NO331885B1 - Farmasoytisk sammensetning, produkt og kit omfattende en PDE4-inhibitor og en leukotrienreseptorantagonist samt anvendelser derav og en fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen. - Google Patents
Farmasoytisk sammensetning, produkt og kit omfattende en PDE4-inhibitor og en leukotrienreseptorantagonist samt anvendelser derav og en fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen. Download PDFInfo
- Publication number
- NO331885B1 NO331885B1 NO20041595A NO20041595A NO331885B1 NO 331885 B1 NO331885 B1 NO 331885B1 NO 20041595 A NO20041595 A NO 20041595A NO 20041595 A NO20041595 A NO 20041595A NO 331885 B1 NO331885 B1 NO 331885B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- active ingredient
- phenyl
- inn
- solvate
- oxide
- Prior art date
Links
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 51
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 claims description 25
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 13
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 claims description 13
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 21
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 21
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 12
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 2
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- -1 hydrate) Chemical class 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- PCGSQNPMMSALEJ-UHFFFAOYSA-N roflumilast n-oxide Chemical compound ClC1=C[N+]([O-])=CC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 PCGSQNPMMSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQGNGVPYGWSJI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=CC(OC(F)F)=C1C1CC1 RHQGNGVPYGWSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229910001679 gibbsite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 108010082108 leukotriene C4 receptor Proteins 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 108010086125 leukotriene E4 receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmasøytisk sammensetning, produkt og kit omfattende en PDE4-inhibitor og en leukotrienreseptorantagonist samt anvendelser derav og en fremgangsmåte for fremstilling av sammensetningen.
Description
Oppfinnelsens fagområde
Foreliggende oppfinnelse vedrører kombinasjoner av farma-søytisk aktive stoffer for anvendelse ved behandlingen av luftveissykdommer.
Stoffene anvendt i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen, er kjente, aktive forbindelser fra PDE4-inhibitorklassen og fra aktive forbindelser fra klassen av leukotrienreseptorantagonister.
Kjent teknisk bakgrunn
I internasjonal patentsøknad WO02/38155 blir den kombinerte anvendelsen av Roflumilast, Roflumilast-N-oksid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en av forbindelsene på den ene side, og av en leukotrinreseptorantagonist på den andre, for behandling av bronkial- og åndedrettsforstyrrel-ser beskrevet. I internasjonal patentsøknad WO01/90076 blir en farmasøytisk sammensetning omfattende Roflumilast-N-oksid og en leukotrienreseptorantagonist krevd. I internasjonal patentsøknad WO00/50011 er formuleringer med vedvarende og kontrollert frigivelse for PDE4-inhibitorer beskrevet. I dette dokumentet er det videre nevnt at andre medikamenter - blant annet leukotrieninhibitorer - nyttige i behandling av PDE4-relaterte lidelser, kan innlemmes i disse formuleringene også. I internasjonal patentsøknad WO01/57036 er PDE4-inhibitorer med en viss formel beskrevet. Dokumentet nevner at PDE4-inhibitorene kan kombineres med leukotrienreseptorantagonister.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Astma er en vanlig inflammatorisk lidelse i luftveiene, som står for 1 - 3 % av alle legebesøk, 500 000 sykehusinnleggelser per år og flere pediatriske sykehusinnleggelser enn noen andre enkeltlidelse i USA. Hvert år dør mer enn 5000 barn og voksne på grunn av astmaanfall i USA (William E. S.; Goodmann Gilmann EN.:The pharmacological Basis av Therapeutics, 9. utgave, side 152&659-682, Mc Graw Hill, New York 1996).
Astma kan ikke lenger anses som bare en reversibel luft-veisobstruksjon. Det bør heller anses primært som en beten-nelsessykdom som resulterer i bronkialhyperaktivitet og bronkospasmer. Allergenspesifikk immunglobulin E (IgE) er bundet til mastcellene via Fc-reseptorer. Det er et frag-ment erholdt ved papainfordøying av immunglobulinmolekyler og inneholder de fleste av de antigeniske determinanter. Når et allergen kommer i kontakt med IgE, blir mastcellene aktivert og frigjør et antall inflammatoriske mediatorer, inkludert granulainnhold som histamin, proteaser, heparin og tumornekrosefaktor (TNF), et mangfold av lipidmembranav-ledete molekyler som prostaglandiner, leukotriener og blod-plateaktiverende faktor (PAF), samt et antall cytokiner som interleukin (IL)-l, 3, 4, 5, 6 og 8 og kjemokiner. Et enormt mangfold av mediatorer blir frigjort som har mer enn én kraftfull effekt på luftveisbetennelse.
Økt vasopermeabilitet og økt endotelcelleklebelighet for
leukocytter fører videre til et innfluks av inflammatoriske celler som lymfocytter, eosinofiler og makrofager fra blod-omløpet og inn i vevene, som et resultat av vasodilatasjon. Dette fører deretter til frigjøring av mediatorer som har
videre inflammatoriske effekter (Rao A. R. et al. Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents, Pharmazie, 55, 7, 475-482, 2000).
