PT1713471E - Combinação de anticolinérgicos e inibidores de fosfodiesterase tipo 4 para o tratamento de doenças respiratórias - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO DE ANTICOLINÉRGICOS E INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE TIPO 4 PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS RESPIRATÓRIAS" A presente invenção refere-se à utilização de uma combinação de um inibidor de PDE 4 inalado/oral em combinação com broncodilatadores anticolinérgicos inalados (antagonistas do receptor muscarinico) seleccionados de rolipram ou Roflumilast e R,R-glicopirrolato, para tratamento sintomático ou profiláctico de doenças respiratórias, especialmente aquelas acompanhadas por obstrução ou inflamação, tais como doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) ou asma. Compreende ainda a apresentação desta combinação numa formulação aplicada localmente (inalada) e aplicação num dispositivo de inalação, por exemplo, no Novolizer®. A asma brônquica, a qual afecta tantos quanto 10% de indivíduos em nações industrializadas, é caracterizada por broncoconstrição, inflamação crónica das vias aéreas, hiper-reactividade das vias aéreas e edema das mucosas. A remodelação das vias aéreas e a neurotransmissão não colinérgica e não adrenérgica alterada podem contribuir para a obstrução irreversível das vias aéreas e redução da função pulmonar. A asma brônquica surgiu mundialmente como um importante problema de saúde pública nos últimos 20 anos. Embora os dados indiquem que as terapias actuais da asma conduziram a diminuições limitadas nas taxas de mortalidade, esta continua a ser um problema significativo de cuidados de saúde (Mannino et ai., Surveill Summ 2002; 51:1-13). É ainda uma das principais causas de hospitalização preventiva mundialmente e é responsável por 1 vários milhões de dias de trabalho perdidos. Juntamente com o aumento na prevalência da asma, os custos associados com esta doença também aumentaram dramaticamente. A doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) é também muito comum. Esta doença é caracterizada por limitações progressivas da passagem de ar acompanhadas por reacções inflamatórias. Com base numa revisão de dados em todo o mundo, é manifesto que o tabaco não é a única causa de COPD. 0 aumento, a nivel mundial, da idade é também um certo factor de risco. A prevalência da COPD varia, esta pode ser entre 3% e 10% com uma tendência seguramente crescente. Embora a COPD seja uma causa importante de doença e morte, o seu reconhecimento como um problema de saúde pública tem sido lento, apesar da crescente taxa de mortalidade para a COPD e do declínio nas taxas de mortalidade para a maioria das doenças cardiovasculares (Hurd, Chest 2000; 117 (Supl. 2) :1S-4S) . Além disso, a COPD coloca um peso económico substancial aos indivíduos e à sociedade.

Existem agora fortes evidências de que a inflamação das vias aéreas é um problema subjacente predominante em doentes com asma. O patof isiologia da asma envolve uma rede intricada de interacções moleculares e celulares, embora a contribuição de cada factor individual seja provavelmente diferente de doente para doente, dependendo do cenário e do estímulo. Os principais participantes no desenvolvimento de um fenótipo de asma incluem os estímulos despoletadores, tal como os próprios alergénios, as células, tais como células T, células epiteliais e mastócitos que produzem uma variedade de citocinas, incluindo IL-5, GM-CSF, IL-3, IL-4 e IL-13, e quimocinas, tais como eotaxina, moléculas de adesão, etc. Os avanços recentes na compreensão dos mecanismos inflamatórios e imunológicos da asma indicaram muitas vias terapêuticas potenciais que podem prevenir ou inverter 2 anomalias que estão na base da asma.

