー
セントは、尿蒸留実験から、静脈投与後約３．７％、そ
して経口溶液投与後２．９％であると推測された。
【００８５】これらの知見は、男性のボランティアへの
3Ｈ−ＭＦの投与後、４％未満のトリチウム標識が、体
の水分と交換されたことを示唆する。
【００８６】これらの薬物代謝／臨床薬学的研究の結果
は以下のことを示す： １．3Ｈ−ＭＦを溶液として男性ボランティアに経口投
与した場合、薬物由来の放射能は、完全に吸収された。
しかし、未変化のモメタゾンフロエートの絶対的バイオ
アベイラビリティは、広範な初回通過代謝のため極めて
低い（約１％未満）。
【００８７】２．薬物由来の放射能は、計量用量吸入器
（２３〜３０％）およびＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒTM（６
７〜６９％）による3Ｈ−ＭＦの経口吸入後、適度に吸
収された。
【００８８】３．3Ｈ−ＭＦの鼻腔スプレーおよび経口
懸濁処方物の投与後、薬物由来の放射能の吸収は約８％
であった。
【００８９】４．未変化のモメタゾンフロエートの血漿
中濃度は、ＭＤＩまたはＧｅｎｔｌｅｈａｌｅｒから懸
濁液としての経口吸入、または鼻腔スプレーユニットか
らモメタゾンフロエート一水和物の水性懸濁液の鼻腔吸
入、またはこの一水和物の水性懸濁液の経口嚥下による
投与後には、決定され得なかった。何故なら、総放射能
の血漿中濃度が代謝産物の性質付けには低すぎたためで
あった。
【００９０】５．モメタゾンフロエートは、全ての経路
の投与後、広範に代謝された。
【００９１】表３に示されるように、3Ｈ−ＭＦ由来の
放射能は、全身的な吸収が、経口嚥下懸濁液または鼻腔
内吸入懸濁液から（８％）よりも、経口嚥下溶液から
（約１００％）の方が高かったことを示唆する。モメタ
ゾンフロエートは、静脈注入による薬物の投与、または
溶液投与形態としての経口投与の後、代謝産物の性質付
けにより血漿中に検出可能であったが、経口または鼻腔
懸濁液の投与後には、検出され得なかった。同様に、溶
液処方物で投与した後の尿への放射能の排泄は、鼻腔ス
プレーまたは経口懸濁液で投与した後（２％）よりも大
きかった（２５％）。尿および糞便中の総回収率または
放射能は、それぞれ８７％および７５％であり、放射能
のほとんどは、糞便中に排泄されていた。静脈内投与
後、排泄された総放射能は７８％であり、２４％が尿中
に排泄されており、そして５４％が糞便中に排泄されて
いた。
【００９２】
【発明の効果】本願発明によって、喘息のような気道流
路および肺の疾患を処置することにおいて治療上有効で
あって、かつ、鼻腔内投与または経口吸入によって投与
されたときに、低いバイオアベイラビリティと低い全身
性副作用とを示すコルチコステロイドが見出された。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、男性ボランティアへの種々の処方物お
よび投与経路によるトリチウム標識モメタゾンフロエー
ト投与後の総放射能（ｎｇ−ｅｑ／ｍＬで測定）の血漿
中濃度の時間変化（時間単位で測定）を示すグラフであ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７Ｅ (71)出願人 596129215 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ. Ｓ．Ａ (72)発明者 フランシス エム． クス アメリカ合衆国 ニュージャージー 07920， バスキング リッジ， バイロ ン ドライブ 14 (72)発明者 ケイス ビー． ノロプ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07041， ミルバーン， サウサー スコ ープ ドライブ 44 (72)発明者 イムティアズ エイ． チャウドライ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ノース カルドウェル， ロー ズ アベニュー 18 (72)発明者 ナガマニ ナガブフシャン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054， パーシッパニー， サンセット レーン ３ (72)発明者 ジェイムズ イー． パトリック アメリカ合衆国 ニュージャージー 08502， ベル ミード， ブラウエンボ ーグ ロード 104 (72)発明者 ミッチェル カエン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07921， ベッドミンスター， オータム リッジ ロード 99

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 モメタゾンフロエートを含有するエアゾ
    ル化薬剤であって、該モメタゾンフロエートが血流中に
    全身的レベルで実質的に存在することなく、喘息を経口
    吸入によって１日１回初回処置または維持処置するため
    の、エアゾル化薬剤。
  2. 【請求項２】 １日量が１０〜２０００マイクログラム
    である、請求項１に記載のエアゾル化薬剤。
  3. 【請求項３】 モメタゾンフロエートを含有するエアゾ
    ル化薬剤であって、経口吸入による喘息の１日１回の初
    回処置または維持処置において迅速な作用の開始を生じ
    させるための、エアゾル化薬剤。
  4. 【請求項４】 前記エアゾル化薬剤が、１０〜２０００
    マイクログラムのモメタゾンフロエートの１日量を提供
    する、請求項３に記載のエアゾル化薬剤。
  5. 【請求項５】 乾燥粉末の形態のモメタゾンフロエート
    を含有するエアゾル化薬剤であって、該モメタゾンフロ
    エートが血流中に全身的レベルで実質的に存在すること
    なく、喘息を１日１回初回処置または維持処置するため
    の、エアゾル化薬剤。
  6. 【請求項６】 前記モメタゾンフロエートの１日量が、
    １０〜２０００マイクログラムである、請求項５に記載
    のエアゾル化薬剤。
  7. 【請求項７】 前記モメタゾンフロエートがラクトース
    と混合される、請求項５または６に記載のエアゾル化薬
    剤。
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ZA (1) ZA95637B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003513028A (ja) * 1999-11-02 2003-04-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 肺疾患を治療するための方法および組成物