Det kan således forståes at det er usannsynelig at stoffer som påvirker kun én mediator tilfredsstillende kan behandle sykdommen alene. Da astma er en av de største sykdommene som affiserer mennesker, foreligger et behov for å utvikle nye midler som kan påvirke et bredt mangfold av mediatorer. Det er derfor en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe åndedrettsterapeutikum som tilfredsstiller følgende krav: Fordelaktig simultan påvirkning på flere av de
inflammatoriske mediatorene
Markant bronkorelaksasjon og -dilatasjon
God oral tilgjengelighet
Ubetydelige bivirkninger
Godt egnet til langvarig terapi
Fordelaktig påvirkning på bronkial hyperreaktivitet
Det har nå blitt funnet at den kombinerte anvendelsen av en PDE4-inhibitor og en leukotrienreseptorantagonist tilfredsstiller på en fremragende måte, alle betingelsene nevnt over.
Oppfinnelsen vedrører således den kombinerte anvendelsen av en PDE4-inhibitor og en leukotrienreseptorantagonist ved behandling av luftveissykdommer.
"Kombinert anvendelse" i sammenheng med oppfinnelsen, betyr simultan, sekvensiell eller separat administrasjon av PDE4-inhibitoren på den ene side og av leukotrienreseptorantagonisten på den andre.
Simultan administrasjon inkluderer - i tillegg til simul-tant opptak av to separate doseringsformer inneholdende PDE4-inhibitoren i den ene og leukotrienreseptorantagonisten i den andre doseringsformen - farmasøy-tiske sammensetninger inneholdende begge aktive ingredienser i en enkel doseringsform (bestemt enhetsdoseform).
Sekvensiell administrasjon betyr, i sammenheng med oppfinnelsen, administrasjon av PDE4-inhibitoren på den ene side og leukotrienreseptorantagonisten på den andre, i separate doseringsformer innen mindre enn 12 timer, mer foretrukket innen mindre enn en time, mest foretrukket innen 5 minutter eller mindre.
Separat administrasjon i sammenheng med oppfinnelsen, betyr administrasjonen av PDE4-inhibitoren på den ene side og leukotrienreseptorantagonisten på den andre, i separate doseringsformer innen 12 timer eller mer.
"Kombinert anvendelse" i sammenheng med oppfinnelsen, inkluderer også et farmasøytisk produkt omfattende både PDE4-inhibitoren og leukotrienreseptorantagonisten som atskilte, separate doseringsformer, i separate beholdere eller f.eks. i blisterpakninger inneholdende begge typer stoffer i atskilte, faste doseringsenheter, foretrukket i en form der doseringsenhetene som må tas sammen eller som må tas innen et døgn, blir samlet sammen på en måte som er beleilig for pasienten. Det farmasøytiske produktet som sådan eller som en del av en kit, kan inneholde bruksanvisninger for simultan, sekvensiell eller separat administrasjon til en pasient som har behov for det, av de atskilte separate doseringsenhetene.
Ved utrykket "PDE4-inhibitor" menes en selektiv fosfodies-teraseinhibitor, som hemmer fortrinnsvis type-4-fosfodiesterase sammenlignet med andre kjente typer fosfodiesterase, som f.eks. type 1, 2, 3, 5 etc, hvorved forbindelsen har en lavere IC5o(er mer potent) for type-4-fosfodiesterase, slik som hvor IC50for PDE4-inhibisjon er ca. faktor 10 lavere sammenlignet med IC50for inhibisjon av andre kjente typer av fosfodiesterase, som f.eks. type 1, 2, 3, 5 etc.
Utrykket "leukotrienreseptorantagonist" betyr leukotrien C4-, leukotrien D4-, og leukotrien E4-reseptorantagonister, og leukotrien D4-reseptorantagonister er foretrukket. PDE4-inhibitoren er 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST].
Leukotrienreseptorantagonisten er 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-klorkvinolin-2-yl)vinyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyletyl)fenyl]propylsulfanylmetyl]cyklopropyl]eddiksyre
[INN: MONTELUKAST].
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse, med mindre annet er angitt, betyr et farmasøytisk akseptabelt derivat av en aktiv ingrediens et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat (e.g. hydrat), et farmasøytisk akseptabelt solvat av en slik salt, et farmasøytisk akseptabelt N-oksid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av sistnevnt.
Egnede, farmakologisk akseptable salter betyr her på den ene siden spesielt vannløselige og vannuoppløselige syread-disjonssalter med syrer, slik som f.eks. saltsyre, hydro-bromsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, D-glukonsyre, benzosyre, 2-(4-hydroksybenzoyl)-benzosyre, smørsyre, sulfosalisylsyre, maleinsyre, laurinsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, oksalsyre, vinsyre, emboninsyre, stearinsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller l-hydroksy-2-naftoinsyre, hvilke syrer anvendes i fremstilling av salt - avhengig av om det er en mono- eller polybasisk syre og avhengig av hvilket salt som er ønsket - i et ekvimolart kvantitativt forhold eller et annet forhold ulik det sistnevnte. De nevnte aktive forbindelsene kan også være til stede som rene enantiomerer eller som enantiomere blandinger i ethvert blandingsforhold.
På den annen siden er salter med baser også egnet. Eksemp-ler på salter med baser som kan nevnes er alkalimetall-(litium, natrium, kalium) eller kalsium-, aluminium-, mag-nesium-, titan-, ammonium-, meglumin- eller guanidinium-salter, hvor basene også her blir anvendt i fremstillingen av saltet i et ekvimolart, kvantitativt forhold eller et forhold som avviker fra dette.