Actualmente, a f armacoterapia é a base do tratamento da asma. Estão disponíveis agonistas do adrenorreceptor β2 inalado de acção longa e curta. Os agonistas do adrenorreceptor β2 de acção curta são agora utilizados mediante pedido, para alívio rápido de sintomas. Nos últimos anos, os agonistas do adrenorreceptor β2 inalado de acção longa tiveram um papel crescente na gestão da asma, particularmente em doentes com asma moderada a grave. Os fármacos antimuscarínicos são, de facto, menos eficazes no alívio de um ataque de asma do que os agonistas do adrenorreceptor β2 (Rodrigo e Rodrigo, Chest 2002; 121:1977-87). Contudo, com a introdução do novo anticolinérgico tiotrópio, a utilização de anticolinérgicos em doenças respiratórias irá aumentar enormemente. Os glucocorticóides inalados tornaram-se a base da terapia na asma crónica. São o tratamento clinicamente mais eficaz disponível, mas podem provocar efeitos secundários graves e, além disso, são ineficazes em asmáticos resistentes a corticosteróides.

Em geral, é conhecido muito menos acerca da patogénese da COPD do que da asma. Estudos recentes aumentaram em muito a compreensão dos mecanismos patogenéticos subjacentes á COPD. Assim, é unanime que a COPD é também uma doença inflamatória. Do presente ponto de vista patogenético, os granulócitos neutrófilos, linfócitos CD8+ e macrófagos com os seus mediadores, desempenham provavelmente papéis cruciais na patogénese da COPD. A gestão actual é focada na melhoria da função pulmonar de doentes que sofrem de COPD. O primeiro passo neste processo é parar de fumar. Existem evidências de que a redução ou a cessação de fumar pode resultar na melhoria de alguns parâmetros 3 respiratórios. Os broncodilatadores (agonistas do adrenorreceptor β2 e anticolinérgicos) são agora a base da terapia sintomática: os agonistas do adrenorreceptor β2 de acção curta e longa, tais como salbutamol, fenoterol, salmeterol, formoterol, são as terapêuticas estabelecidas na gestão sintomática de COPD. Dos fármacos antimuscarínicos de acção curta, o ipratrópio é muito utilizado. Recentemente, o

tiotrópio, um anticolinérgico de acção longa com uma certa preferência para receptores muscarinicos M3 foi agora introduzido a nível mundial (Hansel e Barnes, Drugs Today (Barc) 2002; 38:585-600). Os agentes anticolinérgicos podem também ser eficazmente utilizados no tratamento de COPD em cavalos. O ipratrópio a uma dose de 2400 pg/cavalo é um broncodilatador eficaz em cavalos com COPD (Duvivier et al., Equine Vet J 1999 : 31:20-4. Bayly et ai., Equine Vet J. 2002 Jan;34(1):36-43).