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE44995A1 (es) * 1994-01-27 1995-12-18 Schering Corp Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias
EP0923376B1 (en) * 1996-05-09 2004-11-03 Amrad Operations Pty.,Ltd. Use of steroids for treatment of asthma and airway diseases
AU719079B2 (en) * 1996-08-29 2000-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations
US6068832A (en) * 1996-08-29 2000-05-30 Schering Corporation Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
EP2036544B1 (en) * 1997-03-20 2016-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Dosage form of powder agglomerates
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
US6503537B2 (en) 1997-03-20 2003-01-07 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
EP1033991B1 (en) * 1997-10-09 2002-04-17 Schering Corporation Mometasone furoate suspensions for nebulization
MY133181A (en) * 1998-09-10 2007-10-31 Schering Corp Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
GB9904919D0 (en) 1999-03-03 1999-04-28 Novartis Ag Organic compounds
SE9900833D0 (sv) * 1999-03-09 1999-03-09 Astra Ab Novel combination
CA2383970A1 (en) * 1999-10-08 2001-04-19 Schering Corporation Topical nasal treatment using desloratadine
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2001278115A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-18 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration
JP3691487B2 (ja) * 2000-12-22 2005-09-07 久光メディカル株式会社 炎症性気道疾患の予防・治療剤
GB0207906D0 (en) 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and mometasone aerosol formulations
JP2007506768A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 シェーリング　コーポレイション 肺疾患処置
WO2005037245A2 (en) * 2003-10-21 2005-04-28 Direct-Haler A/S A multiple route medication for the treatment of rhinitis and asthma
EP1686960A4 (en) * 2003-10-28 2007-03-07 Glaxo Group Ltd INHALABLE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS EMPLOYING LACTOSE ANHYDRATE, AND METHODS OF ADMINISTERING SAID PREPARATIONS
ATE461693T1 (de) * 2004-01-21 2010-04-15 Schering Corp Verfahren zur behandlung von akuten rhinosinusitis
US7858650B2 (en) 2004-10-22 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US9050368B2 (en) 2007-11-13 2015-06-09 Meritage Pharma, Inc. Corticosteroid compositions
GB2458403B (en) 2007-11-13 2010-01-13 Meritage Pharma Inc Stabilised corticosteroid compositions
EP2309858A4 (en) 2008-07-31 2011-09-14 Dekel Pharmaceuticals Ltd COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
HUE051538T2 (hu) * 2008-08-20 2021-03-01 Univ California Kortikoszteroidok a gyomor-bél traktus gyulladásos betegségeinek kezelésére
EP2349206A2 (en) * 2008-10-10 2011-08-03 Schering Corporation Corticosteroid compositions and methods of treatments thereof
US9370483B2 (en) 2013-09-13 2016-06-21 Glenmark Specialty S.A. Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