Noen av de aktive ingrediensene anvendt i foreliggende oppfinnelse er i stand til å forekomme i stereoisomere former. Oppfinnelsen omfatter alle stereoisomerer av de aktive ingrediensene og blandingene derav, inklusiv racemater. Tautomerer og blandinger derav av de aktive ingrediensene, er også en del av foreliggende oppfinnelse.
I samsvar med foreliggende oppfinnelse er det i et første aspekt, tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning omfattende, i blanding, en første aktiv ingrediens som er valgt fra en PDE4-inhibitor og dens farmasøytisk akseptable derivater, og en andre aktiv ingrediens som er valgt fra en leukotrienreseptorantagonist og dens farmasøytisk akseptabel derivater.
I et andre aspekt - som er en utførelse av det første aspektet - er det tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning omfattende, i blanding, en første aktiv ingrediens som er valgt fra 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] og dens farmasøytisk akseptable derivater, og en andre aktiv ingrediens som er valgt fra 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-klorkvinolin-2-yl)vinyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyletyl)fenyl]propylsulfanylmetyl]cyklopropyl]eddiksyre [INN: MONTELUKAST] og dens farmasøytisk akseptabel derivater .
I et tredje aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøy-tisk produkt omfattende, i kombinasjon, et preparat av en første aktiv ingrediens som er valgt fra en PDE4-inhibitor og dens farmasøytisk akseptable derivater, og et preparat av en andre aktiv ingrediens som er valgt fra en leukotrienreseptorantagonist og dens farmasøytisk akseptable derivater for simultan, sekvensiell eller separat anvendelse i terapi.
I et fjerde aspekt - som er en utførelse av det tredje aspekt - tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk produkt omfattende, i kombinasjon, et preparat av en første aktiv ingrediens som er valgt fra 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] og dens farmasøytisk akseptable derivater, og et preparat av en andre aktiv ingrediens som er valgt fra 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-klorkvinolin-2-yl)vinyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyletyl)fenyl]propylsulfanylmetyl]-cyklopropyl]eddiksyre [INN: MONTELUKAST] og dens farmasøytisk akseptable derivater for simultan, sekvensiell eller separat anvendelse i terapi.
I et femte aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en kit omfattende et preparat av en første aktiv ingrediens som er valgt fra en PDE4-inhibitor og dens farmasøytisk akseptable derivater, et preparat av en andre aktiv ingrediens som er valgt fra en leukotrienreseptorantagonist og dens farmasøytisk akseptable derivater, og bruksanvisninger for simultan, sekvensiell eller separat administrasjon av preparatene til en pasient som har behov derav.
I et sjette aspekt - som er en utførelse av det femte aspekt - tilveiebringer oppfinnelsen en kit omfattende et preparat av en første aktiv ingrediens som er valgt fra 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] og dens farmasøytisk akseptable derivater, et preparat av en andre aktiv ingrediens som er valgt fra 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-klor-kvinolin-2-yl)vinyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyletyl)fenyl]propylsulfanylmetyl]cyklopropyl]eddiksyre [INN: MONTELUKAST] og dens farmasøytisk akseptable derivater og bruksanvisninger for simultan, sekvensiell eller separat administrasjon av preparatene til en pasient som har behov derav.
Det har blitt funnet at administrasjon av de aktive ingrediensene ifølge oppfinnelsen er fordelaktig fordi det fører til en redusert tidlig allergisk respons så vel som en redusert sen inflammatorisk luftveisrespons, sammenlignet med administrasjon av en enkel aktiv ingrediens fra PDE4-inhibitorer eller leukotrienreseptorantagonistklassen.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å blande den første aktive ingrediens med den andre aktive ingrediens.
I blandeprosessen nevnt over kan den første aktive ingrediens og den andre aktive ingrediens
a) i et første trinn blandes som sådan, deretter bearbeides med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer og/eller eksipienser og til slutt sammentrykkes til tabletter eller minikapsler
eller
b) separat bearbeides i et første trinn med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer og/eller eksipienser for å gi korn
eller pelleter hver inneholdende kun én av de to aktive ingrediensene; pelletene eller kornene for sin del, kan deretter blandes i et passende forhold og enten bli sammen-trykket - valgfritt med ytterligere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer og/eller eksipienser - for å gi f.eks.
tabletter eller minikapsler, eller kan fylles i mer eller mindre løs form i kapsler.
Følgelig, i et syvende aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning omfattende å blande en første aktiv ingrediens som er valgt fra en PDE4-inhibitor og dens farmakologisk akseptable derivater, med en andre aktiv ingrediens som er valgt fra en leukotrienreseptorantagonist og dens farmakologisk akseptable derivater.
I et åttende aspekt - som er en utførelse av det syvende aspekt - er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning omfattende å blande en første aktiv ingrediens som er valgt fra 3-cyklopropyl-metoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] og dens farmakologisk akseptable derivater, med en andre aktiv ingrediens som er valgt fra 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-klorkvinolin-2-yl)vinyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyletyl)fenyl]propylsulfanylmetyl]-cyklopropyl]eddiksyre [INN: MONTELUKAST] og dens farmakologisk akseptable derivater.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelsen av en farmasøytisk sammensetning eller farmasøytisk produkt ifølge oppfinnelsen, i fremstillingen av et medikament for profylakse og/eller behandling av en luftveislidelse.