Actualmente, a terapia anti-inflamatória de COPD não está resolvida. A utilização de glucocorticóides sistémicos e inalados para COPD aumentou apreciavelmente nos últimos 20 anos. Foram testados com o pressuposto que a interferência na inflamação na COPD deve alterar o curso da doença. Embora os corticosteróides inalados tenham um benefício provado na gestão da asma, a sua eficácia na COPD não asmática e relacionada com o tabagismo não foi, até recentemente, baseada em evidências (Bonay et al., Drugs Saf 2002; 25:57-71). Os glucocorticóides inalados têm relativamente pouco impacto nos processos inflamatórios que caracterizam a COPD (Adcock e Chung, Curr Opin Investig Drugs 2002; 3:58-60). Deste modo, são indicados se existir uma resposta significativa ao broncodilatador ou se o doente tiver uma doença mais grave com exacerbações frequentes (Alsaeedi et al., Am J Med 2002; 113:59-65). A obstrução da passagem de ar e a inflamação das vias aéreas são características da asma assim como da COPD. Embora a 4 inflamação das vias aéreas na asma e COPD, respectivamente, envolva tipos diferentes de células, ambas as doenças são de natureza inflamatória crónica associada com infiltração e activação celulares. Enquanto a asma brônquica é predominantemente caracterizada por eosinófilos e linfócitos CD4, os granulócitos neutrófilos, linfócitos CD8 e macrófagos parecem desempenhar um papel importante na patogénese de COPD. Assim, as PDE que estão envolvidas na relaxação do músculo liso e também são encontradas em eosinófilos, assim como neutrófilos e outras células inflamatórias e imunocompetentes, constituem provavelmente um elemento essencial do progresso de ambas as doenças. Muitos dos eventos e mecanismos envolvidos na patogénese destas doenças são inibidos por activação da via de sinalização de nucleótidos cíclicos. Assim, um aumento no cAMP intracelular interfere com a activação de linfócitos, eosinófilos, neutrófilos e mastócitos, e bloqueia a produção de citocinas, a replicação celular e a quimiotaxia celular para locais de inflamação. Além disso, a activação da via de sinalização do cAMP em células de músculo liso das vias aéreas, promove a relaxação e bloqueia a replicação das células do músculo liso (Tomlinson et al., Biochem Pharmacol 1995; 49: 1809-19), prevenindo assim a remodelação das vias aéreas observadas na fase crónica das doenças. A PDE4 pertence a uma superfamília de, pelo menos, 11 isozimas que catalisam a hidrólise de cAMP e/ou cGMP. A PDE4 é uma importante enzima que metaboliza cAMP em células imunes e inflamatórias, no músculo liso das vias aéreas e nos nervos pulmonares. Com base na sua distribuição celular e tecidular, os inibidores selectivos desta enzima suprimem a libertação de mediadores de células inflamatórias (Hatzelmann e Schudt. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297:267-79, Marx et al., Pulm Pharmacol Ther 2002; 15:7-15, Kuss et al., J Pharmacol Exp Ther 2003; 5 307:373-85). Estes apresentam um vasto espectro de actividade em modelos animais da COPD (Billah et al., J Pharmacol Exp Ther 2002; 302:127-37, Kuss et al., J Pharmacol Exp Ther 2003; 307:373-85). Os efeitos secundários associados à classe, principalmente náuseas e vómitos, parecem ter sido superados, pelo menos parcialmente, pelos inibidores de PDE4 da denominada "segunda geração". Estudos clínicos actuais indicam convincentemente a utilidade terapêutica dos inibidores de PDE4, na asma e na COPD (Dyke e Montana, Expert Opin Investig Drug 2002; 11:1-13, Grootendorst et al., Pulm Pharmacol Ther 2003; 16:341-7, Spina, Drugs 2003; 63:2575-94). Os esforços para minimizar ou eliminar os eventos adversos mencionados acima, por vezes associados com os inibidores de PDE4, incluíram a criação de inibidores que não penetram no sistema nervoso central e a administração de inibidores de PDE4 por inalação em vez de oralmente. Os inibidores da isoenzima PDE4 reduzem os processos inflamatórios na asma e na COPD. Assim, estes efeitos de inibidores de PDE4 resultam numa função brônquica melhorada em doentes que sofrem de asma brônquica ou COPD.