US9937189B2 (en) 2013-09-13 2018-04-10 Glenmark Specialty S.A. Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
MY176808A (en) 2013-10-04 2020-08-21 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US10653661B2 (en) 2013-10-04 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US10548907B2 (en) 2013-10-04 2020-02-04 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US10016443B2 (en) 2013-10-04 2018-07-10 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US10758550B2 (en) 2013-10-04 2020-09-01 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US11679210B2 (en) 2014-10-03 2023-06-20 Glenmark Specialty S.A. Dispensing device and pharmaceutical composition for the treatment of rhinitis
CN107260665B (zh) * 2016-04-08 2021-03-30 天津金耀集团有限公司 一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物
KR20200125625A (ko) 2018-02-23 2020-11-04 글렌마크 스페셜티 에스. 에이. 모메타손 및 올로파타딘의 조합을 사용하는 소아 대상체의 알레르기성 비염의 치료
CN113933415B (zh) * 2021-09-30 2023-03-24 北京阳光德美医药科技有限公司 一种hplc-ms/ms测定人血浆中糠酸酯浓度的方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3260474D1 (en) 1981-02-02 1984-09-06 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR890000664B1 (ko) * 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
US4731447A (en) 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
US4972830A (en) 1985-07-31 1990-11-27 Vortran Medical Technology, Inc. Inhalation device and method
US4873335A (en) 1986-03-12 1989-10-10 Schering Corporation 3-phenethyl-2-benzene-amides or aza-derivatives thereof
US4910192A (en) * 1987-12-04 1990-03-20 Sri International Topically active steroidal anti-inflammatory agents
EP0705614B1 (en) * 1989-04-28 2002-09-25 Riker Laboratories, Inc. Dry powder inhalation device
EP0965335B1 (en) * 1990-03-23 2003-09-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company Metered-dose aerosol formulations
AU663471B2 (en) * 1990-09-10 1995-10-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions
CA2091354C (en) * 1990-10-16 2005-04-12 John Lezdey Treatment of inflammation
EP0553298B1 (en) * 1990-10-18 1994-11-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation comprising beclomethasone 17,21 dipropionate
GB9105705D0 (en) * 1991-03-18 1991-05-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ES2084360T3 (es) * 1991-06-10 1996-05-01 Schering Corp Formulaciones de aerosoles exentas de clorofluorocarbonos.
DE69232818T2 (de) * 1991-06-10 2003-06-18 Schering Corp., Kenilworth Fluorchlorkohlenwasserstofffreie Aerosolformulierungen
DK0592601T3 (da) * 1991-06-26 1996-06-10 Schering Corp Inhalationsindretning til medikamenter i pulverform
DE4140689B4 (de) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2123576T3 (es) * 1991-12-12 1999-01-16 Glaxo Group Ltd Medicamentos.
IL104068A (en) * 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
DE69205177T2 (de) * 1991-12-12 1996-03-21 Glaxo Group Ltd., Greenford, Middlesex Pharmazeutische Aerosolformulierung.