Luftveissykdommer som kan nevnes er spesielt allergen- og betennelsesindusert bronkialforstyrrelser (bronkitt, obstruktiv bronkitt, spastisk bronkitt, allergisk bronkitt, allergisk astma, bronkialastma, kronisk obstruktiv lungesykdom, allergisk, sesongbetinget- eller helårs-rhinitt), som kan behandles av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen, også ved langtidsterapier (dersom ønskelig, med egnet jus-tering av dosen til de individuelle bestanddelene til behovet til enhver tid, f.eks. behovet i samsvar med sesong-betingete variasjoner).
De aktive ingrediensene kan, og vil faktisk, som en del av den farmasøytiske sammensetningen, det farmasøytiske produktet eller preparatet, anvendes i en blanding med ett eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer og/eller eksipienser.
På basis av fagpersonens ekspertise er fagpersonen på området kjent med eksipienser eller hjelpestoffer som er egnet for den ønskede, farmasøytiske sammensetning, produkt eller preparat. I tillegg til at det er mulig å benytte løsemid-ler, gel-dannende agenser, tabletteksipienser og andre aktive forbindelsesbærere, er det også mulig å benytte f.eks. antioksidanter, dispergerende midler, emulgerende midler, skumdempende midler, smakskorrigerende stoffer, konserveringsmidler, løsningshjelpemidler, fargestoffer eller permeeringsfreturnere eller komplekseringsagenser (f.eks. cyklodekstriner).
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er "anvendelse" foretrukket forstått å bety oraladministrasjon av begge aktive ingredienser. Andre administrasjonsmetoder som kan nevnes er parenteral, intranasal, sublingval eller rektal administrasjon av de aktive ingrediensene. De aktive ingrediensene kan også administreres ved inhalasjon eller insufflasj on.
De farmasøytiske sammensetningene eller preparatene ifølge oppfinnelsen er foretrukket i enhetsdoseringsform slik som
tabletter, belagte tabletter, piller, kapsler, mini-kapsler, pulver, korn, emulsjon, suspensjon eller (steril parenteral) løsninger, målt-dose aerosol eller flytende sprayer, dråpeampuller, transdermale lapper, auto-injek-sjonsanordninger eller stikkpiller; og innholdet av den aktive ingrediensen er fortrinnsvis mellom 0,1 % og 95 % og ved egnet valg av eksipienser og hjelpestoffer, hvor det er mulig å oppnå en farmasøytisk administrasjonsform som er nøyaktig tilpasset til de(n) aktiv(e) ingrediensen(e) og/eller ønsket virkningsinntreden (f.eks. en vedvarende frigjøringsform eller enterisk form).
Dosene for de ovennevnte terapeutiske hensikter vil selvsagt variere avhengig av den første og den andre aktive ingrediens som benyttes, samt administrasjonsmoduset, ønsket behandling og lidelsen som behandles.
Generelt vil imidlertid tilfredsstillende resultater erhol-des når den totale, daglige dosen av den første aktive ingrediensen, PDE4-inhibitoren ROFLUMILAST, ved oralinntak er i området mellom 1-20 ug/kg kroppsvekt.
Den totale, daglige dosen av den andre aktive ingrediensen, leukotrienreseptorantagonisten MONTELUKAST, vil ved oralt inntak være i området mellom 50-400 ug/kg kroppsvekt.
Farmakologi
Hensikt:
Å vurdere den additive eller synergistisk hemmende effekt av den selektive fosfodiesterase-4-inhibitoren ROFLUMILAST kombinert med leukotrienreseptorantagonisten MONTELUKAST, begge administrert oralt 1 t før ovalbumin (OVA) utfordring på tidlig, hovedsakelig leukotrienmediert (SRS-A = tregtreagerende substans av anafylakse ("slow reacting substance of anaphylaxis")) bronkokonstriksjon i bedøvede, mekanisk ventilerte marsvin.
Dyr:
Dunkin Hartley hannmarsvin; kroppsvekt 200-250 g ved sensi-tisering og 350-500 g ved utførelse av eksperimentene.