Os medicamentos anticolinérgicos foram aceites como uma importante modalidade de tratamento na COPD e asma crónica. O broncodilatador anticolinérgico, o antagonista do receptor muscarínico, utilizado nesta invenção será um composto de acção longa. Qualquer composto deste tipo pode ser utilizado nesta abordagem de terapia de combinação. Por acção longa entende-se que o fármaco irá ter um efeito nos brônquios que dura cerca de 12 horas ou mais, até 24 horas. O fármaco anticolinérgico inalado de acção longa, recentemente aprovado, tiotrópio, produz broncodilatação sustida ao longo das 24 horas do dia (Calverley et al., Thorax 2003; 58:855-60). O glicopirrolato pertence aos denominados fármacos 6 anticolinérgicos e antagoniza o neurotransmissor acetilcolina no seu local receptor. Este efeito conduz a uma broncodilatação considerável e a uma secreção reduzida de muco. 0 glicopirrolato, um composto quaternário de amónio, consiste em quatro estereoisómeros. É pouco absorvido pelas membranas mucosas, reduzindo assim os efeitos secundários anticolinérgicos (Ali-Melkkila et al., Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37:633-42). 0 glicopirrolato não possui selectividade na sua ligação aos receptores M1-M3. Estudos cinéticos, contudo, mostraram que o glicopirrolato se dissocia lentamente dos receptores muscarinicos M3 (Haddad et al., Br J Pharmacol 1999; 127:413-20). De modo semelhante ao tiotrópio, este comportamento explica a selectividade relativa de receptor do glicopirrolato e a sua duração longa de acção. De facto, existem evidências que o glicopirrolato racémico produz efeitos broncodilatadores consideráveis e de acção longa em doentes asmáticos e com COPD (walker et al., Chest 1987; 91:49-51, Schroeckenstein et al., J allergy Clin Immunol 19881; 82:115-9, Gilman et ai., Chest 1990; 98:1095-8, Cydulka e Emerman, Ann Emerg Med 1995 de; 25:470-3). Uma vez que a asma e COPD são caracterizadas por secreções aumentadas de muco, o efeito anti-secretório dos anticolinérgicos, tal como glicopirrolato, é uma vantagem adicional para a sua utilização na terapia destas doenças. A partir do documento WO 03/011274, é conhecida a combinação de anticolinérgicos e inibidores de PDE 4 para o tratamento de doenças respiratórias, especialmente exemplos que divulgam cilomilast e brometo de tiotrópio. O documento WO 02/096463 descreve a combinação de inibidor de PDE4 e anticolinérgico para tratamento de doenças obstrutivas de vias aéreas, o qual menciona os anticolinérgicos ipratrópio e oxitrópio. 7

Mas, não obstante, os tratamentos actuais para a asma e COPD não são satisfatórios. Dado a elevada prevalência destas doenças, são altamente desejáveis intervenções terapêuticas melhoradas, mais eficazes e mais convenientes. 0 problema subjacente à presente invenção foi proporcionar tais alternativas terapêuticas melhoradas, com maior eficiência e efeitos secundários reduzidos. 0 problema é resolvido por um novo fármaco de combinação compreendendo um inibidor de PDE4 seleccionado de rolipram ou roflumilast e o anticolinérgico R,R-glicopirrolato, o qual é superior aos mono-compostos no que se refere à eficácia terapêutica, ao inicio e duração da acção ou aos efeitos secundários.

Surpreendentemente foi revelado que a utilização de uma combinação compreendendo anticolinérgicos (inalados) tópicos, tal como glicopirrolato racémico ou os seus enantiómeros, especialmente R,R-glicopirrolato, ou os seus diastereoisómeros ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e inibidores de fosfodiesterase (PDE) 4 inalada/oral, tal como Roflumilast ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, resulta num tratamento mais eficaz e mais seguro de asma brônquica e de doenças pulmonares obstrutivas crónicas (COPD), o que permite doses mais baixas ou a diminuição dos efeitos secundários.

As propriedades farmacodinâmicas de ambas as classes de fármacos, os anticolinérgicos (especialmente R,R-glicopirrolato) e os inibidores de PDE4, complementam-se umas às outras e resultam num tratamento mais eficaz das doenças mencionadas. Além disso, a adesão dos doentes ao tratamento é também aumentada.

Um inibidor de PDE4 pode ser qualquer composto que seja conhecido por inibir a enzima PDE4 e que se verificou que actua como inibidor de PDE4 altamente especifico e que seja utilizado, de um modo preferido, para inalação. Por exemplo, ensaios pré-clinicos e clínicos com o inibidor de PDE4 muito potente e selectivo AWD 12-281, mostraram que este composto tem uma boa eficácia pré-clínica e clínica. Em ratos Brown Norway, o AWD 12-281 suprimiu a eosinofilia das vias aéreas induzida por alergénio com um ID50 de 7 pg/kg, quando administrado intrapulmonarmente. 0 valor ID50 do conhecido corticosteróide beclometasona foi comparável (0,1 pg/kg). Devido a seu perfil metabólico único, o composto tem um perfil de segurança adequado após administração tópica (nasal ou inalada). Quando o AWD 12-281 é administrado a cães por inalação, não foram induzidos vómitos até à dose praticável mais elevada (15 mg/kg) o que indica que o AWD 12-281 é útil para o tratamento inalado da asma e COPD (Kuss et al., J Pharmacol Exp Ther 2003; 307:373-85) .