CA2131285C (en) * 1992-03-10 2004-06-29 Lewis James Baskeyfield Pharmaceutical inhalation compositions
GB9207400D0 (en) * 1992-04-02 1992-05-13 Smithkline Beecham Plc Novel use
PE44995A1 (es) * 1994-01-27 1995-12-18 Schering Corp Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003513028A (ja) * 1999-11-02 2003-04-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 肺疾患を治療するための方法および組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2368827T3 (es) 2011-11-22
MY114665A (en) 2002-12-31
NO963132L (no) 1996-09-26
EP1174138A3 (en) 2002-01-30
AU1727195A (en) 1995-08-15
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HU9602043D0 (en) 1996-09-30
JP5247265B2 (ja) 2013-07-24
EP1174138A2 (en) 2002-01-23
HK1041829A1 (zh) 2002-07-26
DK2156840T3 (da) 2011-11-21
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DK1174138T3 (da) 2011-11-21
FI962828A0 (fi) 1996-07-12
MX9602246A (es) 1997-07-31
PT1174138E (pt) 2011-10-03
EP1174138B1 (en) 2011-08-03
FI122395B (fi) 2011-12-30
PE44995A1 (es) 1995-12-18
NO328698B1 (no) 2010-04-26
CN100358528C (zh) 2008-01-02
EP1201242A2 (en) 2002-05-02
SK82296A3 (en) 1997-03-05
CN101156860A (zh) 2008-04-09
ATE531364T1 (de) 2011-11-15
FI123580B (fi) 2013-07-31
HK1040911B (zh) 2011-11-18
ATE525075T1 (de) 2011-10-15
JP3480736B2 (ja) 2003-12-22
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CY2616B2 (en) 2012-05-23
FI962828A (fi) 1996-07-12
ATE216243T1 (de) 2002-05-15
IL112459A0 (en) 1995-03-30
IL112459A (en) 1999-04-11
HK1040918A1 (zh) 2002-06-28
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PT2156840E (pt) 2011-10-18
HK1135331A1 (en) 2010-06-04
ES2369516T3 (es) 2011-12-01
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DK0740550T3 (da) 2002-06-24
AU691880B2 (en) 1998-05-28
HK1040912A1 (zh) 2002-06-28
DE69526425T2 (de) 2002-12-05
EP1174139A2 (en) 2002-01-23
ES2173947T3 (es) 2002-11-01
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EP0740550A1 (en) 1996-11-06
DE69526425D1 (de) 2002-05-23
EP0740550B1 (en) 2002-04-17
EP2156840A3 (en) 2010-05-19
CN101164542A (zh) 2008-04-23
PT740550E (pt) 2002-08-30
ATE518520T1 (de) 2011-08-15
NZ279979A (en) 2001-03-30
JP2008285497A (ja) 2008-11-27
KR100234864B1 (ko) 1999-12-15
CA2182086C (en) 2000-04-11
PL315575A1 (en) 1996-11-12
HUT74884A (en) 1997-02-28
CA2182086A1 (en) 1995-08-03
EP2156840B1 (en) 2011-08-10
WO1995020393A1 (en) 1995-08-03
CY2617B2 (en) 2012-05-23
EP1192946A1 (en) 2002-04-03
HK1040911A1 (en) 2002-06-28
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CO4340692A1 (es) 1996-07-30
JP2008031184A (ja) 2008-02-14
EP1201242B1 (en) 2011-11-02
NO963132D0 (no) 1996-07-26
EP1174139A3 (en) 2002-01-30
NO20025002D0 (no) 2002-10-17
SG47387A1 (en) 1998-04-17
EP1174139B1 (en) 2011-09-21
JP2012036222A (ja) 2012-02-23
EP2156840A2 (en) 2010-02-24
JPH09501700A (ja) 1997-02-18
CN1139384A (zh) 1997-01-01
JP2003313128A (ja) 2003-11-06
CZ219196A3 (en) 1996-12-11

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