Medikamenter, stoffer og eksperimentell fremgangsmåte: Ovalbumin (OVA) ble anvendt som allergen for aktiv sensiti-sering. Følgelig ble 20 ug OVA sammen med 20 mg Al(OH)3suspendert i 0,5 ml 0,9 % NaCl-løsning (=saltvann) admi nistrert i.p. til hvert dyr i to sammenhengende dager. Etter 2-3 uker ble dyrene utfordret med en enkel i.v. dose av 0,15 mg/kg OA suspendert i saltvann. Medikamenter ble suspendert i en 4 %-metocel-løsning og administrert oralt ved tvungen administrasjon til bevisste dyr (n = 10 dyr per dose) 1 t før utfordring med OVA: 1) ROFLUMILAST (3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid) ved doser på 0,01, 0,1, 1,0 og 3,0 umol/kg (0,004, 0,04, 0,4 og 1,2 mg/kg) 2) MONTELUKAST natriumsalt 2-[1-[1(R)-[3-[2 (E)- (7-klorkvinolin-2-yl)vinyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-me-tyletyl)fenyl]propylsulfanylmetyl]cyklopropyl]eddik-syrenatriumsalt) ved doser på 0,03, 0,10, 0,17 og 0,5 umol/kg (0,018, 0,06, 0,1 og 0,3 mg/kg) 3) ROFLUMILAST ved doser på 0,1, 0,3 og 1 umol/kg (0,04, 0,12 og 0,4 mg/kg) i kombinasjon med MONTELUKAST natriumsalt 0,03 umol/kg (0,018 mg/kg)
Kontrolldyr fikk den medikamentfrie metocel-løsningen som placebo 1 t før OVA-utfordringen (n = 12). OVA-utfordring og lungefunksjon målinger ble utført på bedøvede og mekanisk ventilerte dyr. Uretan ble anvendt for bedøvelse og ble injisert i.p. ved en dose på 1,5 g/kg som 12,5 % løs-ning ca. 50 min før utfordring med OVA. For å fjerne spon-tan pusting, fikk dyrene 1,5 mg/kg i.v. av muskelavslap-pingsmidlet pancuroniumbromid rundt 14 minutter før utfordring med OVA. For å forsterke SRS-A-mediert bronkokonstriksjon ble dyrene forhåndsbehandlet med: Indometacin 10 mg/kg i.v. 20 min før utfordring med OVA for å blokkere cyklooksygenaseveien og for å forsterke produksjonen av lipoksygenasemediatorer, hovedsakelig leukotriener. Pyrilamin 2 mg/kg i.v. 6 min før utfordring med OVA for å hemme bronkokonstriksjonseffekten av endogent frigjort histamin. Propranolol 0,1 mg/kg i.v. 5 min før utfordring med OVA for å fjerne endogent adrenergisk tonus. Et administra- sjonsvolum på 1 ml/kg ble benyttet for alle i.v. injiserte forbindelser.
Måling av SRS-A-mediert bronkokonstriksjon:
Etter injeksjon av det muskelavslappende stoffet ble dyrene ventilert ved 60 pust/min, 7 ml/kg tidevolum og 40/60 % in-spirasjons-/ekspirasjonsforhold ved anvendelse av en små-dyrventilator. Dynamisk lungeettergivenhet og luftveiskonduktans (=l/motstand) ble beregnet for hvert pust fra hhv. tidevolumet og pulmonaroppblåsningstrykket, og fra luft-strøm ("flow") og pulmonaroppblåsningstrykket, ved utnyt-telse av et PC-basert dataprogram for analyse, datainnhen-ting og arkivering av respiratoriske og kardiologiske para-metere. SRS-A-mediert bronkokonstriksjon ble indusert ved i.v. injeksjon av OVA. Dette ble særpreget ved en reduksjon i ettergivenhet av konduktans som begynte ca. 1 minutt etter OVA-injeksjon og nådde en topp ved 70-90 % reduksjon etter 4-6 minutter. Tid-effektkurven for delta-%-reduksjon i ettergivenhet og konduktans ble bestemt frem til 12 minutter etter utfordring. Blodtrykk og hjerteråte ble overvåket for å kontrollere vitalitet.
Dataanalyse:
Arealet under tid-delta-%-reduksjonskurvene (AUC) ble bestemt for hvert dyr. På basis av AUC-verdiene ble inhibi-sjonen av SRS-A-indusert reduksjon av ettergivenhet og konduktans beregnet i forhold til placebo. Etter at "dropouts" ble fjernet (Grubb<A>s-test) ble dose-respons-kurver tegnet, prinsipielt basert på log-lineær regresjonsanalyse, for å bestemme ED5o-verdier. Farmakodynamikkeffekter av ROFLUMILAST kombinert med MONTELUKAST natriumsalt ble målt og sammenlignet med de beregnede effekter ifølge G. Poch
[1]. Målte og beregnete ED5o-verdier ble sammenlignet med en uparret t-test for statistisk signifikante forskjeller.
Resultater:
1) ROFLUMILAST hemmet reduksjon av luftveiskonduktans med et ED50på 0,69 mg/kg (1,73 umol/kg) og luftveisettergivenhet med et ED50på 0,58 umol/kg (1,45 mg/kg) (Fig.
1 og 2).
2) MONTELUKAST-natriumsalt hemmet reduksjon av luftveiskonduktans med et ED50på 0,055 mg/kg (0,090 umol/kg) og luftveisettergivenhet med et ED50på 0,053 umol/kg (0,086 mg/kg) (Fig. 3 og 4). 3) ROFLUMILAST kombinert med MONTELUKAST natriumsalt 0,018 mg/kg (0,030 umol/kg) hemmet reduksjon av luftveiskonduktans med hhv. et ED50på 0,07 mg/kg (0,18 umol/kg) og luftveisettergivenhet med et ED50på 0,08 umol/kg (0,19 mg/kg) (Fig. 5 og 6) 4) Dersom en beregner ED5o-verdiene ifølge fremgangsmåten beskrevet av G. Poch [1] for ROFLUMILAST kombinert med MONTELUKAST-natriumsalt 0,018 mg/kg (0,030 umol/kg) på basis av verdiene gitt i 1) og 2) , blir ED5overdiene som følger: ED50= 0,15 mg/kg (0,38 umol/kg) for luftveiskonduktans og ED50= 0,11 (0,28 umol/kg) for luftveisettergivenhet (Fig. 5 og 6). 5) Målte ED50er er ikke signifikant avvikende fra de beregnede ED50ene.