Parte experimental A influência de R, R-glicopirrolato em combinação com inibidores de PDE4 na secreção de TNF foi investigada através da utilização de células mononucleares de sangue periférico humano (PBMC). O ensaio foi aprovado pelo Comité Institucional de Ética referente à requerente de acordo com as Declarações Internacionais de Helsínquia e Tóquio.

As PBMC foram isoladas a partir de amostras de sangue heparinizado de dadores saudáveis por centrifugação em gradiente de densidade. Um volume igual de tampão de Hank (Life 9

Technologies, Heidelberg, Alemanha) é adicionado às amostras de sangue total heparinizado. São colocados por cima 15 mL de Histopaque-1077 (Sigma, Deisenhofen, Alemanha) com um máximo de 40 mL de mistura sangue/Hank e foram centrifugados durante 30 min à temperatura ambiente (2000 rpm). Uma banda visível contendo as PBMC é transferida para um novo tubo e lavada duas vezes com tampão de Hank. Por último, as células são inoculadas em meio RPMI 1640 (Life Technologies, Heidelberg, Alemanha) com Glutamax I (Gibco BRL, Eggenstein) e 10% de soro fetal de vitela (Boehringer Mannheim, Penzberg, Alemanha). Após isolamento, as PBMC foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro fetal de vitela (FCS) a 37 °C, 5% de C02, de um dia para o outro. As PBMC foram isoladas das outras células pelo método de aderência, tendo sido removidas as células não aderentes por mudança do meio.

As células são ressuspensas a 106 células/mL e incubadas em volumes de 500 pL em placas de cultura de tecidos de 24 poços (Falcon Becton Dickinson Labware) a 37 °C, 5% de C02. Após pré-incubação com substâncias de teste (0,5 pL/500 pL de meio) durante 30 min, as células foram estimuladas com lipopolissacárido (LPS) (1 pg/mL). Aos tempos indicados, as células foram sedimentadas por centrifugação, os sobrenadantes foram recolhidos e mantidos congelados a -80 °C até determinação da proteína; as células foram lisadas por Tampão de Lise RLT (Qiagen, Hilden, Alemanha) e congeladas a -80 °C até análise.

As medições de citocinas em sobrenadantes de cultura são realizadas por ELISA sanduíche, utilizando pares de anticorpos correspondentes (Pharmingen, Heidelberg, Alemanha). As placas de ELISA (Maxisorb, Nunc) são revestidas, de um dia para o outro, com anticorpo monoclonal (mAb) anti-citocina em tampão carbonato a 0,1 M, pH 9,5. Após serem lavadas, as placas são bloqueadas 10 com Diluente de Ensaio (Pharmingen, Heidelberg, Alemanha) durante lhe novamente lavadas. Os padrões e amostras de sobrenadante adequadamente diluídos são distribuídos em duplicados e as placas são incubadas durante 2 h à temperatura ambiente. As placas são lavadas , incubadas durante 1 h com detector de ensaio (anticorpo anti-citocina biotinilado e conjugado de Avidina-peroxidase de rábano). Após lavagem, é adicionado substrato (TMB e peróxido de hidrogénio). A reacção é parada por adição de H3P04 a 1 M. As placas são lidas a 450 nm (referência a 570 nm) num leitor de microplacas (Dynatech). Os resultados são expressos como uma percentagem do nível de controlo da produção de citocinas por células estimuladas na ausência do composto.