Sammenfatning:
Inhibitoriske effekter av ROFLUMILAST og MONTELUKAST-natriumsalt på SRS-A-indusert bronkokonstriksjon er additiv.
Referanser:
G. Poch. Quantitative Ermittlung potenzierender oder hem-mender Kombinations-wirkungen gleichsinnig wirkender Farmaka. 1981, Arzneim. Forsch. / Drug Res. 31 (II), No. 7, 1135-1140
Beskrivelse av figurene:
Figur 1: Inhibisjon forårsaket ROFLUMILAST av OVA-indusert bronkokonstriksjon i SRS-A GPer (konduktans) Figur 2: Inhibisjon forårsaket ROFLUMILAST av OVA-indusert bronkokonstriksjon i SRS-A GPer (ettergivenhet) Figur 3: Inhibisjon forårsaket MONTELUKAST-natriumsalt administrert p.o. -It av OVA-indusert bronkokonstriksjon i SRS-A GPer (konduktans) Figur 4: Inhibisjon forårsaket MONTELUKAST-natriumsalt administrert p.o. -It av OVA-indusert bronkokonstriksjon i SRS-A GPer (ettergivenhet) Figur 5: Inhibisjon forårsaket ROFLUMILAST + MONTELUKAST-natriumsalt 0,018 mg/kg administrert p.o. -It av OVA-indusert bronkokonstriksjon i SRS-A GPer (konduktans) Figur 6: Inhibisjon forårsaket ROFLUMILAST + MONTELUKAST natriumsalt 0,018 mg/kg administrert p.o. -It av OVA-indusert bronkokonstriksjon i SRS-A GPer (ettergivenhet)
Claims (14)
- Patentkrav 1. Farmasøytisk sammensetning omfattende, i blanding, en første aktiv ingrediens som er en PDE4-inhibitor valgt fra 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST]og et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid eller solvat av et salt eller N-oksid derav, og en andre aktiv ingrediens som er en leukotrienreseptorantagonist valgt fra 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-klorkvinolin-2-yl)vinyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyl-etyl)fenyl]propylsulfanylmetyl]cyklopropyl]eddiksyre [INN: MONTELUKAST]og et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid eller solvat av et salt eller N-oksid derav.
- 2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1 omfattende, i blanding, en første aktiv ingrediens som er 3-cyklo-propylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], og en andre aktiv ingrediens som er natriumsaltet av 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-klorkvi-nolin-2-yl)vinyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyl-etyl)fenyl]propylsulfanylmetyl]cyklopropyl]eddiksyre [INN: MONTELUKAST].
- 3. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2, som er en bestemt, oral kombinasjon.
- 4. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som beskrevet i et hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 3 omfattende å blande den første aktive ingrediens med den andre aktive ingrediens.
- 5. Farmasøytisk produkt omfattende, i kombinasjon, et preparat av en første aktiv ingrediens som er en PDE4-inhibitor valgt fra 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] og et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid eller solvat av et salt eller N-oksid derav, og et preparat av en andre aktiv ingrediens som er en leukotrienreseptorantagonist valgt fra 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-klorkvinolin-2-yl)vinyl]-fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyletyl)fenyl]propylsulfanyl-metyl] cyklopropyl] eddiksyre [INN: MONTELUKAST] og et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid eller solvat av et salt eller N-oksid derav, for simultan, sekvensiell eller separat anvendelse i terapi.
- 6. Farmasøytisk produkt ifølge krav 5 omfattende, i kombinasjon, et preparat av en første aktiv ingrediens som er 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], og et preparat av en andre aktiv ingrediens som er natriumsaltet av 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-klorkvinolin-2-yl)vinyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyletyl)fenyl]propylsulfanylmetyl]-cyklopropyl]eddiksyre [INN: MONTELUKAST] for simultan, sekvensiell eller separat anvendelse i terapi.
- 7. Sett (kit) omfattende et preparat av en første aktiv ingrediens som er en PDE4-inhibitor valgt fra 3-cyklo-propylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] og et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid eller solvat av et salt eller N-oksid derav, et preparat av en andre aktiv ingrediens som er en leukotrienreseptorantagonist valgt fra 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-klorkvinolin-2-yl)vinyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyl-etyl) fenyl]propylsulfanylmetyl]cyklopropyl]eddiksyre [INN: MONTELUKAST] og et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, N-oksid eller solvat av et salt eller N-oksid derav, og bruksanvisninger for simultan, sekvensiell eller separat administrasjon av preparatene til pasienten som har behov derav.
- 8. Sett (kit) ifølge krav 7 omfattende et preparat av en første aktiv ingrediens som er 3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], et preparat av en andre aktiv ingrediens som er natriumsaltet av 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-klorkvinolin-2-yl)vinyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyl- etyl) fenyl]propylsulfanylmetyl]cyklopropyl]eddiksyre [INN: MONTELUKAST], og bruksanvisninger for simultan, sekvensiell eller separat administrasjon av preparatene til pasienten som har behov derav.
- 9. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 3 ved fremstilling av et medikament for behandlingen av en luftveislidelse.
- 10. Anvendelse ifølge krav 9, hvori luftveislidelsen er valgt fra bronkitt, obstruktiv bronkitt, spastisk bronkitt, allergisk bronkitt, allergisk astma, bronkialastma, kronisk obstruktiv lungesykdom, allergisk rhinitt, sesongbetinget-eller helårs-rhinitt.
- 11. Anvendelse ifølge krav 9, hvori luftveislidelsen er valgt fra allergisk astma, bronkialastma og allergisk rhinitt.
- 12. Anvendelse av et farmasøytisk produkt ifølge et hvilket som helst av kravene 5 eller 6, ved fremstilling av et medikament for behandlingen av en luftveislidelse.
- 13. Anvendelse ifølge krav 12, hvori luftveislidelsen er valgt fra bronkitt, obstruktiv bronkitt, spastisk bronkitt, allergisk bronkitt, allergisk astma, bronkialastma, kronisk obstruktiv lungesykdom, allergisk rhinitt, sesongbetinget-eller helårs-rhinitt.
- 14. Anvendelse ifølge krav 12, hvori luftveislidelsen er valgt fra allergisk astma, bronkialastma og allergisk rhinitt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01000474 | 2001-09-19 | ||
| PCT/EP2002/010423 WO2003024488A2 (en) | 2001-09-19 | 2002-09-17 | Combination of a pde inhibitor and a leukotriene receptor antagonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20041595L NO20041595L (no) | 2004-06-16 |
| NO331885B1 true NO331885B1 (no) | 2012-04-30 |
Family
ID=8176066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20041595A NO331885B1 (no) | 2001-09-19 | 2004-04-19 | Farmasoytisk sammensetning, produkt og kit omfattende en PDE4-inhibitor og en leukotrienreseptorantagonist samt anvendelser derav og en fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050014762A1 (no) |
| EP (1) | EP1429843B1 (no) |
| JP (1) | JP2005505570A (no) |
| KR (1) | KR20040044946A (no) |
| CN (1) | CN100346831C (no) |
| AT (1) | ATE349243T1 (no) |
| BR (1) | BR0212582A (no) |
| CA (1) | CA2460442A1 (no) |
| CO (1) | CO5560584A2 (no) |
| CY (1) | CY1106365T1 (no) |
| DE (1) | DE60217139T2 (no) |
| DK (1) | DK1429843T3 (no) |
| EA (1) | EA007736B1 (no) |
| ES (1) | ES2279004T3 (no) |
| HK (1) | HK1066752A1 (no) |
| HU (1) | HUP0500078A3 (no) |
| IL (2) | IL160272A0 (no) |
| MA (1) | MA27136A1 (no) |
| MX (1) | MXPA04002560A (no) |
| NO (1) | NO331885B1 (no) |
| NZ (1) | NZ532279A (no) |
| PL (1) | PL205927B1 (no) |
| PT (1) | PT1429843E (no) |
| SI (1) | SI1429843T1 (no) |
| WO (1) | WO2003024488A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200402653B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0719518D0 (en) * | 2007-10-05 | 2007-11-14 | Therapeutics Ltd E | Therapy |
| WO2009052624A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Merck Frosst Canada Ltd. | Combination therapy |
| WO2012168907A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Pharmaceutical composition comprising revamilast and montelukast or zafirlukast |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| PE20151332A1 (es) | 2013-02-19 | 2015-09-20 | Pfizer | Compuestos de azabencimidazol |
| WO2015063669A1 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising combination of roflumilast and acebrophylline or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US20160339010A1 (en) | 2014-01-22 | 2016-11-24 | Takeda Gmbh | Treatment of Partly Controlled or Uncontrolled Severe Asthma |
| JP6713982B2 (ja) | 2014-07-24 | 2020-06-24 | ファイザー・インク | ピラゾロピリミジン化合物 |
| DK3177624T3 (da) | 2014-08-06 | 2019-07-01 | Pfizer | Imidazopyridazinforbindelser |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR028986A1 (es) * | 1999-02-23 | 2003-06-04 | Smithkline Beecham Corp | USO DE UN INHIBIDOR DE PDE4 EN LA FABRICACIoN DE UNA PREPARACIoN DE LIBERACIoN CONTROLADA; FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA PARA EL TRATAMIENTO DE COPD, UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIoN Y COMPOSICIoN FARMACÉUTICA |
| EA006685B1 (ru) * | 1999-08-21 | 2006-02-24 | Алтана Фарма Аг | Синергетическая композиция |
| MY134008A (en) * | 1999-12-22 | 2007-11-30 | Merck Frosst Canada Inc | Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors |
| MXPA02007419A (es) * | 2000-01-31 | 2002-12-09 | Pfizer Prod Inc | Derivados de nicotinamida benzocondensada-heterociclilo utiles como inhibidores selectivos de las isozimas pde4. |
| MY123585A (en) * | 2000-03-23 | 2006-05-31 | Merck Canada Inc | Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors. |
| AU6196201A (en) * | 2000-05-25 | 2001-12-03 | Merck Frosst Canada Inc | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
-
2002
- 2002-09-17 BR BR0212582-0A patent/BR0212582A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-09-17 JP JP2003528582A patent/JP2005505570A/ja active Pending
- 2002-09-17 MX MXPA04002560A patent/MXPA04002560A/es active IP Right Grant