Após estimulação com LPS, a libertação basal de TNFa a partir de monócitos aumentou desde 328 pg/mL até 7258 pg/mL. O R,R-glicopirrolato isoladamente não influenciou a libertação de TNFa induzida por LPS até 10 pmol/L. O inibidor de PDE4 rolipram inibiu a libertação de TNFa de um modo dependente da concentração. O valor de IC35 de rolipram atingiu 68,9±15,2 nmol/L. A adição simultânea de 10 pmol/L de R,R-glicopirrolato reduziu surpreendentemente e de forma significativa o IC3s até 1,18±1,70 nM (p=0,0151).

Estes resultados mostram que o R,R-glicopirrolato aumenta a actividade anti-inflamatória dos inibidores de PDE4 de forma significativa e, surpreendentemente, de um modo sobre-aditivo.

Tanto o anticolinérgico como os inibidores de PDE4 inalados/orais podem ser eficazmente utilizados no tratamento de várias doenças equinas das vias aéreas. Os neutrófilos activados são recrutados para os pulmões de cavalos com COPD, os quais podem contribuir para a inflamação e lesão pulmonar. Foi 11 demonstrado que os inibidores de PDE4 podem reduzir a activação dos neutrófilos in vivo em cavalos com COPD (Rickards et ai., J Vet Pharmacol Ther 2001 de J; 24:275-81). A terapia de combinação contemplada por esta invenção compreende a administração de um inibidor de PDE4 com um broncodilatador anticolinérgico de acção longa, para prevenir o inicio de um evento de doença pulmonar ou para tratar um estado existente e para reduzir a inflamação das vias aéreas. Os compostos podem ser administrados conjuntamente numa única forma de dosagem. Ou podem ser administrados em formas de dosagem diferentes. Podem ser administrados ao mesmo tempo. Ou podem ser administrados com um intervalo de tempo curto ou longo, tal como no caso em que um fármaco é administrado de manhã e o segundo fármaco é administrado à noite. A combinação pode ser utilizada profilacticamente ou depois de ocorrer o inicio dos sintomas. Nalguns exemplos, a(s) combinação(ções) pode(m) ser utilizada(s) para prevenir a progressão de uma doença pulmonar ou para parar o declínio de uma função, tal como a função pulmonar.

Estes fármacos, os anticolinérgicos e os inibidores de PDE4, são administrados geralmente como um aerossol, com ou sem propulsor, ou como um pó inalado, por exemplo com o Novolizer®. Esta invenção contempla a co-administração de ambos os fármacos numa forma de distribuição, tal como um inalador, que é a colocação de ambos os fármacos no mesmo inalador. As formulações estão no âmbito dos conhecimentos da técnica (por exemplo, contêm excipientes como lactose mono-hidratada).

Os ingredientes activos podem ser administrados de 1 a 8 vezes por dia, suficientemente para apresentarem a actividade desejada. De um modo preferido, os componentes activos são administrados cerca de uma vez ou quatro vezes por dia, de um 12 modo mais preferido, uma vez ou duas vezes por dia. 0 inibidor de PDE4 pode ser administrado numa quantidade entre 200 e 5000 yg/dia a um humano adulto, de um modo preferido, 500 a 2000 yg/dia dependendo da intensidade da inflamação das vias aéreas. O inibidor de PDE4, por exemplo, roflumilast, pode ser administrado por inalação ou oralmente. O fármaco anticolinérgico inalado, o glicopirrolato racémico, um dos seus enantiómeros, especialmente R,R-glicopirrolato, ou um dos seus diastereoisómeros ou uma sua mistura e os seus sais, solvatos e hidratos, podem ser administrados numa quantidade entre 5 e 500 yg/dia a um humano adulto, de um modo preferido, 15 a 300 yg/dia. Uma gama de dosagem entre 5 e 100 yg/dia é especialmente preferida.

Está contemplado que ambos os agentes activos seriam administrados ao mesmo tempo ou num intervalo de tempo muito curto. Alternativamente, um fármaco podia ser tomado de manhã e o outro no final do dia. Ou noutro cenário, um fármaco poderia ser tomado duas vezes por dia e o outro uma vez por dia, ao mesmo tempo que ocorrer uma das dosagens de duas vezes por dia, ou separadamente. De um modo preferido, ambos os fármacos seriam tomados conjuntamente ao mesmo tempo.

Para a utilização veterinária, o anticolinérgico, especialmente, R,R-glicopirrolato, pode ser administrado a cavalos numa quantidade de 1-32 yg/kg/dia, de um modo preferido, entre 4 e 16 yg/kg/dia isoladamente ou em combinação com um inibidor de PDE4 inalado, administrado numa quantidade entre 4 e 100 yg/dia a um humano adulto, de um modo preferido, de 10 a 40 yg/dia dependendo da intensidade da inflamação das vias aéreas. 13 A invenção é ilustrada através do seguinte exemplo.

Inalaçao de pó com 50 pg de R,R-glicopirrolato e 500 pg de AWD 12-281 por dose única

Uma quantidade de 50 g de R,R-glicopirrolato micronizado é misturada com 100 g de alfa lactose mono-hidratada, a mistura é passada através de um peneiro com um tamanho de malha de 0,5 mm e, por último, misturada novamente. São misturados 500 g de AWD 12-281 micronizado com 1000 g alfa lactose mono-hidratada, a mistura é passada através de um peneiro de tamanho de malha de 0,8 mm e, por último, misturada novamente. As duas misturas resultantes são misturadas e preenchidas até 12000 g com alfa lactose mono-hidratada. Subsequentemente, esta é novamente misturada e a mistura em pó resultantes é colocada em inaladores de pó que distribuem 12 mg de pó por dose única. Por dose única, 50 pg de R,R-glicopirrolato e 500 pg de AWD 12-281 são distribuídos a partir de um inalador de pó e proporcionados às vias aéreas do doente.

Lisboa, 27 de Março de 2012 14

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma combinação de R,R-glicopirrolato tópico, ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, com inibidores de fosfodiesterase (PDE) 4 seleccionados de um grupo compreendendo rolipram, roflumilast ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para o tratamento da asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor de fosfodiesterase (PDE) 4 é roflumilast ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor de f osf odiesterase (PDE) 4 é rolipram ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a dose diária de R,R-glicopirrolato é desde 5 a 500 pg, de um modo preferido, desde 15 a 300 pg e a dose diária do inibidor de PDE4 está entre 200 e 5000 pg/dia, de um modo preferido, 500 a 2000 pg/dia.
5. 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 3, em que a dose diária de R,R-glicopirrolato é desde 5 a 100 pg e a dose diária do inibidor de PDE4 está entre 200 e 5000 pg/dia, de um modo preferido, 500 a 2000 pg/dia.
6. 6. Processo para a produção de um produto farmacêutico para utilização no tratamento de asma brônquica ou COPD, contendo R, R-glicopirrolato ou um dos seus sais 1 fisiologicamente aceitáveis e, pelo menos, um inibidor de fosfodiesterase (PDE) 4 seleccionado de um grupo compreendendo rolipram, roflumilast ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por as substâncias activas serem apresentadas em combinação fixa ou livre para administração simultânea, sequencial ou separada conjuntamente com os excipientes, adjuvantes e aditivos habituais, numa forma farmacêutica adequada para aplicação por inalação.
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por as duas substâncias activas estarem disponíveis numa dispersão de tamanho de partícula apropriado, quando inaladas.
8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o produto farmacêutico ser um aerossol passível de inalação, com ou sem propulsor.
9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o produto farmacêutico ser um pó seco passível de inalação.
10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o produto farmacêutico ser uma suspensão ou solução passível de inalação. Lisboa, 27 de Março de 2012 2