- 2002-09-17 KR KR10-2004-7003963A patent/KR20040044946A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-17 DE DE60217139T patent/DE60217139T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-17 CN CNB02818260XA patent/CN100346831C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-17 IL IL16027202A patent/IL160272A0/xx active IP Right Grant
- 2002-09-17 AT AT02798730T patent/ATE349243T1/de active
- 2002-09-17 PL PL367414A patent/PL205927B1/pl unknown
- 2002-09-17 WO PCT/EP2002/010423 patent/WO2003024488A2/en active IP Right Grant
- 2002-09-17 EA EA200400416A patent/EA007736B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 CA CA002460442A patent/CA2460442A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-17 US US10/489,903 patent/US20050014762A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-17 NZ NZ532279A patent/NZ532279A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 DK DK02798730T patent/DK1429843T3/da active
- 2002-09-17 EP EP02798730A patent/EP1429843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-17 PT PT02798730T patent/PT1429843E/pt unknown
- 2002-09-17 SI SI200230500T patent/SI1429843T1/sl unknown
- 2002-09-17 HU HU0500078A patent/HUP0500078A3/hu unknown
- 2002-09-17 ES ES02798730T patent/ES2279004T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-08 IL IL160272A patent/IL160272A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-18 MA MA27581A patent/MA27136A1/fr unknown
- 2004-03-24 CO CO04027775A patent/CO5560584A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-05 ZA ZA200402653A patent/ZA200402653B/en unknown
- 2004-04-19 NO NO20041595A patent/NO331885B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-09 HK HK04109771A patent/HK1066752A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-09 CY CY20071100329T patent/CY1106365T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1066752A1 (en) | 2005-04-01 |
| WO2003024488A2 (en) | 2003-03-27 |
| US20050014762A1 (en) | 2005-01-20 |
| PL367414A1 (en) | 2005-02-21 |
| WO2003024488A3 (en) | 2003-09-04 |
| DE60217139T2 (de) | 2007-10-04 |
| EP1429843A2 (en) | 2004-06-23 |
| KR20040044946A (ko) | 2004-05-31 |
| CO5560584A2 (es) | 2005-09-30 |
| PT1429843E (pt) | 2007-03-30 |
| CA2460442A1 (en) | 2003-03-27 |
| BR0212582A (pt) | 2004-10-13 |
| SI1429843T1 (sl) | 2007-06-30 |
| CY1106365T1 (el) | 2011-10-12 |
| HUP0500078A2 (hu) | 2005-04-28 |
| EP1429843B1 (en) | 2006-12-27 |
| ES2279004T3 (es) | 2007-08-16 |
| EA007736B1 (ru) | 2006-12-29 |
| EA200400416A1 (ru) | 2004-12-30 |
| MA27136A1 (fr) | 2005-01-03 |
| NZ532279A (en) | 2006-02-24 |
| ZA200402653B (en) | 2005-02-14 |
| ATE349243T1 (de) | 2007-01-15 |
| DE60217139D1 (de) | 2007-02-08 |
| CN100346831C (zh) | 2007-11-07 |
| NO20041595L (no) | 2004-06-16 |
| HUP0500078A3 (en) | 2010-07-28 |
| MXPA04002560A (es) | 2004-05-31 |
| JP2005505570A (ja) | 2005-02-24 |
| PL205927B1 (pl) | 2010-06-30 |
| IL160272A0 (en) | 2004-07-25 |
| IL160272A (en) | 2008-03-20 |
| CN1655846A (zh) | 2005-08-17 |
| DK1429843T3 (da) | 2007-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO337128B1 (no) | Anvendelse av en kombinasjon av R,R-glykopyrrolat og et langtidsvirkende β2-mimetisk middel for fremstilling av et medikament for behandling av respiratoriske sykdommer og fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytikum | |
| PT1713471E (pt) | Combinação de anticolinérgicos e inibidores de fosfodiesterase tipo 4 para o tratamento de doenças respiratórias | |
| US8404715B2 (en) | Methods and compositions using racemic, (R)-, and (S)-fexofenadine in combination with leukotriene inhibitors | |
| NO331885B1 (no) | Farmasoytisk sammensetning, produkt og kit omfattende en PDE4-inhibitor og en leukotrienreseptorantagonist samt anvendelser derav og en fremgangsmate for fremstilling av sammensetningen. | |
| RU2011140239A (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая стероидное производное (3,2-с)пиразола и второе фармацевтически активное соединение | |
| CA2688542C (en) | Methods and compositions for administration of oxybutynin | |
| WO2006034631A1 (fr) | Composition comprenant de l’amlodipine et un antagoniste des recepteurs de l’angiotensine ii | |
| JP2012518019A5 (no) | ||
| HRP20050579A2 (hr) | Nove sinergistične kombinacije koje sadrže roflumilast i formoterol | |
| US20110253133A1 (en) | Methods and compositions for administration of oxybutynin | |
| CA2519682A1 (en) | Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases | |
| NO335254B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning av en PDE4 eller en PDE3/4 inhibitor og en histaminresptorantagonist | |
| AU2002333851A1 (en) | Combination of a PDE inhibitor and a leukotriene receptor antagonist | |
| KR20150100902A (ko) | 옥시부티닌의 투여를 위한 방법 및 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104 |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: TAKEDA GMBH, DE |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: TAKEDA GMBH, DE |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |